SK161499A3

SK161499A3 - Process for producing isooxazolidinedione compound

Info

Publication number: SK161499A3
Application number: SK1614-99A
Authority: SK
Inventors: Koji Ando; Masanobu Suzuki
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 2000-06-12
Also published as: CO5080736A1; CA2291620C; EP1375499A8; DE69914557D1; NO20024058L; SG73627A1; WO1999050267A1; US20010039352A1; CA2291620A1; AU738200B2; CN1130361C; CZ422499A3; NO315198B1; DE69914557T2; NO20024058D0; CN1232511C; AR015745A1; HUP0003273A2; NZ501896A; EP0992503B1

Description

Vynález sa zaoberá novým spôsobom výroby zlúčeniny vzorca

[11] kde R je prípadne substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, prípadne substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklická skupina alebo prípadne substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, ktorá je užitočná ako terapeutické činidlo pre diabetes a spôsobom výroby medziproduktov na výrobu tejto zlúčeniny 11.

Doterajší stav techniky

Vyššie uvedená zlúčenina 11 užitočná ako terapeutické činidlo pre diabetes, bola rovnako ako medziprodukt na jej výrobu opísaná v špecifikácii WO 95/18125, medziprodukt zlúčenina 6'

[61 ’ I · * a spôsob jej výroby bol konkrétne opísaný v Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, č. 14, 2625.

Avšak, tieto spôsoby výroby vyžadujú vela krokov a výťažok konečného produktu a jeho medziproduktov nie sú dostatočne uspokojivé. Okrem toho, rozpúšťadlo, zásada, katalyzátor a pod., sú dostatočné na použitie v laboratórnom meradle, ale veľa z nich je nepraktických alebo problematických a nemôžu sa použiť v priemyselnej produkcii.

Podstata vynálezu

Urobilo sa veľa pokusov v každom kroku na vyriešenie týchto problémov. Konkrétne, prehodnocovali sa kroky 1 až 4 spôsobu výroby (ďalej označované ako metóda A) opísanom v Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, č. 14, 2625, ktorý sa najviac podobá spôsobu výroby opísanému v tomto vynáleze.

V metóde A, napríklad, sa zlúčenina 6', kde R je fenyl, ktorá je jedným z medziproduktov podľa tohto vynálezu, pripravuje nasledovne krokmi 1 až 4.

,CO₂Me [ľ] nh₂ co₂h

[21

[5‘]

[6Ί

Krok 1

Podía metódy A reaguje zlúčenina 1 so zlúčeninou 2' v dichlórmetáne v prítomnosti trietylamínu za vzniku zlúčeniny 3' .

Dichlórmetán, ktorý sa tu použil ako rozpúšťadlo, je nepraktický na priemyselné použitie, pretože veľké množstvo tohto rozpúšťadla ostáva, a nemôže sa podľa zákona vylievať. Autori tohto vynálezu zistili, že bezpečné a ekonomicky výhodné vodné rozpúšťadlo (predovšetkým voda) sa môže tiež použiť na túto reakciu a rieši tento problém. Prekvapujúco sa zistilo, že použitie anorganickej zásady ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný a pod., ako zásady zvyšuje výťažok na 92 až 97 %. V dôsledku toho sa môže výťažok zvýšiť o 10 % v porovnaní s konvenčnou metódou.

Krok 2 a krok 3

Podľa metódy A sa nechá zlúčenina 3' reagovať s 10 ekvivalentami anhydridu kyseliny octovej v prítomnosti 6 až 7 ekvivalentov trietylamínu s využitím dimetylaminopyridínu za vzniku zlúčeniny 4'. Avšak na získanie zlúčeniny 4' je potrebný následný krok, ktorý zahŕňa pridanie vody do rozpúšťadla, acetánhydridu, ktorý je prevedený na kyselinu octovú, potom nasleduje izolácia a čistenie. Tento ďalší následný krok vyžaduje dlhý čas, počas ktorého sa získaná zlúčenina 4' čiastočne rozkladá. Autori tohto vynálezu uskutočnili intenzívne štúdie, ktoré smerujú k vyriešeniu tohto problému, spojeného s týmto následným krokom a vedúceho k vyššiemu výťažku. Ako výsledok sa zistilo, že prídavkom

I acetánhydridu vopred v množstvách (okolo 4 ekvivalentov) nevyhnutných v následnom kroku a použitím dimetylaminopyridínu v toluéne ako rozpúšťadla v prítomnosti 0,25 ekvivalentu Nmetylmorfolínu, sa môže získať zlúčenina 4'. Získaná zlúčenina 4’ sa môže použiť v ďalšom kroku bez izolácie a čistenia, pričom cyklizácia zlúčeniny 4' s využitím monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej viedla k výrobe zlúčeniny 5' vo vysokom výťažku (95 až 97 %) . Vďaka tomu sa môže výťažok zlúčeniny 5’ zvýšiť o asi 40 % v porovnaní s metódou A.

Fosforoxychlorid (POCI3) použitý v kroku 3 metódy A je toxická látka, ktorá má vysokú korozívnosť, takže jej použitie podlieha mnohým obmedzeniam, ktoré sú velmi problematické v priemyselnom meradle. Autori tohto vynálezu zistili, že monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej môže poskytnúť bezpečné

a jednoduché použitie, metóda. '	čím sa našla	priemyselne	použiteľná
Krok 4
Podľa metódy A	sa zlúčenina	5' nechá	reagovať s
lítiumalumíniumhydridom	(LÍAIH4) v	dietyléteri	za vzniku

zlúčeniny 6'. LÍAIH4 a dietyléter sú vysoko horľavé látky, čo prináša bezpečnostné problémy pri priemyselnom použití. Autori tohto vynálezu vyriešili tento problém použitím nátrium bórhydridu (NaBH₄) a tetrahydrofuránu, rovnako ako metanolu ako urýchľovača redukcie (aktivátor), čím sa získala metóda výroby zlúčeniny 6’ bez problémov s jej priemyselnou aplikáciou.

