JP2002308874A - ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 式（Ｉ）の化合物は偏頭痛の治療と予防に有
用な５ＨＴ₁様レセプターアゴニストである。式（Ｉ）
の化合物を調製する新規なプロセスを発見した。このプ
ロセスはＷＯ９１／１８８９７およびＰＣＴ／ＧＢ９５
／００１４２に開示されるプロセスに対して、最終生成
物をワンポット手順を使用することによって高収率で大
規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費および
コスト高な中間体単離の必要性を回避するという利点を
有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのような危
険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性を回
避する。 【解決手段】 本発明は、（Ｓ）−４−｛［３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−
イル］メチル｝−２−オキサゾリジノン以外の、置換イ
ンドール環構造を有する５ＨＴ₁様レセプターアゴニス
トの調製のための改良プロセスを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、偏頭痛の治療およ
び予防に有用な置換インドール誘導体を調製する改良プ
ロセスに関する。より特定すると、本発明は、（Ｓ）−
４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ
−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジ
ノン以外の、置換インドール環構造を有する５ＨＴ₁様
レセプターアゴニストの調製のための改良プロセスを提
供する。

【０００２】

【従来の技術】選択的５−ＨＴ₁様レセプターアゴニス
トは有用な治療剤として公知である。この５−ＨＴ₁様
レセプターは剄動脈血管床において、血管狭窄を仲介
し、そしてこれにより血流を変更する。欧州特許明細書
０３１３３９７は、血管狭窄が剄動脈血管床において示
唆される状態（例えば剄動脈血管系の過度の拡張に関連
する状態である偏頭痛）の治療または予防に有益な、特
定の５−ＨＴ₁様レセプターアゴニストのクラスを記載
する。

【０００３】国際特許明細書ＷＯ９１／１８８９７は、
非常に優れた「５−ＨＴ₁様」レセプターアゴニズムを
有し、そして経口投与後優れた吸収作用を有する化合物
のさらなるクラスを記載する。これらの性質により、Ｗ
Ｏ９１／１８８９７に開示される化合物が、ある医療的
用途、とりわけ、偏頭痛、クラスター頭痛および血管障
害に関連する頭痛（本明細書中これ以降、集合的に「偏
頭痛」という）の予防および治療に特に有用となる。

【０００４】改善された代謝的安定性および必要な５Ｈ
Ｔ（レセプターアゴニズム）を明示し、神経性炎症およ
び頭痛の伝達を担う神経経路の潜在的な選択的阻害もま
た示す、化合物のさらなるクラスが係属中の国際特許出
願第ＰＣＴ／ＧＢ９５／００１４２に開示されている。
国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９５／００１４２の特に好
ましい化合物は、４−［３−（トランス−３−ジメチル
アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イルメ
チル］−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オンである。

【０００５】よって、国際特許明細書ＷＯ０１／１８８
９７および係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９５／
００１４２は、式（Ｉ）の化合物を開示する：

【０００６】

【化８】 ここで、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して水素またはＣ
_1-4アルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ^2とが結合して
アゼチジン環を形成する；およびＡはＣ_3-6シクロアル
キル、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ₂
−アルキルである；但し、Ｒ₁およびＲ₂が共にメチルで
ある場合、ＡはＣ₂−アルキルでない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】式（Ｉ）の化合物は偏
頭痛の治療と予防に有用な５ＨＴ₁様レセプターアゴニ
ストである。式（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセ
スを発見した。

【０００８】このプロセスはＷＯ９１／１８８９７およ
びＰＣＴ／ＧＢ９５／００１４２に開示されるプロセス
に対して、最終生成物をワンポット手順を使用すること
によって高収率で大規模に純粋な形態で生成し得、よっ
て時間の消費およびコスト高な中間体単離の必要性を回
避するという利点を有する。

【０００９】この新規プロセスはまた、ホスゲンのよう
な危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性
を回避する。

【００１０】

【発明を解決するための手段】従って、本発明は以下を
提供する。 １．式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであっ
て、

