JPH11510805A

JPH11510805A - ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成

Info

Publication number: JPH11510805A
Application number: JP9508227A
Authority: JP
Inventors: パテル，ラジニカント
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1995-08-07
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 1999-09-21
Anticipated expiration: 2016-08-02
Also published as: JP2002308874A; GB9516143D0; EP0843673B1; DE69616801D1; US6303791B1; JP3729504B2; WO1997006163A1; ATE208388T1; AU6663596A; DE69616801T2; EP0843673A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための改良プロセスを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成本発明は、偏頭痛の治療および予防に有用な置換インドール誘導体を調製する改良プロセスに関する。より特定すると、本発明は、(S)-4-{[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メチル}-2-オキサゾリジノン以外の、置換インドール環構造を有する5HT₁様レセプターアゴニストの調製のための改良プロセスを提供する。選択的5-HT₁様レセプターアゴニストは有用な治療剤として公知である。この5 -HT₁様レセプターは剄動脈血管床において、血管狭窄を仲介し、そしてこれにより血流を変更する。欧州特許明細書0313397は、血管狭窄が剄動脈血管床において示唆される状態（例えば剄動脈血管系の過度の拡張に関連する状態である偏頭痛）の治療または予防に有益な、特定の5-HT₁様レセプターアゴニストのクラスを記載する。国際特許明細書WO91/18897は、非常に優れた「5-HT₁様」レセプターアゴニズムを有し、そして経口投与後優れた吸収作用を有する化合物のさらなるクラスを記載する。これらの性質により、WO91/18897に開示される化合物が、ある医療的用途、とりわけ、偏頭痛、クラスター頭痛および血管障害に関連する頭痛（本明細書中これ以降、集合的に「偏頭痛」という）の予防および治療に特に有用となる。改善された代謝的安定性および必要な5HT（レセプターアゴニズム）を明示し、神経性炎症および頭痛の伝達を担う神経経路の潜在的な選択的阻害もまた示す、化合物のさらなるクラスが係属中の国際特許出願第PCT/GB95/00142に開示されている。国際特許出願第PCT/GB95/00142の特に好ましい化合物は、4-[3-(トランス -3-ジメチルアミノシクロブチル)-1H-インドール-5-イルメチル]-(4S)-オキサゾリジン-2-オンである。よって、国際特許明細書WO01/18897および係属中の国際特許出願第PCT/GB95/0 0142は、式（Ｉ）の化合物を開示する：ここで、 R¹およびR²は、各々独立して水素またはC_1-4アルキルであるか、あるいはR¹とR² とが結合してアゼチジン環を形成する；および AはC_3-6シクロアルキル、C_1-3アルキル-C_3-6シクロアルキルまたはC₂-アルキルである；但し、R₁およびR₂が共にメチルである場合、AはC₂-アルキルでない。式（Ｉ）の化合物は偏頭痛の治療と予防に有用な5HT₁様レセプターアゴニストである。式（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセスを発見した。このプロセスはWO91/18897およびPCT/GB95/00142に開示されるプロセスに対して、最終生成物をワンポット手順を使用することによって高収率で大規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費およびコスト高な中間体単離の必要性を回避するという利点を有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのような危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性を回避する。従って本発明の第一の局面により、本明細書中上記で記載された式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下の工程を含む：ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびn-ブチルクロロホルメートを添加し反応させることにより、式（II）で表されるメチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメートを形成し、式（III）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートを得る工程ｂ）式（III）の化合物を還元して、式（IV）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートを得る工程ｃ）式（IV）の化合物中のメチルエステル基-CO₂CH₃を還元して、式（Ｖ）で表される(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールを得る工程ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（VI）で表される(S)-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノンを得る工程ｅ）式（VI）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続いて還元し、式（VII）で表されるヒドラジン(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-2-オキサゾリジノンヒドロクロリドを得る工程ｆ）式（VII）の化合物のフィッシャー反応により式（Ｉ）の化合物を得る工程。好ましくは、このプロセスは、Aがシクロブチルである式（Ｉ）の化合物の調製に使用される。最も好ましくは、このプロセスは、4-[3-(トランス-3-ジメチルアミノシクロブチル)-1H-インドール-5-イルメチル]-(4S)-オキサゾリジン-2- オンの調製に使用される。適切には、ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される。好ましくは、ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施され、続いて式（VI）の化合物を単離し、次いで工程ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施される。工程ａ）は溶媒（例えば水性酢酸エチルまたはジオキサン）の存在下で簡便に実施される。水性酢酸エチルが好ましい。炭酸水素ナトリウムよりむしろ炭酸ナトリウムが使用され、好ましくはn-ブチルクロロホルメートに先立って加えられる。この反応は極端でない温度、適切には5〜60℃の範囲の温度で簡便に実施される。好ましくはこの反応は15〜35℃で実施される。特に好ましい実施態様において、炭酸ナトリウムの添加は約20℃の温度で起こり、N-ブチルクロロホルメートの添加は約30℃の温度で起こる。還元工程ｂ）は有機溶媒（例えば酢酸エチルまたはエタノール）の存在下で簡便に実施される。好ましくは、工程ｂ）はワンポット手順によって工程ａ）より得られた式（III）の化合物の酢酸エチル溶液を使用して実施される。適切には工程ｂ）は、好ましくは例えばパラジウムチャコールのような触媒の存在下での水素添加によって実施される。この反応は窒素雰囲気下で、水素を使用して標準気圧、室温で実施され得る。水素添加は好ましくは、約20psiの水素で、高温（例えば30〜50℃）で実施される。得られる式（IV）の化合物の酢酸エチル溶液は、好ましくは工程ｃ）においてワンポット手順の一部として直接使用され得るブタノール溶液に変換される。この変換は、酢酸エチル溶液を部分蒸留してその後ブタノールを加え、そして精留して酢酸エチルを除去することによって簡便に実施され得る。工程ｃ）のメチルエステルの還元は、例えばSVMまたはn-ブタノールのような溶媒の存在下で簡便に実施される。好ましくは、工程ｃ）は、ワンポット手順の一部として式（IV）の化合物の酢酸エチル溶液からn-ブタノール溶液を調製し、次いでn-ブタノール溶液を直接還元することにより実施される。この還元は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われ、そして極端でない温度（適切には20〜40℃）で簡便に実施される。好ましくは、この還元は二段階で実施される；第一段階は窒素下で約25℃の温度で実施される；および第二段階は約30 ℃で実施される。次いで得られる式（Ｖ）の化合物のn-ブタノール溶液は、塩酸およびアンモニアを使用して乾燥され得る。この乾燥n-ブタノール溶液はワンポット手順の一部として工程ｄ）に直接使用され得る。工程ｄ）は、好ましくは式（Ｖ）の化合物の乾燥溶液（例えば乾燥ブタノール溶液）で実施される。このような乾燥ブタノール溶液は、工程ｃ）によって生成するn-ブタノール溶液を乾燥することによって有利に調製される。この乾燥n-ブタノール溶液は、好ましくは、閉環反応を実施する前にチャコールを使用して脱色される。この閉環は、適切にはアルコール溶媒（例えばメタノール）中でナトリウムメトキシドを使用して、簡便に実施され得る。最も好ましくは、閉環はナトリウムメトキシドの30%メタノール溶液を使用して実施される。この反応は好ましくは高温（適切には50〜120℃の範囲の温度）で実施される。好ましくは、この反応は約85℃で実施される。次いで得られる式（VI）の化合物は単離され得る。この単離は、標準的遠心分離、濾過および乾燥の方法によって実施され得る。工程ｅ）は、好ましくは、単離した式（VI）の化合物において実施される。単離は、例えば周知の遠心分離、濾過および乾燥の技術によって達成され得る。ジアゾニウム塩形成は、水性亜硝酸ナトリウム溶液（好ましくは濃塩酸の存在下で）を使用して低温で実施され得る。好ましくは、この塩形成は低温（例えば0〜5 ℃）で実施される。次いで、ヒドラジン形成は、亜硫酸ナトリウムを還元剤として使用することによってジアゾニウム塩溶液で実施される。亜硫酸ナトリウムは、適切には水性溶液の形態である。この還元は二段階で有利に実施される：第一段階は亜硫酸ナトリウムの添加；第二段階は塩酸の添加である。