Prekvapujúco sa zistilo, že tento spôsob nielen rieši problémy bezpečnosti, ale tiež zvyšuje výťažok reakcie na 85 až 95 %. Vďaka tomu sa môže výťažok zlepšiť v porovnaní s metódou A.

Ako spôsob prípravy konečnej zlúčeniny 11' zo zlúčeniny 6', by sme mali uviesť spôsob opísaný vo WO 95/18125 (ďalej označovaný ako metóda B), ktorý sa najviac podobá na spôsob výroby podľa tohto vynálezu. Autori sa zaoberali konkrétne metódou B, kde R¹ je alkyl.

€Κϊλ, ·»

[13]

[9j

Krok 9 [ΙΟΊ

ο ο

(ΐΐΊ

Krok 5

Podľa metódy B reaguje zlúčenina 6' s ptoluénsulfonylchloridom (TsCl) v dichlórmetáne v prítomnosti pyridínu za vzniku zlúčeniny 7'.

Dichlórmetán použitý v tejto reakcii ako rozpúšťadlo podlieha veľkej reštrikcii, pokial ide o odpady, ak sa použije vo veľkom množstve, ako bolo uvedené v kroku 1 metódy A, takže je nepraktické v priemyselnom meradle. Autori tohto vynálezu zistili, že zlúčenina môže účinne reagovať v toluéne, ktorý je bezpečný, čím je tento problém vyriešený

Pokial ide o výťažok, v spôsobe B zlúčeninu 7' sprevádza slúčenina 15 ako vedľajší produkt, čo znižuje výťažok titulnej zlúčeniny 7'.

Na vyriešenie tohto problému sa použila metóda vo všeobecnosti uvedená v opise WO 95/18125, ktorá však nie je správne opísaná v príkladoch. Aby sme boli konkrétny, mezylová skupina sa použila ako odstupujúca skupina namiesto tozylovej skupiny. Konkrétne, zlúčenina 6' sa nechala reagovať s metánsulfonylchloridom (MsCl) namiesto s TsCl, prekvapujúco za vzniku titulnej zlúčeniny 7’’ vo výťažkoch 99 až 100 %.

Krok 6 a krok 7

Podľa metódy B reaguje zlúčenina 7' so 4hydroxybenzaldehydom 12 za vzniku zlúčeniny 13 a zlúčenina 13 reaguje ďalej s derivátom kyseliny malónovej 14 za vzniku zlúčeniny 9'. V tomto kroku je zlúčenina 13 dosť nestabilná a výťažok zlúčeniny 9' zo zlúčeniny 7' bol 65 %, čo nie je úplne uspokojivé. Autori tohto vynálezu už skôr syntetizovali zlúčeninu 8 zo zlúčeniny 12 a zlúčeniny 14, kde R¹ je

Ί definované vyššie, s cielom zvýšenia výťažku, a vzniknutá zlúčenina reagovala so zlúčeninou 7'', čím sa zistilo, že zlúčenina 9’ sa môže získať vo vysokom výťažku 80 až 85 %.

HO ^CO₂Rl [8]

CO₂Rl

Krok 8 a krok 9

V metóde B sa zlúčenina 9' redukuje pod atmosférou vodíka s využitím katalyzátora za vzniku zlúčeniny 10' a zlúčenina 10' potom reaguje s hydroxylamínom v bezvodom alkohole za vzniku konečnej zlúčeniny 11'. Podía tohto kroku nie je výťažok konečnej zlúčeniny (okolo 40 %) uspokojivý. Aby dosiahli vyšší výťažok, autori tohto vynálezu neizolovali zlúčeninu 10', ale nechali ju reagovať s hydroxylamínom v zmesnom rozpúšťadle tetrahydrofurán, voda a alkohol, v prítomnosti zásady (napríklad uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo metoxid sodný) za vzniku titulnej zlúčeniny 11' vo vysokom výťažku (80 %).

Predchádzajúci opis sa vzťahuje k spôsobu výroby zlúčeniny 11' zo zlúčeniny 6' a nie je potrebné dodávať, že zlúčenina 6' je tiež užitočná na výrobu nasledujúcej zlúčeniny 16,

kde X je atóm kyslíka alebo síry.

Ako už bolo skôr uvedené, autori tohto vynálezu študovali podrobne problematiku každého kroku s cielom zlepšenia výťažku titulnej zlúčeniny a zavedenia metódy, ktorá umožňuje priemyselnú produkciu. Pritom zistili, že použitie vyššie uvedeného rozpúšťadla, zásady, katalyzátora a pod. v každom kroku vedie k výrobe titulnej zlúčeniny vo vysokom výťažku pomocou priemyselne aplikovateľného postupu, čo viedlo k naplneniu tohto vynálezu. To znamená, že tento vynález zabezpečuje nasledujúce body (1) až (7).

(1) Spôsob výroby izoxazolidíndiónovej zlúčeniny vzorca 11

[Π] kde R je prípadne substituovaná aromatická skupina, prípadne substituovaná alicyklická uhľovodíková uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklická skupina alebo prípadne substituovaná kondenzovaná alebo jej soli, ktorý zahŕňa kroky (a) reakciu látky 1 heterocyklická skupina

CO₂Me (Π h₂n co₂h alebo jej soli so zlúčeninou vzorca 2

Cl [2] kde R je definované vyššie, v prítomnosti anorganickej zásady vo vodnom rozpúšťadle za vzniku aspartátového derivátu vzorca 3

O

[3] kde R je definované vyššie;

(b) reakciu tejto zlúčeniny s acetánhydridom s využitím dimetylaminopyridínu ako katalyzátora v prítomnosti zásady, potom nasleduje zahrievanie kvôli dekarboxylácii za vzniku zlúčeniny vzorca 4