【００１１】

【化９】 ここで、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素またはＣ_1-4
アルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²とが結合してアゼ
チジン環を形成する；およびＡはＣ_3-6シクロアルキ
ル、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ₂−
アルキルである；但し、Ｒ₁およびＲ₂が共にメチルであ
る場合、ＡはＣ₂−アルキルでない；以下の工程を含む
プロセス： ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ
−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることによ
り、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−
フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメート
を形成し、

【００１２】

【化１０】 式（ＩＩＩ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカ
ルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程

【００１３】

【化１１】 ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）で表
されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ア
ミノフェニルアラニネートを得る工程

【００１４】

【化１２】 ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基−ＣＯ₂
ＣＨ₃を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブ
トキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを
得る工程

【００１５】

【化１３】 ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（ＶＩ）で表される
（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
ジノンを得る工程

【００１６】

【化１４】 ｅ）式（ＶＩ）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続
いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）
−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジ
ノンヒドロクロリドを得る工程

【００１７】

【化１５】 ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により式
（Ｉ）の化合物を得る工程。 ２．また、本発明の好ましい実施形態では、Ａがシクロ
ブチルである、式（Ｉ）の化合物を調製するための、上
記１に記載のプロセス、が提供される。 ３．また、本発明の好ましい実施形態では、４−［−３
−（３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−（４Ｓ）
オキサゾリジン−２−オンを調製するための上記２に記
載のプロセス、が提供される。 ４．また、本発明の好ましい実施形態では、ワンポット
手順を使用して工程ａ）からｆ）の１個以上の工程が実
施される、上記１〜３のいずれかに記載のプロセス、が
提供される。 ５．また、本発明の好ましい実施形態では、ワンポット
手順によって工程ａ）からｄ）が実施され、続いて式
（ＶＩ）の化合物が単離され、そして工程ｅ）および
ｆ）が第二のワンポット手順で実施される、上記１〜３
のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。 ６．また、本発明の好ましい実施形態では、式（ＩＩ
Ｉ）の中間体

【００１８】

【化１６】 、が提供される。 ７．また、本発明の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）
の中間体

【００１９】

【化１７】 、が提供される。 ８．また、本発明の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の
中間体

【００２０】

【化１８】 、が提供される。 ９．また、本発明の好ましい実施形態では、式（ＶＩ）
の中間体

【００２１】

【化１９】 、が提供される。 １０．また、本発明の好ましい実施形態では、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、

【００２２】

【化２０】 式（ＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびｎ−ブチル
クロロホルメートと反応させる工程を包含するプロセス

【００２３】

【化２１】 、が提供される。 １１．また、本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ
Ｖ）の化合物を調製するプロセスであって、

【００２４】

【化２２】 式（ＩＩＩ）の化合物を還元する工程を包含するプロセ
ス

【００２５】

【化２３】 、が提供される。 １２．また、本発明の好ましい実施形態では、式（Ｖ）
の化合物を調製するプロセスであって、

【００２６】

【化２４】 式（ＩＶ）の化合物を還元する工程を包含するプロセス

【００２７】

【化２５】 、が提供される。 １３．また、本発明の好ましい実施形態では、式（Ｖ
Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、

【００２８】

【化２６】 式（Ｖ）の化合物を閉環する工程を包含するプロセス

【００２９】

【化２７】 、が提供される。 １４．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用
のための組成物の製造における、上記６に記載の中間体
の使用、が提供される。 １５．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用
のための組成物の製造における、上記７に記載の中間体
の使用、が提供される。 １６．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用
のための組成物の製造における、上記８に記載の中間体
の使用、が提供される。 １７．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用
のための組成物の製造における、上記９に記載の中間体
の使用、が提供される。 １８．また、本発明の好ましい実施形態では、上記組成
物が偏頭痛の治療および予防において使用される、上記
１４〜１７のいずれか１つに記載の使用、が提供され
る。

【００３０】

【発明の実施の形態】従って本発明の第一の局面によ
り、本明細書中上記で記載された式（Ｉ）の化合物の調
製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下の
工程を含む： ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ
−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることによ
り、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−
フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメート
を形成し、