好ましくは、第一段階は、10℃より低い温度で実施される。好ましくは、第二段階は、高温（例えば55〜60℃）で実施される。工程ｅ）から得られる式（VII）の化合物の溶液は、好ましくは、ワンポット手順として工程ｆ）に直接使用される。工程ｆ）はフィッシャー反応である。最終生成物の純度を最高にするために、この反応を相対的に高い希釈度で実施することが有利であることが見い出された。従って、工程ｅ）から得られる溶液は、好ましくは水で希釈される。次いで、このフィッシャー反応はこのような反応に公知の技術を使用して、例えば式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との反応によって実施され、ここで、Aは本明細書中前記に定義した通りであり、Zはベンジルオキシカルボニル基である。この反応は典型的には、極端でない温度（適切には50〜100℃の範囲、好ましくは約80℃）で、水性無機酸（例えば硫酸または塩酸）の存在下で化合物を加熱し、次いで極性溶媒系（例えばメタノール中のギ酸）において触媒（例えば炭素上のパラジウム）の存在下で還流することによってベンジルオキシカルボニル基を除去することにより実施される。あるいはこのフィッシャー反応は、式（VII）の化合物を式（IX）の化合物と反応させることにより実施され得、ここでBOCは第三級ブトキシカルボニル基を表す。この反応は、適切には水性無機酸の存在下にて極端でない温度（典型的には50〜100℃の範囲）で実施される。反応が完結したのち、式（Ｉ）の化合物は、標準的技術を使用して抽出され得る。適切には還流した反応生成物は、冷却され、そして例えば水酸化ナトリウムを使用して約pH７に調節される。次いで、このpHを調整した生成物は、酢酸エチルで抽出され得、そしてその水層は水酸化ナトリウムで約pH10に調整される。次いで、生成物は、約50℃で抽出され得、続いて標準的な脱色、濾過、蒸留、遠心分離および乾燥の技術が実施される。式（Ｉ）の化合物を調製する特に好ましい反応スキームは、以下である。式（III）の中間体は新規であると考えられる。よって第二の局面により、本発明はメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートを提供する。この化合物は、必要に応じてその塩またはその溶媒和誘導体の形態であり得る。第三の局面において、本発明は式（III）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは式（II）の化合物を炭酸ナトリウムおよびn-ブチルクロロホルメートと反応させる工程を含む。この反応は、好ましくは、例えば酢酸エチルのような溶媒の存在下で実施される。適切には、この反応は高くない温度で実施される。好ましくは、この反応は約30℃で実施される。式（II）の化合物は、例えばWO91/18897に記載される方法によって調製され得る。式（IV）の中間体化合物もまた新規である。従って本発明は、第四の局面において、メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートを提供する。この化合物は、必要に応じて塩または溶媒和の形態であり得る。第五の局面において、本発明は式（IV）の化合物の調製プロセスを提供し、このプロセスは式（III）の化合物を還元する工程を含む。好ましくは、水素が還元剤として使用される。この還元は、好ましくは、例えばパラジウム／チャコールのような触媒の存在下で実施される。水素は好ましくは約20p.s.iの圧力である。この反応は高温（例えば30〜50℃）で簡便に実施される。式（Ｖ）の化合物もまた新規であると考えられる。よって、第六の局面において本発明は、(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールを提供する。この化合物は、必要に応じてその塩またはその溶媒和誘導体の形態であり得る。本発明はまた、第七の局面において式（Ｖ）の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは式（IV）の化合物を還元することを含む。この還元は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用して実施される。適切には、この還元は、アルコール溶媒（好ましくはブタノール）の存在下で実施される。特に好ましい実施態様において、この還元は二段階で実施される；第一段階は窒素下にて約 25℃の温度で実施される；および第二段階は約30℃で実施される。さらなる局面において、本発明は、本明細書中上記で定義した式（III）、（I V）、（Ｖ）および（VI）の化合物を提供する。なおさらなる局面において、本発明は以下のように、式（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物を調製するプロセスを提供する。化合物（III）：本発明の第一の局面のプロセス工程ａ）および好ましくは４頁に記載のプロセス；化合物（IV）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｂ）および好ましくは４および５頁にまたがる段落に記載のプロセス；化合物（Ｖ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｃ）および好ましくは５頁に記載のプロセス；および化合物（VI）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｄ）および好ましくは５頁に記載のプロセス。