TWI224594B

TWI224594B - Production method of isoxazolidinedione compound

Info

Publication number: TWI224594B
Application number: TW088104758A
Authority: TW
Inventors: Koji Ando; Masanobu Suzuki
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2004-12-01
Also published as: CO5080736A1; CA2291620C; EP1375499A8; DE69914557D1; NO20024058L; SG73627A1; WO1999050267A1; US20010039352A1; CA2291620A1; AU738200B2; CN1130361C; CZ422499A3; NO315198B1; DE69914557T2; NO20024058D0; CN1232511C; AR015745A1; HUP0003273A2; NZ501896A; EP0992503B1

Description

1224594 A7 _ B7 五、發明説明（i ) [技術領域] (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本發明爲有關一種用作糖尿病治療劑之式[11]化合物之新穎製法，〇

(式中，R爲任意經取代之芳族烴基，任意經取代之脂環族烴基，任意經取代之雜環基或任意經取代之縮合雜環基），及製造此化合物[11]之中間物之製法。 [背景技藝] 用作糖尿病治療劑之上述化合物[11 ]，其中間物及其製法，已揭示於W09 5/ 1 8 1 25號說明書，且中間化合物[61 及其製法已特別揭示於醫藥化學雜誌（Journal of Medicinal Chemistry) 5 1 9 9 2 年，3 5 卷，1 4 期，2625 頁。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然而，此等習知製法需要許多步驟，且最後產物及其中間物之產率，均未令人滿意。此外，各步驟所用之溶劑、鹼、催化劑等，雖足以供實驗量使用，但實用上仍具困難性，不能用於產業上製造。 [發明揭示] 因此，已針對各步驟進行諸多嘗試以解決此等難題。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 310511 1224594 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（） 2 詳言之，醫藥化學雜誌，1992年，35卷，14期，2625頁所揭示方法（後文稱作A方法）中之步驟1-4(與本發明方法最類似之製法）被列入考慮。於A方法中，例如，化合物[6’](式中，R爲苯基），係本發明中間物之一，依下述步驟1至4製造。

H2N 乂

C〇2Me C02H

[1] 步驟1 o 步驟2

cv C〇2Me co2h C02Me

C〇2Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Cl [25 ] ο [3Ί [4，] [5Ί 2 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（3 )

I— II . * II— 1LI -..... 11 - 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 -訂· 根據A方法，化合物[1]與化合物[2’]，於二氯甲烷中在三乙胺存在下反應，獲得化合物[3·]。此處用作溶劑之二氯甲烷，於產業製造上未能實施，因大量使用後依法規規定無法排放。本發明人已發現一種既安全又經濟之水性溶劑（特別是水），亦能用於此反應而解決此難題。意外地，無機鹼如碳酸鉀、碳酸鈉等，於此處用作鹼，亦發現能增加產率至92至97%。結果，與習知方法比較，產率可增力口 10%。步驟2及步驟3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據A方法，化合物[3·]於10當量乙酸酐中，在6 至7當量三乙胺之存在下，用二甲胺基吡啶進行反應，獲得化合物[4’]。然而，需要後處理步驟，以獲得化合物[^]，包括加水至溶劑、乙酸酐中，使之轉化成乙酸，接著予以單離及純化。此後處理步驟需要長時間，於其間所獲得之化合物[4·]變成部分分解。本發明人乃進行深入硏究以解決由後處理步驟引起之問題，同時增進產率。結果發現事 310511 先加後續步驟中需要量（約4當量）之乙酸酐，並使用二甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇^297公釐）、 3 1224594 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺吡啶於甲苯溶劑，於〇 . 2 5當量N-甲基嗎啉存在下，可獲得化合物[4’]。所得之化合物[4Ί可用於接續步驟，毋須單離或純化，及使用對-甲苯磺酸單水合物使化合物[4 Ί 進行環化，可以高產率（95至97%)製得化合物[5’]。於是，與Α方法比較，化合物[5»]之產率可增加約40%。於A方法之步驟3中所用之磷醯氯（P0C13)爲具高腐蝕性之毒性物質，因此其使用受到相當限制，於產業利用上有很大的問題。本發明人發現對-甲苯磺酸單水合物能安全且容易使用，因而發現於產業上可利用之製法。步驟4 根據A方法，化合物[5」與氫化鋁鋰（LiAlH4)於乙醚中反應得化合物[6Ί。此處所用之Li A1H4及乙醚均極易燃，於產業上使用時有安全性問題。本發明人已能解決此問題，乃用硼氫化鈉（NaBH4)及四氫咲喃，以及用甲醇作還原促進劑（活化劑），而建立無產業上問題之獲得化合物 [6’]之方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製意外地，亦發現此方法不僅能解決安全性問題，亦增加產率8 5至9 5 %。因此，與A方法比較，能增加產率。自化合物[6 1 ]獲得最後化合物[1 Γ ]之方法，以 W095/18125號所揭示之方法（此方法於後文稱作b方法）最類似本發明之方法。本發明人具體考慮B方法。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（5 )