【００３１】

【化２８】 式（ＩＩＩ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカ
ルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程

【００３２】

【化２９】 ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）で表
されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ア
ミノフェニルアラニネートを得る工程

【００３３】

【化３０】 ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基−ＣＯ₂
ＣＨ₃を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブ
トキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを
得る工程

【００３４】

【化３１】 ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（ＶＩ）で表される
（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
ジノンを得る工程

【００３５】

【化３２】 ｅ）式（ＶＩ）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続
いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）
−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジ
ノンヒドロクロリドを得る工程

【００３６】

【化３３】 ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により式
（Ｉ）の化合物を得る工程。

【００３７】好ましくは、このプロセスは、Ａがシクロ
ブチルである式（Ｉ）の化合物の調製に使用される。最
も好ましくは、このプロセスは、４−［３−（トランス
−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチル］−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２
−オンの調製に使用される。

【００３８】適切には、ワンポット手順を使用して工程
ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される。好ましく
は、ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施さ
れ、続いて式（ＶＩ）の化合物を単離し、次いで工程
ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施され
る。

【００３９】工程ａ）は溶媒（例えば水性酢酸エチルま
たはジオキサン）の存在下で簡便に実施される。水性酢
酸エチルが好ましい。炭酸水素ナトリウムよりむしろ炭
酸ナトリウムが使用され、好ましくはｎ−ブチルクロロ
ホルメートに先立って加えられる。この反応は極端でな
い温度、適切には５〜６０℃の範囲の温度で簡便に実施
される。好ましくはこの反応は１５〜３５℃で実施され
る。特に好ましい実施態様において、炭酸ナトリウムの
添加は約２０℃の温度で起こり、Ｎ−ブチルクロロホル
メートの添加は約３０℃の温度で起こる。

【００４０】還元工程ｂ）は有機溶媒（例えば酢酸エチ
ルまたはエタノール）の存在下で簡便に実施される。好
ましくは、工程ｂ）はワンポット手順によって工程ａ）
より得られた式（ＩＩＩ）の化合物の酢酸エチル溶液を
使用して実施される。適切には工程ｂ）は、好ましくは
例えばパラジウムチャコールのような触媒の存在下での
水素添加によって実施される。この反応は窒素雰囲気下
で、水素を使用して標準気圧、室温で実施され得る。水
素添加は好ましくは、約２０ｐｓｉの水素で、高温（例
えば３０〜５０℃）で実施される。得られる式（ＩＶ）
の化合物の酢酸エチル溶液は、好ましくは工程ｃ）にお
いてワンポット手順の一部として直接使用され得るブタ
ノール溶液に変換される。この変換は、酢酸エチル溶液
を部分蒸留してその後ブタノールを加え、そして精留し
て酢酸エチルを除去することによって簡便に実施され得
る。

【００４１】工程ｃ）のメチルエステルの還元は、例え
ばＳＶＭまたはｎ−ブタノールのような溶媒の存在下で
簡便に実施される。好ましくは、工程ｃ）は、ワンポッ
ト手順の一部として式（ＩＶ）の化合物の酢酸エチル溶
液からｎ−ブタノール溶液を調製し、次いでｎ−ブタノ
ール溶液を直接還元することにより実施される。この還
元は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して
行われ、そして極端でない温度（適切には２０〜４０
℃）で簡便に実施される。好ましくは、この還元は二段
階で実施される；第一段階は窒素下で約２５℃の温度で
実施される；および第二段階は約３０℃で実施される。
次いで得られる式（Ｖ）の化合物のｎ−ブタノール溶液
は、塩酸およびアンモニアを使用して乾燥され得る。こ
の乾燥ｎ−ブタノール溶液はワンポット手順の一部とし
て工程ｄ）に直接使用され得る。

