JPWO2005051924A1 - キナゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
アミノキナゾリン誘導体のアミノ基をビニルアミド化する際の収率は、一般的に低収率である事が知られている(非特許文献2、3参照)。これはビニル基による重合化が原因ではないかと推測されており、オキサゾリジノン誘導体における同様の反応に関して、その詳細が報告されている(非特許文献4、5参照)。
本発明者らは、一般式(I)
その結果、対応するヨード体を用いることにより、クロル体及びブロモ体と比較して、より工業的に有利な条件で、キナゾリン化合物(I)とアルキン化合物(VII)とのカップリング反応を行うことに成功した。
(1)下記一般式(I)
(23)下記一般式(XII)
(式中、m、R1は前記(1)の一般式(I)と同義であり、R21、R22の何れか一方は、はアミノ基又はニトロ基を示し、R21、R22の残りの一方がヨウ素原子を表す。)で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。
(24)前記(23)の一般式(XII)においてR21、R22の何れか一方がニトロ基であり、R21、R22の残りの一方がヨウ素原子である化合物のニトロ基をアミノ基とした後に、下記一般式(XIII)
(式中、各記号は前記(1)の一般式(II)の R4、R5、R6、及びR7と同義である。)の化合物と反応させ前記(1)の一般式(I)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を製造する方法。
本発明の定義におけるハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、C1〜C5アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、又はネオペンチル基等が挙げられ、C1〜C5アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシキ基、n−ペンチルオキシ基、又はネオペンチルオキシ基等が挙げられ、C2〜C5アルケニル基としては、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−メチルプロペン−1−イル基、2−ブテニル基、1−ペンテニル基、又は2−ペンテニル基等が挙げられ、C2〜C5アルキニル基としては、エチニル基、1−プロピニル基、1−ブチニル基、又は1−ペンチニル基等が挙げられ、C1〜C5アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソバレリル基、又はバレリル基等が挙げられ、C7〜C12のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、又はナフチルメチル基等が挙げられ、C6〜C10のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、メシチル基、又はキシリル基等が挙げられる。
前記一般式(I)又は(VII)で表される化合物は、例えば癌の治療及び予防薬の製造中間体として用いることが出来る。
本反応は、3,4−ジメトキシベンジルクロリド、3,4−ジメトキシベンジルブロミド、4−メトキシベンジルクロリド、4−メトキシベンジルブロミド、ベンジル クロロメチル エーテル、又はトリフルオロ酢酸無水物を化合物XIV’−2に対し0.8〜100当量、より好ましくは1〜5当量用いて反応を行うことが出来る。
化合物XIV−2に対しXXを0.8〜100当量、好ましくは1〜5当量用いて反応を行う。化合物XXのZが−OHの場合、典型的なペプチド結合形成試薬(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−プロピルホスホニック アシド サイクリック アンハイドライド、ジエチルクロロホスフェート、イソブチルクロロホルメート、ピバロイルクロリド、又はチオニルクロリド等)を0.8〜100当量、好ましくは1〜10当量用いて反応を行う。
反応溶媒はトルエン等の炭化水素系溶媒、THF、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、DMF、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリドン、DMSO、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、−50〜200℃、好ましくは0〜100℃で行うことが出来る。
Step8は化合物XV-1のニトロ基を還元して、化合物XV−2へと誘導する工程である。この工程はStep3の工程と同様の方法で合成できる。
Step9はカルボン酸XX (Z=OH)又はその酸ハライドと化合物XV-2のアミノ基を反応させ、アミド体I-1を製造する工程である。この工程はStep4と同様の方法で合成できる。
一般式(I)中のR2又はR3の何れか一方が前記一般式(II)で表され、残りの一方がヨウ素原子であるI-1から、一般式(VII)に示されるようなビニルアミド結合を有するキナゾリン誘導体は、例えば以下に示すようにして製造することが出来る(ルートC)。
溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、THF、メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、DMF、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリドン、DMSO、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、エタノール、メタノール、IPA、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒中、−50〜300℃、好ましくは10〜60℃で処理することにより、化合物XI−1へ誘導することが出来る。
また実施例に先立ち、本発明における原料の製造例を記載した。これらにおいて特に記載がない限り、各操作は以下の通りである。
反応操作は室温、すなわち18−25℃で、不活性ガス(たとえば窒素)雰囲気下で行った。
s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;br,ブロードピーク、また、シグナルが分裂する大きさを結合定数Jの記号を用い、Hzの単位で表す。
7-クロロ-6-ニトロ-4(3H)-キナゾリノン(50.0g, 222mmol)およびヨウ化ナトリウム(332g, 2216mmol)をN-メチルピロリドン(500mL)に加え170℃で5時間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧下乾燥して7-ヨード-6-ニトロ-4(3H)-キナゾリノン(1)(44.7g, 64%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm:8.3(s,1H),8.3(s,1H),8.5(s,1H),12.7(brs,1H).