CO₂Me

NH

COMe [4] kde R je definované vyššie;

(c) prídavok kyseliny p-toluénsulfónovej bez izolácie tejto zlúčeniny za vzniku oxazolylacetátového derivátu vzorca 5

R

CO₂Me [5] kde R je definované vyššie;

(d) redukciu tejto zlúčeniny v tetrahydrofuráne v prítomnosti NaBH₄ ako redukčného činidla a metanolu ako aktivačného činidla za vzniku oxazolyletanolového derivátu vzorca 6

kde R je definované vyššie;

(e) reakciu tejto zlúčeniny s mezylchloridom v toluéne v prítomnosti trietylamínu ako zásaditého katalyzátora za vzniku metánsulfonátového derivátu vzorca 7

Me [7]

OMs kde R je definované vyššie;

(f) reakciu tejto zlúčeniny so zlúčeninou vzorca 8

[8] kde R¹ je nižší alkyl, v prítomnosti uhličitanu draselného a kvartérnej amóniovej soli alebo tris [2-(metoxyetoxy)etyl]amínu ako katalyzátora za vzniku benzylidénového derivátu vzorca 9

kde R a R¹ je definované vyššie;

(g) redukciu tejto zlúčeniny pod atmosférou vodíka za vzniku derivátu kyseliny malónovej vzorca 10

CO,Rl

CO2R¹ [10] kde R a R¹ je definované vyššie; a (h) reakciu tejto zlúčeniny s hydroxylamínom v prítomnosti zásady.

(2) Spôsob výroby oxazolyletanolového derivátu vzorca 6 O^/^Me [6]

OH

R

kde R je definované vyššie alebo jeho soli, ktorý zahŕňa kroky:

;a) reakciu látky 1

CO₂Me [1] h₂n co₂h alebo jej soli vo vodnom rozpúšťadle so zlúčeninou vzorca 2

Cl

[2] kde R je definované vyššie, v prítomnosti anorganickej zásady za vzniku aspartátového derivátu vzorca 3 ,CO₂Me

NH

CO₂H [3] kde R je definované vyššie;

kde R je definované vyššie;

Me

CO₂Me [5] kde R je definované vyššie;

(d) redukciu tejto zlúčeniny v tetrahydrofuráne v prítomnosti NaBHq ako redukčného činidla a metanolu ako aktivačného činidla.

(3) Spôsob výroby aspartátového derivátu vzorca 3 '

kde R je definované vyššie alebo jeho soli, ktorý zahŕňa reakciu látky 1

CO₂Me [1]

H₂N co₂h alebo jej soli vo vodnom rozpúšťadle so zlúčeninou vzorca 2 [2] kde R je definované vyššie, vo vodnom roztoku a v prítomnosti anorganickej zásady.

(4) Spôsob výroby oxazolylacetátového derivátu vzorca 5

R

CO₂Me [5] kde R je definované vyššie alebo jeho soli, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca 3 ,CO₂Me

CO₂H [3] kde R je definované vyššie, s acetánhydridom s využitím dimetylaminopyridínu ako katalyzátora v prítomnosti zásady, potom nasleduje zahrievanie kvôli dekarboxylácii za vzniku zlúčeniny vzorca 4

kde R je definované vyššie a pridanie kyseliny ptoluénsulfónovej bez izolácie tejto zlúčeniny.

(5) Spôsob výroby oxazolyletanolového derivátu vzorca 6

Me

OH [6] kde R je definované vyššie alebo reakciu oxazolylacetátového derivátu jeho soli, vzorca 5 ktorý zahŕňa

Me

CO₂Me [5] kde R je definované vyššie, v tetrahydrofuráne v prítomnosti NaBH₄ ako redukčného činidlo a metanolu ako aktivačného činidla.

(6) Spôsob výroby metánsulfonátového derivátu vzorca 7

Me [7]

OMs kde R je definované vyššie alebo jeho soli, reakciu oxazolyletanolového derivátu vzorca 6 ktorý zahŕňa

I

Me [6]

OH kde R je definované vyššie, s mezylchloridom v toluéne v prítomnosti trietylamínu ako zásaditého katalyzátora.

(7) Spôsob výroby benzylidénového derivátu vzorca 9 [9]

R

CO2R¹ kde R a R¹ sú definované vyššie alebo jeho soli, ktorý zahŕňa reakciu metánsulfonátového derivátu vzorca 7

R

[7]

OMs kde R je definované vyššie, so zlúčeninou vzorca 8

HO

O₂Rl

CO2R¹ [8] kde R¹ je definované vyššie, v prítomnosti uhličitanu draselného a kvartérnej amóniovej soli alebo tris[2-(2metoxyetoxy)etyl]amínu ako katalyzátora.

Termíny používané v opise sú vysvetlené v nasledujúcom texte.

Aromatická uhľovodíková skupina predstavuje fenyl, bifenylyl, naftyl a pod. Môže to byť aralkylová skupina ako napríklad benzyl. Uprednostňuje sa fenyl.

Alicyklická uhľovodíková skupina predstavuje alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má 3 až 7 atómov uhlíka a príkladmi sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cýklobutenyl, cyklobutadienyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl a pod., pričom sa uprednostňujú alicyklické uhľovodíkové skupiny, ktoré majú 5 až 7 atómov uhlíka. Konkrétne príklady zahŕňajú cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl a cykloheptadienyl, mimoriadne sa uprednostňujú cyklopentyl a cyklohexyl.

Heterocyklická skupina je 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý má v rámci kruhu okrem atómov uhlíka 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 heteroatómy, vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, výhodne aromatický heterocyklus. Konkrétne príklady zahŕňajú tienyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, ditiazolyl, dioxolanyl, ditiolyl, pyrolidinyl, ditiadiazinyl, tiadiazinyl, morfolinyl, oxazinyl, tiazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl a tiopyranyl, výhodne tienyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyridyl a pyrimidinyl, mimoriadne sa uprednostňujú pyridyl, pyrimidinyl a imidazolyl.