【００４２】工程ｄ）は、好ましくは式（Ｖ）の化合物
の乾燥溶液（例えば乾燥ブタノール溶液）で実施され
る。このような乾燥ブタノール溶液は、工程ｃ）によっ
て生成するｎ−ブタノール溶液を乾燥することによって
有利に調製される。この乾燥ｎ−ブタノール溶液は、好
ましくは、閉環反応を実施する前にチャコールを使用し
て脱色される。この閉環は、適切にはアルコール溶媒
（例えばメタノール）中でナトリウムメトキシドを使用
して、簡便に実施され得る。最も好ましくは、閉環はナ
トリウムメトキシドの３０％メタノール溶液を使用して
実施される。この反応は好ましくは高温（適切には５０
〜１２０℃の範囲の温度）で実施される。好ましくは、
この反応は約８５℃で実施される。次いで得られる式
（ＶＩ）の化合物は単離され得る。この単離は、標準的
遠心分離、濾過および乾燥の方法によって実施され得
る。

【００４３】工程ｅ）は、好ましくは、単離した式（Ｖ
Ｉ）の化合物において実施される。単離は、例えば周知
の遠心分離、濾過および乾燥の技術によって達成され得
る。ジアゾニウム塩形成は、水性亜硝酸ナトリウム溶液
（好ましくは濃塩酸の存在下で）を使用して低温で実施
され得る。好ましくは、この塩形成は低温（例えば０〜
５℃）で実施される。次いで、ヒドラジン形成は、亜硫
酸ナトリウムを還元剤として使用することによってジア
ゾニウム塩溶液で実施される。亜硫酸ナトリウムは、適
切には水性溶液の形態である。この還元は二段階で有利
に実施される：第一段階は亜硫酸ナトリウムの添加；第
二段階は塩酸の添加である。好ましくは、第一段階は、
１０℃より低い温度で実施される。好ましくは、第二段
階は、高温（例えば５５〜６０℃）で実施される。

【００４４】工程ｅ）から得られる式（ＶＩＩ）の化合
物の溶液は、好ましくは、ワンポット手順として工程
ｆ）に直接使用される。工程ｆ）はフィッシャー反応で
ある。最終生成物の純度を最高にするために、この反応
を相対的に高い希釈度で実施することが有利であること
が見い出された。従って、工程ｅ）から得られる溶液
は、好ましくは水で希釈される。次いで、このフィッシ
ャー反応はこのような反応に公知の技術を使用して、例
えば式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物と
の反応によって実施され、

【００４５】

【化３４】 ここで、Ａは本明細書中前記に定義した通りであり、Ｚ
はベンジルオキシカルボニル基である。この反応は典型
的には、極端でない温度（適切には５０〜１００℃の範
囲、好ましくは約８０℃）で、水性無機酸（例えば硫酸
または塩酸）の存在下で化合物を加熱し、次いで極性溶
媒系（例えばメタノール中のギ酸）において触媒（例え
ば炭素上のパラジウム）の存在下で還流することによっ
てベンジルオキシカルボニル基を除去することにより実
施される。あるいはこのフィッシャー反応は、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることに
より実施され得、

【００４６】

【化３５】 ここでＢＯＣは第三級ブトキシカルボニル基を表す。こ
の反応は、適切には水性無機酸の存在下にて極端でない
温度（典型的には５０〜１００℃の範囲）で実施され
る。

【００４７】反応が完結したのち、式（Ｉ）の化合物
は、標準的技術を使用して抽出され得る。適切には還流
した反応生成物は、冷却され、そして例えば水酸化ナト
リウムを使用して約ｐＨ７に調節される。次いで、この
ｐＨを調整した生成物は、酢酸エチルで抽出され得、そ
してその水層は水酸化ナトリウムで約ｐＨ１０に調整さ
れる。次いで、生成物は、約５０℃で抽出され得、続い
て標準的な脱色、濾過、蒸留、遠心分離および乾燥の技
術が実施される。

【００４８】式（Ｉ）の化合物を調製する特に好ましい
反応スキームは、以下である。

【００４９】

【化３６】

【００５０】

【化３７】 式（ＩＩＩ）の中間体は新規であると考えられる。よっ
て第二の局面により、本発明はメチル（Ｓ）−Ｎ−ブト
キシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを提
供する。この化合物は、必要に応じてその塩またはその
溶媒和誘導体の形態であり得る。

