TWI224594B - Production method of isoxazolidinedione compound - Google Patents
Production method of isoxazolidinedione compound Download PDFInfo
- Publication number
- TWI224594B TWI224594B TW088104758A TW88104758A TWI224594B TW I224594 B TWI224594 B TW I224594B TW 088104758 A TW088104758 A TW 088104758A TW 88104758 A TW88104758 A TW 88104758A TW I224594 B TWI224594 B TW I224594B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- defined above
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1224594 A7 _ B7 五、發明説明(i ) [技術領域] (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本發明爲有關一種用作糖尿病治療劑之式[11]化合物 之新穎製法, 〇
(式中,R爲任意經取代之芳族烴基,任意經取代之脂環 族烴基,任意經取代之雜環基或任意經取代之縮合雜環 基),及製造此化合物[11]之中間物之製法。 [背景技藝] 用作糖尿病治療劑之上述化合物[11 ],其中間物及其 製法,已揭示於W09 5/ 1 8 1 25號說明書,且中間化合物[61 及其製法已特別揭示於醫藥化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry) 5 1 9 9 2 年,3 5 卷,1 4 期,2625 頁。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然而,此等習知製法需要許多步驟,且最後產物及其 中間物之產率,均未令人滿意。此外,各步驟所用之溶劑、 鹼、催化劑等,雖足以供實驗量使用,但實用上仍具困難 性,不能用於產業上製造。 [發明揭示] 因此,已針對各步驟進行諸多嘗試以解決此等難題。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1 310511 1224594 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明() 2 詳言之,醫藥化學雜誌,1992年,35卷,14期,2625頁 所揭示方法(後文稱作A方法)中之步驟1-4(與本發明方法 最類似之製法)被列入考慮。 於A方法中,例如,化合物[6’](式中,R爲苯基), 係本發明中間物之一,依下述步驟1至4製造。
H2N 乂
C〇2Me C02H
[1] 步驟1 o 步驟2
cv C〇2Me co2h C02Me
C〇2Me 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl [25 ] ο [3Ί [4,] [5Ί 2 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(3 )
I— II . * II— 1LI -..... 11 - 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 -訂· 根據A方法,化合物[1]與化合物[2’],於二氯甲烷中 在三乙胺存在下反應,獲得化合物[3·]。此處用作溶劑之 二氯甲烷,於產業製造上未能實施,因大量使用後依法規 規定無法排放。本發明人已發現一種既安全又經濟之水性 溶劑(特別是水),亦能用於此反應而解決此難題。意外地, 無機鹼如碳酸鉀、碳酸鈉等,於此處用作鹼,亦發現能增 加產率至92至97%。結果,與習知方法比較,產率可增 力口 10%。 步驟2及步驟3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據A方法,化合物[3·]於10當量乙酸酐中,在6 至7當量三乙胺之存在下,用二甲胺基吡啶進行反應,獲 得化合物[4’]。然而,需要後處理步驟,以獲得化合物[^], 包括加水至溶劑、乙酸酐中,使之轉化成乙酸,接著予以 單離及純化。此後處理步驟需要長時間,於其間所獲得之 化合物[4·]變成部分分解。本發明人乃進行深入硏究以解 決由後處理步驟引起之問題,同時增進產率。結果發現事 310511 先加後續步驟中需要量(約4當量)之乙酸酐,並使用二甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2!〇^297公釐) 、 3 1224594 A7 B7 五、發明説明(4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺吡啶於甲苯溶劑,於〇 . 2 5當量N-甲基嗎啉存在下,可 獲得化合物[4’]。所得之化合物[4Ί可用於接續步驟,毋 須單離或純化,及使用對-甲苯磺酸單水合物使化合物[4 Ί 進行環化,可以高產率(95至97%)製得化合物[5’]。於是, 與Α方法比較,化合物[5»]之產率可增加約40%。 於A方法之步驟3中所用之磷醯氯(P0C13)爲具高腐 蝕性之毒性物質,因此其使用受到相當限制,於產業利用 上有很大的問題。本發明人發現對-甲苯磺酸單水合物能 安全且容易使用,因而發現於產業上可利用之製法。 步驟4 根據A方法,化合物[5」與氫化鋁鋰(LiAlH4)於乙醚 中反應得化合物[6Ί。此處所用之Li A1H4及乙醚均極易 燃,於產業上使用時有安全性問題。本發明人已能解決此 問題,乃用硼氫化鈉(NaBH4)及四氫咲喃,以及用甲醇作 還原促進劑(活化劑),而建立無產業上問題之獲得化合物 [6’]之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 意外地,亦發現此方法不僅能解決安全性問題,亦增 加產率8 5至9 5 %。因此,與A方法比較,能增加產率。 自化合物[6 1 ]獲得最後化合物[1 Γ ]之方法,以 W095/18125號所揭示之方法(此方法於後文稱作b方法) 最類似本發明之方法。本發明人具體考慮B方法。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(5 )
步驟5 u
[r】
^^^1. ........ ^—.1 —^1— n - _ ϋϋ ijif ϋϋ ϋ r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(6 ) (式中,R1爲低級烷基)。 步驟5 根據B方法,化合物[61與對-甲苯磺醯氯(TsCl) ’於 有吡啶存在之二氯甲烷中反應得化合物[7Ί。 此處用作溶劑之二氯甲院,如A方法之步驟1所述, 若大量使用,則廢物排放大受限制,未能於產業製造上實 施。本發明人已發現此化合物亦能於具安全性之甲苯中有 效反應,因而解決此問題。 至於產率,B方法除了目的化合物[71]以外,附帶有 化合物[15’]之副產物,會降低目的化合物[7Ί之產率。
[15] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲解決此問題,用W09 5/1 8 1 25號說明書中一般例示之方 法,但實際上未揭示作實例。詳言之,以甲磺醯基代替甲 苯磺醯基作爲脫離基。亦即,甲磺醯氯(MsCl)代替TsCl, 與化合物[61]相反應,意外獲得目的化合物[7”],產率99 至 10 0% 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r ] OMs 击驟6及步驟7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 6 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明(7 ) 於Β方法中,化合物[7Ί與4 -羥基苯甲醛[12]反應, 獲得化合物[13],此化合物[13]又與丙二酸衍生物[14]反 應,獲得化合物[9·]。於此步驟,化合物[13]極不安定, 由化合物[7’]獲得化合物[V]之產率爲65%,全然未能令 人滿意。本發明人乃事先自化合物[12]及化合物[14]合成 化合物[8],以增加產率, [8] (式中,R1之定義如上述),使所得化合物與化合物[7"]反 |
應,發現能以高產率(80至85%)獲得化合物[9’]。 Y