Kondenzovaná heterocyklická skupina je taká kruhová skupina, ktorej 5 alebo 6-členný heterocyklus, má okrem atómov uhlíka v jadre 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z uhlíka, kyslíka alebo síry, výhodne aromatický heterocyklus, je kondenzovaný, alebo kruhová skupina, kde je taký heterocyklus, výhodne aromatický heterocyklus a 4- až 6-členný aromatický uhľovodíkový kruh, výhodne benzénový kruh, sú kondenzované. Konkrétne príklady týchto skupín zahŕňajú furoizoxazolyl, imidazotiazolyl, tienoizotiazolyl, tienotiazolyl, imidazopyrazolyl, cyklopentapyrazolyl, pyrolopyrolyl, cyklopentatienyl, tienotienyl, oxadiazolopyrazinyl, benzofurazanyl, tiadiazolopyridinyl, triazolotiazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyridinyl, benzotriazolyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolopyridinyl, benzoxazolyl, tiazolopyridazinyl, tiazolopyrimidinyl, benzizotiazolyl, benzotiazolyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolotiazinyl, imidazopyrazinyl, purinyl, pyrazolopyridazinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, pyranopyrazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxatiolyl, benzodioxolyl, ditiolipyrimidinyl, benzoditiolyl, indolidinyl, indolyl, izoindolyl, furopyrimidinyl, furopyridinyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, tienopyrazinyl, tienopyrimidinyl, tienodioxinyl, tienopyridinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, cyklopentaoxazinyl, cyklopentafuranyl, benzotiadiazinyl, benzotriazinyl, pyridoxazinyl, benzoxazinyl, pyrimidotiazinyl, benzotiazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyridazinyl, pyridopyrimidinyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxatiinyl, benzodioxinyl, benzoditiinyl, naftyridinyl, izochinolyl, chinolyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, chromanyl, izochromanyl, indolinyl a pod., uprednostňujú sa benzoxazolyl, benzizotiazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxatiolyl, benzodioxolyl, benzoditiolyl, indolyl, izoindolyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzotiadiazinyl, benzotriazinyl, benzoxazinyl, benzotiazinyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxatiinyl, benzodioxinyl, benzoditiinyl, izochinolyl, chinolyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, chromanyl, izochromanyl a indolinyl, mimoriadne sa uprednostňujú indolyl, izoindolyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotienyl, izobenzotienyl, izochinolyl a chinolyl.

Nižší alkyl je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka ako sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc.-pentyl, hexyl, izohexyl, 3,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl a pod., uprednostňujú sa alkyly, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl a terc.-butyl, mimoriadne sa uprednostňuje metyl.

Prípadne substituovaný znamená, že skupina môže byť substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Konkrétne príklady zahŕňajú nižší alkyl, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, terc.-butyl a pod.; nižší alkoxy ako metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, terc.-butoxy a pod.; halogény; nitro; kyano; hydroxy; acyl (napríklad nižší alkanoyl ako napríklad formyl, acetyl, propionyl', butyryl, izobutyryl a pod., aroyl ako napríklad benzoyl, naftoyl a pod.); acyloxy (acylová skupina bola definovaná vyššie) ako napríklad formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, izobutyryloxy, benzoyloxy a pod.; aralkyloxy ako napríklad benzyloxy, fenetyloxy, fenylpropyloxy a pod.; merkapto; nižší alkyltio ako napríklad metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, izobutyltio, terc.-butyltio a pod.; amino; nižší alkylamino ako napríklad metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino a pod.; di(nižší)alkylamino ako napríklad dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, diizopropylamino, dibutylamino a pod.; karboxy; nižší alkoxykarbonyl ako napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc.-butyloxykarbonyl a pod.; acylamino (acylová skupina bola definovaná vyššie); trifluórmetyl; fosforyl; sulfonyl; sulfonyloxy; karbamoyl; sulfamoyl; nižší alkylfosfónamid ako napríklad metylfosfónamid, etylfosfónamid, propylfosfónamid, izopropylfosfónamid a pod.; metyléndioxy; nižší alkoxyfosforyl ako metoxyfosforyl, etoxyfosforyl, propoxyfosforyl, izopropoxyfosforyl a pod.; nižší alkylsulfonyl ako metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, terc.-butylsulfonyl a pod.; nižší alkylsulfonylamino ako napríklad metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, propylsulfonylamino, butylsulfonylamino, terc.butylsulfonylamino a pod.; uprednostňujú sa hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, aralkoxy, merkapto, nižší alkyltio, nitro, halogény, trifluórmetyl, amino, di(nižší)alkylamino, nižší alkylamino, acyl, kyano, karbamoyl, acyloxy, sulfonyl, karboxy a nižší alkoxykarbonyl, mimoriadne sa uprednostňujú hydroxy, nižší alkyl a nižší alkoxy. V tomto vynáleze označuje nižší počet atómov uhlíka výhodne 1 až 6, výhodnejšie 1 až 4.

Môžu sa zahrnúť ľubovoľné soli zlúčenín vzorcov 3, 5 až 7, 9 a 11, pokiaľ sú netoxické a pokiaľ zodpovedajú vyššie uvedeným vzorcom 3, 5 až 7, 9 a 11. Konkrétne príklady zahŕňajú soli alkalických kovov ako napríklad sodná soľ, draselná soľ a pod., soli kovov alkalických zemín ako napríklad horečnatá soľ, vápenatá soľ a pod., amónna soľ, i

organická zásada 'ako napríklad trietylamónná soľ, < soľ trietylamínu, soľ pyridínu, soľ pikolínu, soľ dicyklohexylamínu, soľ N, N'-dibenzyletyléndiamínu a pod., soli aminokyselín ako napríklad soli lyzínu, arginxnu a pod.