步驟5 u

[r】

^^^1. ........ ^—.1 —^1— n - _ ϋϋ ijif ϋϋ ϋ r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（6 ) (式中，R1爲低級烷基）。步驟5 根據B方法，化合物[61與對-甲苯磺醯氯（TsCl) ’於有吡啶存在之二氯甲烷中反應得化合物[7Ί。此處用作溶劑之二氯甲院，如A方法之步驟1所述，若大量使用，則廢物排放大受限制，未能於產業製造上實施。本發明人已發現此化合物亦能於具安全性之甲苯中有效反應，因而解決此問題。至於產率，B方法除了目的化合物[71]以外，附帶有化合物[15’]之副產物，會降低目的化合物[7Ί之產率。

[15] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲解決此問題，用W09 5/1 8 1 25號說明書中一般例示之方法，但實際上未揭示作實例。詳言之，以甲磺醯基代替甲苯磺醯基作爲脫離基。亦即，甲磺醯氯（MsCl)代替TsCl，與化合物[61]相反應，意外獲得目的化合物[7”]，產率99 至 10 0% 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r ] OMs 击驟6及步驟7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 6 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 於Β方法中，化合物[7Ί與4 -羥基苯甲醛[12]反應，獲得化合物[13]，此化合物[13]又與丙二酸衍生物[14]反應，獲得化合物[9·]。於此步驟，化合物[13]極不安定，由化合物[7’]獲得化合物[V]之產率爲65%，全然未能令人滿意。本發明人乃事先自化合物[12]及化合物[14]合成化合物[8]，以增加產率， [8] (式中，R1之定義如上述），使所得化合物與化合物[7"]反 |

應，發現能以高產率（80至85%)獲得化合物[9’]。 Y

炎驟8及步驟9 I 於B方法中，化合物[9·]於氫大氣壓下，用催化劑進丨行還原，獲得化合物[1 ]，此化合物[1 0 ·]與羥胺於無水 | 酒精中反應，獲得最後目的化合物[1 Γ ]。根據此步驟，最後化合物之產率（約40%)未能令人滿意。爲增加產率， 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H- ·ϋι mV- n^i I UK— «m· ϋϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本發明人未單離化合物[1(Γ]，而使此化合物與羥胺，於 | 四氫呋喃、水及酒精之混合溶劑中，在鹼（如，碳酸鉀、 [ 碳酸鈉或甲醇鈉）之存在下，以高產率（80%)獲得目的化合 p

物[11，]。 I 雖然前述係有關自化合物[6，]製造化合物[u，]之方 | 法’但當然此化合物[6’]亦可用於製造下述化合物[16] : | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 310511 1224594 A7 ___________B7 五、發明説明（8 )

(式中，X爲氧原子或硫原子）。如上述’本發明人詳硏各步驟之問題，以期增加目白勺化合物之產率，及建立足堪產業製造之方法，而發現於各步驟使用上述溶劑、鹼、催化劑等，可以高產率製造目的化合物，且亦爲產業上可實施之製法，因而完成本發明。亦即，本發明提供下述（1)至（7)。 (1) 一種式[11]異噚唑烷二酮化合物或其鹽之製法， ο

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R爲任意經取代之芳族烴基、任意經取代之脂環族烴基、任意經取代之雜環基或任意經取代之縮合雜環基），該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽： C〇2Me 又 [1丨 h2n^^ c〇2h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（9 胃式[2]化合物丫 [21 (式中，R之定義如上述），於無機鹼存在下在水性溶劑中反應，獲得式[3]天冬胺酸酯衍生物：

R 乂 COgMe ^、co2h [3] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο (式中，R之定義如上述）； (b)使此化合物與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作催化劑，於鹼之存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應，獲得式[4] 化合物： RVs 乂 C02Me COMe [4] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Me

COgMe Ο (式中，R之定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式[5]鸣唑乙酸酯衍生物： [5] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（) 10 (式中，R之定義如上述）； (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作還原劑及甲醇作活化劑之存在下，進行還原，獲得式[6 ]鸣唑乙醇衍生物：

[6] (式中，R之定義如上述）； (e)使此化合物與甲磺醯氯，於甲苯中，以三乙胺作爲鹼催化劑之存在下，反應獲得式[7]甲磺酸酯衍生物； OMs m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R之定義如上述）； (f)使此化合物與式[8 ]化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

[8] (式中’ R1爲低級院基），於碳酸紳存在下，及以季錶鹽或叁[2-(2_甲氧乙氧基）乙基]胺作催化劑，反應獲得式[9]亞苯甲基衍生物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 11