炎驟8及步驟9 I 於B方法中,化合物[9·]於氫大氣壓下,用催化劑進 丨 行還原,獲得化合物[1 ],此化合物[1 0 ·]與羥胺於無水 | 酒精中反應,獲得最後目的化合物[1 Γ ]。根據此步驟, 最後化合物之產率(約40%)未能令人滿意。爲增加產率, 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H- ·ϋι mV- n^i I UK— «m· ϋϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本發明人未單離化合物[1(Γ],而使此化合物與羥胺,於 | 四氫呋喃、水及酒精之混合溶劑中,在鹼(如,碳酸鉀、 [ 碳酸鈉或甲醇鈉)之存在下,以高產率(80%)獲得目的化合 p
物[11,]。 I 雖然前述係有關自化合物[6,]製造化合物[u,]之方 | 法’但當然此化合物[6’]亦可用於製造下述化合物[16] : | 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 7 310511 1224594 A7 ___________B7 五、發明説明(8 )
(式中,X爲氧原子或硫原子)。 如上述’本發明人詳硏各步驟之問題,以期增加目白勺 化合物之產率,及建立足堪產業製造之方法,而發現於各 步驟使用上述溶劑、鹼、催化劑等,可以高產率製造目的 化合物,且亦爲產業上可實施之製法,因而完成本發明。 亦即,本發明提供下述(1)至(7)。 (1) 一種式[11]異噚唑烷二酮化合物或其鹽之製法, ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中,R爲任意經取代之芳族烴基、任意經取代之脂環 族烴基、任意經取代之雜環基或任意經取代之縮合雜環 基), 該製法包括下述步驟: (a)使化合物[1]或其鹽: C〇2Me 又 [1丨 h2n^^ c〇2h 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 8 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(9 胃式[2]化合物 丫 [21 (式中,R之定義如上述),於無機鹼存在下在水性溶劑中 反應,獲得式[3]天冬胺酸酯衍生物:
R 乂 COgMe ^、co2h [3] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο (式中,R之定義如上述); (b)使此化合物與乙酸酐,使用二甲胺吡啶作催化劑,於 鹼之存在下反應,接著加熱進行脫羧基反應,獲得式[4] 化合物: RVs 乂 C02Me COMe [4] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me
COgMe Ο (式中,R之定義如上述); (c)未單離此化合物之下,添加對-甲苯磺酸,獲得式[5]鸣 唑乙酸酯衍生物: [5] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 9 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明() 10 (式中,R之定義如上述); (d)使此化合物於四氫呋喃中,以NaBH4作還原劑及甲醇 作活化劑之存在下,進行還原,獲得式[6 ]鸣唑乙醇衍生 物:
[6] (式中,R之定義如上述); (e)使此化合物與甲磺醯氯,於甲苯中,以三乙胺作爲鹼 催化劑之存在下,反應獲得式[7]甲磺酸酯衍生物; OMs m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中,R之定義如上述); (f)使此化合物與式[8 ]化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
[8] (式中’ R1爲低級院基),於碳酸紳存在下,及以季錶鹽或 叁[2-(2_甲氧乙氧基)乙基]胺作催化劑,反應獲得式[9]亞 苯甲基衍生物: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明( 11
C02R1 co2Rl [91 (式中,R及R1之定義悉如上述); (g)使此化合物於氫大氣壓下還原,獲得式[10]丙二酸& 生物:
CC^R1 C02R1 [10] (式中,R及R1之定義悉如上述);及 (h)使此化合物與羥胺,於鹼存在下反應。 (2)—種式[6]鸣唑乙醇衍生物或其鹽之製法;
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中,R之定義如上述) 該製法包括下述步驟: (a)使化合物[1]或其鹽·· [1]
^ C〇2Me Η2Ν^^ c〇2H 於水性溶劑中,與式[2 ]化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规抵(2丨0、WQ7A#、 310511 11 1224594 A7 B7 五、發明説明( 12 丫 Ο [2] (式中,R之定義如上述),於無機鹼存在下反應獲得式[3] 天冬胺酸酯衍生物: C〇2Mc
R
-N C02H
[3] Ο aw··· ΜΜΜ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中,R之定義如上述); (b)使此化合物與乙酸酐,使用二甲胺吡啶作爲催化劑, 於鹼存在下反應,接著加熱進行脫羧基反應,獲得式[4] 化合物: RVs Ο 乂 COgMe COMe [4] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C02Me 12 (式中,R之定義如上述); (c)未單離此化合物之下,添加對-甲苯磺酸,獲得式[5]鸣 唑乙酸酯衍生物: [5] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明( 13 (式中,R之定義如上述);及 (d)使此化合物於四氫呋喃中,以NaBH4作爲還原劑及甲 醇作活化劑之存在下,還原。 (3)—種式[3]天冬胺酸酯衍生物或其鹽之製法:
R 乂 s
C02Me C02H
[3] Ο (式中,R之定義如上述), 該製法包括:使化合物[1 ]或其鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1]
^ C02Me H2N^^ c〇2H 與式[2]化合物,於無機鹼存在下在水性溶劑中反應
R 丫 C1 0 [2] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C02Me (式中,R之定義如上述)。 (4)一種式[5]噚唑乙酸酯衍生物或其鹽之製法 [5] (式中,R之定義如上述), 該製法包括:使式[3]化合物: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210><297公釐) 13 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明(
R C〇2Me
\||-N C02H
[3] Ο (式中,R之定義如上述),與乙酸酐,使用二甲胺吡啶作 爲催化劑,於鹼存在下反應,接著加熱進行脫羧基反應, 獲得式[4]化合物: C〇2Me
R / COMe Ο [4] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中,R之定義如上述),及未單離此化合物之下,添加 對-甲苯磺酸。 (5)—種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法:
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [6] (式中,R之定義如上述), 該製法包括:使式[5]鸣唑乙酸酯衍生物
C02Me [5] (式中,R之定義如上述),於四氫呋喃中,以NaBH4作爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明( 15 還原劑及甲醇作爲活化劑之存在下反應。 (6)—種式[7]甲磺酸酯衍生物或其鹽之製法 OMs m (式中,R之定義如上述), 該製法包括:使式[6]噚唑乙醇衍生物:
0H
[6] ·€衣! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- (式中,R之定義如上述),與甲磺醯氯,於甲苯中,以 乙胺作鹼催化劑之存在下,進行反應。 (7)—種式[9]苯亞甲基衍生物或其鹽之製法:
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 15 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(16 ) (式中,R之定義如上述),與式[8]化合物:
in.— · Hal— —^m alal^l ·Βϋ·ϋ —ΒίΓ m_i· ϋϋ ϋ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中,R1之定義如上述),於碳酸鉀之存在下,及以季銨 鹽或#[2-(2 -甲氧乙氧基)乙基]胺作爲催化劑’進行反應。 於本說明書中之詞語’說明如下: 芳族羥基意指苯基,聯苯基’蓄基等。可爲芳院基, 如苯甲基。較佳爲苯基。 脂環族烴基意指3至7個碳原子之脂環族烴基,例如: 環丙基,環丁基,環戊基,環己基,環庚基,環丙烯基, 環丁烯基,環丁二烯基,環戊烯基,環戊二烯基,環己烯 基,環己二烯基,環庚烯基,環庚二烯基等,較佳爲5至 7個碳原子之脂環族烴基。其特例包含:環戊基,環己基, 環庚基,環戊烯基,環戊二烯基,環己烯基,環己二烯基, 環庚烯基及環庚二烯基,特佳爲環戊基及環己基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜環基爲除了碳原子以外,尙具有1至3個(較佳1 或2個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子作構環 原子之5或6員雜環,較佳爲芳族雜環。其特例包含:噻 吩基,呋喃基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,噻唑基,異噻 唑基,噚唑基,異噚唑基,鸣二唑基,噻二唑基,三唑基, 吡啶基,吡畊基,嘧啶基,嗒畊基,三畊基,二噻唑基, 二鸣茂烷基,二噻茂基,吡咯啶基,二噻二畊基,_二畊 基,嗎啉基,鸣畊基,噻畊基,六氫吡畊基,六氫吡啶基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 16 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明(17) 吡喃基及硫吡喃基;較佳爲噻吩基,呋喃基,吡咯基,咪 唑基,吡啶基及嘧啶基;特佳爲吡啶基,嘧啶基及咪唑基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮合雜環基爲除了碳原子以外,尙具有1至3個(較 佳1或2個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子作 構環原子之5或6員雜環,較佳芳族雜環經縮合,或其中 雜環(較佳爲芳族雜環),及4至6員芳族烴環(較佳爲苯 環)經縮合之環。其特例包含:呋喃并異噚唑基,咪唑并 噻唑基,噻吩并異噻唑基,噻吩并噻唑基,咪唑幷吡唑基, 環戊烷吡唑基,吡咯并吡咯基,環戊烷噻吩基,噻吩并噻 吩基,噚二唑并吡晴基,苯并呋咕基,噻二唑并吡啶基, 三唑并噻畊基,三唑井嘧啶基,三唑并吡啶基,苯并三唑 基,噚唑并嘧啶基,噚唑并吡啶基,苯并噚唑基,噻唑并 嗒畊基,噻唑并嘧啶基,苯并異噻唑基,苯并噻唑基,吡 唑并三畊基,吡唑并噻畊基,咪唑并吡畊基,嘌呤基,吡 唑并嗒哄基,吡唑并嘧啶基,咪唑并吡啶基,吡喃并吡唑 基,苯并咪唑基,吲唑基,苯并吗噻基,苯并二噚茂基, 一噻茂并嘧陡基,苯并二_基(&6112〇心1:11丨〇15^1),卩3丨噪陡基, 吲哚基,異吲哚基,呋喃并嘧啶基,呋喃并吡啶基,苯并 呋喃基,異苯并呋喃基,噻吩并吡畊基,噻吩并嘧啶基, 噻吩并二吗辛基(thienodioxinyl),噻吩并啦η定基,苯并 噻吩基,異苯并噻吩基,環戊烷鸣畊基,環戊烷呋喃基, 苯并噻二畊基,苯并三畊基,吡啶并吗畊基,苯并噚畊基, 嘧啶并噻畊基,苯并躔畊基,嘧啶并嗒畊基,嘧啶并嘧啶 基’吡啶并嗒畊基,吡啶并嘧啶基,哮琳基,▽奎唑_基, 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) ' 17 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(18 ) G奎喏啉基,苯并吗辛基(benzoxathiinyl),苯并二噚辛基 (benzodioxinyl),苯并二噻辛基(benzodithiinyl),著 B定基, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異。奎啉基,產啉基,苯并吡喃基,苯并硫吡喃基,色滿基, 異色滿基,吲哚啉基等,較佳爲苯并吗唑基,苯并異噻唑 基,苯并噻唑基,苯并咪唑基,吲唑基,苯并噚噻基,苯 并二吗茂基,苯并二噻基,吲哚基,異吲垛基,苯并呋喃 基,異苯并呋喃基,苯并噻吩基,異苯并噻吩基,苯并唾 二畊基,苯并三畊基,苯并噚畊基,苯并噻畊基,哮啉基, ti奎唑啉基,〇奎喏啉基,苯并吗辛基,苯并二噚辛基,苯并 —_辛基,異D奎啉基,D奎啉基,苯并啦喃基,苯并硫啦喃 基,色滿基,異色滿基及吲哚啉基,特佳爲吲垛基,異吲 哚基,苯并呋喃基,異苯并呋喃基,苯并噻吩基,異苯并 噻吩基,異逢啉基及D奎啉基。 低級烷基爲直鏈或具支鏈之1至6個碳原子之烷基, 例如甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,異丁基,第二丁 基,第三丁基,戊基,異戊基,新戊基,第三戊基,己基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 己 異至 4 基 二 麵 3 基 基三 甲第 如及 例基 丁 , 丁 基基二 申院第 之, 子 原 碳 個 異 基 爲 佳 較 等 基 丁 基 甲 基 丙。 異基 , 甲 基爲 丙佳 ,特 基, 乙基 所丙 基, 代基 取乙 l1lai , 3 基 至甲 1 如 之基 同烷 不級 或低 同: 相含 經包 可例 指實 意別 代特 取其 經。 意基 任之 代 取 基 醯 甲 如 基 醯 烷 級 低 三基f 第氧£ ,丁基 基,醯 丁 基·, , 氧基 基丙羥 等三 基第 乙 ; , 基 基硝 氧 ; 甲子 如原 基鹵 氧·, 烷等 級基 低氧 基 醯 乙
基基W 氧氰M 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 18 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(19 ) 基,丁醯基,異丁醯基等;芳醯基如苯甲醯基,著甲醯基 等;等);醯氧基(醯基部分之定義如上述)如甲醯氧基, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醯氧基,丙醯氧基,丁醯氧基,異丁醯氧基,苯甲醯氧 基等;芳烷氧基如苯甲氧基,苯乙氧基,苯丙氧基等;酼 基;低級烷硫基如甲硫基,乙硫基,丙硫基,丁硫基,異 丁硫基,第三丁硫基等;胺基;低級烷胺基如甲胺基,乙 胺基,丙胺基,異丙胺基,丁胺基等;二(低級)烷胺基如 二甲胺基,二乙胺基,二丙胺基,二異丙胺基,二丁胺基 等;羧基;低級烷氧羰基如甲氧羰基,乙氧羰基,丙氧羰 基,異丙氧羰基,丁氧羰基,第三丁氧羰基等;醯胺基(醯 基部分之定義如上述);三氟甲基;磷醯基;磺醯基;磺 醯氧基;胺甲醯基;胺磺醯基;低級烷磷醯胺如甲磷醯胺, 乙磷醯胺,丙磷醯胺,異丙磷醯胺等;亞甲二氧基;低級 烷氧磷醯基如甲氧磷醯基,乙氧磷醯基,丙氧磷醯基,異 丙氧磷醯基等;低級烷磺醯基如甲磺醯基,乙磺醯基,丙 磺醯基,丁磺醯基,第三丁磺醯基等;低級烷磺醯胺基如 甲磺醯胺基,乙磺醯胺基,丙磺醯胺基,丁磺醯胺基,第 三丁磺醯胺基等;等,較佳爲羥基,低級烷基,低級烷氧 基,芳烷氧基,酼基,低級烷硫基,硝基,鹵原子,三氟 甲基,胺基,二(低級)烷胺基,低級烷胺基,醯基,氰基, 胺甲醯基,醯氧基,磺醯基,羧基及低級烷氧羰基,特佳 爲羥基,低級烷基及低級烷氧基。此處所用之低級,意指 碳原子數較佳爲1至6個,更佳爲1至4個。 式[3],[5]-[7],[9]及[11]之化合物之鹽類,可爲只要 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 19 310511 20 r' 1224594 A7 B7 五、發明説明( 能與上述式[3],[5]-[7],[9]及[11]之化合物形成無毒性鹽 類即可。其特例包含:鹼金屬鹽類如鈉鹽,鉀鹽等;鹼土 金屬鹽類如鎂鹽,鈣鹽等;銨鹽;有機鹼鹽類如三甲胺鹽, 三乙胺鹽,吡啶鹽,甲基吡啶鹽,二環己胺鹽,N,N,-二 苯甲基伸乙二胺鹽等,及胺基酸鹽類如離胺酸鹽,精胺酸 鹽等。 化合物[1 ]之鹽可爲任何鹽,包含例如,無機酸加成 鹽如鹽酸鹽,硫酸鹽,磷酸鹽,氫溴酸鹽等;與有機酸如 草酸,丙二酸,檸檬酸,反丁烯二酸,乳酸,蘋果酸,丁 二酸,酒石酸,乙酸,抗壞血酸,甲磺酸,苯甲磺酸等形 成之酸加成鹽;鹼金屬鹽類如鈉鹽,鉀鹽等;鹼土金屬鹽 類如鎂鹽,鈣鹽等;銨鹽;有機鹼鹽如三甲胺鹽,三乙胺 鹽,吡啶鹽,甲基吡啶鹽,二環己胺鹽,Ν,Ν·-二苯甲基 伸乙二胺鹽等;等。 於下述,詳述化合物[1 1 ]及中間化合物之製法。 C02Me [1] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 丫 [2] ,C02Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R r c〇2H t3] o 步驟2 步驟2 ^ CO〇Me乂 COMe [4]