製造例1の化合物(1)(3.17g, 10mmol)にDMF(30mL)、トリエチルアミン(1.4mL, 10.5mmol)を添加して攪拌した後、4-メトキシベンジルクロリド(1.64g, 10.5mmol)のDMF(5mL)溶液を加え22時間攪拌した後、50℃まで昇温し、更に6時間攪拌した。反応液に水(70mL)を加え、析出した結晶を濾取し、エタノール/水(2/1)にて洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物(2)(3.91g, 89%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm:3.7(s,3H),5.1(s,2H),6.9(d,2H,J=9.0Hz),7.3(d,2H,J=9.0Hz),8.4(s,1H),8.6(s,1H),8.7(s,1H).
実施例1の化合物(2)(2.02g, 4.62mmol)にエタノール(40mL)、活性炭(グレード:精製白鷺, 0.16g)、無水塩化鉄(7.5mg, 0.046mmol)を添加した後、65℃まで昇温後、抱水ヒドラジン(584mg, 9.33mmol)を加え、3時間攪拌した。反応液を冷却した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物(3)(1.89g、活性炭込みの重量)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm:3.7(s,3H),5.1(s,2H),5.7(s,2H),6.9(d,2H,J=9.0Hz),7.3(d,2H,J=9.0Hz),7.4(s,1H),8.0(s,1H),8.2(s,1H).
実施例2の化合物(3)(1.80g,活性炭込みの重量)にDMF(20mL)、3-フェニルスルホニルプロピオン酸(1.04g, 4.83mmol)、n-プロピルホスホン酸無水物、環状三量体(50%酢酸エチル溶液)(5.39g, 8.463mmol)を氷冷下添加した後、トリエチルアミン(1.13mL, 8.06mmol)を滴下し2時間攪拌し、再度3-フェニルスルホニルプロピオン酸(1.04g, 4.83mmol)、n-プロピルホスホン酸無水物、環状三量体(50%酢酸エチル溶液)(5.39g, 8.463mmol)、トリエチルアミン(1.13mL, 8.06mmol)を加え2時間攪拌した後、反応液を35℃まで昇温し、2時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液に10%炭酸水素カリウム水溶液(30mL)を加え攪拌し、析出した結晶をろ過した。結晶をアセトニトリル/水(1/1)(30mL)にて懸濁洗浄し、その後アセトニトリル(30mL)にて加熱還流下懸洗し水(10mL)を加え20℃にて15分間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物(4)を得た(1.80g、実施例1の化合物(2)からの収率は68%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.9(t,2H,J=7.5Hz),3.6(t,2H,J=7.5
Hz),3.7(s,3H),5.1(s,2H),6.9(d,2H,J=8.0Hz),7.3(d,2H,J=8.0Hz),7.7(m,2H),7.8(m,1H),8.0(d,2H,J=8.0Hz),8.0(s,1H),8.2(s,1H),8.5(s,1H),9.8(s,1H).
実施例3の化合物(4)(1.20g, 1.99mmol)をトリフルオロ酢酸(7mL)に溶解し、加熱還流下30時間攪拌した。反応液を濃縮後、アセトニトリル(5mL)、水(5mL)を加え室温下1時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し、これを減圧下乾燥して、1.04gの結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.8(t,2H,J=7.5Hz), 3.6(t,2H, J=7.5Hz), 7.7(t,2H,J=7.5Hz), 7.8(t,1H,J=7.5Hz), 8.0(d,2H, J=7.5Hz), 8.0(s,1H), 8.1(s,1H), 8.2(s,1H), 9.8(s,1H), 12.3(brs,1H).