【００５１】第三の局面において、本発明は式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセ
スは式（ＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびｎ−ブ
チルクロロホルメートと反応させる工程を含む。この反
応は、好ましくは、例えば酢酸エチルのような溶媒の存
在下で実施される。適切には、この反応は高くない温度
で実施される。好ましくは、この反応は約３０℃で実施
される。

【００５２】式（ＩＩ）の化合物は、例えばＷＯ９１／
１８８９７に記載される方法によって調製され得る。

【００５３】式（ＩＶ）の中間体化合物もまた新規であ
る。従って本発明は、第四の局面において、メチル
（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニル
アラニネートを提供する。この化合物は、必要に応じて
塩または溶媒和の形態であり得る。

【００５４】第五の局面において、本発明は式（ＩＶ）
の化合物の調製プロセスを提供し、このプロセスは式
（ＩＩＩ）の化合物を還元する工程を含む。好ましく
は、水素が還元剤として使用される。この還元は、好ま
しくは、例えばパラジウム／チャコールのような触媒の
存在下で実施される。水素は好ましくは約２０ｐ．ｓ．
ｉの圧力である。この反応は高温（例えば３０〜５０
℃）で簡便に実施される。

【００５５】式（Ｖ）の化合物もまた新規であると考え
られる。よって、第六の局面において本発明は、（Ｓ）
−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニ
ノールを提供する。この化合物は、必要に応じてその塩
またはその溶媒和誘導体の形態であり得る。

【００５６】本発明はまた、第七の局面において式
（Ｖ）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロ
セスは式（ＩＶ）の化合物を還元することを含む。この
還元は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用して
実施される。適切には、この還元は、アルコール溶媒
（好ましくはブタノール）の存在下で実施される。特に
好ましい実施態様において、この還元は二段階で実施さ
れる；第一段階は窒素下にて約２５℃の温度で実施され
る；および第二段階は約３０℃で実施される。

【００５７】さらなる局面において、本発明は、本明細
書中上記で定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）お
よび（ＶＩ）の化合物を提供する。

【００５８】なおさらなる局面において、本発明は以下
のように、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖ
Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供する。

【００５９】化合物（ＩＩＩ）：本発明の第一の局面の
プロセス工程ａ）および好ましくは４頁に記載のプロセ
ス； 化合物（ＩＶ）：本発明の第一の局面のプロセス工程
ｂ）および好ましくは４および５頁にまたがる段落に記
載のプロセス； 化合物（Ｖ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｃ）
および好ましくは５頁に記載のプロセス；および 化合物（ＶＩ）：本発明の第一の局面のプロセス工程
ｄ）および好ましくは５頁に記載のプロセス。

【００６０】本発明を以下の実施例によってさらに記載
する。

【００６１】

【実施例】（実施例１） （４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−
１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−４（Ｓ）オキサ
ゾリジン−２−オンを調製するプロセス） （ステージ１：メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルア
ラニネート（ｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）ヒドロクロ
リドの調製） （反応）

【００６２】

【化３８】 （原料） ４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌ
ａｎｉｎｅ） メタノール 塩化水素 メタノール（洗浄） （手順）温度を２５℃より低く維持しながら、メタノー
ルを含む反応器中に塩化水素ガスを通過させることによ
って、塩化水素のメタノール溶液を調製する。反応器に
４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌ
ａｎｉｎｅ）を仕込み、約１時間還流する。約０℃まで
冷却し、生成物（メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニル
アラニネートヒドロクロリド）を遠心分離する。生成物
をメタノールで洗浄して真空中５０℃で乾燥する。

【００６３】（ステージ２：メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキ
シカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートの調
製） （反応）