O 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 20 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明( 21 步驟3 步驟4
R
C02Me [5]
KX: 0H
[6] m OMs
[81 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [9] 步驟6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟6
[10] [11] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 21 310511 1224594 A7 B7 ____ 五、發明説明(22 ) (式中,R及R1之定義悉如上述)。 [普通製法] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 化合物[1]或其鹽與化合物[2],於有無機鹼存在下在 水性溶劑中反應得化合物[3 ]。 此反應所用之水性溶劑,特別爲可含有不干擾反應之 量之極性溶劑,如甲醇,乙醇,乙酸等之水。 無機鹼爲碳酸鉀,碳酸鈉,碳酸氫鉀,碳酸氫鈉,氫 氧化鈉,氫氧化鉀等,較佳爲碳酸鈉。 反應溫度爲- 20°C至50°C,較佳爲〇°C至30°C。反應 時間爲2至24小時,較佳爲2至5小時。 步驟2 化合物[4]可由化合物[3]與乙酸酐,於有鹼存在下使 用催化劑在有機溶劑中反應,接著加熱而得。所得化合物 毋須單離即添加酸如對-甲苯磺酸等使之環化,獲得化合 物[5 ] 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此反應所用之較佳有機溶劑爲甲苯。爲進行接續之反 應時,毋須單離化合物[4],則於接續之反應,較佳使用 約4當量乙酸酐。 鹼舉例爲三級胺。較佳爲N-甲基嗎啉或吡啶,更佳 爲N-甲基嗎啉。鹼較佳使用0.25至1.0當量。 催化劑較佳爲二甲胺基吡啶。 自化合物[4]獲得化合物[5]所需之酸,較佳爲對-甲苯 磺酸單水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 22 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(23 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脫羧基反應之加熱溫度爲40°C至70°C,較佳爲55°C 至60 °C。脫羧基反應之反應時間爲4至48小時,較佳爲 4至2 4小時。 環化反應之反應溫度爲70°C至l〇〇°C,較佳爲85°C 至90 °C。環化反應之反應時間爲2至24小時,較佳爲4 至6小時。 步驟3 化合物[5]於溶劑中使用還原劑進行還原,獲得化合 物[6]。若使用還原劑之活化劑,則反應能順利進行。 反應所用之溶劑,較佳爲四氫呋喃。 還原劑較佳爲硼氫化鈉(NaBH4)。 還原劑之活化劑,較佳爲甲醇。 反應溫度爲3 0 °C至1 0 0 °C,較佳爲4 0 °C至8 (TC。反 應時間爲1至10小時,較佳爲1至2小時。 步驟4 化合物[6]與甲磺醯氯,於有鹼存在下在溶劑中反應 得化合物[7]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應所用之溶劑,較佳爲有機溶劑,例如甲苯,二氯 甲烷等,更佳爲甲苯。 鹼舉例爲三級胺,較佳爲三乙胺及N-甲基嗎啉,特 佳爲三乙胺。 反應溫度爲0°C至l〇〇°C,較佳爲0°C至50°C。反應 時間爲〇. 5至24小時,較佳爲1至1 0小時。 步驟5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 23 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明() 24 化合物[7]與化合物[8],於鹼存在並使用催化劑在溶 劑中反應得化合物[9]。 反應所用之溶劑,較佳爲甲苯。 較佳鹼爲碳酸鉀。 催化劑爲四級銨鹽,例如溴化四丁銨,溴化四甲銨, 溴化四乙銨,氯化四乙銨,氯化苯甲基三甲銨,氯化苯甲 基三乙銨,溴化苯甲基三乙銨等,或叁[2-(2 -甲氧乙氧基) 乙基]胺,較佳爲溴化四丁銨及叁[2-(2-甲氧乙氧基)乙基] 胺。 反應溫度爲〇 °C至1 5 0 °C,較佳爲1 0 °C至1 2 0 °C。反 應時間爲5至2 4小時,較佳爲6至1 0小時。 步驟 6 化合物[9]於氫大氣壓下,使用還原催化劑在溶劑中 還原得化合物[1 0]。毋須單離,此化合物與羥胺,於鹼存 在下在溶劑中,自冷卻至加熱之溫度下,反應得化合物 [11]。 反應所用之溶劑爲有機溶劑,例如甲醇,乙醇,丙醇, 異丙醇,四氫呋喃,二鸣烷,二氯甲烷,乙酸等,或其混 合溶劑’較佳爲四氫咲喃。 還原催化劑爲鈀碳、鈀黑等,較佳爲鈀碳。 還原反應之反應時間爲4至24小時,較佳爲6至1 0 小時。 自化合物[1 0]至化合物[1 1 ]之反應所用之溶劑爲甲 醇,乙醇,丙醇,異丙醇,四氫呋喃,二鸣烷,二氯甲烷, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) a4規格(210Χ297公釐) 310511
In- 1_11 : —m . - . - - - I 0ί >ιϋ ―...... ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 1224594 A7 B7 五、發明説明(25 ) 乙酸,水等,或其混合溶劑。較佳爲甲醇、四氫呋喃及水 之混合溶劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹼爲例如碳酸鉀,碳酸鈉,甲醇鈉或乙醇鈉。較佳爲 碳酸鉀。 反應溫度爲0°C至50°C,較佳爲20°C至30°C。反應 時間爲4至24小時,較佳爲6至1 0小時。 [實例] 實例1 N-苯甲醯基-L-天冬胺酸泠-甲酯(化合物[3](R =苯基))之製 造 L-天冬胺酸冷-甲酯鹽酸鹽(化合物[1]; 183.6克)溶於 水(8 00毫升)。溶液冷卻至5°C,同時攪拌,添加含碳酸 鈉(265克)之水(1升)溶液。於此反應混合物中,在5°C下 費1小時又20分鐘,添加苯甲醯氯(121.9毫升)。於10 °C至18°C攪拌2小時後,添加水(1.2升)至反應混合物, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使此反應混合物均質化。加二氯甲烷(0.5升)以分配此溶 液,移除有機層。加濃鹽酸至水溶液層以調至pH = 2,加 乙酸乙酯(1.5升),進行萃取。水層又以乙酸乙酯(0.5升) 萃取,有機層予以混合。有機層依序以水(1升)及飽和鹽 液(1升)洗滌,經無水硫酸鎂乾燥。過濾後,濾液減壓濃 縮至約半量,過濾收集沈澱之結晶。濾液又經減壓濃縮至 約半量,過濾收集沈澱之結晶。所得結晶經乾燥得標題化 合物(化合物[3]; 229.9克,產率91.5%)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 25 310511 1224594 A7 ____ B7
五、發明説明(26 ) m.p. 124-125°C XH-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) δ 2.80 (1H, dd, J=16.2, 8.1Hz), 2.94 (1H, dd, J=16.2, 6.3Hz), 3.61 (3H, s), 4.79 (1H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.77 (1H, d, J=7.8Hz), 12.82 (1H, br-s) FAB-MS : 252.1 (M+H)+ 實例2 2-( 5-甲基-2-苯基-4-噚唑基)乙酸甲酯(化合物[5] (R =苯基)) 之製造 於由實例1獲得之N-苯甲醯基-L-天冬胺酸冷-甲酯(化 合物[3];229.9克)中,依序添加甲苯(1.2升),乙酸酐(3 46 毫升),N-甲基嗎啉(4.7毫升)及4-二甲胺基吡啶(1.04克), 混合物於內溫55至60°C攪拌4小時,獲得3-苯甲醯胺基 -心氧代基戊酸甲酯(化合物[4])於甲苯之溶液。毋須單離 化合物[4],添加對-甲苯磺酸單水合物(31.8克)至含3-苯 甲醯胺基-4-氧代基戊酸甲酯(化合物[4])之甲苯此溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合物於85至90°C攪拌5小時,冷卻至室溫。於此反應 混合物中,攪拌下添加碳酸鈉(75.6克)水( 303毫升)溶液, 混合物調至pH7至7.5。靜置後,移除水層,有機層予以 濃縮,獲得標題化合物(化合物[5] ; 206.7克,產率97.7%)。 