本発明を以下の実施例によってさらに記載する。実施例１ 4-[3-(トランス-3-アミノシクロブチル)-1H-インドール-5-イルメチル]-4(S)オキサゾリジン-2-オンを調製するプロセスステージ１：メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネート（phenylaninate）ヒドロクロリドの調製原料 4-ニトロ-(L)-フェニルアラニン（phenylanine）メタノール塩化水素メタノール（洗浄）手順温度を25℃より低く維持しながら、メタノールを含む反応器中に塩化水素ガスを通過させることによって、塩化水素のメタノール溶液を調製する。反応器に4- ニトロ-(L)-フェニルアラニン（phenylanine）を仕込み、約１時間還流する。約０℃まで冷却し、生成物(メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリド)を遠心分離する。生成物をメタノールで洗浄して真空中50℃で乾燥する。ステージ２：メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートの調製原料メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリド炭酸ナトリウム n-ブチルクロロホルメート酢酸エチル水（脱塩したもの）水（洗浄）手順反応器に脱塩水、メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリド、炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを仕込み、撹拌しながら内容物を約20℃まで冷却する。温度を約30℃に維持しながら反応混合物にn-ブチルクロロホルメートを加え、そして約30分間撹拌する。水層を分離して、水で酢酸エチル溶液を洗浄する。そのメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を次のステージで直接使用する。ステージ３：メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネート（aminophenylaninate）の調製原料メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネート酢酸エチル 5%パラジウムチャコール（55%湿潤）酢酸エチル（フィルター洗浄）炭酸ナトリウム水（脱塩したもの）濾過助剤水素ブタノール手順反応器に5%パラジウムチャコール触媒、メチル(S)-Nブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を仕込み、約20psiの水素で30℃〜5 0℃の間の温度に維持しながら水素添加する。完了時に、濾過助剤を通して触媒を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル溶液を水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を部分的に蒸留し、ブタノールを加えて混合物を精留して酢酸エチルを除去する。このブタノール溶液を次のステージで直接使用する。ステージ４：(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールの調製原料メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアミネート n-ブタノール水素化ホウ素ナトリウム（総計）濃塩酸水（脱塩したもの-酸希釈用）水（脱塩したもの）濃アンモニア溶液（d=0.88）手順反応器にステージ３からのメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートのブタノール溶液を仕込み、n-ブタノールで希釈して所望の体積にする。反応器内容物を約25℃まで冷却する。窒素雰囲気下で、反応温度を約25 ℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウムの総量の半分を加える。３時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウムの残りの半分を加える。さらに混合物を５時間撹拌して、35℃まで加温する。この後反応混合物を約12時間撹拌し、次いで、約 30℃の温度に維持しながら水性塩酸をゆっくりと加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをすべて分解する。水を加え、約35℃まで加温し、アンモニア溶液を加えて約pH10に調整する。水層を分離して、約35℃の温度に維持しながら有機層を水で洗浄する。同時に共沸しながらブタノールのいくらかを蒸留し、この溶液を乾燥する。この乾燥ブタノール溶液を次のステージで直接使用する。ステージ５：(S)-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノンの調製原料 (S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノール n-ブタノールナトリウムメトキシド（メタノール溶液中30%重量）チャコール n-ブタノール（フィルター洗浄） n-ブタノール（生成物洗浄）濾過助剤手順反応器にステージ４からの(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールの乾燥n-ブタノール溶液を仕込み、脱色チャコールを加える。