【００６４】

【化３９】 （原料） メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒド
ロクロリド 炭酸ナトリウム ｎ−ブチルクロロホルメート 酢酸エチル 水（脱塩したもの） 水（洗浄） （手順）反応器に脱塩水、メチル４−ニトロ−（Ｌ）−
フェニルアラニネートヒドロクロリド、炭酸ナトリウム
および酢酸エチルを仕込み、撹拌しながら内容物を約２
０℃まで冷却する。温度を約３０℃に維持しながら反応
混合物にｎ−ブチルクロロホルメートを加え、そして約
３０分間撹拌する。水層を分離して、水で酢酸エチル溶
液を洗浄する。そのメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボ
ニル−４−ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶
液を次のステージで直接使用する。

【００６５】（ステージ３：メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキ
シカルボニル−４−アミノフェニルアラニネート（ａｍ
ｉｎｏｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）の調製） （反応）

【００６６】

【化４０】 （原料） メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロフ
ェニルアラニネート酢酸エチル ５％パラジウムチャコール（５５％湿潤） 酢酸エチル（フィルター洗浄） 炭酸ナトリウム 水（脱塩したもの） 濾過助剤 水素 ブタノール （手順）反応器に５％パラジウムチャコール触媒、メチ
ル（Ｓ）−Ｎブトキシカルボニル−４−ニトロフェニル
アラニネートの酢酸エチル溶液を仕込み、約２０ｐｓｉ
の水素で３０℃〜５０℃の間の温度に維持しながら水素
添加する。完了時に、濾過助剤を通して触媒を濾過除去
し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル溶液を水性炭酸
ナトリウム溶液で洗浄する。メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキ
シカルボニル−４−アミノフェニルアラニネートの酢酸
エチル溶液を部分的に蒸留し、ブタノールを加えて混合
物を精留して酢酸エチルを除去する。このブタノール溶
液を次のステージで直接使用する。

【００６７】（ステージ４：（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカル
ボニル−４−アミノフェニルアラニノール の調製） （反応）

【００６８】

【化４１】 （原料） メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフ
ェニルアミネート ｎ−ブタノール 水素化ホウ素ナトリウム（総計） 濃塩酸 水（脱塩したもの−酸希釈用） 水（脱塩したもの） 濃アンモニア溶液（ｄ＝０．８８） （手順）反応器にステージ３からのメチル（Ｓ）−Ｎ−
ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニネート
のブタノール溶液を仕込み、ｎ−ブタノールで希釈して
所望の体積にする。反応器内容物を約２５℃まで冷却す
る。窒素雰囲気下で、反応温度を約２５℃に維持しなが
ら水素化ホウ素ナトリウムの総量の半分を加える。３時
間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウムの残りの半分
を加える。さらに混合物を５時間撹拌して、３５℃まで
加温する。この後反応混合物を約１２時間撹拌し、次い
で、約３０℃の温度に維持しながら水性塩酸をゆっくり
と加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをすべて分解
する。水を加え、約３５℃まで加温し、アンモニア溶液
を加えて約ｐＨ１０に調整する。水層を分離して、約３
５℃の温度に維持しながら有機層を水で洗浄する。同時
に共沸しながらブタノールのいくらかを蒸留し、この溶
液を乾燥する。この乾燥ブタノール溶液を次のステージ
で直接使用する。

【００６９】（ステージ５：（Ｓ）−４−（４−アミノ
ベンジル）−２−オキサゾリジノンの調製） （反応）

【００７０】

【化４２】 （原料） （Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニル
アラニノール ｎ−ブタノール ナトリウムメトキシド（メタノール溶液中３０％重量） チャコール ｎ−ブタノール（フィルター洗浄） ｎ−ブタノール（生成物洗浄） 濾過助剤 （手順）反応器にステージ４からの（Ｓ）−Ｎ−ブトキ
シカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールの乾燥
ｎ−ブタノール溶液を仕込み、脱色チャコールを加え
る。乾燥溶液を約８５℃で、メタノール中のナトリウム
メトキシドをゆっくり加えて処理する。反応混合物を、
８５℃でメタノール中のナトリウムメトキシドをゆっく
り加えて加熱する。反応混合物をさらに３０分間８５℃
で加熱し、次いで濾過助剤に通して熱濾過する。溶液を
５〜１０℃で少なくとも８時間冷却した後、混合物を遠
心分離し、濾過した生成物をｎ−ブタノールで洗浄し、
約５０℃の真空中で乾燥する。