實例3 2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基)乙醇(化合物[6](R =苯基))之製 造 由實例2獲得之2-(5-曱基-2-苯基-4-鸣唑基)乙酸甲 酯(化合物[5]; 170克)溶於四氫呋喃(935毫升),於室溫 添加硼氫化鈉(27.81克)。此懸浮液加熱至60°C並攪拌, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 26 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(27 ) 費1小時滴加甲醇(57.9毫升)。滴加後,反應混合物冷卻 至室溫,滴加水(35毫升)。混合物於室溫攪拌1小時,過 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾移除固體成分。此固體成分以四氫呋喃洗滌,洗液與前 次濾液混合,接著減壓濃縮。加乙酸乙酯(1升)至殘留物 中溶解後,添加水(1升)進行分配。水層又以乙酸乙酯(0.5 升)萃取,有機層予以混合,依序以飽和碳酸氫鈉溶液(1 升)及飽和食鹽液(1升)洗滌,經無水硫酸鎂乾燥。過濾後, 濾液減壓濃縮,獲得粗結晶(化合物[6] ; 149克)。結晶自 正己烷(1升)及乙酸乙酯(〇·2升)之混合溶劑中再結晶,獲 得標題化合物(化合物[6] ; 134克,產率89.7%)。
m.p. 73.0 -73.8°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13, TMS) δ 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=5.4Hz), 3.27 (1H, br-s), 3.92 (2H, t, J=5.4Hz), 7.38 -7.47 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m) IR (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056,778, 715, 691 cm*1 FAB-MS : 204.1 (M+H)+ 實例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基)乙酯(化合物 [7](R =苯基))之製造 由實例3獲得之2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基)乙醇(化 合物[6]; 108.6克)溶於甲苯(600毫升),添加甲磺醯氯(45.4 毫升),接著於冰冷卻下攪拌。於此溶液中,冰冷卻下滴 加三乙胺(81.7毫升)。攪拌1小時後,添加甲苯(1升), 又加1N鹽酸(1升)以進行分配。水層又以甲苯(0.5升)萃 取。混合之有機層依序以水(1升),飽和碳酸氫鈉溶液(1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇'乂297公釐) 27 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(28) 升)及飽和食鹽液(1升)洗滌,經無水硫酸鎂乾燥。濾除乾 燥劑,濾液經減壓濃縮,獲得標題化合物(化合物[7] ; 150 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克,產率100%),爲結晶。
m.p. 88.2-89.0°C iH-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, t, J=6.6Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m) IR (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961,869, 692 cm'1 FAB-MS : 282· 1 (M+H)+ 製備例1 2-(4-羥亞苯甲基)丙二酸二甲酯(化合物[8])之製造 於4-羥苯甲醛(280·9克),丙二酸二甲酯(289·2毫升) 及甲苯(1.12毫升)之混合物中,依序添加乙酸(13·2毫升) 及六氫吡啶(11.4毫升)。於內溫70°C至75°C回流脫水約4 小時後,混合物冷卻至內溫不高於1 〇°C,又攪拌1小時。 過濾收集沈澱之結晶,以甲苯( 3 50毫升)洗滌,獲得標題 化合物(化合物[8]; 523.7克,產率96.4%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m.p. 157.4-158.0°C 'H-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.71 (1H, m), 6.81-6.84 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.70 (1H, s) IR (KBr) : 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 αη'1 實例5 [4-[ 2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基)乙氧基]亞苯甲基]丙二酸 二甲酯(化合物[9](R =苯基,RL甲基))之製造 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 28 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(29 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由實例4獲得之甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基) 乙酯(化合物[7] ; 24· 4克)及製備例1獲得之2-(4-羥亞苯 甲基)丙二酸二甲酯(化合物[8];20.5克),與溴化四丁銨(1.4 克)及甲苯(210毫升)混合。混合物加熱至90°C使之溶解。 然後,添加碳酸鉀(13.2克),混合物於ll〇°C攪拌6小時。 反應混合物以冰冷卻,添加水(2 1 0毫升),接著攪拌。靜 置後,移除水層,攪拌下添加10%氯化鈉水溶液(210毫升) 至有機層。使反應混合物靜置,移除水層。有機層予以濃 縮,濃縮之殘留物經加熱溶於甲醇(1 50毫升)。反應混合 物冷卻至10°C或以下,反應混合物攪拌1小時。過濾收 集所得結晶,以甲醇(65毫升)洗滌,,獲得標題化合物(化 合物[9] ; 31.1 克,產率 85.0%)。 m.p. 104.0-105O°C 'H-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.28 (2H, t, J=6.7Hz), 6.89 (2H, d; J=6.8Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s), 7.97 (2H, m) IR(KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm*1 FAB-MS : 422· 1 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-吗唑基)乙氧基]苯甲基]-3,5-異 鸣唑烷二酮(化合物[11](R =苯基))之製造 由實例5獲得之[4·[2·(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基)乙氧 基]亞苯甲基]丙二酸二甲酯(化合物[9]; 2·5克)溶於四氫 呋喃(20毫升),並添加5%Pd-C(150毫克)。混合物於常溫 常壓下,氫氣中激烈攪拌。8小時後’濾除催化劑並添加 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 29 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明(3Q ) 羥胺(360毫克)、甲醇(4毫升)及碳酸鉀(574毫克)至濾液 中。滴加水(4毫升),混合物於室溫攪拌6小時。 溶劑予以蒸發,加1N鹽酸水溶液(50毫升)至殘留物 中使成酸性。混合物以乙醚萃取2次,經硫酸鎂乾燥。溶 劑予以蒸發,所得固體自甲醇中再結晶2次,獲得標題化 合物(化合物[11] ; 650毫克,產率80%)。 [產業利用性] 由上述證明,本發明之方法與一般方法比較’能以筒 產率極有效製造用作糖尿病治療劑之式[11]化合物及其中 間化合物。本發明之製法能高度實施,極具產業利用性。 本申請案基於日本提出之申請案104098/1998,其內 容倂此作參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----*--1^-----L---.— Ϊ裝· ^----訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 30 310511