Soli zlúčeniny 1 môžu byť ľubovoľné a zahŕňajú napríklad anorganické adičné soli ako napríklad hydrochlorid, sulfát, fosfát, -hydrobromid a pod., adičné soli organických kyselín ako napríklad kyselina šťavelová, kyselina malónová, kyselina citrónová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina octová, kyselina askorbová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzylsulfónová a pod., soli alkalických kovov ako napríklad trimetylamónna sol, trietylamónna sol, pyridíniová soľ, pikolínová sol, dicyklohexylamónna soľ, N,N'-dibenzyletyléndiamínová soľ a pod.

V nasledujúcom texte bude podrobnejšie opísaný spôsob výroby zlúčeniny 11 a jej medziproduktov.

,CO₂Me

NH₂ 'CO₂H [1]

Krok 1

R. Jľl [3] [2]

Krok 2 ,CO₂Me γ- NH 'COMe O [4]

Me _-^H_x^_xCO₂Me

[5] [6]

[10] [11] kde R a R¹ sú definované vyššie.

Všeobecný spôsob výroby

Krok 1

Zlúčenina 1 alebo jej sol šä nechá reagovať so zlúčeninou 2 vo vodnom rozpúšťadle v prítomnosti anorganickej zásady za vzniku zlúčeniny 3.

Vodný roztok, ktorý sa používa do tejto reakcie, je konkrétne voda, ktorá môže obsahovať polárne rozpúšťadlo ako napríklad metanol, etanol, kyselinu octovú a pod., v množstvách, ktoré neinterferujú s reakciou samotnou.

Anorganická zásada je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pod., pričom sa uprednostňuje uhličitan sodný.

Reakčná teplota je -20 °C až 50 °C, výhodne 0 °C až 30 °C. Reakčný čas je 2 až 24 hodín, výhodne 2 až 5 hodín.

Krok 2

Zlúčenina 4 sa môže získať reakciou zlúčeniny 3 s acetánhydridom v organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a s využitím katalyzátora, potom nasleduje zahriatie. Získaná zlúčenina sa cyklizuje pridaním kyseliny, ako napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej a pod., bez izolácie, čím sa môže získať zlúčenina 5.

Uprednostňované organické rozpúšťadlo na túto reakciu je toluén. Na uskutočnenie nasledujúcej reakcie bez izolácie zlúčeniny 4 sa používa množstvo acetánhydridu potrebné na ďalšiu reakciu, výhodne okolo 4 ekvivalentov.

Príkladom zásady je terciárny amín. Uprednostňuje sa Nmetylmorfolín alebo pyridín, viac sa uprednostňuje Nmetylmorfolín. Zásada sa výhodne používa v množstvách od 0,25 do 1,0 ekvivalentu.

Katalyzátorom je výhodne dimetylaminopyridín.

I '

Kyselinou nevyhnutnou na získanie zlúčeniny 5 so zlúčeniny 4 je výhodne monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej.

Teplota pri dekarboxylácii je 40 °C až 70 °C, výhodne 55 °C až 60 °C. Reakčný čas dekarboxylácie je 4 až 48 hodín, výhodne 4 až 24 hodín.

Reakčná teplota pri cyklizácii je 70 °C až 100 °C, výhodne 85 °C až 90 °C. Reakčný čas cyklizácie je 2 až 24 hodín, výhodne 4 až 6 hodín.

Krok 3

Zlúčenina 5 sa redukuje v rozpúšťadle s využitím redukčného činidla za vzniku zlúčeniny 6. Reakcia prebieha ľahko s využitím aktivačného činidla.

Rozpúšťadlo na túto reakciu je výhodne tetrahydrofurán.

Redukčné činidlo je výhodne nátrium bórhydrát (NaBHJ .

Aktivačné činidlo pre redukčné činidlo je výhodne metylalkohol.

Reakčná teplota je 30 až 100 °C, výhodne 40 až 80 °C. Reakčný čas je 1 až 10 hodín, výhodne 1 až 2 hodiny.

Krok 4

Zlúčenina 6 sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (mezylchlorid) v rozpúšťadle v prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny 7.

Rozpúšťadlo používané na túto reakciu je výhodne organické rozpúšťadlo ako je toluén, dichlórmetán a pod., pričom sa uprednostňuje toluén.

Príkladom zásady je terciárny amin. Uprednostňuje sa trietylamín a N-metylmorfolin, mimoriadne sa uprednostňuje trietylamín.

Reakčná teplota je 0 až 100 °C, výhodne 0 °C až 50 °C. Reakčný čas je 0,5 až 24 hodín, výhodne 1 až 10 hodín.

Krok 5

Zlúčenina 7 reaguje so zlúčeninou 8 v rozpúšťadle v prítomnosti zásady a s využitím katalyzátora za vzniku zlúčeniny 9. ₍

Rozpúšťadlo používané v tejto reakcii je výhodne toluén.

Uprednostňovaná zásada je uhličitan draselný.

Katalyzátorom je kvartérna amónna sol ako napríklad tetrabutylamónium bromid, tetrametylamónium bromid, tetraetylamónium bromid, tetraetylamónium chlorid, benzyltrimetylamónium chlorid, benzyltrietylamónium chlorid, benzyltrietylamónium bromid a pod., alebo tris[2-(2-metoxyetoxy)etyl]amín, pričom sa uprednostňuje tetrabutylamónium bromid a tris[2-(2metoxyetoxy)etyl]amín.

Reakčná teplota je 0 °C až 150 °C, výhodne 10 °C až 120 °C. Reakčný čas je 5 až 24 hodín, výhodne 6 až 10 hodín.