C02R1 co2Rl [91 (式中，R及R1之定義悉如上述）； (g)使此化合物於氫大氣壓下還原，獲得式[10]丙二酸& 生物：

CC^R1 C02R1 [10] (式中，R及R1之定義悉如上述）；及 (h)使此化合物與羥胺，於鹼存在下反應。 (2)—種式[6]鸣唑乙醇衍生物或其鹽之製法；

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R之定義如上述）該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽·· [1]

^ C〇2Me Η2Ν^^ c〇2H 於水性溶劑中，與式[2 ]化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规抵（2丨0、WQ7A#、 310511 11 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 12 丫 Ο [2] (式中，R之定義如上述），於無機鹼存在下反應獲得式[3] 天冬胺酸酯衍生物： C〇2Mc

R

-N C02H

[3] Ο aw··· ΜΜΜ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R之定義如上述）； (b)使此化合物與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作爲催化劑，於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應，獲得式[4] 化合物： RVs Ο 乂 COgMe COMe [4] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C02Me 12 (式中，R之定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式[5]鸣唑乙酸酯衍生物： [5] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 13 (式中，R之定義如上述）；及 (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作爲還原劑及甲醇作活化劑之存在下，還原。 (3)—種式[3]天冬胺酸酯衍生物或其鹽之製法：

R 乂 s

C02Me C02H

[3] Ο (式中，R之定義如上述），該製法包括：使化合物[1 ]或其鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1]

^ C02Me H2N^^ c〇2H 與式[2]化合物，於無機鹼存在下在水性溶劑中反應

R 丫 C1 0 [2] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C02Me (式中，R之定義如上述）。 (4)一種式[5]噚唑乙酸酯衍生物或其鹽之製法 [5] (式中，R之定義如上述），該製法包括：使式[3]化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 13 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明（

R C〇2Me

\||-N C02H

[3] Ο (式中，R之定義如上述），與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作爲催化劑，於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應，獲得式[4]化合物： C〇2Me

R / COMe Ο [4] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R之定義如上述），及未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸。 (5)—種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [6] (式中，R之定義如上述），該製法包括：使式[5]鸣唑乙酸酯衍生物

C02Me [5] (式中，R之定義如上述），於四氫呋喃中，以NaBH4作爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 15 還原劑及甲醇作爲活化劑之存在下反應。 (6)—種式[7]甲磺酸酯衍生物或其鹽之製法 OMs m (式中，R之定義如上述），該製法包括：使式[6]噚唑乙醇衍生物：

0H

[6] ·€衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- (式中，R之定義如上述），與甲磺醯氯，於甲苯中，以乙胺作鹼催化劑之存在下，進行反應。 (7)—種式[9]苯亞甲基衍生物或其鹽之製法：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（16 ) (式中，R之定義如上述），與式[8]化合物：