Claims (1)
1224594 H3
經濟部中央標準局員工福利委員會印製 辦Atl39 …一丨 第8 8 1 047 5 8號專利申請案 申請專利範圍修正本 (89年11月24日) 1. 一種式[11}異噚唑烷二酮化合物或其鹽之製法:
NH cT、〇 [式中,R爲任意經取代之苯基] 該製法包括下述步驟: (a)使化合物[1]或其鹽: 乂 COqMc H2N’ 、c〇2H 與式[2 ]化合物: Ύ C1 [1] [2] [11] (式中,R之定義如上述),於無機鹼存在下,在水性溶 劑中反應,獲得式[3]天冬胺酸酯衍生物: COqMc R Va^c〇2H [3] (式中,R之定義如上述); 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公«) 310511 1224594 H3 (b)使此化合物與乙酸酐,使用二甲胺吡啶作催化劑’ 於鹼存在下反應,接著加熱進行脫羧基反應,獲得式[4] 化合物: R 乂 C02Me COMe [4] (式中,R定義如上述); (c)未單離此化合物之下,添加對-甲苯磺酸,獲得式 噚唑乙酸酯衍生物:
COqMc [5] (式中,R定義如上述); (d)使此化合物於四氫呋喃中,以NaBH4作爲還原劑及 甲醇作爲活化劑之存在下,進行還原,獲得式[6]噚% 乙醇衍生物: 禮 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
[6] (式中,R之定義如上述); (e)使此化合物與甲磺醯氯,於甲苯中,以三乙胺作輪 催化劑之存在下反應,獲得式[7 ]甲磺酸酯衍生物: 510511 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210X 297公爱) 1224594 H3 OMs m (式中,R之定義如上述); (f)使此化合物與式[8]化合物 CC^R1
co2ra [8] (式中,R1爲低級烷基),於碳酸鉀存在下,及季銨鹽或< 姜[2-(2 -甲氧乙氧基)乙基]胺作爲催化劑下反應,獲得 式[9]亞苯甲基衍生物:
CO2R1 CO^R [9] (式中,R及R1定義如上述); (g)使此化合物於氫氣壓下還原,獲得式[1〇]丙 物: Me 酸衍生 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
co2R CO^R1 (式中,R及R1定義如上述);及 (h)使此化合物與經胺,於鹼存在下反應° 2. —種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法: 本紙張尺度適用中國國家標準(C N S ) A 4規格(210 X 297公釐) [10] 310511 1224594 H3
[6] (式中’ R之定義如申請專利範圍第1項所述) 該製法包括下述步驟: (a)使化合物[1]或其鹽: ^ C02Me c〇2H於水性溶劑中,與式[2]化合物 C1 [1] Y P1 (式中’ R定義如上述),於無機鹼存在下反應,獲得式 [3]天冬胺酸酯衍生物: R 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Μ Η 02 02 c c X NH o 1IJ 化 催 爲 作 啶 ¾ 基 胺 甲 二 用 使 :;酐 述酸 上乙 如與 義物 定合 R 化 , 此 中使 ζ ) 式 b 劑式 4 得 獲 應 反 基 羧 脫 行 進 熱 加 著 接 應 反 下 在 存 鹼 於 物 合 化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210父297公«) 4 310511 1224594 H3 RVs 乂 C〇2Me COMe [4] O (式中,R定義如上述); (c)未單離此化合物之下,添加對-甲苯磺酸,獲得式[5] 噚唑乙酸酯衍生物: Me
C〇2Me [5] (式中,R定義如上述);及 (d)使此化合物於四氫呋喃中,以NaBH4作還原劑及甲 醇作活化劑之存在下,進行還原。 一種式[3]天冬胺酸酯衍生物或其鹽之製法: R 乂 C02Me C02H [3] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ο (式中,R之定義如申請專利範圍第1項所述) 該製法包括使化合物[1 ]或其鹽: C〇2Me h2n^\ c〇2h 與式[2 j化合物: [11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210 X 297公釐) 3L0511 1224594 H3 R 丫 Cl [2] (式中,R定義如上述); 於無機鹼存在下在水性溶劑中反應。 4. 一種式[5]噚唑乙酸酯衍生物或其鹽之製法
C〇2Me [5] (式中,R之定義如申請專利範圍第1項所述) 該製法包括使式[3]化合物: R 乂 C〇2Mc co2h [3] (式中,R定義如上述),與乙酸酐,使用二甲胺基吡啶 作催化劑,於鹼存在下反應,接著加熱進行脫羧基反< 應,獲得式[4]化合物: 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 RVs 〇 乂 C〇2Mc COMe [4] (式中,R定義如上述),及未單離此化合物之下,添加 對-甲苯磺酸。 5. -種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210 X 297公货) 6 310511 1224594 __H3
[6] (式中,R之定義如申請專利範圍第1項所述) 該製法包括使式[5]噚唑乙酸酯衍生物:
C〇2Me [5] (式中,R之定義如上述),於四氫呋喃中,以 還原劑及甲醇作活化劑之存在下反應。 6. —種式[7]甲磺酸酯衍生物或其鹽之製法: /〇^Me“Χλ OMs [7] (式中,R之定義如申請專利範圍第1項所述) 該製法包括使式[6]噚唑乙醇衍生物: 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 KX: OH [6] (式中,R定義如上述),與甲磺隨氯於甲苯中,以二乙 胺作鹼催化劑存在下反應。 一種式[9 1苯亞甲基衍生物或其鹽之製法: 本紙張尺度適用中國國家標準(Cns )A4規格(210 X 297公爱) 7 10511 1224594 H3
[9] (式中,R之定義如申請專利範圍第1項所述及R1爲低 級烷基), 該製法包括使式[7]甲磺酸酯衍生物:
m 1 (式中,R定義如上述),與式[8]化合物:
H〇 CO2R1 CC^R1 (式中,R1定義如上述),於碳酸鉀存在下,及以季銨鹽 或叁[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺作催化劑,進行反應, 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公货) 8 310511
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10409898 | 1998-03-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TWI224594B true TWI224594B (en) | 2004-12-01 |
Family
ID=14371652
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW088104758A TWI224594B (en) | 1998-03-30 | 1999-03-26 | Production method of isoxazolidinedione compound |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6248897B1 (zh) |
EP (3) | EP1384722A1 (zh) |
JP (1) | JP2000143596A (zh) |
KR (1) | KR100321608B1 (zh) |
CN (4) | CN1235887C (zh) |
AR (1) | AR015745A1 (zh) |
AT (1) | ATE258931T1 (zh) |
AU (1) | AU738200B2 (zh) |
BR (1) | BR9906312A (zh) |
CA (1) | CA2291620C (zh) |
CO (1) | CO5080736A1 (zh) |
CZ (1) | CZ296507B6 (zh) |
DE (1) | DE69914557T2 (zh) |
ES (1) | ES2211053T3 (zh) |
HU (1) | HUP0003273A3 (zh) |