Krok 6

Zlúčenina 9 sa redukuje pod atmosférou vodíka v rozpúšťadle s využitím redukčného činidla za vzniku zlúčeniny

10. Táto zlúčenina sa nechá bez izolácie reagovať s hydroxylamínom v rozpúšťadle v prítomnosti zásady počas chladenia až zahrievania za vzniku zlúčeniny 11.

Rozpúšťadlo používané v tejto reakcii je organické rozpúšťadlo ako je metanol, etanol, propanol, izopropanol, tetrahydrofurán, dioxán, dichlórmetán, kyselina octová a pod., alebo zmesné rozpúšťadlá, ktoré sa z nich skladajú, pričom sa uprednostňuje tetrahydrofurán.

Reakčný katalyzátor je paládium na uhlí, paládiová čierna a pod., pričom sa uprednostňuje paládium na uhlí.

Reakčný čas redukcie je 4 až 24 hodín, výhodne 6 až 10 hodín.

Rozpúšťadlo používané na reakciu zlúčeniny 10 na zlúčeninu 11 je metanol, etanol, propanol, izopropanol, tetrahydrofurán, dioxán, dichlórmetán, kyselina octová, voda a pod., alebo zmesné rozpúšťadlá, ktoré sa z nich skladajú. Uprednostňované rozpúšťadlá sú metanol, tetrahydrofurán a voda.

Zásada je napríklad uhličitan draselný, uhličitan sodný, metoxid sodný alebo etoxid sodný.

Reakčná teplota je 0 až 50 °C, výhodne 20 °C až 30 °C. Reakčný čas je 4 až 24 hodín, výhodne 6 až 10 hodín.

Tento vynález je založený na prihláške č. 104098/1998 podanej v Japonsku, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava β-metyl N-benzoyl-L-aspartátu (zlúčenina 3, R = fenyl) β-Metyl N-benzoyl-L-aspartát hydrochlorid (zlúčenina 1,

183,5 g) sa rozpustila v 800 ml vody. Tento roztok sa za miešania ochladil na 5 °C a pridal sa roztok uhličitanu sodného (265 g) v 1 1 vody. K tejto reakčnej zmesi sa počas 1 hod 20 min pridal benzoylchlorid (121,9 ml) pri 5 °C. Zmes sa potom miešala 2 h pri 10 až 18 °C, k reakčnej zmesi sa pridalo

1,2 1 vody a reakčná zmes sa zhomogenizovala. Potom sa pridal dichlórmetán (0,5 1) a po extrakcii sa organická vrstva oddelila. K vodnej vrstve sa priliala koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 2 a zmes sa extrahovala s 1,5 1 etylacetátu. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala s 0,5 1 .· etylacetátu a organické vrstvy sa spojili. Organická vrstva sa premyla dostatočným množstvom vody (1 1) a nasýteným roztokom t chloridu sodného (1 1) a sušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po prefiltrovaní sa filtrát koncentroval za zníženého tlaku na približne jednu polovicu a vyzrážané kryštály sa odfiltrovali. Filtrát sa ďalej koncentroval za zníženého tlaku na polovičné množstvo a ďalšie kryštály sa zobrali filtráciou. Získané kryštály sa sušili za vzniku titulnej zlúčeniny (zlúčenina 3, 229,9 g, výťažok 91,5 %).

Bod topenia 124 až 125 °C

NMR (300 MHz, DMSO-de, TMS) δ 2,80 (1H, dd, J = 16,2, 8,1 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 16,2, 3,61 Hz), 3,61 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7, 45 - 7, 58 (3H, m), 7,83 7,86 (2H, m), 8,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,82 (1H, br-s) . FAB-MS: 252,1 (M+H)⁺

-· Príklad 2

Príprava metyl 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)acetátu (zlúčenina 5·, R = fenyl)

I

K β-metyl N-benzoyl-L-aspartátu (zlúčenina 3, 229,9 g) získanom v príklade 1, sa postupne pridal toluén (1,2 1), acetánhydrid (346 ml), N-metylmorfolín (4,7 ml) a 4dimetylaminopyridín (1,04 g) a zmes sa miešala 4 h pri teplote vnútri 55 až 60 °C za vzniku roztoku metyl 3-benzoylamino-4oxopentanoátu (zlúčenina 4) v toluéne. Bez izolácie zlúčeniny 4 sa pridalo 31,8 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa miešala 5 h pri 85 až 90 °C a potom sa ochladila na izbovú teplotu. K reakčnej zmesi sa za miešania prilial vodný roztok uhličitanu sodného (75,6 g) vo vode (303 ml) a zmes sa nastavila na pH 7 až 7,5. Reakčná zmes sa nechala stáť, vodná vrstva sa oddelila a organická vrstva sa koncentrovala za vzniku titulnej zlúčeniny (zlúčenina 5, 206,7 g, výťažok 97,7

%) I

Príklad 3

Príprava 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etanolu (zlúčenina 6, R = fenyl)

Metyl 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)acetát (zlúčenina 5, 170 g), získaný v príklade 2 sa rozpustil v 935 ml tetrahydrofuránu a pri izbovej teplote sa pridal nátrium bórhydrid (27,81 g). Táto suspenzia sa zahriala na 60 °C a za miešania sa pridalo 57,9 ml metanolu počas 1 h. Po prikvapkaní sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu a prikvapkala sa voda (35 ml) . Zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote a tuhá látka sa prefiltrovala. Tuhá látka sa premyla s tetrahydrofuránom, filtrát sa po premytí spojil s predchádzajúcim filtrátom a potom sa skoncentrovala za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal etylacetát (1 1) a po rozpustení sa pridal 1 1 vody. Vodná vrstva sa opäť extrahovala s 0,5 1 etylacetátu, organické vrstvy sa spojili, premyli dostatočným množstvom nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (1 1) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 1) a potom sa sušili nad síranom horečnatým. Po odfiltrovaní sušidla sa filtrát koncentroval za zníženého tlaku za vzniku surových kryštálov (zlúčenina 6, 149 g) .

Kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi rozpúšťadiel n-hexánu (1 1) a etylacetátu (0,2 1) za vzniku titulnej zlúčeniny (zlúčenina 6, 134 g, výťažok 89,7 %).

Bod topenia 73,0 až 73,8 °C ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3, TMS) δ 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,27 (1H, brs), 3,92 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7, 38 - 7, 47 (3H,m), 7,95 - 7, 99 (2H, m).

IC (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 cm¹.

FAB-MS: 204,1 (M+H)⁺

Príklad 4

Príprava 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etyl metánsulfonátu (zlúčenina 7, R = fenyl)

2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etanol (zlúčenina 6, 108,6

g) získaný v príklade 3 sa rozpustil v 600 ml toluénu a pridalo sa 45,4 ml metánsulfonylchloridu, pričom zmes sa miešala počas chladenia ladom. K tomuto roztoku sa prikvapkal trietylamín (81,7 ml) počas chladenia ladom. Zmes sa miešala 1 h, potom sa pridal 1 1 toluénu, 1 N kyselina chlorovodíková (1 1) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s 0,5 1 toluénu. Spojené organické vrstvy sa postupne premyli vodou (1 1), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 1) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 1) a potom sa sušili nad síranom horečnatým. Sušidlo sa odfiltrovalo a filtrát sa skoncentroval vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny (zlúčenina 7, 150 g, 100 % výťažok) vo forme kryštálov.

Bod topenia 88,2 až 89,0 °C ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 2,36 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7, 39 - 7,47 (3H,m), 7, 94 - 7,99 (2H, m).

IČ (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 cm¹.

FAB-MS: 282,1 (M+H)⁺

Príklad prípravy 1

Príprava dimetyl 2-(4-hydroxybenzylidén)malonátu (zlúčenina 8)

K zmesi 4-hydroxybenzaldehydu (280,9 g), dimetylmalonátu (289,2 ml) a toluénu (1,12 ml) sa postupne pridala kyselina octová (13,2 ml) a piperidín (11,4 ml). Po dehydratácii pomocou 4 h refluxu pri vnútornej teplote 70 °C až 75 °C sa zmes ochladila na teplotu nižšiu ako 10 °C a zmes sa miešala 1 h. Vylúčené kryštály sa zobrali filtráciou a premyli sa toluénom (350 ml) za vzniku titulnej zlúčeniny (zlúčenina 8,

523,7 g, výťažok 96,4 %) .

Teplota topenia 157,4 až 158,0 °C ^XH NMR (300 MHz, CDCI3, TMS) δ 3,84 (3Η, s), 3,87 (3Η, s), 5,71 (1H, m), 6,81 - 6,84 (2H,

m), 7, 26 - 7, 34 (2H, m), 7,70 (1H, s).

IČ (KBr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 cm^-1.

Príklad 5

Príprava dimetyl [4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxylbenzylidén]malonátu (zlúčenina 9, R = fenyl, R¹ = metyl)

2-(5-Metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etylmetánsulfonát získaný v príklade 4 (zlúčenina 7, 24,4 g) a dimetyl 2—(4— hydroxybenzylidén)malonát získaný v príklade prípravy 1 (zlúčenina 8, 20,5 g) sa zmiešali s tetrabutylamónium bromidom (1,4 g) a toluénom (210 ml) . Zmes sa zahriala na 90 °C a rozpustila sa. Potom sa pridal uhličitan draselný (13,2 g) a zmes sa miešala 6 h pri 110 °C. Reakčná zmes sa ochladila prídavkom ľadu a vody (210 ml) a ďalej sa miešala. Potom sa nechala stáť, vodná vrstva sa odstránila a k organickej vrstve sa za miešania pridal 10 % roztok chloridu sodného (210 ml) . Reakčná zmes sa nechala stáť a vodná vrstva sa odstránila. Organická vrstva sa koncentrovala a skoncentrovaný zvyšok sa rozpustil zahriatím so 150 ml metanolu. Reakčná zmes sa ochladila na 10 °C a zmes sa miešala 1 h. Získané kryštáliky sa zobrali filtráciou a premyli sa s metanolom (65 ml) za vzniku titulnej zlúčeniny (zlúčenina 9, 31,1 g, výťažok 85,0

%) .

Teplota topenia 104,0 až 105,0 °C ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3, TMS) δ 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7, 35 - 7, 43 (5H, m), 7,70 (1H, s), 7,97 (2H, m).

IČ (KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm^-1.

FAB-MS: 422,1 (M+H)⁺

Príklad 6

Príprava 4-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]benzyl]3,5-izoxazolidíndiónu (zlúčenina 11, R = fenyl)

Dimetyl [4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]benzylidén]malonát (zlúčenina 9, 2,5 g), získaný v príklade 5 sa rozpustil v 20 ml tetrahydrofuránu (20 ml) a pridalo sa 150 mg paládia na uhli (5 %). Zmes sa intenzívne miešala pod atmosférou vodíka pri normálnej teplote a tlaku. Po 8 h sa katalyzátor odfiltroval a k filtrátu sa pridal hydroxylamín (360 mg), metanol (4 ml) a uhličitan draselný (574 mg). Potom sa prikvapkala voda (4 ml) a zmes sa miešala 6 h pri laboratórnej teplote.

Rozpúšťadlo sa odparilo a pridalo sa 50 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej kvôli okysleniu. Zmes sa extrahovala dvakrát s éterom a sušila sa nad MgSOí- Rozpúšťadlo sa odstránilo a získaná tuhá látka sa dvakrát rekryštalizovala z metanolu za vzniku titulnej zlúčeniny (zlúčenina 11, 650 mg, výťažok 80 %).