in.— · Hal— —^m alal^l ·Βϋ·ϋ —ΒίΓ m_i· ϋϋ ϋ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R1之定義如上述），於碳酸鉀之存在下，及以季銨鹽或#[2-(2 -甲氧乙氧基）乙基]胺作爲催化劑’進行反應。於本說明書中之詞語’說明如下：芳族羥基意指苯基，聯苯基’蓄基等。可爲芳院基，如苯甲基。較佳爲苯基。脂環族烴基意指3至7個碳原子之脂環族烴基，例如：環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環丙烯基，環丁烯基，環丁二烯基，環戊烯基，環戊二烯基，環己烯基，環己二烯基，環庚烯基，環庚二烯基等，較佳爲5至 7個碳原子之脂環族烴基。其特例包含：環戊基，環己基，環庚基，環戊烯基，環戊二烯基，環己烯基，環己二烯基，環庚烯基及環庚二烯基，特佳爲環戊基及環己基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雜環基爲除了碳原子以外，尙具有1至3個（較佳1 或2個）選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子作構環原子之5或6員雜環，較佳爲芳族雜環。其特例包含：噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噚唑基，異噚唑基，鸣二唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，吡畊基，嘧啶基，嗒畊基，三畊基，二噻唑基，二鸣茂烷基，二噻茂基，吡咯啶基，二噻二畊基，_二畊基，嗎啉基，鸣畊基，噻畊基，六氫吡畊基，六氫吡啶基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 16 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明（17) 吡喃基及硫吡喃基；較佳爲噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基及嘧啶基；特佳爲吡啶基，嘧啶基及咪唑基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製縮合雜環基爲除了碳原子以外，尙具有1至3個（較佳1或2個）選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子作構環原子之5或6員雜環，較佳芳族雜環經縮合，或其中雜環（較佳爲芳族雜環），及4至6員芳族烴環（較佳爲苯環）經縮合之環。其特例包含：呋喃并異噚唑基，咪唑并噻唑基，噻吩并異噻唑基，噻吩并噻唑基，咪唑幷吡唑基，環戊烷吡唑基，吡咯并吡咯基，環戊烷噻吩基，噻吩并噻吩基，噚二唑并吡晴基，苯并呋咕基，噻二唑并吡啶基，三唑并噻畊基，三唑井嘧啶基，三唑并吡啶基，苯并三唑基，噚唑并嘧啶基，噚唑并吡啶基，苯并噚唑基，噻唑并嗒畊基，噻唑并嘧啶基，苯并異噻唑基，苯并噻唑基，吡唑并三畊基，吡唑并噻畊基，咪唑并吡畊基，嘌呤基，吡唑并嗒哄基，吡唑并嘧啶基，咪唑并吡啶基，吡喃并吡唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并吗噻基，苯并二噚茂基，一噻茂并嘧陡基，苯并二_基（&6112〇心1:11丨〇15^1)，卩3丨噪陡基，吲哚基，異吲哚基，呋喃并嘧啶基，呋喃并吡啶基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，噻吩并吡畊基，噻吩并嘧啶基，噻吩并二吗辛基（thienodioxinyl)，噻吩并啦η定基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，環戊烷鸣畊基，環戊烷呋喃基，苯并噻二畊基，苯并三畊基，吡啶并吗畊基，苯并噚畊基，嘧啶并噻畊基，苯并躔畊基，嘧啶并嗒畊基，嘧啶并嘧啶基’吡啶并嗒畊基，吡啶并嘧啶基，哮琳基，▽奎唑_基，本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' 17 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（18 ) G奎喏啉基，苯并吗辛基（benzoxathiinyl)，苯并二噚辛基 (benzodioxinyl)，苯并二噻辛基（benzodithiinyl)，著 B定基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異。奎啉基，產啉基，苯并吡喃基，苯并硫吡喃基，色滿基，異色滿基，吲哚啉基等，較佳爲苯并吗唑基，苯并異噻唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并噚噻基，苯并二吗茂基，苯并二噻基，吲哚基，異吲垛基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，苯并唾二畊基，苯并三畊基，苯并噚畊基，苯并噻畊基，哮啉基， ti奎唑啉基，〇奎喏啉基，苯并吗辛基，苯并二噚辛基，苯并 —_辛基，異D奎啉基，D奎啉基，苯并啦喃基，苯并硫啦喃基，色滿基，異色滿基及吲哚啉基，特佳爲吲垛基，異吲哚基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，異逢啉基及D奎啉基。低級烷基爲直鏈或具支鏈之1至6個碳原子之烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基，己基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基己異至 4 基二麵 3 基基三甲第如及例基丁，丁基基二申院第之，子原碳個異基爲佳較等基丁基甲基丙。異基，甲基爲丙佳，特基，乙基所丙基，代基取乙 l1lai ， 3 基至甲 1 如之基同烷不級或低同：相含經包可例指實意別代特取其經。意基任之代取基醯甲如基醯烷級低三基f 第氧£ ，丁基基，醯丁基·，，氧基基丙羥等三基第乙；，基基硝氧；甲子如原基鹵氧·，烷等級基低氧基醯乙

基基W 氧氰M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（19 ) 基，丁醯基，異丁醯基等；芳醯基如苯甲醯基，著甲醯基等；等）；醯氧基（醯基部分之定義如上述）如甲醯氧基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，異丁醯氧基，苯甲醯氧基等；芳烷氧基如苯甲氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等；酼基；低級烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異丁硫基，第三丁硫基等；胺基；低級烷胺基如甲胺基，乙胺基，丙胺基，異丙胺基，丁胺基等；二（低級）烷胺基如二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二異丙胺基，二丁胺基等；羧基；低級烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，第三丁氧羰基等；醯胺基（醯基部分之定義如上述）；三氟甲基；磷醯基；磺醯基；磺醯氧基；胺甲醯基；胺磺醯基；低級烷磷醯胺如甲磷醯胺，乙磷醯胺，丙磷醯胺，異丙磷醯胺等；亞甲二氧基；低級烷氧磷醯基如甲氧磷醯基，乙氧磷醯基，丙氧磷醯基，異丙氧磷醯基等；低級烷磺醯基如甲磺醯基，乙磺醯基，丙磺醯基，丁磺醯基，第三丁磺醯基等；低級烷磺醯胺基如甲磺醯胺基，乙磺醯胺基，丙磺醯胺基，丁磺醯胺基，第三丁磺醯胺基等；等，較佳爲羥基，低級烷基，低級烷氧基，芳烷氧基，酼基，低級烷硫基，硝基，鹵原子，三氟甲基，胺基，二（低級）烷胺基，低級烷胺基，醯基，氰基，胺甲醯基，醯氧基，磺醯基，羧基及低級烷氧羰基，特佳爲羥基，低級烷基及低級烷氧基。此處所用之低級，意指碳原子數較佳爲1至6個，更佳爲1至4個。式[3]，[5]-[7]，[9]及[11]之化合物之鹽類，可爲只要本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 310511 20 r' 1224594 A7 B7 五、發明説明（能與上述式[3]，[5]-[7]，[9]及[11]之化合物形成無毒性鹽類即可。其特例包含：鹼金屬鹽類如鈉鹽，鉀鹽等；鹼土金屬鹽類如鎂鹽，鈣鹽等；銨鹽；有機鹼鹽類如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，N，N，-二苯甲基伸乙二胺鹽等，及胺基酸鹽類如離胺酸鹽，精胺酸鹽等。化合物[1 ]之鹽可爲任何鹽，包含例如，無機酸加成鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，氫溴酸鹽等；與有機酸如草酸，丙二酸，檸檬酸，反丁烯二酸，乳酸，蘋果酸，丁二酸，酒石酸，乙酸，抗壞血酸，甲磺酸，苯甲磺酸等形成之酸加成鹽；鹼金屬鹽類如鈉鹽，鉀鹽等；鹼土金屬鹽類如鎂鹽，鈣鹽等；銨鹽；有機鹼鹽如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，Ν，Ν·-二苯甲基伸乙二胺鹽等；等。於下述，詳述化合物[1 1 ]及中間化合物之製法。 C02Me [1] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 丫 [2] ，C02Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R r c〇2H t3] o 步驟2 步驟2 ^ CO〇Me乂 COMe [4]

