TWI224594B - Production method of isoxazolidinedione compound - Google Patents
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Description
1224594 A7 _ B7 五、發明説明（i ) [技術領域] (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本發明爲有關一種用作糖尿病治療劑之式[11]化合物 之新穎製法， 〇
(式中，R爲任意經取代之芳族烴基，任意經取代之脂環 族烴基，任意經取代之雜環基或任意經取代之縮合雜環 基），及製造此化合物[11]之中間物之製法。 [背景技藝] 用作糖尿病治療劑之上述化合物[11 ]，其中間物及其 製法，已揭示於W09 5/ 1 8 1 25號說明書，且中間化合物[61 及其製法已特別揭示於醫藥化學雜誌（Journal of Medicinal Chemistry) 5 1 9 9 2 年，3 5 卷，1 4 期，2625 頁。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然而，此等習知製法需要許多步驟，且最後產物及其 中間物之產率，均未令人滿意。此外，各步驟所用之溶劑、 鹼、催化劑等，雖足以供實驗量使用，但實用上仍具困難 性，不能用於產業上製造。 [發明揭示] 因此，已針對各步驟進行諸多嘗試以解決此等難題。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 310511 1224594 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 2 詳言之，醫藥化學雜誌，1992年，35卷，14期，2625頁 所揭示方法（後文稱作A方法）中之步驟1-4(與本發明方法 最類似之製法）被列入考慮。 於A方法中，例如，化合物[6’](式中，R爲苯基）， 係本發明中間物之一，依下述步驟1至4製造。
H2N 乂
C〇2Me C02H
[1] 步驟1 o 步驟2
cv C〇2Me co2h C02Me
C〇2Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl [25 ] ο [3Ί [4，] [5Ί 2 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（3 )
I— II . * II— 1LI -..... 11 - 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 -訂· 根據A方法，化合物[1]與化合物[2’]，於二氯甲烷中 在三乙胺存在下反應，獲得化合物[3·]。此處用作溶劑之 二氯甲烷，於產業製造上未能實施，因大量使用後依法規 規定無法排放。本發明人已發現一種既安全又經濟之水性 溶劑（特別是水），亦能用於此反應而解決此難題。意外地， 無機鹼如碳酸鉀、碳酸鈉等，於此處用作鹼，亦發現能增 加產率至92至97%。結果，與習知方法比較，產率可增 力口 10%。 步驟2及步驟3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據A方法，化合物[3·]於10當量乙酸酐中，在6 至7當量三乙胺之存在下，用二甲胺基吡啶進行反應，獲 得化合物[4’]。然而，需要後處理步驟，以獲得化合物[^]， 包括加水至溶劑、乙酸酐中，使之轉化成乙酸，接著予以 單離及純化。此後處理步驟需要長時間，於其間所獲得之 化合物[4·]變成部分分解。本發明人乃進行深入硏究以解 決由後處理步驟引起之問題，同時增進產率。結果發現事 310511 先加後續步驟中需要量（約4當量）之乙酸酐，並使用二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇^297公釐） 、 3 1224594 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺吡啶於甲苯溶劑，於〇 . 2 5當量N-甲基嗎啉存在下，可 獲得化合物[4’]。所得之化合物[4Ί可用於接續步驟，毋 須單離或純化，及使用對-甲苯磺酸單水合物使化合物[4 Ί 進行環化，可以高產率（95至97%)製得化合物[5’]。於是， 與Α方法比較，化合物[5»]之產率可增加約40%。 於A方法之步驟3中所用之磷醯氯（P0C13)爲具高腐 蝕性之毒性物質，因此其使用受到相當限制，於產業利用 上有很大的問題。本發明人發現對-甲苯磺酸單水合物能 安全且容易使用，因而發現於產業上可利用之製法。 步驟4 根據A方法，化合物[5」與氫化鋁鋰（LiAlH4)於乙醚 中反應得化合物[6Ί。此處所用之Li A1H4及乙醚均極易 燃，於產業上使用時有安全性問題。本發明人已能解決此 問題，乃用硼氫化鈉（NaBH4)及四氫咲喃，以及用甲醇作 還原促進劑（活化劑），而建立無產業上問題之獲得化合物 [6’]之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 意外地，亦發現此方法不僅能解決安全性問題，亦增 加產率8 5至9 5 %。因此，與A方法比較，能增加產率。 自化合物[6 1 ]獲得最後化合物[1 Γ ]之方法，以 W095/18125號所揭示之方法（此方法於後文稱作b方法） 最類似本發明之方法。本發明人具體考慮B方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（5 )
步驟5 u
[r】
^^^1. ........ ^—.1 —^1— n - _ ϋϋ ijif ϋϋ ϋ r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（6 ) (式中，R1爲低級烷基）。 步驟5 根據B方法，化合物[61與對-甲苯磺醯氯（TsCl) ’於 有吡啶存在之二氯甲烷中反應得化合物[7Ί。 此處用作溶劑之二氯甲院，如A方法之步驟1所述， 若大量使用，則廢物排放大受限制，未能於產業製造上實 施。本發明人已發現此化合物亦能於具安全性之甲苯中有 效反應，因而解決此問題。 至於產率，B方法除了目的化合物[71]以外，附帶有 化合物[15’]之副產物，會降低目的化合物[7Ί之產率。
[15] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲解決此問題，用W09 5/1 8 1 25號說明書中一般例示之方 法，但實際上未揭示作實例。詳言之，以甲磺醯基代替甲 苯磺醯基作爲脫離基。亦即，甲磺醯氯（MsCl)代替TsCl， 與化合物[61]相反應，意外獲得目的化合物[7”]，產率99 至 10 0% 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r ] OMs 击驟6及步驟7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 6 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 於Β方法中，化合物[7Ί與4 -羥基苯甲醛[12]反應， 獲得化合物[13]，此化合物[13]又與丙二酸衍生物[14]反 應，獲得化合物[9·]。於此步驟，化合物[13]極不安定， 由化合物[7’]獲得化合物[V]之產率爲65%，全然未能令 人滿意。本發明人乃事先自化合物[12]及化合物[14]合成 化合物[8]，以增加產率， [8] (式中，R1之定義如上述），使所得化合物與化合物[7"]反 |
應，發現能以高產率（80至85%)獲得化合物[9’]。 Y
炎驟8及步驟9 I 於B方法中，化合物[9·]於氫大氣壓下，用催化劑進 丨 行還原，獲得化合物[1 ]，此化合物[1 0 ·]與羥胺於無水 | 酒精中反應，獲得最後目的化合物[1 Γ ]。根據此步驟， 最後化合物之產率（約40%)未能令人滿意。爲增加產率， 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H- ·ϋι mV- n^i I UK— «m· ϋϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本發明人未單離化合物[1(Γ]，而使此化合物與羥胺，於 | 四氫呋喃、水及酒精之混合溶劑中，在鹼（如，碳酸鉀、 [ 碳酸鈉或甲醇鈉）之存在下，以高產率（80%)獲得目的化合 p
物[11，]。 I 雖然前述係有關自化合物[6，]製造化合物[u，]之方 | 法’但當然此化合物[6’]亦可用於製造下述化合物[16] : | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 310511 1224594 A7 ___________B7 五、發明説明（8 )
(式中，X爲氧原子或硫原子）。 如上述’本發明人詳硏各步驟之問題，以期增加目白勺 化合物之產率，及建立足堪產業製造之方法，而發現於各 步驟使用上述溶劑、鹼、催化劑等，可以高產率製造目的 化合物，且亦爲產業上可實施之製法，因而完成本發明。 亦即，本發明提供下述（1)至（7)。 (1) 一種式[11]異噚唑烷二酮化合物或其鹽之製法， ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R爲任意經取代之芳族烴基、任意經取代之脂環 族烴基、任意經取代之雜環基或任意經取代之縮合雜環 基）， 該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽： C〇2Me 又 [1丨 h2n^^ c〇2h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（9 胃式[2]化合物 丫 [21 (式中，R之定義如上述），於無機鹼存在下在水性溶劑中 反應，獲得式[3]天冬胺酸酯衍生物：
R 乂 COgMe ^、co2h [3] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο (式中，R之定義如上述）； (b)使此化合物與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作催化劑，於 鹼之存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應，獲得式[4] 化合物： RVs 乂 C02Me COMe [4] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me
COgMe Ο (式中，R之定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式[5]鸣 唑乙酸酯衍生物： [5] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（) 10 (式中，R之定義如上述）； (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作還原劑及甲醇 作活化劑之存在下，進行還原，獲得式[6 ]鸣唑乙醇衍生 物：
[6] (式中，R之定義如上述）； (e)使此化合物與甲磺醯氯，於甲苯中，以三乙胺作爲鹼 催化劑之存在下，反應獲得式[7]甲磺酸酯衍生物； OMs m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R之定義如上述）； (f)使此化合物與式[8 ]化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
[8] (式中’ R1爲低級院基），於碳酸紳存在下，及以季錶鹽或 叁[2-(2_甲氧乙氧基）乙基]胺作催化劑，反應獲得式[9]亞 苯甲基衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 11
C02R1 co2Rl [91 (式中，R及R1之定義悉如上述）； (g)使此化合物於氫大氣壓下還原，獲得式[10]丙二酸& 生物：
CC^R1 C02R1 [10] (式中，R及R1之定義悉如上述）；及 (h)使此化合物與羥胺，於鹼存在下反應。 (2)—種式[6]鸣唑乙醇衍生物或其鹽之製法；
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R之定義如上述） 該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽·· [1]
^ C〇2Me Η2Ν^^ c〇2H 於水性溶劑中，與式[2 ]化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规抵（2丨0、WQ7A#、 310511 11 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 12 丫 Ο [2] (式中，R之定義如上述），於無機鹼存在下反應獲得式[3] 天冬胺酸酯衍生物： C〇2Mc
R
-N C02H
[3] Ο aw··· ΜΜΜ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R之定義如上述）； (b)使此化合物與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作爲催化劑， 於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應，獲得式[4] 化合物： RVs Ο 乂 COgMe COMe [4] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C02Me 12 (式中，R之定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式[5]鸣 唑乙酸酯衍生物： [5] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 13 (式中，R之定義如上述）；及 (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作爲還原劑及甲 醇作活化劑之存在下，還原。 (3)—種式[3]天冬胺酸酯衍生物或其鹽之製法：
R 乂 s
C02Me C02H
[3] Ο (式中，R之定義如上述）， 該製法包括：使化合物[1 ]或其鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1]
^ C02Me H2N^^ c〇2H 與式[2]化合物，於無機鹼存在下在水性溶劑中反應
R 丫 C1 0 [2] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C02Me (式中，R之定義如上述）。 (4)一種式[5]噚唑乙酸酯衍生物或其鹽之製法 [5] (式中，R之定義如上述）， 該製法包括：使式[3]化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 13 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明（
R C〇2Me
\||-N C02H
[3] Ο (式中，R之定義如上述），與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作 爲催化劑，於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應， 獲得式[4]化合物： C〇2Me
R / COMe Ο [4] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R之定義如上述），及未單離此化合物之下，添加 對-甲苯磺酸。 (5)—種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [6] (式中，R之定義如上述）， 該製法包括：使式[5]鸣唑乙酸酯衍生物
C02Me [5] (式中，R之定義如上述），於四氫呋喃中，以NaBH4作爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 15 還原劑及甲醇作爲活化劑之存在下反應。 (6)—種式[7]甲磺酸酯衍生物或其鹽之製法 OMs m (式中，R之定義如上述）， 該製法包括：使式[6]噚唑乙醇衍生物：
0H
[6] ·€衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- (式中，R之定義如上述），與甲磺醯氯，於甲苯中，以 乙胺作鹼催化劑之存在下，進行反應。 (7)—種式[9]苯亞甲基衍生物或其鹽之製法：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（16 ) (式中，R之定義如上述），與式[8]化合物：
in.— · Hal— —^m alal^l ·Βϋ·ϋ —ΒίΓ m_i· ϋϋ ϋ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R1之定義如上述），於碳酸鉀之存在下，及以季銨 鹽或#[2-(2 -甲氧乙氧基）乙基]胺作爲催化劑’進行反應。 於本說明書中之詞語’說明如下： 芳族羥基意指苯基，聯苯基’蓄基等。可爲芳院基， 如苯甲基。較佳爲苯基。 脂環族烴基意指3至7個碳原子之脂環族烴基，例如： 環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環丙烯基， 環丁烯基，環丁二烯基，環戊烯基，環戊二烯基，環己烯 基，環己二烯基，環庚烯基，環庚二烯基等，較佳爲5至 7個碳原子之脂環族烴基。其特例包含：環戊基，環己基， 環庚基，環戊烯基，環戊二烯基，環己烯基，環己二烯基， 環庚烯基及環庚二烯基，特佳爲環戊基及環己基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜環基爲除了碳原子以外，尙具有1至3個（較佳1 或2個）選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子作構環 原子之5或6員雜環，較佳爲芳族雜環。其特例包含：噻 吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻 唑基，噚唑基，異噚唑基，鸣二唑基，噻二唑基，三唑基， 吡啶基，吡畊基，嘧啶基，嗒畊基，三畊基，二噻唑基， 二鸣茂烷基，二噻茂基，吡咯啶基，二噻二畊基，_二畊 基，嗎啉基，鸣畊基，噻畊基，六氫吡畊基，六氫吡啶基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 16 310511 1224594 Α7 Β7 五、發明説明（17) 吡喃基及硫吡喃基；較佳爲噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪 唑基，吡啶基及嘧啶基；特佳爲吡啶基，嘧啶基及咪唑基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮合雜環基爲除了碳原子以外，尙具有1至3個（較 佳1或2個）選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子作 構環原子之5或6員雜環，較佳芳族雜環經縮合，或其中 雜環（較佳爲芳族雜環），及4至6員芳族烴環（較佳爲苯 環）經縮合之環。其特例包含：呋喃并異噚唑基，咪唑并 噻唑基，噻吩并異噻唑基，噻吩并噻唑基，咪唑幷吡唑基， 環戊烷吡唑基，吡咯并吡咯基，環戊烷噻吩基，噻吩并噻 吩基，噚二唑并吡晴基，苯并呋咕基，噻二唑并吡啶基， 三唑并噻畊基，三唑井嘧啶基，三唑并吡啶基，苯并三唑 基，噚唑并嘧啶基，噚唑并吡啶基，苯并噚唑基，噻唑并 嗒畊基，噻唑并嘧啶基，苯并異噻唑基，苯并噻唑基，吡 唑并三畊基，吡唑并噻畊基，咪唑并吡畊基，嘌呤基，吡 唑并嗒哄基，吡唑并嘧啶基，咪唑并吡啶基，吡喃并吡唑 基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并吗噻基，苯并二噚茂基， 一噻茂并嘧陡基，苯并二_基（&6112〇心1:11丨〇15^1)，卩3丨噪陡基， 吲哚基，異吲哚基，呋喃并嘧啶基，呋喃并吡啶基，苯并 呋喃基，異苯并呋喃基，噻吩并吡畊基，噻吩并嘧啶基， 噻吩并二吗辛基（thienodioxinyl)，噻吩并啦η定基，苯并 噻吩基，異苯并噻吩基，環戊烷鸣畊基，環戊烷呋喃基， 苯并噻二畊基，苯并三畊基，吡啶并吗畊基，苯并噚畊基， 嘧啶并噻畊基，苯并躔畊基，嘧啶并嗒畊基，嘧啶并嘧啶 基’吡啶并嗒畊基，吡啶并嘧啶基，哮琳基，▽奎唑_基， 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' 17 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（18 ) G奎喏啉基，苯并吗辛基（benzoxathiinyl)，苯并二噚辛基 (benzodioxinyl)，苯并二噻辛基（benzodithiinyl)，著 B定基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異。奎啉基，產啉基，苯并吡喃基，苯并硫吡喃基，色滿基， 異色滿基，吲哚啉基等，較佳爲苯并吗唑基，苯并異噻唑 基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并噚噻基，苯 并二吗茂基，苯并二噻基，吲哚基，異吲垛基，苯并呋喃 基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，苯并唾 二畊基，苯并三畊基，苯并噚畊基，苯并噻畊基，哮啉基， ti奎唑啉基，〇奎喏啉基，苯并吗辛基，苯并二噚辛基，苯并 —_辛基，異D奎啉基，D奎啉基，苯并啦喃基，苯并硫啦喃 基，色滿基，異色滿基及吲哚啉基，特佳爲吲垛基，異吲 哚基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并 噻吩基，異逢啉基及D奎啉基。 低級烷基爲直鏈或具支鏈之1至6個碳原子之烷基， 例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁 基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基，己基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 己 異至 4 基 二 麵 3 基 基三 甲第 如及 例基 丁 ， 丁 基基二 申院第 之， 子 原 碳 個 異 基 爲 佳 較 等 基 丁 基 甲 基 丙。 異基 ， 甲 基爲 丙佳 ，特 基， 乙基 所丙 基， 代基 取乙 l1lai ， 3 基 至甲 1 如 之基 同烷 不級 或低 同： 相含 經包 可例 指實 意別 代特 取其 經。 意基 任之 代 取 基 醯 甲 如 基 醯 烷 級 低 三基f 第氧£ ，丁基 基，醯 丁 基·， ， 氧基 基丙羥 等三 基第 乙 ； ， 基 基硝 氧 ； 甲子 如原 基鹵 氧·， 烷等 級基 低氧 基 醯 乙
基基W 氧氰M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（19 ) 基，丁醯基，異丁醯基等；芳醯基如苯甲醯基，著甲醯基 等；等）；醯氧基（醯基部分之定義如上述）如甲醯氧基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，異丁醯氧基，苯甲醯氧 基等；芳烷氧基如苯甲氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等；酼 基；低級烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異 丁硫基，第三丁硫基等；胺基；低級烷胺基如甲胺基，乙 胺基，丙胺基，異丙胺基，丁胺基等；二（低級）烷胺基如 二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二異丙胺基，二丁胺基 等；羧基；低級烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰 基，異丙氧羰基，丁氧羰基，第三丁氧羰基等；醯胺基（醯 基部分之定義如上述）；三氟甲基；磷醯基；磺醯基；磺 醯氧基；胺甲醯基；胺磺醯基；低級烷磷醯胺如甲磷醯胺， 乙磷醯胺，丙磷醯胺，異丙磷醯胺等；亞甲二氧基；低級 烷氧磷醯基如甲氧磷醯基，乙氧磷醯基，丙氧磷醯基，異 丙氧磷醯基等；低級烷磺醯基如甲磺醯基，乙磺醯基，丙 磺醯基，丁磺醯基，第三丁磺醯基等；低級烷磺醯胺基如 甲磺醯胺基，乙磺醯胺基，丙磺醯胺基，丁磺醯胺基，第 三丁磺醯胺基等；等，較佳爲羥基，低級烷基，低級烷氧 基，芳烷氧基，酼基，低級烷硫基，硝基，鹵原子，三氟 甲基，胺基，二（低級）烷胺基，低級烷胺基，醯基，氰基， 胺甲醯基，醯氧基，磺醯基，羧基及低級烷氧羰基，特佳 爲羥基，低級烷基及低級烷氧基。此處所用之低級，意指 碳原子數較佳爲1至6個，更佳爲1至4個。 式[3]，[5]-[7]，[9]及[11]之化合物之鹽類，可爲只要 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 310511 20 r' 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 能與上述式[3]，[5]-[7]，[9]及[11]之化合物形成無毒性鹽 類即可。其特例包含：鹼金屬鹽類如鈉鹽，鉀鹽等；鹼土 金屬鹽類如鎂鹽，鈣鹽等；銨鹽；有機鹼鹽類如三甲胺鹽， 三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，N，N，-二 苯甲基伸乙二胺鹽等，及胺基酸鹽類如離胺酸鹽，精胺酸 鹽等。 化合物[1 ]之鹽可爲任何鹽，包含例如，無機酸加成 鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，氫溴酸鹽等；與有機酸如 草酸，丙二酸，檸檬酸，反丁烯二酸，乳酸，蘋果酸，丁 二酸，酒石酸，乙酸，抗壞血酸，甲磺酸，苯甲磺酸等形 成之酸加成鹽；鹼金屬鹽類如鈉鹽，鉀鹽等；鹼土金屬鹽 類如鎂鹽，鈣鹽等；銨鹽；有機鹼鹽如三甲胺鹽，三乙胺 鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，Ν，Ν·-二苯甲基 伸乙二胺鹽等；等。 於下述，詳述化合物[1 1 ]及中間化合物之製法。 C02Me [1] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 丫 [2] ，C02Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R r c〇2H t3] o 步驟2 步驟2 ^ CO〇Me乂 COMe [4]
O 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（ 21 步驟3 步驟4
R
C02Me [5]
KX： 0H
[6] m OMs
[81 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [9] 步驟6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟6
[10] [11] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 21 310511 1224594 A7 B7 ____ 五、發明説明（22 ) (式中，R及R1之定義悉如上述）。 [普通製法] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 化合物[1]或其鹽與化合物[2]，於有無機鹼存在下在 水性溶劑中反應得化合物[3 ]。 此反應所用之水性溶劑，特別爲可含有不干擾反應之 量之極性溶劑，如甲醇，乙醇，乙酸等之水。 無機鹼爲碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，氫 氧化鈉，氫氧化鉀等，較佳爲碳酸鈉。 反應溫度爲- 20°C至50°C，較佳爲〇°C至30°C。反應 時間爲2至24小時，較佳爲2至5小時。 步驟2 化合物[4]可由化合物[3]與乙酸酐，於有鹼存在下使 用催化劑在有機溶劑中反應，接著加熱而得。所得化合物 毋須單離即添加酸如對-甲苯磺酸等使之環化，獲得化合 物[5 ] 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此反應所用之較佳有機溶劑爲甲苯。爲進行接續之反 應時，毋須單離化合物[4]，則於接續之反應，較佳使用 約4當量乙酸酐。 鹼舉例爲三級胺。較佳爲N-甲基嗎啉或吡啶，更佳 爲N-甲基嗎啉。鹼較佳使用0.25至1.0當量。 催化劑較佳爲二甲胺基吡啶。 自化合物[4]獲得化合物[5]所需之酸，較佳爲對-甲苯 磺酸單水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脫羧基反應之加熱溫度爲40°C至70°C，較佳爲55°C 至60 °C。脫羧基反應之反應時間爲4至48小時，較佳爲 4至2 4小時。 環化反應之反應溫度爲70°C至l〇〇°C，較佳爲85°C 至90 °C。環化反應之反應時間爲2至24小時，較佳爲4 至6小時。 步驟3 化合物[5]於溶劑中使用還原劑進行還原，獲得化合 物[6]。若使用還原劑之活化劑，則反應能順利進行。 反應所用之溶劑，較佳爲四氫呋喃。 還原劑較佳爲硼氫化鈉（NaBH4)。 還原劑之活化劑，較佳爲甲醇。 反應溫度爲3 0 °C至1 0 0 °C，較佳爲4 0 °C至8 (TC。反 應時間爲1至10小時，較佳爲1至2小時。 步驟4 化合物[6]與甲磺醯氯，於有鹼存在下在溶劑中反應 得化合物[7]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應所用之溶劑，較佳爲有機溶劑，例如甲苯，二氯 甲烷等，更佳爲甲苯。 鹼舉例爲三級胺，較佳爲三乙胺及N-甲基嗎啉，特 佳爲三乙胺。 反應溫度爲0°C至l〇〇°C，較佳爲0°C至50°C。反應 時間爲〇. 5至24小時，較佳爲1至1 0小時。 步驟5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（） 24 化合物[7]與化合物[8]，於鹼存在並使用催化劑在溶 劑中反應得化合物[9]。 反應所用之溶劑，較佳爲甲苯。 較佳鹼爲碳酸鉀。 催化劑爲四級銨鹽，例如溴化四丁銨，溴化四甲銨， 溴化四乙銨，氯化四乙銨，氯化苯甲基三甲銨，氯化苯甲 基三乙銨，溴化苯甲基三乙銨等，或叁[2-(2 -甲氧乙氧基） 乙基]胺，較佳爲溴化四丁銨及叁[2-(2-甲氧乙氧基）乙基] 胺。 反應溫度爲〇 °C至1 5 0 °C，較佳爲1 0 °C至1 2 0 °C。反 應時間爲5至2 4小時，較佳爲6至1 0小時。 步驟 6 化合物[9]於氫大氣壓下，使用還原催化劑在溶劑中 還原得化合物[1 0]。毋須單離，此化合物與羥胺，於鹼存 在下在溶劑中，自冷卻至加熱之溫度下，反應得化合物 [11]。 反應所用之溶劑爲有機溶劑，例如甲醇，乙醇，丙醇， 異丙醇，四氫呋喃，二鸣烷，二氯甲烷，乙酸等，或其混 合溶劑’較佳爲四氫咲喃。 還原催化劑爲鈀碳、鈀黑等，較佳爲鈀碳。 還原反應之反應時間爲4至24小時，較佳爲6至1 0 小時。 自化合物[1 0]至化合物[1 1 ]之反應所用之溶劑爲甲 醇，乙醇，丙醇，異丙醇，四氫呋喃，二鸣烷，二氯甲烷， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210Χ297公釐） 310511
In- 1_11 : —m . - . - - - I 0ί >ιϋ ―...... ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 1224594 A7 B7 五、發明説明（25 ) 乙酸，水等，或其混合溶劑。較佳爲甲醇、四氫呋喃及水 之混合溶劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹼爲例如碳酸鉀，碳酸鈉，甲醇鈉或乙醇鈉。較佳爲 碳酸鉀。 反應溫度爲0°C至50°C，較佳爲20°C至30°C。反應 時間爲4至24小時，較佳爲6至1 0小時。 [實例] 實例1 N-苯甲醯基-L-天冬胺酸泠-甲酯（化合物[3](R =苯基））之製 造 L-天冬胺酸冷-甲酯鹽酸鹽（化合物[1]; 183.6克）溶於 水（8 00毫升）。溶液冷卻至5°C，同時攪拌，添加含碳酸 鈉（265克）之水（1升）溶液。於此反應混合物中，在5°C下 費1小時又20分鐘，添加苯甲醯氯（121.9毫升）。於10 °C至18°C攪拌2小時後，添加水（1.2升）至反應混合物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使此反應混合物均質化。加二氯甲烷（0.5升）以分配此溶 液，移除有機層。加濃鹽酸至水溶液層以調至pH = 2，加 乙酸乙酯（1.5升），進行萃取。水層又以乙酸乙酯（0.5升） 萃取，有機層予以混合。有機層依序以水（1升）及飽和鹽 液（1升）洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。過濾後，濾液減壓濃 縮至約半量，過濾收集沈澱之結晶。濾液又經減壓濃縮至 約半量，過濾收集沈澱之結晶。所得結晶經乾燥得標題化 合物（化合物[3]; 229.9克，產率91.5%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 25 310511 1224594 A7 ____ B7
五、發明説明（26 ) m.p. 124-125°C XH-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) δ 2.80 (1H, dd, J=16.2, 8.1Hz), 2.94 (1H, dd, J=16.2, 6.3Hz), 3.61 (3H, s), 4.79 (1H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.77 (1H, d, J=7.8Hz), 12.82 (1H, br-s) FAB-MS : 252.1 (M+H)+ 實例2 2-( 5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）乙酸甲酯（化合物[5] (R =苯基）） 之製造 於由實例1獲得之N-苯甲醯基-L-天冬胺酸冷-甲酯（化 合物[3];229.9克）中，依序添加甲苯（1.2升），乙酸酐（3 46 毫升），N-甲基嗎啉（4.7毫升）及4-二甲胺基吡啶（1.04克）， 混合物於內溫55至60°C攪拌4小時，獲得3-苯甲醯胺基 -心氧代基戊酸甲酯（化合物[4])於甲苯之溶液。毋須單離 化合物[4]，添加對-甲苯磺酸單水合物（31.8克）至含3-苯 甲醯胺基-4-氧代基戊酸甲酯（化合物[4])之甲苯此溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合物於85至90°C攪拌5小時，冷卻至室溫。於此反應 混合物中，攪拌下添加碳酸鈉（75.6克）水（ 303毫升）溶液， 混合物調至pH7至7.5。靜置後，移除水層，有機層予以 濃縮，獲得標題化合物（化合物[5] ; 206.7克，產率97.7%)。 實例3 2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）乙醇（化合物[6](R =苯基））之製 造 由實例2獲得之2-(5-曱基-2-苯基-4-鸣唑基）乙酸甲 酯（化合物[5]; 170克）溶於四氫呋喃（935毫升），於室溫 添加硼氫化鈉（27.81克）。此懸浮液加熱至60°C並攪拌， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 26 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（27 ) 費1小時滴加甲醇（57.9毫升）。滴加後，反應混合物冷卻 至室溫，滴加水（35毫升）。混合物於室溫攪拌1小時，過 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾移除固體成分。此固體成分以四氫呋喃洗滌，洗液與前 次濾液混合，接著減壓濃縮。加乙酸乙酯（1升）至殘留物 中溶解後，添加水（1升）進行分配。水層又以乙酸乙酯（0.5 升）萃取，有機層予以混合，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（1 升）及飽和食鹽液（1升）洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。過濾後， 濾液減壓濃縮，獲得粗結晶（化合物[6] ; 149克）。結晶自 正己烷（1升）及乙酸乙酯（〇·2升）之混合溶劑中再結晶，獲 得標題化合物（化合物[6] ; 134克，產率89.7%)。
m.p. 73.0 -73.8°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13, TMS) δ 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=5.4Hz), 3.27 (1H, br-s), 3.92 (2H, t, J=5.4Hz), 7.38 -7.47 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m) IR (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056,778, 715, 691 cm*1 FAB-MS : 204.1 (M+H)+ 實例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基）乙酯（化合物 [7](R =苯基））之製造 由實例3獲得之2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基）乙醇（化 合物[6]; 108.6克）溶於甲苯（600毫升），添加甲磺醯氯（45.4 毫升），接著於冰冷卻下攪拌。於此溶液中，冰冷卻下滴 加三乙胺（81.7毫升）。攪拌1小時後，添加甲苯（1升）， 又加1N鹽酸（1升）以進行分配。水層又以甲苯（0.5升）萃 取。混合之有機層依序以水（1升），飽和碳酸氫鈉溶液（1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 27 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（28) 升）及飽和食鹽液（1升）洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。濾除乾 燥劑，濾液經減壓濃縮，獲得標題化合物（化合物[7] ; 150 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，產率100%)，爲結晶。
m.p. 88.2-89.0°C iH-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, t, J=6.6Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m) IR (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961,869, 692 cm'1 FAB-MS : 282· 1 (M+H)+ 製備例1 2-(4-羥亞苯甲基）丙二酸二甲酯（化合物[8])之製造 於4-羥苯甲醛（280·9克），丙二酸二甲酯（289·2毫升） 及甲苯（1.12毫升）之混合物中，依序添加乙酸（13·2毫升） 及六氫吡啶（11.4毫升）。於內溫70°C至75°C回流脫水約4 小時後，混合物冷卻至內溫不高於1 〇°C，又攪拌1小時。 過濾收集沈澱之結晶，以甲苯（ 3 50毫升）洗滌，獲得標題 化合物（化合物[8]; 523.7克，產率96.4%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m.p. 157.4-158.0°C 'H-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.71 (1H, m), 6.81-6.84 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.70 (1H, s) IR (KBr) : 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 αη'1 實例5 [4-[ 2-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）乙氧基]亞苯甲基]丙二酸 二甲酯（化合物[9](R =苯基，RL甲基））之製造 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由實例4獲得之甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基） 乙酯（化合物[7] ; 24· 4克）及製備例1獲得之2-(4-羥亞苯 甲基）丙二酸二甲酯（化合物[8];20.5克），與溴化四丁銨（1.4 克）及甲苯（210毫升）混合。混合物加熱至90°C使之溶解。 然後，添加碳酸鉀（13.2克），混合物於ll〇°C攪拌6小時。 反應混合物以冰冷卻，添加水（2 1 0毫升），接著攪拌。靜 置後，移除水層，攪拌下添加10%氯化鈉水溶液（210毫升） 至有機層。使反應混合物靜置，移除水層。有機層予以濃 縮，濃縮之殘留物經加熱溶於甲醇（1 50毫升）。反應混合 物冷卻至10°C或以下，反應混合物攪拌1小時。過濾收 集所得結晶，以甲醇（65毫升）洗滌，，獲得標題化合物（化 合物[9] ; 31.1 克，產率 85.0%)。 m.p. 104.0-105O°C 'H-NMR (300MHz, CDC13, TMS) δ 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.28 (2H, t, J=6.7Hz), 6.89 (2H, d； J=6.8Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s), 7.97 (2H, m) IR(KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm*1 FAB-MS : 422· 1 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-吗唑基）乙氧基]苯甲基]-3,5-異 鸣唑烷二酮（化合物[11](R =苯基））之製造 由實例5獲得之[4·[2·(5-甲基-2-苯基-4-鸣唑基）乙氧 基]亞苯甲基]丙二酸二甲酯（化合物[9]; 2·5克）溶於四氫 呋喃（20毫升），並添加5%Pd-C(150毫克）。混合物於常溫 常壓下，氫氣中激烈攪拌。8小時後’濾除催化劑並添加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 310511 1224594 A7 B7 五、發明説明（3Q ) 羥胺（360毫克）、甲醇（4毫升）及碳酸鉀（574毫克）至濾液 中。滴加水（4毫升），混合物於室溫攪拌6小時。 溶劑予以蒸發，加1N鹽酸水溶液（50毫升）至殘留物 中使成酸性。混合物以乙醚萃取2次，經硫酸鎂乾燥。溶 劑予以蒸發，所得固體自甲醇中再結晶2次，獲得標題化 合物（化合物[11] ; 650毫克，產率80%)。 [產業利用性] 由上述證明，本發明之方法與一般方法比較’能以筒 產率極有效製造用作糖尿病治療劑之式[11]化合物及其中 間化合物。本發明之製法能高度實施，極具產業利用性。 本申請案基於日本提出之申請案104098/1998，其內 容倂此作參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----*--1^-----L---.— Ϊ裝· ^----訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 30 310511
Claims (1)
1224594 H3
經濟部中央標準局員工福利委員會印製 辦Atl39 …一丨 第8 8 1 047 5 8號專利申請案 申請專利範圍修正本 (89年11月24日） 1. 一種式[11}異噚唑烷二酮化合物或其鹽之製法：
NH cT、〇 [式中，R爲任意經取代之苯基] 該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽： 乂 COqMc H2N’ 、c〇2H 與式[2 ]化合物： Ύ C1 [1] [2] [11] (式中，R之定義如上述），於無機鹼存在下，在水性溶 劑中反應，獲得式[3]天冬胺酸酯衍生物： COqMc R Va^c〇2H [3] (式中，R之定義如上述）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公«) 310511 1224594 H3 (b)使此化合物與乙酸酐，使用二甲胺吡啶作催化劑’ 於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反應，獲得式[4] 化合物： R 乂 C02Me COMe [4] (式中，R定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式 噚唑乙酸酯衍生物：
COqMc [5] (式中，R定義如上述）； (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作爲還原劑及 甲醇作爲活化劑之存在下，進行還原，獲得式[6]噚％ 乙醇衍生物： 禮 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
[6] (式中，R之定義如上述）； (e)使此化合物與甲磺醯氯，於甲苯中，以三乙胺作輪 催化劑之存在下反應，獲得式[7 ]甲磺酸酯衍生物： 510511 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公爱） 1224594 H3 OMs m (式中，R之定義如上述）； (f)使此化合物與式[8]化合物 CC^R1
co2ra [8] (式中，R1爲低級烷基），於碳酸鉀存在下，及季銨鹽或< 姜[2-(2 -甲氧乙氧基）乙基]胺作爲催化劑下反應，獲得 式[9]亞苯甲基衍生物：
CO2R1 CO^R [9] (式中，R及R1定義如上述）； (g)使此化合物於氫氣壓下還原，獲得式[1〇]丙 物： Me 酸衍生 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
co2R CO^R1 (式中，R及R1定義如上述）；及 (h)使此化合物與經胺，於鹼存在下反應° 2. —種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法： 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公釐) [10] 310511 1224594 H3
[6] (式中’ R之定義如申請專利範圍第1項所述） 該製法包括下述步驟： (a)使化合物[1]或其鹽： ^ C02Me c〇2H於水性溶劑中，與式[2]化合物 C1 [1] Y P1 (式中’ R定義如上述），於無機鹼存在下反應，獲得式 [3]天冬胺酸酯衍生物： R 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Μ Η 02 02 c c X NH o 1IJ 化 催 爲 作 啶 ¾ 基 胺 甲 二 用 使 :;酐 述酸 上乙 如與 義物 定合 R 化 ， 此 中使 ζ ) 式 b 劑式 4 得 獲 應 反 基 羧 脫 行 進 熱 加 著 接 應 反 下 在 存 鹼 於 物 合 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210父297公«) 4 310511 1224594 H3 RVs 乂 C〇2Me COMe [4] O (式中，R定義如上述）； (c)未單離此化合物之下，添加對-甲苯磺酸，獲得式[5] 噚唑乙酸酯衍生物： Me
C〇2Me [5] (式中，R定義如上述）；及 (d)使此化合物於四氫呋喃中，以NaBH4作還原劑及甲 醇作活化劑之存在下，進行還原。 一種式[3]天冬胺酸酯衍生物或其鹽之製法： R 乂 C02Me C02H [3] 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ο (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述） 該製法包括使化合物[1 ]或其鹽： C〇2Me h2n^\ c〇2h 與式[2 j化合物： [11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 3L0511 1224594 H3 R 丫 Cl [2] (式中，R定義如上述）； 於無機鹼存在下在水性溶劑中反應。 4. 一種式[5]噚唑乙酸酯衍生物或其鹽之製法
C〇2Me [5] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述） 該製法包括使式[3]化合物： R 乂 C〇2Mc co2h [3] (式中，R定義如上述），與乙酸酐，使用二甲胺基吡啶 作催化劑，於鹼存在下反應，接著加熱進行脫羧基反< 應，獲得式[4]化合物： 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 RVs 〇 乂 C〇2Mc COMe [4] (式中，R定義如上述），及未單離此化合物之下，添加 對-甲苯磺酸。 5. -種式[6]噚唑乙醇衍生物或其鹽之製法： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公货) 6 310511 1224594 __H3
[6] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述） 該製法包括使式[5]噚唑乙酸酯衍生物：
C〇2Me [5] (式中，R之定義如上述），於四氫呋喃中，以 還原劑及甲醇作活化劑之存在下反應。 6. —種式[7]甲磺酸酯衍生物或其鹽之製法： /〇^Me“Χλ OMs [7] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述） 該製法包括使式[6]噚唑乙醇衍生物： 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 KX： OH [6] (式中，R定義如上述），與甲磺隨氯於甲苯中，以二乙 胺作鹼催化劑存在下反應。 一種式[9 1苯亞甲基衍生物或其鹽之製法： 本紙張尺度適用中國國家標準（Cns )A4規格（210 X 297公爱) 7 10511 1224594 H3
[9] (式中，R之定義如申請專利範圍第1項所述及R1爲低 級烷基）， 該製法包括使式[7]甲磺酸酯衍生物：
m 1 (式中，R定義如上述），與式[8]化合物：
H〇 CO2R1 CC^R1 (式中，R1定義如上述），於碳酸鉀存在下，及以季銨鹽 或叁[2-(2-甲氧乙氧基）乙基]胺作催化劑，進行反應， 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公货) 8 310511
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