IL (1) | IL133146A (zh) |
NO (4) | NO314403B1 (zh) |
NZ (1) | NZ501896A (zh) |
PE (1) | PE20000359A1 (zh) |
RU (1) | RU2180663C2 (zh) |
SG (1) | SG73627A1 (zh) |
SK (1) | SK161499A3 (zh) |
TW (1) | TWI224594B (zh) |
WO (1) | WO1999050267A1 (zh) |
ZA (1) | ZA997705B (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1235887C (zh) * | 1998-03-30 | 2006-01-11 | 日本烟草产业株式会社 | 噁唑基乙醇衍生物的制备方法 |
US6958355B2 (en) | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6680387B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6768008B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-07-27 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
AU2001294673A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis |
BR0208956A (pt) * | 2001-04-16 | 2004-07-13 | Tanabe Seiyaku Co | Abridor de canais de k ativados por cálcio de grande condutância |
US6696474B2 (en) * | 2002-04-03 | 2004-02-24 | Warner Lambert Co. Llc. | Antidiabetic agents |
US6716842B2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
AR041481A1 (es) * | 2002-10-07 | 2005-05-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar |
DE10328174A1 (de) * | 2003-06-24 | 2005-01-13 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Aryloxazolylethylalkohol |
MX2007011546A (es) * | 2005-03-22 | 2007-10-19 | Hoffmann La Roche | Nueva sal y polimorfos del inhibidor de dipeptidil-peptidasa iv. |
EP1892231A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | A large scale method for the deoxofluorination of ketones |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1859667A (en) * | 1930-05-14 | 1932-05-24 | J K Gruner Lumber Company | Jointed lumber |
JPS58219169A (ja) | 1982-06-15 | 1983-12-20 | Takeda Chem Ind Ltd | オキサゾ−ル酢酸誘導体 |
CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
US5059720A (en) * | 1990-01-31 | 1991-10-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Hydroxy containing fluorovinyl compounds and polymers thereof |
KR930701420A (ko) * | 1990-08-23 | 1993-06-11 | 알렌 제이. 스피겔 | 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체 |
CA2075553A1 (en) * | 1992-08-07 | 1994-02-08 | George Zafir | Insulated panel |
AU668735B2 (en) * | 1992-12-28 | 1996-05-16 | Ig-Technical Research Inc. | Refractory heat-insulating panel |
JPH07188227A (ja) | 1993-12-24 | 1995-07-25 | Japan Tobacco Inc | チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体 |
CA2157032C (en) * | 1993-12-27 | 1999-09-28 | Hisashi Shinkai | Isoxazolidinedione derivative and use thereof |
TW403748B (en) * | 1994-11-02 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same |
IL120443A (en) * | 1996-03-18 | 2000-07-16 | Sankyo Co | Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis |
US5768850A (en) * | 1997-02-04 | 1998-06-23 | Chen; Alen | Method for erecting floor boards and a board assembly using the method |
CN1235887C (zh) * | 1998-03-30 | 2006-01-11 | 日本烟草产业株式会社 | 噁唑基乙醇衍生物的制备方法 |
DE19851200C1 (de) * | 1998-11-06 | 2000-03-30 | Kronotex Gmbh Holz Und Kunstha | Fußbodenpaneele |
US8234204B2 (en) * | 2000-11-13 | 2012-07-31 | Goldman, Sachs & Co. | Method and system for matching short trading positions with long trading positions |
-
1999
- 1999-03-19 CN CNB2003101013392A patent/CN1235887C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 CN CNB2003101013405A patent/CN1232511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 BR BR9906312-3A patent/BR9906312A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 WO PCT/JP1999/001434 patent/WO1999050267A1/ja active IP Right Grant
- 1999-03-19 KR KR1019997011020A patent/KR100321608B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 AT AT99909293T patent/ATE258931T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 HU HU0003273A patent/HUP0003273A3/hu unknown