実施例4の化合物(5)(68mg, 0.141mmol)にトルエン(2mL)、オキシ塩化リン(55mg, 0.354mmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(36mg, 0.281mmol)を加え室温で攪拌した後、1,2-ジクロロエタン(2mL)を加え70℃にて4時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾取し、ろ液を濃縮後、塩化メチレン(1mL)、トルエン(1mL)、3-クロロ-4-フルオロアニリン(100mg, 0.687mmol)のIPA(1mL)溶液を加えた。室温にて3時間攪拌後、n-ヘキサン(2mL)を加え1時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物(6) 塩酸塩(28mg, 31%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm : 2.8(m,2H),3.7(t,2H,J=8.0Hz), 7.5(t,1H,J=9.0Hz), 7.7(m,2H), 7.8(t,1H,J=7.5Hz), 8.0(d,2H,J=7.5Hz), 8.1(dd,1H,J=3.0,7.0Hz), 8.4(s,1H), 8.6(s,1H), 8.8(s,1H), 10.2(s,1H), 11.1(brs,1H).
製造例1の化合物(1) (30.0g, 94.6mmol)をトルエン (450mL)に加え、この懸濁液にオキシ塩化リン(13.2mL, 142mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.0mL, 189mmol)を加え、75℃にて12時間攪拌した。反応液を2 ℃まで冷却した後に、3-クロロ-4-フルオロアニリン (16.5g, 114mmol)のIPA溶液(175mL)を滴下し、1時間攪拌した。2 ℃にてn-ヘプタン(150mL)を加え、さらに3時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、トルエン(90mL×2)で洗浄した。得られた結晶をアセトニトリル (600mL)を用い、80 ℃にて加熱懸洗した後に、結晶を濾過し、アセトニトリル (90mL×2)で洗浄した。得られた結晶をアセトニトリル(300mL)-水(300mL)に加え、室温にてトリエチルアミン (19.8mL, 142mmol)を滴下した。室温にて1時間攪拌した。結晶を濾過し、水 (90mL×2)で洗浄した。減圧下乾燥すると、標記化合物(15-1) (32.2g, 76%)を茶色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δppm : 7.46 (t, 1H, J= 8.8Hz), 7.79 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H, J= 2.4, 6.8Hz), 8.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H).
実施例6の化合物(15-1) (80.0g, 180mmol)、無水塩化鉄 (III) (292mg, 1.80mmol)および、活性炭(グレード:精製白鷺、22.5g)をメタノール (1600mL)に混ぜ、64 ℃にて抱水ヒドラジン(80%)(21.9mL, 360mmol)を滴下した。64 ℃にて2時間攪拌し、室温にてTHF(960mL)を加えた後に活性炭を濾過した。減圧下溶媒を約1800mL留去し、メタノール(1200mL)を加え減圧下溶媒を約1200mL留去した。氷冷下2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、メタノール(240mL)で洗浄した。減圧下乾燥すると標記化合物(15-2) (69.4g, 93%)を黄白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δppm : 5.60 (br s, 2H), 7.42 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.80 (ddd, 1H, J = 2.4, 6.8, 8.8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 2.4, 6.8 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
実施例7の化合物(15-2) (35.0g, 84.4mmol)のTHF(350mL)溶液に3-フェニルスルホニルプロピオン酸(21.7g, 101mmol)およびn-プロパンホスホン酸無水物、環状三量体 (50%酢酸エチル溶液)(100mL, 169mmol)を加え、3 ℃にてトリエチルアミン(22.4mL, 160mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、室温にて12時間攪拌した。2-プロパノール(175mL)を加え、続いて水(525mL)およびトリエチルアミン(47.1mL, 338mmol)を加え、3 ℃にて2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、THF/水=1/1 (105mL×2)で洗浄した。減圧下乾燥すると標記化合物(6)(50.6g, 98%)を乳白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm : 2.81 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77 (m, 4H), 7.99 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
酢酸パラジウム(II)(110mg, 0.49mmol)およびトリフェニルホスフィン(258mg, 0.98mmol)のDMSO(100mL)溶液を室温にて30分攪拌後、実施例5の化合物(6)(10.0g, 16.4mmol)、1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-4-メチルピペラジン(7)(3.27g, 19.6mmol)及びヨウ化銅(I)(93.0mg, 0.49mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(5.70mL, 40.9mmol)を滴下した。3時間攪拌後、反応液を水(100mL)に滴下し、さらに1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、水洗後、結晶をIPA/水(1/1)(200mL)にて懸濁洗浄した。
析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、標記化合物(8)(実施例5の化合物(6)からの収率96%、化合物(7)からの収率80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 1.4(s,6H), 2.2(s,3H), 2.3(brs,4H), 2.6(brs,4H), 2.8(t,2H,J=7.5Hz), 3.7(t,2H,J=7.5Hz), 7.5(t,1H,J=9.0Hz), 7.7(m,5H), 8.0(m,2H), 8.2(dd,1H,J=3.0,7.0Hz), 8.50(s,1H), 8.62(s,1H), 9.87(s,1H), 9.96(s,1H).