【００７１】

【化４３】 （原料） （Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
ジノン 亜硝酸ナトリウム 亜硫酸ナトリウム 濃塩酸 水（脱塩したもの） トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）シクロブ
タンアミン −３−アセトアルデヒド メタノール中ギ酸 ブライン 酢酸エチル（洗浄） 濾過助剤（使用した総量） （手順）反応器に濃塩酸、脱塩水および（Ｓ）−４−
（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリジノンを仕込
む。反応器内容物を０〜５℃の間にまで冷却し、５℃よ
り低い温度に維持しながら水性亜硝酸ナトリウム溶液を
加える。約３０分間撹拌した後、１０℃より低い温度に
維持しながらジアゾニウム塩溶液を亜硫酸ナトリウムの
冷却した水性溶液に加える。１５分間撹拌した後、生成
混合物を約５５〜６０℃までゆっくり加熱し、次いで塩
酸をゆっくり加える。その溶液を約６０℃で約１８時間
維持する。

【００７２】反応混合物を水で希釈し、そして約９０℃
まで加熱する。窒素雰囲気下でトランス−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−シクロブタンアミン−３−アセ
トアルデヒドをゆっくり加え、そして約８０℃で加熱す
る。冷却、濾過、および乾燥する。炭素上の水酸化パラ
ジウムと共にメタノール中１０％ギ酸と還流することに
よってベンジルオキシカルボニル基を除去する。真空中
で溶媒を除去し、そしてブラインを加える。酢酸エチル
で抽出し、次いで再び水酸化ナトリウム溶液を使用して
水層を約ｐＨ１０に調整する。酢酸エチルを使用して約
５０℃で生成物を抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物
（生成物を含む）を脱色チャコールで処理し、濾過助剤
を通して濾過する。溶媒のほとんどを蒸留除去し、そし
てその懸濁液を約５℃まで冷却する。その粗生成物を遠
心分離し、酢酸エチルで洗浄して、５０℃で真空乾燥す
る。

【００７３】生成物は、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ９５／０
０１４２に記載されるような周知の方法を使用して４−
［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）
−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−４（Ｓ）オキ
サゾリジン−２−オンに転換され得る。

【００７４】（実施例２） （メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロ
フェニルアラニネート（式（ＩＩＩ）の化合物）の別の
調製）メチル−４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネ
ートヒドロクロリド（４０．００ｇ、０．１５３モル）
と炭酸水素ナトリウム（７３ｇ、０．８７０モル）の
１，４−ジオキサン（１０００ｍｌ）中混合物を約１０
℃で無水条件下で撹拌した。ブチルクロロホルメート
（２３．１２ｇ、２１．５２ｍｌ、０．１６９モル）の
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液を１０分間に渡
って加えた（反応温度約１３℃）。生成懸濁液を室温ま
で加温し、そして３時間撹拌した。反応を水（１６００
ｍｌ）中でゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで
抽出した（３×６５０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル抽出
物をブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして
オイルにした。残留溶媒を、オイルポンプを使用して５
０℃で除去し、シロップ（５１．３４ｇ、収率１０３
％）を得た。このシロップは、放置すると徐々に固化し
た。

【００７５】ＴＬＣ［ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ］は均質で
あった（Ｒｆ＝０．５９）。