Priemyselná využiteľnosť

Spôsob výroby titulnej látky, 4-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolyl)etoxy]benzyl]-3,5-izoxazolidíndiónu, používanej ako terapeutické činidlo pre diabetes, umožňuje velmi účinnú výrobu tejto zlúčeniny v priemyselnom meradle s vyššími výťažkami ako u dosial známych metód.

Claims

1. Spôsob výroby izoxalidíndiónovej zlúčeniny všeobecného vzorca 11, ftl) kde R je nesubstituovaná alebo substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky (a) reakciu látky 1

X.

CO₂Me

Ú)

H₂N' 'CO₂H alebo jej soli so zlúčeninou všeobecného vzorca 2 ^R Ci

Y (2) kde R, je definované vyššie, v prítomnosti anorganickej zásady vo vodnom' rozpúšťadle za vzniku aspartátového derivátu všeobecného vzorca 3

CC^Me

NH' CChH

Í3) kde R je definované vyššie;

(b) reakciu tejto zlúčeniny s acetánhydridom s dimetylaminopyridínu ako katalyzátora v prítomnost potom nasleduje zahrievanie kvôli dekarboxylácii zlúčeniny všeobecného vzorca 4 využitím i zásady, za vzniku kde R je definované vyššie;

(c) prídavok kyseliny p-toluénsulfónovej bez izolácie tejto zlúčeniny za vzniku oxazolylacetátového derivátu všeobecného vzorca 5

Me

CChMe (5) kde R je definované vyššie;

(d) redukciu tejto zlúčeniny v tetrahydrofuráne v prítomnosti NaBH< ako redukčného činidla a metanolu ako aktivačného činidla za vzniku oxazolyletanolového derivátu všeobecného vzorca 6 kde R je definované vyššie;

(e) reakciu tejto zlúčeniny s mezylchloridom v toluéne v prítomnosti trietylamínu ako zásaditého katalyzátora za vzniku metánsulfonátového derivátu všeobecného vzorca 7

Me (7) kde R je definované vyššie;

(f) reakciu tejto zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca 8 .COzRl

XJX

HO kde R¹ je nižší alkyl, v prítomnosti uhličitanu draselného a kvartérnej amóniovej (metoxyetoxy)etyl]amínu soli alebo ako katalyzátora za tris[2vzniku benzylidénového derivátu všeobecného vzorca 9

Me .CO2RI

R- ⁷ kde R a R¹ je definované vyššie;

(g) redukciu tejto zlúčeniny pod atmosférou vodíka za vzniku derivátu kyseliny malónovej všeobecného vzorca 10 fio\ kde R a R¹ je definované vyššie; a (h) reakciu tejto zlúčeniny s hydroxylamínom v prítomnosti zásady.

2. Spôsob výroby oxazolyletanolového derivátu všeobecného vzorca 6 kde R je definované v nároku 1, alebo jeho soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:

(a) reakciu látky 1

CCbMe

H₂N CO2H alebo jej soli vo vodnom rozpúšťadle so zlúčeninou všeobecného vzorca 2

V

Ύ ⁽²⁾ kde R je definované vyššie, v prítomnosti anorganickej zásady za vzniku aspartátového derivátu všeobecného vzorca 3

O) kde R je definované vyššie;

(b) reakciu tejto zlúčeniny s acetánhydridom s využitím dimetylaminopyridínu ako katalyzátora v prítomnosti zásady, potom nasleduje zahrievanie kvôli dekarboxylácii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 4 (4) kde R je definované vyššie;

CChMe

I

0) kde R je definované vyššie a (d) redukciu tejto zlúčeniny v tetrahydrofuráne v prítomnosti NaBH₄ ako redukčného činidla a metanolu ako aktivačného činidla.

3. Spôsob výroby aspartátového derivátu všeobecného vzorca kde R je definované v nároku 1, alebo jeho soli, vyznačujúci •Ά.

sa tým, že zahŕňa reakciu látky 1

CChMe

0)

H₂N 'CO2H alebo jej soli so zlúčeninou všeobecného vzorca 2 (2) kde R je definované vyššie, vo vodnom roztoku a v prítomnosti anorganickej zásady.

4. Spôsob výroby oxazolylacetátového derivátu všeobecného vzorca 5

Me

CChMe kde R je definované v nároku 1, alebo jeho soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 3 C0₂Me

NH

CO2H (3) kde R je definované vyššie, s acetánhydridom s využitím dimetylaminopyridinu ako katalyzátora v prítomnosti zásady, potom nasleduje zahrievanie kvôli dekarboxylácii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 4 kde R je definované vyššie a pridanie kyseliny p-toluénsulfónovej bez izolácie tejto zlúčeniny.

5. Spôsob výroby oxazolyletanolového derivátu všeobecného vzorca 6 kde R je definované v nároku 1, alebo jeho soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu oxazolylacetátového derivátu všeobecného vzorca 5

Me

CO₂Me

C5) kde R je definované vyššie, v tetrahydrofuráne v prítomnosti NaBH₄ ako redukčného činidlo a metanolu ako aktivačného činidla.

6. Spôsob výroby metánsulfonátového derivátu všeobecného vzorca 7 kde R je definované v nároku 1, alebo jeho soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu oxazolyletanolového derivátu všeobecného vzorca 6 f6) kde R je definované vyššie, s mezylchloridom v toluéne v prítomnosti trietylamínu ako zásaditého katalyzátora.

7. Spôsob výroby benzylidénového derivátu všeobecného vzorca 9

Me .COjRl ^X (9) :o₂ri kde R a R¹ sú definované v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu derivátu všeobecného vzorca 7 alebo jeho soli, metánsulfonátového

Me (7)

OMs kde R je definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca 8 kde R¹ je definované vyššie, v prítomnosti uhličitanu draselného a kvartérnej amóniovej soli alebo tris[2-(2metoxyetoxy)etyl]amínu ako katalyzátora.