実施例9の化合物(8)(5.00g, 7.70mmol)のTHF(100mL)溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L THF溶液)(46.2mL, 46.2mmol)を滴下した。12時間攪拌後、反応液に10%炭酸水素カリウム水溶液(50mL)を加え分液した。有機層を10%炭酸水素カリウム水溶液(50mL)で洗浄し、続いて10%塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層にIPA(100mL)を加え減圧下溶媒を100mL留去した。続いて水(100mL)を滴下し、氷冷下1時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、IPA/水(1/1)(20mL)で2回洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物(9)(3.24g,83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.4(s,6H), 2.2(s,3H), 2.4(brs,4H), 2.6(brs,4H), 5.8(d,1H,J=11.0Hz), 6.3(d,1H,J=17.0Hz), 6.6(dd,1H,J=11.0,17.0Hz), 7.5(t,1H,J=9.0Hz), 7.8(m,2H), 8.2(dd,1H,J=2.0,7.0Hz), 8.6(s,1H),8.7(s,1H), 8.9(s,1H), 10.0(s,1H)
実施例9の化合物(8)と同様に合成したN-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}-3-(フェニルオキシ)プロパンアミド:化合物(8-2)(50.0mg, 0.08mmol)のDMF(1mL)溶液に室温にてカリウムtert-ブトキシド(28.0mg, 0.25mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル(10mL)および10%塩化ナトリウム水溶液(5mL)を加え分液した。水層より酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層を混合した後に、10%塩化ナトリウム水溶液(5mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマト(塩化メチレン→塩化メチレン/メタノール=4/1)で精製し、N-{[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチニル]-6-キナゾリニル}アクリルアミド:化合物(9)(20.0mg, 47%)を黄色結晶として得た。
実施例9と同条件下、各々反応を行った。反応液をそれぞれ所定の時間にサンプリング後、以下に示すHPLC条件で分析した。
なお、本出願は、特願2003−398442号を優先権主張して出願されたものである。
Claims (24)
- 下記一般式(I)
[式中、mは0〜3の整数を表し、R1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、C1〜C5アルキル基、C1〜C5アルコキシ基、−S(O)fR12(式中、fは0〜2の整数を表し、R12はC1〜C5アルキル基を表す。)、−NR13R14(式中、R13およびR14はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C5アルキル基、C1〜C5アルカノイル基又はC1〜C5アルキルスルホニル基を表す。)、C2〜C5アルケニル基、又は、C2〜C5アルキニル基を表し、R2、R3の何れか一方は、下記一般式(II)
(式中、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいC1〜C5アルキル基、置換基を有していてもよいC7〜C12のアラルキル基、又は、置換基を有していてもよいC6〜C10アリール基を表し、R7は−SO2R15、−SOR15、又は、−OR15(式中、R15は置換基を有していてもよいC1〜C5アルキル基、置換基を有していてもよいC7〜C12アラルキル基、又は、置換基を有していてもよいC6〜C10アリール基を表す。)を表し、R2、R3の残りの一方がヨウ素原子、又は、下記一般式(III)
(式中、R8、R9はそれぞれ独立して、水素原子、又は、水酸基若しくはC1〜C5アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜C5アルキル基を表わし、pは0〜3の整数を表し、R10、R11はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C5アルキル基を表し、Yは水素原子、ヒドロキシ基、C1〜C5アルコキシ基、C1〜C5アルカノイルオキシ基、4位に置換されていてもよいC1〜C5アルキル基を有するピペラジン−1−イル、又は、置換されていてもよいC1〜C5アルキルで2置換されたアミノを表す。)を表す。ただし、mが2又は3を表す場合、R1はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。 - 以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項1又は2の何れかに記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物:N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルオキシ)プロパンアミド、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−キナゾリニル}−3−(フェニルオキシ)プロパンアミド。
- 化合物がN−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミドである請求項3に記載のキナゾリン誘導体もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物。