O 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 21 步驟3 步驟4

R

C02Me [5]

KX： 0H

[6] m OMs

[81 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [9] 步驟6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟6

[10] [11] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 21 310511 1224594 A7 B7 ____ 五、發明説明（22 ) (式中，R及R1之定義悉如上述）。 [普通製法] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 化合物[1]或其鹽與化合物[2]，於有無機鹼存在下在水性溶劑中反應得化合物[3 ]。此反應所用之水性溶劑，特別爲可含有不干擾反應之量之極性溶劑，如甲醇，乙醇，乙酸等之水。無機鹼爲碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀等，較佳爲碳酸鈉。反應溫度爲- 20°C至50°C，較佳爲〇°C至30°C。反應時間爲2至24小時，較佳爲2至5小時。步驟2 化合物[4]可由化合物[3]與乙酸酐，於有鹼存在下使用催化劑在有機溶劑中反應，接著加熱而得。所得化合物毋須單離即添加酸如對-甲苯磺酸等使之環化，獲得化合物[5 ] 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此反應所用之較佳有機溶劑爲甲苯。爲進行接續之反應時，毋須單離化合物[4]，則於接續之反應，較佳使用約4當量乙酸酐。鹼舉例爲三級胺。較佳爲N-甲基嗎啉或吡啶，更佳爲N-甲基嗎啉。鹼較佳使用0.25至1.0當量。催化劑較佳爲二甲胺基吡啶。自化合物[4]獲得化合物[5]所需之酸，較佳爲對-甲苯磺酸單水合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脫羧基反應之加熱溫度爲40°C至70°C，較佳爲55°C 至60 °C。脫羧基反應之反應時間爲4至48小時，較佳爲 4至2 4小時。環化反應之反應溫度爲70°C至l〇〇°C，較佳爲85°C 至90 °C。環化反應之反應時間爲2至24小時，較佳爲4 至6小時。步驟3 化合物[5]於溶劑中使用還原劑進行還原，獲得化合物[6]。若使用還原劑之活化劑，則反應能順利進行。反應所用之溶劑，較佳爲四氫呋喃。還原劑較佳爲硼氫化鈉（NaBH4)。還原劑之活化劑，較佳爲甲醇。反應溫度爲3 0 °C至1 0 0 °C，較佳爲4 0 °C至8 (TC。反應時間爲1至10小時，較佳爲1至2小時。步驟4 化合物[6]與甲磺醯氯，於有鹼存在下在溶劑中反應得化合物[7]。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應所用之溶劑，較佳爲有機溶劑，例如甲苯，二氯甲烷等，更佳爲甲苯。鹼舉例爲三級胺，較佳爲三乙胺及N-甲基嗎啉，特佳爲三乙胺。反應溫度爲0°C至l〇〇°C，較佳爲0°C至50°C。反應時間爲〇. 5至24小時，較佳爲1至1 0小時。步驟5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（） 24 化合物[7]與化合物[8]，於鹼存在並使用催化劑在溶劑中反應得化合物[9]。反應所用之溶劑，較佳爲甲苯。較佳鹼爲碳酸鉀。催化劑爲四級銨鹽，例如溴化四丁銨，溴化四甲銨，溴化四乙銨，氯化四乙銨，氯化苯甲基三甲銨，氯化苯甲基三乙銨，溴化苯甲基三乙銨等，或叁[2-(2 -甲氧乙氧基）乙基]胺，較佳爲溴化四丁銨及叁[2-(2-甲氧乙氧基）乙基] 胺。反應溫度爲〇 °C至1 5 0 °C，較佳爲1 0 °C至1 2 0 °C。反應時間爲5至2 4小時，較佳爲6至1 0小時。步驟 6 化合物[9]於氫大氣壓下，使用還原催化劑在溶劑中還原得化合物[1 0]。毋須單離，此化合物與羥胺，於鹼存在下在溶劑中，自冷卻至加熱之溫度下，反應得化合物 [11]。反應所用之溶劑爲有機溶劑，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，四氫呋喃，二鸣烷，二氯甲烷，乙酸等，或其混合溶劑’較佳爲四氫咲喃。還原催化劑爲鈀碳、鈀黑等，較佳爲鈀碳。還原反應之反應時間爲4至24小時，較佳爲6至1 0 小時。自化合物[1 0]至化合物[1 1 ]之反應所用之溶劑爲甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，四氫呋喃，二鸣烷，二氯甲烷，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210Χ297公釐） 310511