【００７６】¹Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）は
カルバメートの構造と一致した。

【００７７】（実施例３） （メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノ
フェニルアラニネート（式（ＩＶ）の化合物）の別の調
製）実施例２によって調製された化合物［４５．００
ｇ、０．１３９モル］のエタノール（８４５ｍｌ）溶液
を、窒素雰囲気下で炭素上の湿潤１０％パラジウム（タ
イプ８７Ｌ、６１．１％Ｈ₂Ｏ）［約４．５ｇ］に加え
た。反応を標準気圧下、室温での水素添加にセットし
た。９時間に渡って安定して水素が取り込まれた（約９
７００ｍｌ）。触媒をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過
除去し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を
真空中で濃縮し（水浴温度＜４０℃）、そしてオイルポ
ンプを使用して溶媒の最後の微少量を除去して茶色のゴ
ム（４１．７０ｇ、１０１％）を得た。

【００７８】ＴＬＣ［ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ］は、所望
の生成物（Ｒｆ＝０．４９）をより速く溶出する（ｆａ
ｓｔｅｒ ｒｕｎｎｉｎｇ）微少量の不純物と共に示し
た。

【００７９】¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
は生成物の構造および残留エタノールと一致した。

【００８０】（実施例４） （（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニ
ルアラニノール（式（Ｖ）の化合物）の別の調製）撹拌
した水素化ホウ素ナトリウム（１４．８０ｇ、０．３９
０モル）のＳＶＭ（１５０ｍｌ）中懸濁液に、室温で実
施例３によって調製された化合物［７６．４０ｇ、０．
２６０モル］のＳＶＭ（４６０ｍｌ）溶液を滴下した。
この反応を一晩中（約１８時間）撹拌しながら放置し、
その後ＴＬＣ［ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ］は出発物質の消
費の完結を示した。反応混合物を、約１０℃の温度に氷
冷しながら２Ｍ水性塩酸で約ｐＨ４に酸性化した。生成
混合物を濃縮して固体残渣とし、そして飽和水性炭酸水
素ナトリウム（２０００ｍｌ）をゆっくり加えた。水性
混合物（ｐＨ約８）を酢酸エチルで抽出し（２×７５０
ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、濾過し、そして濃縮して薄桃色のワックス
状固体（６４．５６ｇ、収率９３％）を得た。

【００８１】ＴＬＣ［ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ］は、所望
の生成物（Ｒｆ＝０．３３）を微少量の不純物と共に示
した。

【００８２】¹Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）は
アラニノールの構造と一致した。

【００８３】上記のように、本発明は、式（Ｉ）の化合
物を調製するための改良プロセスを提供する。

【００８４】

【化４４】

【００８５】

【発明の効果】 式（Ｉ）の化合物は偏頭痛の治療と予
防に有用な５ＨＴ₁様レセプターアゴニストである。式
（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセスを発見した。

【００８６】このプロセスはＷＯ９１／１８８９７およ
びＰＣＴ／ＧＢ９５／００１４２に開示されるプロセス
に対して、最終生成物をワンポット手順を使用すること
によって高収率で大規模に純粋な形態で生成し得、よっ
て時間の消費およびコスト高な中間体単離の必要性を回
避するという利点を有する。

【００８７】この新規プロセスはまた、ホスゲンのよう
な危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性
を回避する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC52 DD06 EE01

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロ
   セスであって、 【化１】 ここで、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素またはＣ_1-4
   アルキルであるか、あるいはＲ¹とＲ²とが結合してアゼ
   チジン環を形成する；およびＡはＣ_3-6シクロアルキ
   ル、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ₂−
   アルキルである；但し、Ｒ₁およびＲ₂が共にメチルであ
   る場合、ＡはＣ₂−アルキルでない；以下の工程を含む
   プロセス： ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ
   −ブチルクロロホルメートを添加し反応させることによ
   り、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−
   フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメート
   を形成し、 【化２】 式（ＩＩＩ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカ
   ルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程 【化３】 ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）で表
   されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ア
   ミノフェニルアラニネートを得る工程 【化４】 ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基−ＣＯ₂
   ＣＨ₃を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブ
   トキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを
   得る工程 【化５】 ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（ＶＩ）で表される
   （Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
   ジノンを得る工程 【化６】 ｅ）式（ＶＩ）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続
   いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）
   −４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジ
   ノンヒドロクロリドを得る工程 【化７】 ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により式
   （Ｉ）の化合物を得る工程。