乾燥溶液を約85℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて処理する。反応混合物を、85℃でメタノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて加熱する。反応混合物をさらに30分間85℃で加熱し、次いで濾過助剤に通して熱濾過する。溶液を５〜10℃で少なくとも８時間冷却した後、混合物を遠心分離し、濾過した生成物をn-ブタノールで洗浄し、約50℃の真空中で乾燥する。原料(S )-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノン亜硝酸ナトリウム亜硫酸ナトリウム濃塩酸水（脱塩したもの）トランス -N-(ベンジルオキシカルボニル)シクロブタンアミン -3-アセトアルデヒドメタノール中ギ酸ブライン酢酸エチル（洗浄）濾過助剤（使用した総量）手順反応器に濃塩酸、脱塩水および(S)-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノンを仕込む。反応器内容物を０〜５℃の間にまで冷却し、５℃より低い温度に維持しながら水性亜硝酸ナトリウム溶液を加える。約30分間撹拌した後、10℃より低い温度に維持しながらジアゾニウム塩溶液を亜硫酸ナトリウムの冷却した水性溶液に加える。15分間撹拌した後、生成混合物を約55〜60℃までゆっくり加熱し、次いで塩酸をゆっくり加える。その溶液を約60℃で約18時間維持する。反応混合物を水で希釈し、そして約90℃まで加熱する。窒素雰囲気下でトランス -N-(ベンジルオキシカルボニル)-シクロブタンアミン-3-アセトアルデヒドをゆっくり加え、そして約80℃で加熱する。冷却、濾過、および乾燥する。炭素上の水酸化パラジウムと共にメタノール中10%ギ酸と還流することによってベンジルオキシカルボニル基を除去する。真空中で溶媒を除去し、そしてブラインを加える。酢酸エチルで抽出し、次いで再び水酸化ナトリウム溶液を使用して水層を約pH10に調整する。酢酸エチルを使用して約50℃で生成物を抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物（生成物を含む）を脱色チャコールで処理し、濾過助剤を通して濾過する。溶媒のほとんどを蒸留除去し、そしてその懸濁液を約5℃まで冷却する。その粗生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄して、50℃で真空乾燥する。生成物は、例えば、PCT/GB95/00142に記載されるような周知の方法を使用して 4-[3-(トランス-3-ジメチルアミノシクロブチル)-1H-インドール-5-イルメチル] -4(S)オキサゾリジン-2-オンに転換され得る。実施例２メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネート（式（III）の化合物）の別の調製メチル-4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリド（40.00g、0.153 モル）と炭酸水素ナトリウム（73g，0.870モル）の1,4-ジオキサン（1000ml）中混合物を約10℃で無水条件下で撹拌した。ブチルクロロホルメート（23.12g、21 .52ml、0.169モル）の1,4-ジオキサン（200ml）溶液を10分間に渡って加えた（反応温度約13℃）。生成懸濁液を室温まで加温し、そして３時間撹拌した。反応を水（1600ml）中でゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（3×6 50ml）。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（1000ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートしてオイルにした。残留溶媒を、オイルポンプを使用して50℃で除去し、シロップ（51.34g、収率103%）を得た。このシロップは、放置すると徐々に固化した。 TLC［SiO₂,EtOAc］は均質であった（Rf=0.59）。 ¹H NMR（60MHz,CDCl₃）はカルバメートの構造と一致した。実施例３メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネート（式（IV）の化合物）の別の調製実施例２によって調製された化合物［45.00g、0.139モル］のエタノール（845 ml）溶液を、窒素雰囲気下で炭素上の湿潤10%パラジウム(タイプ87L，61.1%H₂O) ［約4.5g］に加えた。反応を標準気圧下、室温での水素添加にセットした。９時間に渡って安定して水素が取り込まれた（約9700ml）。触媒をハイフロ（hyflo ）上で濾過除去し、エタノール（100ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し（水浴温度＜40℃）、そしてオイルポンプを使用して溶媒の最後の微少量を除去して茶色のゴム（41.70g、101%）を得た。 TLC［SiO₂,EtOAc］は、所望の生成物（Rf=0.49）をより速く溶出する（faster running）微少量の不純物と共に示した。 ¹H NMR（300MHz,CDCl₃）は生成物の構造および残留エタノールと一致した。