In- 1_11 : —m . - . - - - I 0ί >ιϋ ―...... ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 1224594 A7 B7 五、發明説明（25 ) 乙酸，水等，或其混合溶劑。較佳爲甲醇、四氫呋喃及水之混合溶劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹼爲例如碳酸鉀，碳酸鈉，甲醇鈉或乙醇鈉。較佳爲碳酸鉀。反應溫度爲0°C至50°C，較佳爲20°C至30°C。反應時間爲4至24小時，較佳爲6至1 0小時。 [實例] 實例1 N-苯甲醯基-L-天冬胺酸泠-甲酯（化合物[3](R =苯基））之製造 L-天冬胺酸冷-甲酯鹽酸鹽（化合物[1]; 183.6克）溶於水（8 00毫升）。溶液冷卻至5°C，同時攪拌，添加含碳酸鈉（265克）之水（1升）溶液。於此反應混合物中，在5°C下費1小時又20分鐘，添加苯甲醯氯（121.9毫升）。於10 °C至18°C攪拌2小時後，添加水（1.2升）至反應混合物，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使此反應混合物均質化。加二氯甲烷（0.5升）以分配此溶液，移除有機層。加濃鹽酸至水溶液層以調至pH = 2，加乙酸乙酯（1.5升），進行萃取。水層又以乙酸乙酯（0.5升）萃取，有機層予以混合。有機層依序以水（1升）及飽和鹽液（1升）洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮至約半量，過濾收集沈澱之結晶。濾液又經減壓濃縮至約半量，過濾收集沈澱之結晶。所得結晶經乾燥得標題化合物（化合物[3]; 229.9克，產率91.5%)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 25 310511 1224594 A7 ____ B7

五、發明説明（26 ) m.p. 124-125°C XH-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) δ 2.80 (1H, dd, J=16.2, 8.1Hz), 2.94 (1H, dd, J=16.2, 6.3Hz), 3.61 (3H, s), 4.79 (1H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.77 (1H, d, J=7.8Hz), 12.82 (1H, br-s) FAB-MS : 252.1 (M+H)+ 實例2 2-( 5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）乙酸甲酯（化合物[5] (R =苯基））之製造於由實例1獲得之N-苯甲醯基-L-天冬胺酸冷-甲酯（化合物[3];229.9克）中，依序添加甲苯（1.2升），乙酸酐（3 46 毫升），N-甲基嗎啉（4.7毫升）及4-二甲胺基吡啶（1.04克），混合物於內溫55至60°C攪拌4小時，獲得3-苯甲醯胺基 -心氧代基戊酸甲酯（化合物[4])於甲苯之溶液。毋須單離化合物[4]，添加對-甲苯磺酸單水合物（31.8克）至含3-苯甲醯胺基-4-氧代基戊酸甲酯（化合物[4])之甲苯此溶液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製混合物於85至90°C攪拌5小時，冷卻至室溫。於此反應混合物中，攪拌下添加碳酸鈉（75.6克）水（ 303毫升）溶液，混合物調至pH7至7.5。靜置後，移除水層，有機層予以濃縮，獲得標題化合物（化合物[5] ; 206.7克，產率97.7%)。實例3 2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）乙醇（化合物[6](R =苯基））之製造由實例2獲得之2-(5-曱基-2-苯基-4-鸣唑基）乙酸甲酯（化合物[5]; 170克）溶於四氫呋喃（935毫升），於室溫添加硼氫化鈉（27.81克）。此懸浮液加熱至60°C並攪拌，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 26 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（27 ) 費1小時滴加甲醇（57.9毫升）。滴加後，反應混合物冷卻至室溫，滴加水（35毫升）。混合物於室溫攪拌1小時，過 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾移除固體成分。此固體成分以四氫呋喃洗滌，洗液與前次濾液混合，接著減壓濃縮。加乙酸乙酯（1升）至殘留物中溶解後，添加水（1升）進行分配。水層又以乙酸乙酯（0.5 升）萃取，有機層予以混合，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（1 升）及飽和食鹽液（1升）洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮，獲得粗結晶（化合物[6] ; 149克）。結晶自正己烷（1升）及乙酸乙酯（〇·2升）之混合溶劑中再結晶，獲得標題化合物（化合物[6] ; 134克，產率89.7%)。