- 1999-03-19 RU RU99128102/04A patent/RU2180663C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 CA CA002291620A patent/CA2291620C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 ES ES99909293T patent/ES2211053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 US US09/424,711 patent/US6248897B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 SK SK1614-99A patent/SK161499A3/sk unknown
- 1999-03-19 DE DE69914557T patent/DE69914557T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 CN CNA2005101200256A patent/CN1781915A/zh active Pending
- 1999-03-19 CN CN99800858A patent/CN1130361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 EP EP03020538A patent/EP1384722A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-19 EP EP99909293A patent/EP0992503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 IL IL13314699A patent/IL133146A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 AU AU28548/99A patent/AU738200B2/en not_active Ceased
- 1999-03-19 EP EP03020537A patent/EP1375499A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-19 CZ CZ0422499A patent/CZ296507B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 NZ NZ501896A patent/NZ501896A/xx unknown
- 1999-03-26 TW TW088104758A patent/TWI224594B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 SG SG1999001563A patent/SG73627A1/en unknown
- 1999-03-30 PE PE1999000258A patent/PE20000359A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-30 CO CO99019141A patent/CO5080736A1/es unknown
- 1999-03-30 AR ARP990101416A patent/AR015745A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 NO NO19995851A patent/NO314403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 ZA ZA9907705A patent/ZA997705B/xx unknown
- 1999-12-20 JP JP11360189A patent/JP2000143596A/ja active Pending
-
2001
- 2001-04-23 US US09/839,215 patent/US6444827B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-19 US US10/198,171 patent/US6699996B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-26 NO NO20024059A patent/NO315197B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 NO NO20024058A patent/NO315198B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 NO NO20024060A patent/NO315199B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-30 US US10/673,512 patent/US6995271B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10059664B2 (en) | Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain | |
TWI224594B (en) | Production method of isoxazolidinedione compound | |
JP2690006B2 (ja) | 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β3作働薬としての置換フェニルスルホンアミド | |
SU812182A3 (ru) | Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй | |
CA2380389A1 (en) | Biarylurea derivatives | |
TWI481603B (zh) | 用於製備經取代之嘧啶衍生物之化合物 | |
KR20100046026A (ko) | 4-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘-기재화합물의 제조 방법 | |
Felix et al. | Reduction of 5-(Trifluoromethyl) isoxazoles with Lithium Aluminum Hydride: Synthesis of (2, 2, 2-Trifluoroethyl) aziridines | |
US7375120B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
WO2016037588A2 (zh) | 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体 | |
US5986106A (en) | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides | |
EP3551608A1 (en) | Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase | |
WO2002014277A1 (fr) | Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci | |
EP2313384A1 (fr) | Phenyl-alkyl piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
JP4302974B2 (ja) | オキサゾール化合物の製造方法 | |
JP3258992B2 (ja) | オキサゾリルメタノール化合物の製造方法 | |
JP3258993B2 (ja) | ベンジリデン化合物の製造方法 | |
JP3322860B2 (ja) | メタンスルホナート化合物の製造方法 | |
JP3163295B2 (ja) | イソオキサゾリジンジオン化合物の製造方法 | |
US4375543A (en) | N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid | |
US7626029B2 (en) | Method of selectively introducing amino substituent | |
KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
JP2001151741A (ja) | 2,3−ジヒドロアゼピン化合物の製造法 | |
MXPA99011028A (en) | Process for producing isooxazolidinedione compound | |
CA2751863A1 (fr) | Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |