JP2001151741A - ２，３−ジヒドロアゼピン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】安価でかつ簡便に２，３−ジヒドロアゼピン化
合物を製造する方法を提供する。 【解決手段】式（１）と（２）で表される化合物を反応
させて式（３）のカルボン酸を合成し、更にエステル化
後、閉環反応に付すことを特徴とする式（４）で表され
る２，３−ジヒドロアゼピン化合物の製造方法。 ［式中、Xはハロゲン、Yは電子吸引基を示し、R₁は炭化
水素基、アシル基又はスルホニル基を示し、R₂〜R₇は、
水素、ハロゲン、アミノ基、チオール基、炭化水素基又
は複素環基を示し、R₁とR₂、R₁とR₄、R₂とR₃、R₄とR₅、
R₂とR₄又はR₆とR₇は環を形成してもよい。R₅は炭化水素
基、R₉は水素又は炭化水素基を表す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、CCR5拮抗作用を有
する化合物の有用中間体である2,3-ジヒドロベンゾアゼ
ピン化合物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、2,3-ジヒドロベンゾアゼピン誘導
体はアントラニル酸のジエステル誘導体をDieckmannタ
イプの環化反応により閉環させ、還元、脱水反応を行う
ことにより合成する方法が報告されていた(US.Pat.No.4
952573)。しかしながら、この方法は、工程数が長く、
操作が複雑であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上のような現状か
ら、2,3-ジヒドロベンゾアゼピン誘導体の簡便な製造法
が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、4-(2-置換-N-置換アニリノ)酪酸を中間体とし
て用い、2,3-ジヒドロベンゾアゼピン誘導体を安価かつ
簡便に製造する方法を見い出した。これらの知見に基づ
き、さらに検討した結果、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、 （１）式

【化２３】 ［式中、Xはハロゲン原子を示し、Yは電子吸引基を示
し、R⁶およびR⁷はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されてい
てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
基を示し、R⁶とR⁷は環を形成してもよい。］で表される
化合物またはその塩と式

【化２４】 ［式中、R¹は置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよいアシル基または置換スルホニル基を示
し、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換
されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ
い複素環基を示し、R¹とR²、R¹とR⁴、R²とR³、R⁴とR⁵ま
たはR²とR⁴は環を形成してもよい。］で表される化合物
またはその塩とを反応させることを特徴とする、式

【化２５】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩の製造法； （２）Yが置換されていてもよいアシル基である前記
（１）記載の製造法； （３）R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である前記（１）
記載の製造法； （４）R¹が置換されていてもよい炭化水素基である前記
（１）記載の製造法； （５）式

【化２６】 ［式中、Xはハロゲン原子を示し、Yは電子吸引基を示
し、環Aは置換されていてもよいベンゼン環を示す。］
で表される化合物またはその塩と式

【化２７】 ［式中、R¹は置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよいアシル基または置換スルホニル基を示
し、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換
されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ
い複素環基を示し、R¹とR²、R¹とR⁴、R²とR³、R⁴とR⁵ま
たはR²とR⁴は環を形成してもよい。］で表される化合物
またはその塩とを反応させることを特徴とする、式

【化２８】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩の製造法； （６）式

【化２９】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す］で表
される化合物またはその塩を加水分解することにより得
られる、式

【化３０】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す］で表
される化合物またはその塩を用いることを特徴とする前
記（１）記載の製造法； （７）式

【化３１】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す］で表
される化合物またはその塩を単離することなく、式

【化３２】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す］で表
される化合物またはその塩との反応に付すことを特徴と
する前記（６）記載の製造法； （８）式

【化３３】 ［式中、Yは電子吸引基を示し、R¹は置換されていても
よい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基または
置換スルホニル基を示し、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷
はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換され
ていてもよいチオール基、置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい複素環基を示し、R¹と
R²、R¹とR⁴、R²とR³、R⁴とR⁵、R²とR⁴またはR⁶とR⁷は環
を形成してもよい。］で表される化合物またはその塩； （９）Yが置換されていてもよいアシル基である前記
（８）記載の化合物； （１０） R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である前記
（８）記載の化合物； （１１）R¹が置換されていてもよい炭化水素基である前
記（８）記載の化合物； （１２）式

【化３４】 ［式中、Yは電子吸引基を示し、環Aは置換されていても
よいベンゼン環を示し、R¹は置換されていてもよい炭化
水素基、置換されていてもよいアシル基または置換スル
ホニル基を示し、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ水素原
子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ
ール基、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を示し、R¹とR²、R¹とR⁴、R²と
R³、R⁴とR⁵またはR²とR⁴は環を形成してもよい。］で表
される化合物またはその塩； （１３）Yが置換されていてもよいアシル基である前記
（１２）記載の化合物； （１４） R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である前記
（１２）記載の化合物； （１５）R¹が置換されていてもよい炭化水素基である前
記（１２）記載の化合物； （１６）前記（１）記載の製造法により得られる式

【化３５】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義］で表される
化合物またはその塩をエステル化反応に付すことを特徴
とする、式

【化３６】 ［式中、R⁸は置換されていてもよい炭化水素基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩の製造法； （１７）Yが置換されていてもよいアシル基である前記
（１６）記載の製造法； （１８）R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である前記（１
６）記載の製造法； （１９）R¹が置換されていてもよい炭化水素基である前
記（１６）記載の製造法； （２０）前記（５）記載の製造法により得られる式

【化３７】 ［式中、各記号は前記（５）記載と同意義］で表される
化合物またはその塩をエステル化反応に付すことを特徴
とする、式

【化３８】 ［式中、R⁸は置換されていてもよい炭化水素基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩の製造法； （２１）前記（１６）記載の製造法により得られる式

【化３９】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
し、その他の記号は前記（１６）記載と同意義を示す］
で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを
特徴とする、式

【化４０】 ［式中、R⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化
水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す］で
表される化合物またはその塩の製造法； （２２）R⁹が水素原子である前記（２１）記載の製造
法； （２３） R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である前記
（２１）記載の製造法； （２４）R¹が置換されていてもよい炭化水素基である前
記（２１）記載の製造法； （２５）前記（１６）記載の製造法により得られる式

【化４１】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
し、その他の記号は前記（１６）記載と同意義を示す］
で表される化合物またはその塩を単離することなく閉環
反応に付すことを特徴とする前記（２１）記載の製造
法； （２６）前記（２０）記載の製造法により得られる式

【化４２】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
し、その他の記号は前記（２０）記載と同意義を示す］
で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを
特徴とする、式

【化４３】 ［式中、R⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化
水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す］で
表される化合物またはその塩の製造法； （２７）R⁹が水素原子である前記（２６）記載の製造
法； （２８） R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である前記
（２６）記載の製造法； （２９）R¹が置換されていてもよい炭化水素基である前
記（２６）記載の製造法； （３０）前記（２０）記載の製造法により得られる式

【化４４】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
し、その他の記号は前記（２０）記載と同意義を示す］
で表される化合物またはその塩を単離することなく閉環
反応に付すことを特徴とする前記（２６）記載の製造
法；などに関する。

【０００６】本明細書中で用いられる「電子吸引基」と
しては、例えば、(i)エステル化またはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基、(ii)式−（ＣＯ）Ｒ²⁰（式
中、Ｒ²⁰は水素または置換されていてもよい炭化水素基
を示す）で表される基、(iii)ニトリル基、(iv)ニトロ
基、(v)式−（ＳＯ_m）Ｒ¹⁰（式中、ｍは１または２を示
し、Ｒ¹⁰は置換されていてもよい炭化水素基を示す）で
表される基、(vi)式−ＰＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ
¹²はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示す）
で表される基、(vii)式−（ＰＯ）（ＯＲ¹³）（Ｏ
Ｒ¹⁴）（式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ水素または置
換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、
(viii)置換されていてもよいアリール基、(ix)置換され
ていてもよいアルケニル基、(x)ハロゲン原子（例え
ば、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、(xi)ニトロソ
基など、好ましくはエステル化またはアミド化されてい
てもよいカルボキシル基、式−（ＣＯ）Ｒ⁹で表される
基、ニトリル基、ニトロ基、式−（ＳＯ_m）Ｒ¹⁰で表さ
れる基、式−ＰＲ¹¹Ｒ¹²で表される基、式−（ＰＯ）
（ＯＲ¹³）（ＯＲ¹⁴）で表される基、さらに好ましくは
エステル化されたカルボキシル基（例、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルな
どのＣ_1-4アルキルでエステル化されたカルボキシル
基）などが挙げられる。

【０００７】前記(i)の「エステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基」における「エステル化
されたカルボキシル基」としては、式−（ＣＯ）ＯＲ¹⁵
（式中、Ｒ¹⁵は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示す）で表される基などが挙げられ、「アミド化
されたカルボキシル基」としては、式−（ＣＯ）ＮＲ¹⁶
Ｒ¹⁷（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ水素または置換
されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は
互いに結合して隣接する窒素原子とともに５〜７員（好
ましくは５〜６員）の環状アミノ（例、テトラヒドロピ
ロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピロール、イミダゾールなど）を形成してい
てもよい）で表される基などが挙げられる。

【０００８】また、前記(vi)あるいは(vii)の式中、Ｒ
¹¹およびＲ¹²あるいはＲ¹³およびＲ¹⁴は互いに結合し
て、例えば、低級（Ｃ_2-6）アルキレン（例、ジメチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ
_2-6）アルケニレン（例、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ₂−など）、低級（Ｃ_4-6）アルカジエニレン（例、−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−など）など、好ましくは低級
（Ｃ_1-6）アルキレン、さらに好ましくは低級（Ｃ_2-4）
アルキレンを形成していてもよく、これらの２価の基は
置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例
えば水酸基、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シなどが挙げられる。

【０００９】前記(viii)の置換されていてもよいアリー
ル基における「アリール基」としては、例えば、フェニ
ル、ナフチルなどのＣ_6-14アリールなど、好ましくはＣ
_6-10アリールなど、さらに好ましくはフェニルなどが挙
げられる。該アリール基は、後述の「置換されていても
よい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な置
換基を１〜３個有していてもよい。

【００１０】前記(ix)の置換されていてもよいアルケニ
ル基における「アルケニル基」としては、例えば、ビニ
ル、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−
ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニルなど、好ま
しくは低級（Ｃ_2-6）アルケニルなど、さらに好ましく
はビニルなどが挙げられる。該アルケニル基は、後述の
「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよ
い置換基と同様な置換基を１〜３個有していてもよい。

【００１１】本明細書中で用いられる「置換されていて
もよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、
例えば、 （１）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
などのＣ_1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アル
キルなどが挙げられる）； （２）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどのＣ_3-7シクロアルキルなどが挙げられ
る）； （３）アルケニル（例えば、ビニル、アリル(allyl)、
クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの炭素
数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ_2-6）ア
ルケニルなどが挙げられる）； （４）シクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニ
ル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチ
ル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシ
クロアルケニルなどが挙げられる）； （５）アルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、
３−ヘキシニルなどの炭素数２〜１０のアルキニル、好
ましくは低級（Ｃ_2-6）アルキニルなどが挙げられ
る）； （６）アリール（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ
_6-14アリール、好ましくはＣ_6-10アリール、さらに好ま
しくはフェニルなどが挙げられる）； （７）アラルキル（例えば、フェニル−Ｃ_1-4アルキル
（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられ
る）；などが挙げられ、なかでも、アルキルが好まし
く、メチル、エチルなどのＣ_1-4アルキルがさらに好ま
しく、とりわけ、メチルが好ましく用いられる。

【００１２】該炭化水素基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フ
ッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水
酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオー
ル、Ｃ_1-4アルキルチオなど）、置換されていてもよい
アミノ基（例、アミノ、モノＣ_1-4アルキルアミノ、ジ
Ｃ_1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ
ール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノな
ど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、モノＣ_1-4アルキルカルバモイ
ル、ジＣ_1-4アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン原
子またはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ_1-4
アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルな
ど）、ハロゲン原子またはＣ_1-4アルコキシで置換され
ていてもよいＣ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、ホルミル、Ｃ_2-4アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例、
メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、Ｃ_1-4ア
ルキルスルフィニル（例、メタンスルフィニル、エタン
スルフィニルなど）などが挙げられ、置換基の数として
は、１〜３個が好ましい。上記式中、R¹とR²、R¹とR⁴、
R²とR³、R⁴とR⁵またはR²とR⁴はそれぞれ互いに結合し
て、例えば、低級（Ｃ_2-6）アルキレン（例、ジメチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ
_2-6）アルケニレン（例、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ₂−など）、低級（Ｃ_4-6）アルカジエニレン（例、−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−など）など、好ましくは低級
（Ｃ_1-6）アルキレン、さらに好ましくは低級（Ｃ_2-4）
アルキレンを形成することにより、隣接する炭素原子あ
るいは隣接する炭素原子および窒素原子と共に環を形成
してもよい。また、これらの２価の基は置換基を有して
いてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基、ハ
ロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシなどが挙げら
れる。

【００１３】上記式中、X、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR
⁷で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ
素，塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。上記式中、
R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷で示される「置換されてい
てもよいアミノ基」としては、前記した「置換されてい
てもよい炭化水素基」で置換されていてもよいアミノ基
などが挙げられ、置換基の数としては、０〜２個の何れ
でもよく、置換基が２個存在する場合、２個の置換基が
同一でも異なっていてもよい。また、２個の置換基は互
いに結合して隣接する窒素原子とともに５〜７員（好ま
しくは５〜６員）の環状アミノ（例、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなど）を形成していて
もよい。上記式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷で示さ
れる「置換されていてもよい水酸基」としては、前記し
た「置換されていてもよい炭化水素基」で置換されてい
てもよい水酸基などが挙げられる。上記式中、R²、R³、
R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷で示される「置換されていてもよい
チオール基」としては、前記した「置換されていてもよ
い炭化水素基」で置換されていてもよいチオール基など
が挙げられる。上記式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷
で示される「置換されていてもよい複素環基」における
「複素環」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１な
いし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４
個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５〜７員の芳
香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂
肪族複素環）などが挙げられる。ここで「芳香族複素
環」としては、５〜６員の芳香族単環式複素環（例えば
フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオ
キサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾー
ル、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,
４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、
フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チア
ジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−ト
リアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、
ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリア
ジン等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」として
は、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラ
ン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チ
オモルホリン、ピペラジン、ピラン等の５〜７員（好ま
しくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽
和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あるいは
前記した芳香族単環式複素環の一部又は全部の二重結合
が飽和した５〜６員の非芳香族複素環などが挙げられ、
該複素環としては、５〜６員の芳香環が好ましく、さら
にフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン（好ましく
は、６員環）などが好ましい。該複素環が有していても
よい置換基としては、前述の「置換されていてもよい炭
化水素基」が有していてもよい置換基と同様な置換基な
どが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が挙
げられる。上記式中、Yとしては、置換されていてもよ
いアシル基が好ましく、なかでも式−（ＣＯ）Ｒ²⁰（式
中、Ｒ²⁰は水素または置換されていてもよい炭化水素基
を示す）で表される基が好ましく、R¹としては、置換さ
れていてもよい炭化水素基が好ましく、R²、R³、R⁴およ
びR⁵としては、水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基が好ましく、水素原子がより好ましく、R⁹とし
ては、水素原子が好ましく、R⁶およびR⁷としては、互い
に結合して置換されていてもよいベンゼン環を形成して
いることが好ましい。

【００１４】本明細書中で用いられる「置換されていて
もよいベンゼン環」が有していてもよい置換基として
は、前述の「置換されていてもよい炭化水素基」が有し
ていてもよい置換基と同様な置換基；スペーサー（例え
ば、直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２
価の基など）を介して結合していてもよい、前述の「置
換されていてもよいアリール基」（好ましくは、直接結
合する、前述の「置換されていてもよいアリール基」）
などが挙げられるが、なかでも、電子供与基であること
が好ましい。置換基の数としては、１ないし４個が挙げ
られる。ここで、「スペーサー」としては、例えば、−
（ＣＨ₂）_a−［ａは１〜４の整数（好ましくは１〜２の
整数）を示す］、−（ＣＨ₂）_b−Ｘ^'−［ｂは０〜３の
整数（好ましくは０〜１の整数）を示し、Ｘ^'は置換さ
れていてもよいイミノ基（例、低級（Ｃ_1-6）低級アル
キル、低級（Ｃ_3-7）シクロアルキル、ホルミル、低級
（Ｃ_2-7）低級アルカノイル、低級（Ｃ_1-6）低級アルコ
キシ−カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ基
など）、カルボニル基、酸素原子または酸化されていて
もよい硫黄原子（例、−Ｓ(Ｏ)_n−（ｎは０〜２の整数
を示す）など）を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ₂−ＮＨ−など（好ましく
は−（ＣＨ₂）_b−Ｘ^'−、さらに好ましくは−ＣＨ₂−Ｏ
−）が挙げられる。これらの基が「置換されていてもよ
いベンゼン環」と結合するのは、左右何れの結合手であ
ってもよいが、右側の結合手を介して「置換されていて
もよいベンゼン環」と結合するのが好ましい。また、Ｒ
⁶とＲ⁷が結合して形成する環としては、例えば、Ｃ_5-7
シクロアルケン（例、１−シクロペンテン、２−シクロ
ペンテン、３−シクロペンテン、２−シクロヘキセン、
３−シクロヘキセン等）、Ｃ_5-6シクロアルカジエン
（例、２,４−シクロペンタジエン、２,４−シクロヘキ
サジエン、２,５−シクロヘキサジエン等）などの５〜
７員（好ましくは５〜６員）の不飽和の脂環式炭化水
素；ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素；酸素原子、
硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし
３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好
ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２
個）含む５〜７員の芳香族複素環、不飽和の非芳香族複
素環（脂肪族複素環）等；などが挙げられる。ここで
「芳香族複素環」としては、５〜６員の芳香族単環式複
素環（例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾ
ール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジア
ゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−トリア
ゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン
等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例
えば前記した芳香族単環式複素環の一部の二重結合が飽
和した５〜６員の非芳香族複素環などが挙げられる。Ｒ
⁶とＲ⁷が結合して形成する環としては、５〜６員の芳香
環が好ましく、さらにベンゼン、フラン、チオフェン、
ピロール、ピリジン（好ましくは、６員環）などが好ま
しく、とりわけベンゼンが好ましい。Ｒ⁶とＲ⁷が結合し
て形成する環は置換基を有していてもよく、かかる置換
基としては、前記した「置換されていてもよいベンゼン
環」における「ベンゼン環」が有していてもよい置換基
と同様な置換基が挙げられ、１〜３個同一または異なっ
た置換基が、置換可能ないずれの位置に置換していても
よい。本明細書中で用いられる脱離基の例としては、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
式−Ｏ（ＳＯ_m）Ｒ［式中、ｍは１または２を示し、Ｒ
は置換されていてもよい炭化水素基（好ましくは、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル、さらに好まし
くは、トリフルオロメチル）を示す］で表される基など
が挙げられ、なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とり
わけ、フッ素原子が好ましい。上記式中、R¹で示される
「置換されていてもよいアシル基」としては、式−（Ｃ
Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は水素原子、置換されていてもよ
い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示
す）で表される基などが挙げられ、Ｒ’で示される「置
換されていてもよい複素環基」としては、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶およびR⁷で示される「置換されていてもよい複素
環基」と同様なものなどが挙げられる。上記式中、R¹で
示される「置換スルホニル基」としては、式−（Ｓ
Ｏ₂）Ｒ”（式中、Ｒ”は置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表
される基などが挙げられ、Ｒ”で示される「置換されて
いてもよい複素環基」としては、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶お
よびR⁷で示される「置換されていてもよい複素環基」と
同様なものなどが挙げられる。

【００１５】また、上記の如く例示した置換基の種類に
応じ、当該置換基を有する化合物が塩基性化合物となる
場合は、常法に従い酸を使用して塩に変換することがで
きる。かかる酸としては、反応に支障を来たさないもの
であれば、何れの酸であってもよく、例えば塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン
酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等
の酸性アミノ酸などが挙げられる。また、得られる化合
物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換しても
よい。一方、上記の如く例示した置換基の種類に応じ、
当該置換基を有する化合物が酸性化合物となる場合は、
常法に従い塩基を使用して塩に変換することができる。
かかる塩基との塩としては、反応に支障を来たさないも
のであれば、何れの塩基との塩であってもよく、例えば
無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との
塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に
従って遊離酸へ変換してもよい。

【００１６】上記（１）記載の反応は、例えば以下に示
す反応条件で行われる。式

【化４５】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩と式

【化４６】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩とを反応させ、式

【化４７】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩を製造する。

【００１７】上記（１）記載の反応は、塩基の存在下に
行うのが好ましく、かかる塩基としては、例えば金属水
素化合物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、な
どのアルカリ金属の水素化物など）、金属炭化水素
（例、n-ブチルリチウム、などのＣ_1-4アルキルとアル
カリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物な
ど）、アルコラート類（例、NaOMe、NaOEt、t-BuONa、t
-BuOK、などのＣ_1-4アルコールの水酸基の水素がアルカ
リ金属で置換した化合物など）、アルカリ金属の水酸化
物（例、NaOH、KOH、など）、塩基性炭酸塩（例、ナト
リウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属
塩またはカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩との炭酸塩など）、塩基性炭酸水素塩（例、
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩との炭
酸水素塩など）、有機塩基（例、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５
−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
センなど）などが挙げられるが、なかでも塩基性炭酸塩
（例、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのア
ルカリ金属塩またはカルシウム塩、マグネシウム塩など
のアルカリ土類金属塩との炭酸塩など）などが好ましく
用いられる。上記（１）記載の反応において用いられる
塩基の量は、約0.1〜100当量、好ましくは約0.5〜5当量
である。また、式

【化４８】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩に対して、式

【化４９】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩は、約0.1〜100当量、好ましくは約0.5〜5当量
用いる。反応溶媒としては、ハロゲン系溶媒（例、塩化
メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、など）、脂
肪族炭化水素（例、n-ヘキサン、など）、芳香族炭化水
素（例、ベンゼン、トルエン、など）、エーテル類
（例、テトラヒドロフラン (THF)、ジエチルエーテル、
イソプロピルエーテル（IPE）など）、極性溶媒（例、
水、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド (DMF)、ジ
メチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルアセタミド（DMA
C）など）、プロトン性溶媒（例、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、２−メトキシエタノールなどのアルコール類など）
などが用いられ、反応は適宜の混合溶媒を用いてもよい
が、なかでも、極性溶媒（好ましくは、含水DMSO、含水
DMACなど）などが好ましく用いられる。反応温度は通常
約0〜200℃、好ましくは約50〜150℃であり、反応時間
は通常約0.5〜100時間、好ましくは約1〜50時間であ
る。

【００１８】上記（５）記載の反応は、例えば以下に示
す工程で行われる。式

【化５０】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩と式

【化５１】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩とを反応させ、式

【化５２】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩を製造する。上記（５）記載の反応は、例えば
上記（１）記載の反応と同様な反応条件で行われる。

【００１９】上記（６）記載の反応は、例えば以下に示
す反応条件で行われる。式

【化５３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩を加水分解することにより、式

【化５４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩を製造し、得られた化合物またはその塩
を上記（１）記載の反応に付して、式

【化５５】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩を製造する。ここで、中間体は単離しても、単
離しなくてもよいが、単離することなく、２工程連続で
行うことが好ましい。

【００２０】前記加水分解反応は、自体公知の方法に従
って行うことができ、例えば、酸又はアルカリによる加
水分解によって行われる。該酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸等が用いられ、該アルカリとしては、
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が用いられる。

【００２１】上記（１６）記載の反応は、例えば以下に
示す反応条件で行われる。前記（１）記載の反応により
得られる式

【化５６】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩をエステル化反応に付し、式

【化５７】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩を製造する。

【００２２】本エステル化反応は、自体公知の手段によ
って、遊離酸をエステルに変換する反応であり、例え
ば、遊離酸又はそれらの反応性誘導体と置換基Ｒ⁸に対
応するアルコール類（Ｒ⁸−ＯＨ）などを反応させるこ
とにより、または遊離酸又はそれらの塩と置換基Ｒ⁸に
対応するハロゲン化アルキル類（Ｘ−Ｒ⁵（Ｘ＝ハロゲ
ン原子））などを反応させることにより、エステル体を
製造することができる。

【００２３】上記（２０）記載の反応は、例えば以下に
示す工程で行われる。前記（５）記載の製造法により得
られる式

【化５８】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩をエステル化反応に付し、式

【化５９】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
はその塩を製造する。上記（２０）記載の反応は、例え
ば上記（１６）記載の反応と同様な反応条件で行われ
る。

【００２４】上記（２１）記載の反応は、例えば以下に
示す反応条件で行われる。前記（１６）記載の反応によ
り得られる式

【化６０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、式

【化６１】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩を製造する。ここで、前記（１６）記載
の反応により得られる中間体は単離しても、単離しなく
てもよいが、単離することなく、２工程連続で行うこと
が好ましい。上記（２１）記載の反応は、塩基の存在下
に行うのが好ましく、かかる塩基としては、例えば金属
水素化合物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
などのアルカリ金属の水素化物など）、金属炭化水素
（例、n-ブチルリチウム、などのＣ_1-4アルキルとアル
カリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物な
ど）、アルコラート類（例、NaOMe、NaOEt、t-BuONa、t
-BuOK、などのＣ_1-4アルコールの水酸基の水素がアルカ
リ金属で置換した化合物など）、アルカリ金属の水酸化
物（例、NaOH、KOH、など）、塩基性炭酸塩（例、ナト
リウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属
塩またはカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩との炭酸塩など）、塩基性炭酸水素塩（例、
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩との炭
酸水素塩など）、有機塩基（例、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５
−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
センなど）などが挙げられるが、なかでもアルコラート
類（例、NaOMe、NaOEt、t-BuONa、t-BuOK、などのＣ_1-4
アルコールの水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化
合物など）などが好ましく用いられる。上記（２１）記
載の反応において用いられる塩基の量は、約0.1〜100当
量、好ましくは約0.5〜5当量である。反応溶媒として
は、ハロゲン系溶媒（例、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、など）、脂肪族炭化水素（例、n-ヘ
キサン、など）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トル
エン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン
(THF)、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル（IP
E）など）、極性溶媒（例、水、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMS
O)、DMACなど）、プロトン性溶媒（例、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類な
ど）、炭酸ジエステル（例、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ルなどの炭酸ジＣ_1-4アルキルエステルなど）、ギ酸エ
ステル（例、ギ酸Ｃ_1-4アルキルエステルなど）、シュ
ウ酸ジエステル（例、シュウ酸ジＣ_1-4アルキルエステ
ルなど）などが用いられ、反応は適宜の混合溶媒を用い
てもよいが、なかでも、炭酸ジエステルを含む溶媒など
が好ましく用いられる。反応温度は通常約-20〜200℃、
好ましくは約10〜100℃であり、反応時間は通常約0.1〜
100時間、好ましくは約0.5〜50時間である。

【００２５】上記（２６）記載の反応は、例えば以下に
示す工程で行われる。前記（２０）記載の反応により得
られる式

【化６２】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩を閉環反応に付し、式

【化６３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩を製造する。上記（２６）記載の反応
は、例えば上記（２１）記載の反応と同様な反応条件で
行われる。

【００２６】上記（１）記載の反応で得られる式

【化６４】 ［式中、Yは電子吸引基を示し、R¹は置換されていても
よい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基または
置換スルホニル基を示し、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷
はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換され
ていてもよいチオール基、置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい複素環基を示し、R¹と
R²、R¹とR⁴、R²とR³、R⁴とR⁵、R²とR⁴またはR⁶とR⁷は環
を形成してもよい。］で表される化合物またはその塩；
および式

【化６５】 ［式中、Yは電子吸引基を示し、環Aは置換されていても
よいベンゼン環を示し、R¹は置換されていてもよい炭化
水素基、置換されていてもよいアシル基または置換スル
ホニル基を示し、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ水素原
子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ
ール基、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を示し、R¹とR²、R¹とR⁴、R²と
R³、R⁴とR⁵またはR²とR⁴は環を形成してもよい。］で表
される化合物またはその塩は、新規化合物であり、前記
（１６）および（２１）に記載の反応に従って、それぞ
れエステル化反応および閉環反応に付した後、所望によ
り、エステルを加水分解し、自体公知の方法に従って、
アニリン誘導体と縮合させて、ＷＯ９９／３２１００、
ＷＯ９９／３２４６８、特願平１１−１７０３４５号な
どに記載のアニリド誘導体を合成するための中間体とし
て有用である。

【００２７】また、上記（２６）記載の反応で得られる
式

【化６６】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩は、所望により、遊離酸、その塩または
その反応性誘導体に変換し、式

【化６７】 ［式中、Ｒ²³およびＲ²⁴はそれぞれ置換されていてもよ
い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示
す］で表される化合物またはその塩との縮合反応（ＷＯ
９９／３２１００、ＷＯ９９／３２４６８などに記載の
公知の縮合反応など）に付すことによって、式

【化６８】 [式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物または
その塩を製造することができる。

【００２８】上記式中、Ｒ²³およびＲ²⁴で示される「置
換されていてもよい複素環基」としては、例えば、R²、
R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷で示される「置換されていても
よい複素環基」と同様なものなどが挙げられる。上記式
中、Ｒ²³としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素
基（例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アル
ケニルなど）が好ましく、置換されていてもよい低級Ｃ
_1-6アルキル基がさらに好ましく、とりわけメチル基が
好ましい。Ｒ²⁴としては、置換されていてもよい脂環式
炭化水素基（例、それぞれ置換されていてもよいシクロ
アルキル、シクロアルケニルなど；好ましくは、置換さ
れていてもよい低級Ｃ_3-8シクロアルキル基；さらに好
ましくはシクロヘキシル）または置換されていてもよい
脂環式複素環基（好ましくは、置換されていてもよい飽
和の脂環式複素環基（好ましくは６員環基）；さらに好
ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニ
ル、置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニルま
たは置換されていてもよいピペリジル；とりわけ好まし
くは、テトラヒドロピラニル）が好ましい。

【００２９】

【発明の効果】本願発明により、短工程で、安全に、し
かも大量合成に適した方法で2,3−ジヒドロアゼピン誘
導体を製造することが可能である。

【００３０】

【発明の実施の形態】以下の参考例、実施例を示し、本
願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単
なる例であって、本発明を何ら限定するものではない。

【００３１】

【実施例】実施例１ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸の合成 5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(20.3g)と4-メチ
ルアミノ酪酸・塩酸塩(18.4g)のDMSO／水(100ml／100ml)
懸濁液に炭酸ナトリウム(25.4g)をゆっくり加え、105-1
10℃で3.5時間攪拌した。50-60℃に冷却し、同温度で6N
塩酸を滴下し、pH=3に調整した。酢酸エチル(200ml+100
ml)で抽出後、有機層を飽和食塩水(40ml×2)、水(40ml)
で洗浄した。有機層を濃縮した後、濃縮物をIPE(50ml)
に溶解し、n-ヘキサン(50ml)を滴下した。析出物を濾取
し、IPE／ n-ヘキサン(16ml／4ml)で洗浄した。室温で4
時間減圧乾燥して、黄色結晶の4-(4-ブロモ-2-ホルミル
-N-メチルアニリノ)酪酸(25.9g、収率86%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.95(2H, tt, J=6.5, 7.
4Hz), 2.38(2H, t, J=6.5Hz), 2.88(3H, s), 3.17(2H,
t, J=7.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.55(1H,dd, J=
8.7, 2.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.5Hz), 10.16(1H, s).

【００３２】実施例２ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸 エチ
ルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸(1.00
g)と炭酸カリウム(0.51g)のDMF(5ml)懸濁液にヨウ化エ
チル(0.26ml)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン／酢酸エチル(4
／1))で精製し、油状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メ
チルアニリノ)酪酸 エチルエステル(0.84g、収率77%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.24(3H, t, J=7.1Hz),
1.93(2H, tt, J=7.1, 7.7Hz), 2.30(2H, t, J=7.1Hz),
2.88(3H, s), 3.15(2H, t, J=7.7Hz), 4.12(2H,q, J=7.
1Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 7.55(1H, dd, J=8.8,
2.5Hz), 7.87(1H,d, J=2.5Hz), 10.17(1H, s).

【００３３】実施例３ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸 エチ
ルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸(1.00
g)と炭酸カリウム(0.55g)のDMF(5ml)懸濁液に臭化エチ
ル(0.30ml)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン／酢酸エチル(4／
1))で精製し、油状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチ
ルアニリノ)酪酸 エチルエステル(0.98g、収率90%)を
得た。

【００３４】実施例４ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸 メチ
ルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸(2.00
g)と炭酸カリウム(1.01g)のDMF(10ml)懸濁液にヨウ化メ
チル(0.46ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン／酢酸エチル(4
／1))で精製し、油状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メ
チルアニリノ)酪酸 メチルエステル(1.76g、収率84%)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.94(2H, tt, J=7.2, 7.
5Hz), 2.32(2H, t, J=7.2Hz), 2.87(3H, s), 3.15(2H,
t, J=7.5Hz), 3.66(3H, s), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 7.
55(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.5Hz), 1
0.17(1H, s).

【００３５】実施例５ 7-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 エチルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸 エチ
ルエステル(0.97g)の炭酸ジエチル(20ml)溶液に20%ナト
リウムエチラート エタノール溶液(1.21g)を加え、室
温で4時間攪拌した。1N塩酸で中和後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮し、黄色結晶の7-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エチルエステル
(0.83g、収率90%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.34(3H, t, J=7.0Hz),
2.84(2H, t, J=4.5Hz),3.01(3H, s), 3.22(2H, t, J=4.
5Hz), 4.25(2H, q, J=7.0Hz), 6.65(1H, d, J=8.9Hz),
7.26(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.42(1H, d, J=2.4Hz),
7.56(1H, s).

【００３６】実施例６ 7-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 エチルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸(1.00
g)と炭酸カリウム(0.55g)のDMF(3ml)懸濁液に臭化エチ
ル(0.30ml)を加え、室温で一晩攪拌した。続いて、炭酸
ジエチル(6ml)、20%ナトリウムエチラート エタノール
溶液(2.72g)を加え、50℃で1時間攪拌した。2N塩酸で中
和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲル
カラム(n-ヘキサン／酢酸エチル(4／1))で精製し、黄色
結晶の7-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸 エチルエステル (0.86g、収率83%)
を得た。

【００３７】実施例７ 7-ブロモ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 メチルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸 メチ
ルエステル(0.50g)の炭酸ジメチル(10ml)溶液に28%ナト
リウムメチラート メタノール溶液(0.37g)を加え、室
温で5.5時間攪拌した。1N塩酸で中和後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。濃縮物にIPE(5ml)を加え、室温で0.5
時間攪拌した。結晶を濾取し、IPE(5mL)で洗浄した。室
温で4時間減圧乾燥して、黄色結晶の7-ブロモ-1-メチル
-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸 メチ
ルエステル (0.39g、収率83%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 2.85(2H, t, J=5.1Hz),
3.00(3H, s), 3.23(2H,t, J=5.1Hz), 3.80(3H, s), 6.6
7(1H, d, J=8.8Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.4
2(1H, d, J=2.4Hz), 7.56(1H, s).

【００３８】実施例８ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-ブチルアニリノ)酪酸の合成 1-ブチル-2-ピロリドン(7.35ml)の濃塩酸(7ml)溶液を24
時間還流した。6N水酸化ナトリウム水でpH=6に調整し
た。水(8ml)、炭酸ナトリウム(10.60g)、5-ブロモ-2-フ
ルオロベンズアルデヒド(5.10g)のDMSO(25ml)溶液を加
え、105-110℃で5.5時間攪拌した。50-60℃に冷却し、
同温度で6N塩酸を滴下し、pH=6に調整した。水層をIPE
で洗浄後、有機層より2N水酸化ナトリウム水(25ml)で抽
出した。水層をpH=1に調整し、酢酸エチル／THF(4／1、
25ml×3)で抽出後、有機層を飽和食塩水(25ml×2)で洗
浄した。有機層を濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラ
ム(n-ヘキサン／酢酸エチル(2／1→1／1))で精製し、油
状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-ブチルアニリノ)酪酸
(7.20g、収率84%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 0.85(3H, t, J=7.3Hz),
1.23-1.28(2H, m), 1.43-1.48(2H, m), 1.86(2H, tt, J
=7.1, 7.3Hz), 2.34(2H, t, J=7.1Hz), 3.11(2H,t, J=
7.6Hz), 3.19(2H, t, J=7.3Hz), 7.06(1H, d, J=8.7H
z), 7.57(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.90(1H, d, J=2.5H
z), 10.22(1H, s).

【００３９】実施例９ 7-ブロモ-1-ブチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 エチルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-ブチルアニリノ)酪酸(1.00
g)と炭酸カリウム(0.49g)のDMF(3ml)懸濁液に臭化エチ
ル(0.26ml)を加え、室温で24時間攪拌した。続いて、炭
酸ジエチル(6ml)、20%ナトリウムエチラート エタノー
ル溶液(2.39g)を加え、50℃で1.5時間攪拌した。2N塩酸
で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。濃
縮後、濃縮物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン／酢酸エ
チル(10／1))で精製し、油状物の7-ブロモ-1-ブチル-2,
3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エチルエ
ステル (0.83g、収率81%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 0.96(3H, t, J=7.3Hz),
1.28-1.37(5H, m), 1.60-1.66(2H, m), 2.79(2H, t, J=
4.4Hz), 3.19-3.29(4H, m), 4.25(2H, q, J=7.2Hz),
6.68(1H, d, J=8.9Hz), 7.23(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz),
7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.55(1H, s).

【００４０】参考例１ 1-プロピル-2-ピロリドンの合成 2-ピロリドン(40.0g)、プロピオンアルデヒド(109.0
g)、無水硫酸ナトリウム(106.0g)、20%Pd-C wet(10.0g)
の酢酸エチル(470ml)懸濁液を4MPaの水素雰囲気下で100
℃、4時間攪拌した。室温に冷却後、不溶物を濾過しこ
れを酢酸エチルで洗浄した。母液を濃縮し、次いで濃縮
物を減圧蒸留(72-77℃/5mmHg)し、無色油状物の1-プロ
ピル-2-ピロリドン(56.2g、収率94%)を得た。¹H-NMR(CD
Cl₃, δ, 300MHz) ; 0.90(3H, t, J=7.4Hz), 1.49-1.61
(2H, m), 1.97-2.05(2H, m), 2.40(2H, t, J=8.3Hz),
3.25(2H,t, J=7.6Hz), 3.39(2H, t, J=7.1Hz).

【００４１】参考例２ 1-プロピル-2-ピロリドンの合成 水酸化カリウム(36.3g)、臭化テトラブチルアンモニウ
ム(9.5g)のトルエン(250ml)懸濁液をディーンスターク
を用いながら還流した。同条件で2-ピロリドン(50.0
g)、臭化プロパン(94.0g)のトルエン(50ml)溶液を2時間
で滴下し、そのまま1.5時間攪拌した。室温に冷却後、
不溶物を濾過した。濾液を飽和食塩水／水(100ml／100m
l)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、
次いで濃縮物を減圧蒸留し、無色油状物の1-プロピル-2
-ピロリドン(41.5g、収率56%)を得た。

【００４２】参考例３ 4-プロピルアミノ酪酸の合成 1-プロピル-2-ピロリドン(11.9g.)の水溶液(150ml)に水
酸化バリウム・８水和物(53.25g)を加え、24時間加熱還
流した。放冷後、ドライアイスを加え、不溶物を析出さ
せた。濾去後、母液に硫酸を加えて不溶物を析出させ
た。さらに、不溶物を濾去後、溶媒を留去し、白色固体
の4-プロピルアミノ酪酸(9.8g、 収率 72%) を得た。¹ H-NMR(D₂O, δ ,300MHz) ; 0.69(3H, t, J=7.4Hz), 1.
47−1.40(2H, m), 1.67−1.60(2H, m), 2.01(2H, t, J=
7.2Hz), 2.82−2.69(4H, m).

【００４３】実施例１０ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピルアニリノ)酪酸の合
成 4-プロピルアミノ酪酸(5.8g)のDMSO／水(40ml／40ml)溶
解液に、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(4.06g)
と炭酸ナトリウム(6.36g)を加え、6時間加熱還流した。
放冷後、水(40ml)加え、IPE 50mlで洗浄した。有機層を
2N水酸化ナトリウム水(30ml)で抽出した。合わせた水層
を濃塩酸でpH=3付近に調整し、酢酸エチル／THF(50ml／
50ml)で抽出した。さらに水層を酢酸エチル(50ml×2)で
抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒
を留去し、油状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピ
ルアニリノ)酪酸(5.4g、収率82%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ,300MHz) ; 0.83(3H, t, J=7.4Hz),
1.54−1.47(2H, m), 1.88−1.81(2H, m), 2.34(2H, t,
J=7.2Hz), 3.11−3.06(2H, m), 3.22−3.18(2H, m), 7.
07(1H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.
90(1H, d, J=2.5Hz), 10.22(1H, s).

【００４４】実施例１１ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピルアニリノ)酪酸の合
成 1-プロピル-2-ピロリドン(2.54g)の4N水酸化ナトリウム
水溶液(10ml)を加熱還流下で8時間撹拌した。放冷後、
濃塩酸(3.3ml)を加えた。次いで、5-ブロモ-2-フルオロ
ベンズアルデヒド(2.03g)のDMSO(20ml)溶液と炭酸ナト
リウム(4.24g)を加え、7時間加熱還流した。放冷後、水
(10ml)とTHF(10ml)加え、6N塩酸でpH=3.5に調整した。
酢酸エチル(20ml)で抽出後、さらに酢酸エチル／THF(20
ml／10ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水／
水（10ml／10ml×2)で洗浄後、濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラム(n-ヘキサン／酢酸エチル（4/1→2/1))で
精製し、油状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピル
アニリノ)酪酸(2.90g、収率88%)を得た。

【００４５】実施例１２ 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピルアニリノ)酪酸 エ
チルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピルアニリノ)酪酸(5.4
g)、炭酸カリウム(2.74g)のDMF(25ml)に懸濁液に、臭化
エチル(1.5ml)を加え、室温下24時間撹拌した。水(30m
l)加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。さらに、水層を
酢酸エチル(25ml×2)で抽出した。合わせた有機層を飽
和食塩水で洗浄後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラ
ム(n-ヘキサン→ n-ヘキサン／酢酸エチル（20/1→15/1
→10/1))で精製し、油状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N
-プロピルアニリノ)酪酸 エチルエステル(3.74g、収率
64%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ ,300MHz) ; 0.83(3H, t, J=7.4Hz),
1.23(3H, t, J=7.1Hz),1.52−1.49(2H, m), 1.84−1.79
(2H, m), 2.27(2H, t, J=7.2Hz), 3.11−3.06(2H, m),
3.20−3.16(2H, m), 4.10(2H, q, J=7.1Hz), 7.07(1H,
d, J=8.7Hz), 7.56(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.90(1H,
d, J=2.6Hz), 10.22(1H, s).

【００４６】実施例１３ 7-ブロモ-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-
4-カルボン酸 エチルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピルアニリノ)酪酸 エ
チルエステル（３．００ｇ）の炭酸ジエチル（６０ｍ
ｌ）溶液に、20%ナトリウムエトキシド エタノール溶
液(3.44g)を滴下後、室温下4時間撹拌した。氷冷下、1N
塩酸(10ml)でpH= 2とし、分液した。さらに、水層を酢
酸エチル(30ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩
水で洗浄後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム(n-
ヘキサン→ n-ヘキサン／酢酸エチル（10/1→7/1))で精
製し、油状物の7-ブロモ-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-
ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エチルエステル(2.34
g、収率82%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃,δ,300MHz) ; 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.
34(3H, t, J=7.1Hz), 1.72−1.64(2H, m), 2.81−2.78
(2H, m), 3.25−3.19(4H, m), 4.25(2H, q, J=7.1Hz),
6.68(1H, d, J=8.9Hz), 7.22(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz),
7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.55(1H, s).

【００４７】実施例１４ 7-ブロモ-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-
4-カルボン酸 エチルエステルの合成 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-プロピルアニリノ)酪酸(4.0
0g)と 炭酸カリウム(2.02g)のDMF(12ml)懸濁液に、臭化
エチル(1.1ml) を加え、室温下6時間撹拌した。続い
て、炭酸ジエチル(24ml)を加え、20%ナトリウムエトキ
シド エタノール溶液(10.00g)を滴下し、60℃で1時間
撹拌した。氷冷下、1N塩酸(50ml)でpH=2とし、分液し
た。さらに、水層を酢酸エチル(50ml)で抽出した。合わ
せた有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラム(n-ヘキサン→ n-ヘキサン／酢酸エチ
ル（10/1→7/1))で精製し、油状物の7-ブロモ-1-プロピ
ル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エ
チルエステル(3.41g、収率83%)を得た。

【００４８】実施例１５ 4-[4-(4-ブトキシエトキシフェニル)-2-ホルミル-N-プ
ロピルアニリノ]酪酸の合成 アルゴン雰囲気下、マグネシウム(0.076g)をTHF(6.75m
l)に懸濁させ、加熱還流下で、4-ブトキシエトキシブロ
モベンゼン(0.83g)のTHF(2.25ml)溶液を滴下した後、同
温度で2時間攪拌した。放冷後、-10℃以下でトリメトキ
シボラン(0.32g)のTHF(2.25ml)溶液を滴下した。同温度
で0.5時間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮
し、得られた残さにトルエン(6ml)、エタノール(2ml)、
酢酸パラジウム(3.4mg)及びトリフェニルホスフィン(16
mg)を加え、室温で0.5時間攪拌した。4-(4-ブロモ-2-ホ
ルミル-N-プロピルアニリノ)酪酸(0.5g)及び炭酸カリウ
ム(1.1g)水溶液(2ml)を加えた。加熱還流下で3.5時間攪
拌した。放冷後、2N塩酸(11ml)を滴下した後、2N水酸化
ナトリウム水溶液を用いてpH3とした。分液後、水層に
トルエン(10ml)を加え抽出し、有機層をあわせ、20%食
塩水(7.5ml×2)で洗浄し減圧濃縮した。得られた残さを
シリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=2:1)精製
し、4-(4-ブトキシエトキシフェニル-2-ホルミル-N-プ
ロピルアニリノ)酪酸(0.5g,収率75.5%)を得た。¹H-NMR
(CDCl₃,δ,300MHz); 0.84(3H,t,J=7.4Hz), 0.93(3H,t,J
=7.3Hz), 1.3-1.45(2H,m), 1.50-1.68(4H,m), 1.80-1.9
5(2H,m), 2.30-2.38(2H,m), 3.09-3.14(2H,m), 3.53-3.
58(2H,m), 3.55(2H,t,J=6.7Hz), 3.78-3.83(2H,m), 4.1
3-4.18(2H,m), 6.99(2H,d,J=8.7Hz), 7.22(1H,d,J=8.5H
z), 7.51(2H,d,J=8.7Hz), 7.69(1H,dd,J=8.5, 2.4Hz)
7.99(1H,d,J=2.4Hz), 10.37(1H,s)

【００４９】参考例４ 5-(4-ブトキシエトキシフェニル)-2-フルオロベンズア
ルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、マグネシウム(4.9g)をTHF(270ml)に
懸濁させ、加熱還流下で、4-ブトキシエトキシブロモベ
ンゼン(53.8g)のTHF(90ml)溶液を滴下した後、同温度で
2時間攪拌した。放冷後、-10℃以下でトリメトキシボラ
ン(20.5g)のTHF(90ml)溶液を滴下した。同温度で0.5時
間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。酢酸パラジウム
(221mg)及びトリフェニルホスフィン(1.03g)を加え、室
温で0.5時間攪拌した。5-ブロモ-2-フルオロベンズアル
デヒド (20g)及び炭酸カリウム(71.5g)水溶液(85ml)を
加えた。加熱還流下で2.5時間攪拌した。放冷後、2N塩
酸(450ml)を滴下した後、分液した。水層にトルエン(45
0ml)を加え抽出し、有機層をあわせ、2N塩酸(300ml)、2
N水酸化ナトリウム水溶液(300ml×2)、20%食塩水(300ml
×3)で洗浄した。有機層に活性炭(1g)を加え、室温で20
分攪拌した後、活性炭をろ去し、減圧濃縮した。得られ
た残さをシリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=5:
1)精製し、5-(4-ブトキシエトキシフェニル)-2-フルオ
ロベンズアルデヒド(28.2g,収率90.5%)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃,δ,300MHz); 0.93(3H,t,J=7.3Hz), 1.26-
1.46(2H,m), 1.56-1.66(2H,m), 3.55(2H,t,J=6.6Hz),
3.78-3.81(2H,m), 4.12-4.18(2H,m), 7.00(2H,dd,J=6.
6, 2.1Hz), 7.21(1H,dd,J=9.9, 8.7Hz), 7.49(2H,dd,J=
6.6, 2.1Hz), 7.47-7.79(1H,m), 8.02(1H,dd,J=6.5, 2.
5Hz), 10.40(1H,s)

【００５０】実施例１６ 4-[4-(4-ブトキシエトキシフェニル)-2-ホルミル-N-プ
ロピルアニリノ]酪酸の合成 1-プロピル-2-ピロリドン(0.8g)を2N水酸化ナトリウム
水溶液(6.3ml)に溶解し、加熱還流下で8時間攪拌した。
放冷後、12N塩酸(1ml)を加え中和した後、炭酸ナトリウ
ム(1.34g)及び5-(4-ブトキシエトキシフェニル)-2-フル
オロベンズアルデヒド(1g)のジメチルスルホキシド(7.3
ml)溶液を加えた。加熱還流下で49時間攪拌した。放冷
後、2N塩酸(12ml)を加えた後、2N水酸化ナトリウム水溶
液を用いてpH3とした。トルエン(10ml×2)で抽出し、有
機層を20%食塩水(10ml×2)で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残さをシ
リカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=2:1)精製し、4
-(4-ブトキシエトキシフェニル-2-ホルミル-N-プロピル
アニリノ)酪酸(0.2g,収率15%)を得た。

【００５１】実施例17 4-(2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸 2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例1と同様
に反応を行ったところ、褐色油状物の4-(2-ホルミル-N-
メチルアニリノ)酪酸を78% の収率で得た。 EI-MS m/z: 221(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.92(2H, tt, J=7.2, 7.
3Hz), 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 2.85(3H, s), 3.15(2H,
t, J=7.3Hz), 7.06-7.10(2H, m), 7.43-7.49(1H,m), 7.
75(1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 10.23(1H, s). IR(neat,cm^-1); 2960, 1708, 1683, 1596.

【００５２】実施例18 4-(2-ホルミル-4-ニトロ-N-メチルアニリノ)酪酸 2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例1
と同様に反応を行ったところ、黄色結晶の4-(2-ホルミ
ル-4-ニトロ-N-メチルアニリノ)酪酸を92%の収率で得
た。 mp. 100-101℃. Anal for C₁₂H₁₄N₂O₅. Calcd: C,54.13; H,5.30; N,10.52. Found: C,54.06; H,5.31; N,10.43.¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 2.01(2H, tt, J=6.9, 7.
5Hz), 2.39(2H, t, J=6.9Hz), 3.04(3H, s), 3.46(2H,
t, J=7.5Hz), 7.2(1H, d, J=9.3Hz), 8.19(1H, dd, J=
9.3,2.3Hz), 8.57(1H, d, J=2.3Hz), 9.95(1H, s). IR(KBr,cm^-1); 1693, 1598, 1315, 1257, 1228.

【００５３】実施例19 1-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン
酸 エチルエステル 4-(2-ホルミル-N-メチルアニリノ)酪酸を用いて、実施
例6と同様に反応を行ったところ、黄色油状物の1-メチ
ル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エ
チルエステルを74%の収率で得た。 EI-MS m/z: 231(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.31(3H, t, J=7.1Hz),
2.81(2H, t, J=4.3Hz),3.00(3H, s), 3.22(2H, t, J=4.
9Hz), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 6.75-6.80(2H, m), 7.16
-7.30(2H, m), 7.66(1H, s). IR(neat,cm^-1); 1702, 1689, 1498, 1255, 1186.

【００５４】実施例20 1-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 エチルエステル 4-(2-ホルミル-4-ニトロ-N-メチルアニリノ)酪酸を用い
て、実施例6と同様に反応を行ったところ、黄色結晶の1
-メチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 エチルエステルを72%の収率で得た。 mp.113-114 ℃. Anal for C₁₄H₁₆N₂O₄. Calcd: C,60.86; H,5.84; N,10.14. Found: C,60.50; H,5.84; N,10.03.¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.32(3H, t, J=7.1Hz),
2.86(2H, t, J=4.5Hz),3.13(3H, s), 3.35(2H, t, J=4.
9Hz), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 6.71(1H, d, J=9.3Hz),
7.62(1H, s), 8.01(1H, dd, J=9.3, 2.7Hz), 8.22(1H,
d, J=2.7Hz). IR(KBr,cm^-1); 1697, 1596, 1565, 1321, 1299, 1257,
1187.

【００５５】実施例21 7-[4-(ブトキシエトキシフェニル)]-1-プロピル-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エチルエステ
ル 4-[4-(ブトキシエトキシフェニル)-2-ホルミル-N-プロ
ピルアニリノ]酪酸を用いて、実施例14と同様に反応を
行ったところ、黄色油状物の7-[4-(ブトキシエトキシフ
ェニル)]-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-
4-カルボン酸 エチルエステルを76%の収率で得た。 EI-MS m/z: 451(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 0.93-1.00(6H, m), 1.34
-1.45(5H, m), 1.57-1.65(2H, m), 1.72-1.78(2H, m),
2.82-2.86(2H, m), 3.28-3.35(4H, m), 3.57(2H,t, J=
6.6Hz), 3.82(2H, t, J=4.7Hz), 4.18(2H, t, J=5.2H
z), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.
00(2H, d. J=8.6Hz), 7.41(1H, dd, J=8.6,2.0Hz), 7.5
1(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, d, J=2.0Hz), 7.77(1H,
s). IR(neat,cm^-1); 1697, 1500, 1241, 1178.

【００５６】実施例22 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-イソプロピルアニリノ)酪酸 N-イソプロピル-2-ピロリドンを用いて、実施例11と同
様に反応を行ったところ、黄色結晶の4-(4-ブロモ-2-ホ
ルミル-N-イソプロピルアニリノ)酪酸を22%の収率で得
た。 mp. 96-98℃. Anal for C₁₄H₁₈NO₃Br. Calcd: C,51.23; H,5.53; N,4.27; Br,24.35. Found: C,51.01; H,5.56; N,4.22; Br,24.61.¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.11(6H, d, J=6.6Hz),
1.71-1.77(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.1Hz), 3.15(2H,
t, J=6.7Hz), 3.27-3.33(1H, m), 7.11(1H, d, J=8.6H
z), 7.60(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.95(1H, d, J=2.6H
z), 10.21(1H, s). IR(KBr,cm^-1); 2969, 1700, 1675, 1473, 1213, 1178.

【００５７】実施例23 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-シクロヘキシルアニリノ)酪
酸 N-シクロヘキシル-2-ピロリドンを用いて、実施例11と
同様に反応を行ったところ、褐色油状物の4-(4-ブロモ-
2-ホルミル-N-シクロヘキシルアニリノ)酪酸を3%の収率
で得た。 EI-MS m/z: 367(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.08-1.38(5H, m), 1.52
-1.85(7H, m), 2.33(2H,t, J=7.0Hz), 2.74-2.88(1H,
m), 3.20(2H, t, J=7.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.7Hz), 7.
57(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.93(1H, d, J=2.5Hz), 1
0.21(1H, s). IR(neat,cm^-1); 2931, 2856, 1706, 1681, 1471.

【００５８】実施例24 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-アリルアニリノ)酪酸 N-アリル-2-ピロリドンを用いて、実施例11と同様に反
応を行ったところ、褐色油状物の4-(4-ブロモ-2-ホルミ
ル-N-アリルアニリノ)酪酸を50%の収率で得た。EI-MS m
/z: 325(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.85(2H, tt, J=7.1, 7.
4Hz), 2.35(2H, t, J=7.1Hz), 3.19(2H, t, J=7.4Hz),
3.71(2H, d, J=6.3Hz), 5.17-5.23(2H, m), 5.73-5.84
(1H, m), 7.05(1H, d, J=8.7Hz), 7.58(1H, dd, J=8.7,
2.5Hz), 7.90(1H,d, J=2.5Hz), 10.24(1H, s). IR(neat,cm^-1); 2962, 1708, 1681, 1261, 1178.

【００５９】実施例25 4-[4-ブロモ-2-ホルミル-N-(2-メトキシベンジル)アニ
リノ]酪酸 2-メトキシベンズアルデヒド(3.0g)のメタノール(42ml)
溶液に4-アミノ酪酸(2.3g)と1N水酸化ナトリウム(22ml)
を加えた。コルベンをアルゴン置換した後、20%Pd-C(we
t、0.3g)を加えた。コルベンを水素置換し、室温で4時
間撹拌した。Pd-Cを濾取した後、メタノール洗浄した。
濾液に6N塩酸(3.7ml)加えて、濃縮乾固した。次いでDMS
O水(29ml/15ml)、5-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒ
ド(2.2g)と炭酸ナトリウム(4.7g)を加え、加熱還流下で
5時間撹拌した。室温に冷却後、6N塩酸で約pH=3.5に調
製した。酢酸エチル抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラム精製(n-ヘキサン/酢酸エチル=2
/1)した後、有効区分を濃縮し、褐色油状物の4-[4-ブロ
モ-2-ホルミル-N-(2-メトキシベンジル)アニリノ]酪酸
(3.5g、含量90%、収率70%)を得た。 FAB-MS m/z: 428(M⁺+Na).¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.95(2H, tt, J=7.2, 6.
9Hz), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 3.16(2H, t, J=6.9Hz),
3.66(3H, s), 4.28(2H, s), 6.79-6.86(2H, m),6.98-7.
06(2H, m), 7.25(1H, d, J=8.7Hz), 7.53(1H, dd, J=8.
7, 2.5Hz), 7.88(1H, d, J=2.5Hz), 10.23(1H, s). IR(neat,cm^-1); 1706, 1671, 1475, 1245.

【００６０】実施例26 7-ブロモ-1-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸 エチルエステル 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-イソプロピルアニリノ)酪酸
を用いて、実施例14と同様に反応を行ったところ、褐色
油状物の7-ブロモ-1-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンズアゼピン-4-カルボン酸 エチルエステルを73%の収
率で得た。 EI-MS m/z: 337(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃,δ,300MHz); 1.23(6H, d, J=6.6Hz), 1.3
4(3H, t, J=7.1Hz), 2.75-2.78(2H, m), 3.12-3.15(2H,
m), 3.94-.4.02(1H, m), 4.25(2H, q, J=7.1Hz), 6.70
(1H, d, J=8.9Hz), 7.24(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.42
(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, s). IR(neat,cm^-1); 1698, 1492, 1251, 1213, 1184.

【００６１】実施例27 7-ブロモ-1-シクロヘキシル-2,3-ジヒドロ-1-ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸 エチルエステル 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-シクロヘキシルアニリノ)酪
酸を用いて、実施例14と同様に反応を行ったところ、黄
色結晶の7-ブロモ-1-シクロヘキシル-2,3-ジヒドロ-1-
ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エチルエステルを44%の
収率で得た。¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 1.33(3H, t, J=7.1Hz),
1.14-2.04(10H, m), 2.73(2H, m), 3.19 (2H, m), 3.49
(1H, m), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 6.67(1H, d,J=8.9H
z), 7.21(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.41(1H, d, J=2.3H
z), 7.53(1H, s). IR(KBr,cm^-1); 2929, 1695, 1488, 1253, 1240.

【００６２】実施例28 1-アリル-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 メチルエステル 4-(4-ブロモ-2-ホルミル-N-アリルアニリノ)酪酸を用い
て、実施例14と同様に反応を行ったところ、黄色結晶の
1-アリル-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-
カルボン酸 メチルエステルを50%の収率で得た。 mp.51-53℃. Anal for C₁₅H₁₆NO₂Br. Calcd: C,55.92; H,5.01; N,4.35; Br,24.80. Found: C,55.84; H,4.94; N,4.19; Br,24.80.¹ H-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz) ; 2.78(2H, t, J=5.0Hz),
3.21(2H, d, J=5.0Hz),3.80(3H, s), 3.90(2H, m), 5.2
1(1H, d, J=15.3Hz), 5.25(1H, d, J=10.2Hz).5.58(1H,
m), 6.68(1H, d, J=8.8Hz), 7.22(1H, dd, J=8.8, 2.4
Hz), 7.43(1H,d, J=2.4Hz), 7.58(1H, s). IR(KBr,cm^-1); 1698, 1496, 1265, 1238, 1176.

【００６３】実施例29 7-ブロモ-1-(2-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンズアゼピン-4-カルボン酸 エチルエステル 4-[4-ブロモ-2-ホルミル-N-(2-メトキシベンジル)アニ
リノ]酪酸を用いて、実施例14と同様に反応を行ったと
ころ、黄色油状物の7-ブロモ-1-(2-メトキシベンジル)-
2,3-ジヒドロ-1-ベンズアゼピン-4-カルボン酸 エチル
エステルを90%の収率で得た。 EI-MS m/z: 415(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃, δ， ３００ＭＨｚ） ； １．３０
（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７７（２
Ｈ， ｍ）， ３．２６（２Ｈ，ｍ）， ３．８４（３
Ｈ， ｓ）， ４．２３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ４．４７（２Ｈ， ｓ）， ６．５７（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．８６−６．９１（２
Ｈ， ｍ）， ７．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，
２．４Ｈｚ）， ７．２６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２
Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）， ７．６０（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）； １６９７， １４８
８， １２４０， １１７６．

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Xはハロゲン原子を示し、Yは電子吸引基を示
   し、R⁶およびR⁷はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置
   換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水
   酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されてい
   てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
   基を示し、R⁶とR⁷は環を形成してもよい。］で表される
   化合物またはその塩と 式 【化２】 ［式中、R¹は置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
   れていてもよいアシル基または置換スルホニル基を示
   し、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ水素原子、ハロゲン
   原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
   もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換
   されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ
   い複素環基を示し、R¹とR²、R¹とR⁴、R²とR³、R⁴とR⁵ま
   たはR²とR⁴は環を形成してもよい。］で表される化合物
   またはその塩とを反応させることを特徴とする、式 【化３】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
   はその塩の製造法。
2. 【請求項２】Yが置換されていてもよいアシル基である
   請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である請求
   項１記載の製造法。
4. 【請求項４】R¹が置換されていてもよい炭化水素基であ
   る請求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】式 【化４】 ［式中、Xはハロゲン原子を示し、Yは電子吸引基を示
   し、環Aは置換されていてもよいベンゼン環を示す。］
   で表される化合物またはその塩と 式 【化５】 ［式中、R¹は置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
   れていてもよいアシル基または置換スルホニル基を示
   し、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ水素原子、ハロゲン
   原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
   もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換
   されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ
   い複素環基を示し、R¹とR²、R¹とR⁴、R²とR³、R⁴とR⁵ま
   たはR²とR⁴は環を形成してもよい。］で表される化合物
   またはその塩とを反応させることを特徴とする、式 【化６】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表される化合物また
   はその塩の製造法。
6. 【請求項６】式 【化７】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す］で表さ
   れる化合物またはその塩を加水分解することにより得ら
   れる、式 【化８】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す］で表さ
   れる化合物またはその塩を用いることを特徴とする請求
   項１記載の製造法。
7. 【請求項７】式 【化９】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す］で表さ
   れる化合物またはその塩を単離することなく、式 【化１０】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す］で表さ
   れる化合物またはその塩との反応に付すことを特徴とす
   る請求項６記載の製造法。
8. 【請求項８】式 【化１１】 ［式中、Yは電子吸引基を示し、R¹は置換されていても
   よい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基または
   置換スルホニル基を示し、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷
   はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていても
   よいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換され
   ていてもよいチオール基、置換されていてもよい炭化水
   素基または置換されていてもよい複素環基を示し、R¹と
   R²、R¹とR⁴、R²とR³、R⁴とR⁵、R²とR⁴またはR⁶とR⁷は環
   を形成してもよい。］で表される化合物またはその塩。
9. 【請求項９】Yが置換されていてもよいアシル基である
   請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である
    請求項８記載の化合物。
11. 【請求項１１】R¹が置換されていてもよい炭化水素基で
    ある請求項８記載の化合物。
12. 【請求項１２】式 【化１２】 ［式中、Yは電子吸引基を示し、環Aは置換されていても
    よいベンゼン環を示し、R¹は置換されていてもよい炭化
    水素基、置換されていてもよいアシル基または置換スル
    ホニル基を示し、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ水素原
    子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置
    換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ
    ール基、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
    れていてもよい複素環基を示し、R¹とR²、R¹とR⁴、R²と
    R³、R⁴とR⁵またはR²とR⁴は環を形成してもよい。］で表
    される化合物またはその塩。
13. 【請求項１３】Yが置換されていてもよいアシル基であ
    る請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である
    請求項１２記載の化合物。
15. 【請求項１５】R¹が置換されていてもよい炭化水素基で
    ある請求項１２記載の化合物。
16. 【請求項１６】請求項１記載の製造法により得られる式 【化１３】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義］で表される化
    合物またはその塩をエステル化反応に付すことを特徴と
    する、式 【化１４】 ［式中、R⁸は置換されていてもよい炭化水素基を示し、
    その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
    またはその塩の製造法。
17. 【請求項１７】Yが置換されていてもよいアシル基であ
    る請求項１６記載の製造法。
18. 【請求項１８】R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である請
    求項１６記載の製造法。
19. 【請求項１９】R¹が置換されていてもよい炭化水素基で
    ある請求項１６記載の製造法。
20. 【請求項２０】請求項５記載の製造法により得られる式 【化１５】 ［式中、各記号は請求項５記載と同意義］で表される化
    合物またはその塩をエステル化反応に付すことを特徴と
    する、式 【化１６】 ［式中、R⁸は置換されていてもよい炭化水素基を示し、
    その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
    またはその塩の製造法。
21. 【請求項２１】請求項１６記載の製造法により得られる
    式 【化１７】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
    されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
    し、その他の記号は請求項１６記載と同意義を示す］で
    表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特
    徴とする、式 【化１８】 ［式中、R⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化
    水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す］で
    表される化合物またはその塩の製造法。
22. 【請求項２２】R⁹が水素原子である請求項２１記載の製
    造法。
23. 【請求項２３】 R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である
    請求項２１記載の製造法。
24. 【請求項２４】R¹が置換されていてもよい炭化水素基で
    ある請求項２１記載の製造法。
25. 【請求項２５】請求項１６記載の製造法により得られる
    式 【化１９】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
    されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
    し、その他の記号は請求項１６記載と同意義を示す］で
    表される化合物またはその塩を単離することなく閉環反
    応に付すことを特徴とする請求項２１記載の製造法。
26. 【請求項２６】請求項２０記載の製造法により得られる
    式 【化２０】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
    されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
    し、その他の記号は請求項２０記載と同意義を示す］で
    表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特
    徴とする、式 【化２１】 ［式中、R⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化
    水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す］で
    表される化合物またはその塩の製造法。
27. 【請求項２７】R⁹が水素原子である請求項２６記載の製
    造法。
28. 【請求項２８】 R²、R³、R⁴およびR⁵が水素原子である
    請求項２６記載の製造法。
29. 【請求項２９】R¹が置換されていてもよい炭化水素基で
    ある請求項２６記載の製造法。
30. 【請求項３０】請求項２０記載の製造法により得られる
    式 【化２２】 ［式中、Y^aは式 -COR⁹ (式中、R⁹は水素原子または置換
    されていてもよい炭化水素基を示す)で表される基を示
    し、その他の記号は請求項２０記載と同意義を示す］で
    表される化合物またはその塩を単離することなく閉環反
    応に付すことを特徴とする請求項２６記載の製造法。