m.p. 73.0 -73.8°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13, TMS) δ 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=5.4Hz), 3.27 (1H, br-s), 3.92 (2H, t, J=5.4Hz), 7.38 -7.47 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m) IR (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056,778, 715, 691 cm*1 FAB-MS : 204.1 (M+H)+ 實例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基）乙酯（化合物 [7](R =苯基））之製造由實例3獲得之2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基）乙醇（化合物[6]; 108.6克）溶於甲苯（600毫升），添加甲磺醯氯（45.4 毫升），接著於冰冷卻下攪拌。於此溶液中，冰冷卻下滴加三乙胺（81.7毫升）。攪拌1小時後，添加甲苯（1升），又加1N鹽酸（1升）以進行分配。水層又以甲苯（0.5升）萃取。混合之有機層依序以水（1升），飽和碳酸氫鈉溶液（1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 27 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（28) 升）及飽和食鹽液（1升）洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑，濾液經減壓濃縮，獲得標題化合物（化合物[7] ; 150 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，產率100%)，爲結晶。

m.p. 88.2-89.0°C iH-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, t, J=6.6Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m) IR (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961,869, 692 cm'1 FAB-MS : 282· 1 (M+H)+ 製備例1 2-(4-羥亞苯甲基）丙二酸二甲酯（化合物[8])之製造於4-羥苯甲醛（280·9克），丙二酸二甲酯（289·2毫升）及甲苯（1.12毫升）之混合物中，依序添加乙酸（13·2毫升）及六氫吡啶（11.4毫升）。於內溫70°C至75°C回流脫水約4 小時後，混合物冷卻至內溫不高於1 〇°C，又攪拌1小時。過濾收集沈澱之結晶，以甲苯（ 3 50毫升）洗滌，獲得標題化合物（化合物[8]; 523.7克，產率96.4%)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m.p. 157.4-158.0°C 'H-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.71 (1H, m), 6.81-6.84 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.70 (1H, s) IR (KBr) : 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 αη'1 實例5 [4-[ 2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）乙氧基]亞苯甲基]丙二酸二甲酯（化合物[9](R =苯基，RL甲基））之製造本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由實例4獲得之甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基）乙酯（化合物[7] ; 24· 4克）及製備例1獲得之2-(4-羥亞苯甲基）丙二酸二甲酯（化合物[8];20.5克），與溴化四丁銨（1.4 克）及甲苯（210毫升）混合。混合物加熱至90°C使之溶解。然後，添加碳酸鉀（13.2克），混合物於ll〇°C攪拌6小時。反應混合物以冰冷卻，添加水（2 1 0毫升），接著攪拌。靜置後，移除水層，攪拌下添加10%氯化鈉水溶液（210毫升）至有機層。使反應混合物靜置，移除水層。有機層予以濃縮，濃縮之殘留物經加熱溶於甲醇（1 50毫升）。反應混合物冷卻至10°C或以下，反應混合物攪拌1小時。過濾收集所得結晶，以甲醇（65毫升）洗滌，，獲得標題化合物（化合物[9] ; 31.1 克，產率 85.0%)。 m.p. 104.0-105O°C 'H-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.28 (2H, t, J=6.7Hz), 6.89 (2H, d； J=6.8Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s), 7.97 (2H, m) IR(KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm*1 FAB-MS : 422· 1 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例6 4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-吗唑基）乙氧基]苯甲基]-3,5-異鸣唑烷二酮（化合物[11](R =苯基））之製造由實例5獲得之[4·[2·(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基）乙氧基]亞苯甲基]丙二酸二甲酯（化合物[9]; 2·5克）溶於四氫呋喃（20毫升），並添加5%Pd-C(150毫克）。混合物於常溫常壓下，氫氣中激烈攪拌。8小時後’濾除催化劑並添加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（3Q ) 羥胺（360毫克）、甲醇（4毫升）及碳酸鉀（574毫克）至濾液中。滴加水（4毫升），混合物於室溫攪拌6小時。溶劑予以蒸發，加1N鹽酸水溶液（50毫升）至殘留物中使成酸性。混合物以乙醚萃取2次，經硫酸鎂乾燥。溶劑予以蒸發，所得固體自甲醇中再結晶2次，獲得標題化合物（化合物[11] ; 650毫克，產率80%)。 [產業利用性] 由上述證明，本發明之方法與一般方法比較’能以筒產率極有效製造用作糖尿病治療劑之式[11]化合物及其中間化合物。本發明之製法能高度實施，極具產業利用性。本申請案基於日本提出之申請案104098/1998，其內容倂此作參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----*--1^-----L---.— Ϊ裝· ^----訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 30 310511

Claims

1224594 H3

經濟部中央標準局員工福利委員會印製辦Atl39 …一丨第8 8 1 047 5 8號專利申請案申請專利範圍修正本 (89年11月24日） 1. 一種式[11}異噚唑烷二酮化合物或其鹽之製法：