- 下記一般式(V)
[式中、m及びR1は請求項1と同義であり、R2a、R3aの何れか一方は、請求項1の一般式(II)と同義であり、R2a、R3aの残りの一方がヨウ素原子を表す。]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物と、下記一般式(VI)
(式中、R8、R9、R10、R11、Y及びpは請求項1と同義である。)で表される化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物を反応させ、請求項1記載の一般式(I)で表されるキナゾリン誘導体[ただし、R2又はR3の何れか一方は請求項1の一般式(II)を表し、R2又はR3の残りの一方は請求項1の一般式(III)を表す。]若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を製造する方法。 - mが2であり、R1がハロゲン原子であり、R2aが−NHCO−CH2−CH2−R7(式中、R7はメチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、又はメチルチオ基を表す。)であり、R3aがヨウ素原子である請求項5に記載の製造方法。
- 一般式(V)で表されるキナゾリン誘導体が、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、又はN−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルオキシ)プロパンアミドである請求項5に記載の製造方法。
- キナゾリン誘導体がN−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミドである請求項7に記載の製造方法。
- mが2であり、R1がハロゲンであり、R2が−NHCO−CH2CH2−R7であり、R16が−NHCO−CH=CH2であり、R3及びR17が請求項2記載の一般式(IV)である請求項9に記載の製造方法。
- R8’、R9’がそれぞれ独立してメチル基であり、Y’が4−メチルピペラジン−1−イルである請求項10記載の製造方法。
- 請求項5から11の何れかに記載の製造方法を含む、請求項9記載の一般式(VII)で表される化合物もしくはその塩、又は、それらの水和物もしくは溶媒和物の製造方法。
- mが2であり、R1がハロゲンであり、R2が−NHCO−CH2CH2−R7であり、R16が−NHCO−CH=CH2であり、R3及びR17が請求項2記載の一般式(IV)である請求項12に記載の製造方法。
- R8’、R9’がそれぞれ独立してメチル基であり、Y’が4−メチルピペラジン−1−イルである請求項12に記載の製造方法。
- 以下の化合物からなる群から選ばれる、請求項15に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物:7−ヨード−3−(4−メトキシベンジル)−6−ニトロ−4−キナゾリノン、6−アミノ−7−ヨード−3−(4−メトキシベンジル)−4−キナゾリノン、N−[7−ヨード−3−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−キナゾリニル]−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、N−[7−ヨード−3−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−キナゾリニル]−3−(フェニルオキシ)プロパンアミド、N−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−キナゾリニル)−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、N−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−キナゾリニル)−3−(フェニルオキシ)プロパンアミド。
- 化合物が、7−ヨード−3−(4−メトキシベンジル)−6−ニトロ−4−キナゾリノン、6−アミノ−7−ヨード−3−(4−メトキシベンジル)−4−キナゾリノン、N−[7−ヨード−3−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−キナゾリニル]−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、N−(7−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−キナゾリニル)−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミドである請求項16に記載の化合物もしくはその塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。
- 請求項15から17のいずれかに記載の化合物を用いた、請求項1記載の一般式(I)の化合物の製造方法。
- 化合物が、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルオキシ)プロパンアミド、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、又はN−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−ブチニル]−6−キナゾリニル}−3−(フェニルオキシ)プロパンアミドである請求項18記載の製造方法。
- 化合物が、N−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−キナゾリニル}−3−(フェニルスルホニル)プロパンアミドである請求項18記載の製造方法。
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