実施例４ (S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノール（式（Ｖ）の化合物）の別の調製撹拌した水素化ホウ素ナトリウム（14.80g、0.390モル）のSVM（150ml）中懸濁液に、室温で実施例３によって調製された化合物［76.40g、0.260モル］のSVM （460ml）溶液を滴下した。この反応を一晩中（約18時間）撹拌しながら放置し、その後TLC［SiO₂,EtOAc］は出発物質の消費の完結を示した。反応混合物を、約10℃の温度に氷冷しながら2M水性塩酸で約pH４に酸性化した。生成混合物を濃縮して固体残渣とし、そして飽和水性炭酸水素ナトリウム（2000ml）をゆっくり加えた。水性混合物（pH約８）を酢酸エチルで抽出し（2×750ml）、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して薄桃色のワックス状固体（64.56g、収率93%）を得た。 TLC［SiO₂,EtOAc］は、所望の生成物（Rf=0.33）を微少量の不純物と共に示した。 ¹H NMR（60MHz,CDCl₃）はアラニノールの構造と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、 R¹およびR²は各々独立して水素またはC_1-4アルキルであるか、あるいはR¹とR²とが結合してアゼチジン環を形成する；および AはC_3-6シクロアルキル、C_1-3アルキル-C_3-6シクロアルキルまたはC₂-アルキルである；但し、R₁およびR₂が共にメチルである場合、AはC₂-アルキルでない；以下の工程を含むプロセス：ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびn-ブチルクロロホルメートを添加し反応させることにより、式（II）で表されるメチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメートを形成し、式（III）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートを得る工程ｂ）式（III）の化合物を還元して、式（IV）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートを得る工程ｃ）式（IV）の化合物中のメチルエステル基-CO₂CH₃を還元して、式（Ｖ）で表される(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールを得る工程ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（VI）で表される(S)-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノンを得る工程ｅ）式（VI）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続いて還元し、式（VII）で表されるヒドラジン(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-2-オキサゾリジノンヒドロクロリドを得る工程ｆ）式（VII）の化合物のフィッシャー反応により式（Ｉ）の化合物を得る工程。２．Aがシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物を調製するための、請求項１に記載のプロセス。３．4-[-3-(3-(トランス-3-ジメチルアミノシクロブチル)-1H-インドール-5-イルメチル]-(4S)オキサゾリジン-2-オンを調製するための請求項２に記載のプロセス。４．ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される、請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。５．ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施され、続いて式（VI）の化合物が単離され、そして工程ｅ）およびｆ）が第二のワンポット手順で実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。６．式（III）の中間体７．式（IV）の中間体８．式（Ｖ）の中間体９．式（VI）の中間体１０．式（III）の化合物を調製するプロセスであって、式（II）の化合物を炭酸ナトリウムおよびn-ブチルクロロホルメートと反応させる工程を包含するプロセス１１．式（IV）の化合物を調製するプロセスであって、式（III）の化合物を還元する工程を包含するプロセス１２．式（Ｖ）の化合物を調製するプロセスであって、式（IV）の化合物を還元する工程を包含するプロセス１３．式（VI）の化合物を調製するプロセスであって、式（Ｖ）の化合物を閉環する工程を包含するプロセス１４．医薬使用のための組成物の製造における、請求項６に記載の中間体の使用。１５．医薬使用のための組成物の製造における、請求項７に記載の中間体の使用。１６．医薬使用のための組成物の製造における、請求項８に記載の中間体の使用。１７．医薬使用のための組成物の製造における、請求項９に記載の中間体の使用。１８．前記組成物が偏頭痛の治療および予防において使用される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の使用。