NH cT、〇 [式中，R爲任意經取代之苯基] 該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽：乂 COqMc H2N’ 、c〇2H 與式[2 ]化合物： Ύ C1 [1] [2] [11] (式中，R之定義如上述），於無機鹼存在下，在水性溶劑中反應，獲得式[3]天冬胺酸酯衍生物： COqMc R Va^c〇2H [3] (式中，R之定義如上述）；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公«) 310511 1224594 H3 (b)使此化合物與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作催化劑’ 於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應，獲得式[4] 化合物： R 乂 C02Me COMe [4] (式中，R定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式噚唑乙酸酯衍生物：

COqMc [5] (式中，R定義如上述）； (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作爲還原劑及甲醇作爲活化劑之存在下，進行還原，獲得式[6]噚％乙醇衍生物：禮經濟部中央標準局員工福利委員會印製

[6] (式中，R之定義如上述）； (e)使此化合物與甲磺醯氯，於甲苯中，以三乙胺作輪催化劑之存在下反應，獲得式[7 ]甲磺酸酯衍生物： 510511 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公爱） 1224594 H3 OMs m (式中，R之定義如上述）； (f)使此化合物與式[8]化合物 CC^R1

co2ra [8] (式中，R1爲低級烷基），於碳酸鉀存在下，及季銨鹽或< 姜[2-(2 -甲氧乙氧基）乙基]胺作爲催化劑下反應，獲得式[9]亞苯甲基衍生物：

CO2R1 CO^R [9] (式中，R及R1定義如上述）； (g)使此化合物於氫氣壓下還原，獲得式[1〇]丙物： Me 酸衍生經濟部中央標準局員工福利委員會印製

co2R CO^R1 (式中，R及R1定義如上述）；及 (h)使此化合物與經胺，於鹼存在下反應° 2. —種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法：本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公釐) [10] 310511 1224594 H3

[6] (式中’ R之定義如申請專利範圍第1項所述）該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽： ^ C02Me c〇2H於水性溶劑中，與式[2]化合物 C1 [1] Y P1 (式中’ R定義如上述），於無機鹼存在下反應，獲得式 [3]天冬胺酸酯衍生物： R 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Μ Η 02 02 c c X NH o 1IJ 化催爲作啶 ¾ 基胺甲二用使 :;酐述酸上乙如與義物定合 R 化，此中使 ζ ) 式 b 劑式 4 得獲應反基羧脫行進熱加著接應反下在存鹼於物合化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210父297公«) 4 310511 1224594 H3 RVs 乂 C〇2Me COMe [4] O (式中，R定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式[5] 噚唑乙酸酯衍生物： Me

C〇2Me [5] (式中，R定義如上述）；及 (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作還原劑及甲醇作活化劑之存在下，進行還原。一種式[3]天冬胺酸酯衍生物或其鹽之製法： R 乂 C02Me C02H [3] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ο (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述）該製法包括使化合物[1 ]或其鹽： C〇2Me h2n^\ c〇2h 與式[2 j化合物： [11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 3L0511 1224594 H3 R 丫 Cl [2] (式中，R定義如上述）；於無機鹼存在下在水性溶劑中反應。 4. 一種式[5]噚唑乙酸酯衍生物或其鹽之製法

C〇2Me [5] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述）該製法包括使式[3]化合物： R 乂 C〇2Mc co2h [3] (式中，R定義如上述），與乙酸酐，使用二甲胺基吡啶作催化劑，於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反< 應，獲得式[4]化合物：經濟部中央標準局員工福利委員會印製 RVs 〇乂 C〇2Mc COMe [4] (式中，R定義如上述），及未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸。 5. -種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公货) 6 310511 1224594 __H3

[6] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述）該製法包括使式[5]噚唑乙酸酯衍生物：

C〇2Me [5] (式中，R之定義如上述），於四氫呋喃中，以還原劑及甲醇作活化劑之存在下反應。 6. —種式[7]甲磺酸酯衍生物或其鹽之製法： /〇^Me“Χλ OMs [7] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述）該製法包括使式[6]噚唑乙醇衍生物：經濟部中央標準局員工福利委員會印製 KX： OH [6] (式中，R定義如上述），與甲磺隨氯於甲苯中，以二乙胺作鹼催化劑存在下反應。一種式[9 1苯亞甲基衍生物或其鹽之製法：本紙張尺度適用中國國家標準（Cns )A4規格（210 X 297公爱) 7 10511 1224594 H3

[9] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述及R1爲低級烷基），該製法包括使式[7]甲磺酸酯衍生物：

m 1 (式中，R定義如上述），與式[8]化合物：

H〇 CO2R1 CC^R1 (式中，R1定義如上述），於碳酸鉀存在下，及以季銨鹽或叁[2-(2-甲氧乙氧基）乙基]胺作催化劑，進行反應，經濟部中央標準局員工福利委員會印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公货) 8 310511