KR102212650B1

KR102212650B1 - 싸이오아우론계 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR102212650B1
Application number: KR1020190071275A
Authority: KR
Inventors: 이재인
Original assignee: 덕성여자대학교 산학협력단
Priority date: 2019-06-17
Filing date: 2019-06-17
Publication date: 2021-02-05
Also published as: KR20200143796A

Abstract

본 발명의 일 실시예는, 싸이오살리실산을 강염기성 물질 및 벤질할라이드와 반응시켜 2-(벤질싸이오)벤조산 화합물을 제조하는 단계; 상기 2-(벤질싸이오)벤조산 화합물을 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드와 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 제조하는 단계; 상기 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 아릴에틴일염으로 처리하여 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 제조하는 단계; 상기 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 산 물질로 처리하는 단계;를 포함하는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법을 제공한다.

Description

싸이오아우론계 화합물의 제조방법 {METHOD FOR SYNTHESIZING THIOAURONES}

본 발명은 싸이오아우론계(Thioaurones) 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 간단한 공정과 온화한 조건으로 싸이오살리실산(Thiosalicylic acid)으로부터 싸이오아우론계 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

싸이오아우론계 화합물은 아우론계(Aurones) 화합물에서 고리를 이루고 있는산소(O)원자가 황(S)원자로 치환된 것으로서, 광스위치(photoswitch) 특성, 암세포에 대한 세포독성 및 지방 친화성이 있으며, 염료에도 쓰여, 그 활용 범위가 넓은 중요한 화합물이다.

일반적으로, 싸이오아우론계 화합물에 대한 기존의 제조방법으로는, 벤조싸이오펜-3-온(Benzothiophen-3-one)과 아릴알데하이드(Arylaldehyde)의 축합반응에 의한 것, α-(아릴싸이오)신나믹산(α-(Arylthio)cinnamic acid)의 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 아실화반응에 의한 것 및 2'-메틸싸이오챨콘(2'-Methylthiochalcone)의 분자 내 고리화 반응 등이 알려져 있다.

최근에는, 아릴알데하이드와 N, N-다이에틸-2-(메틸설퍼닐)아릴아마이드(N, N-diethyl-2-(methylsulfanyl)arylamide)을 LDA(Lithium diisopropylamide) 존재 하에서 싸이오아우론 화합물을 합성하는 방법과 2'-(4-메톡시벤질싸이오)-2-메틸설퍼닐챨콘(2'-(4-methoxybenzylthio)-2-methylsufinylchalcone)의 분자 내 고리화 반응을 통해 싸이오아우론계 화합물을 합성하는 방법이 연구되었다.

다만, 기존에 알려진 싸이오아우론 제조방법은 고리화 반응 시 위치선택성이 없다는 점, 수득률이 낮다는 점, 반응에 가혹한 조건을 요한다는 점, 최종생성물을 얻기 위한 단계가 복잡하여 효율이 떨어진다는 점과 같은 문제점을 가지고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 온화한 조건(mild condition)에서 싸이오아우론계 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 위치선택성이 우수하고, 황(S)원자가 보호화된 1-페닐-3-페닐알카인-1-온(1-Phenyl-3-phenylalkyn-1-one)의 고리화 제조방법을 제공하여, 목표 화합물의 수득률을 향상시키기 위함이다.

더불어, 반응 단계와 반응시간을 줄여서, 경제성을 향상시키기 위한 것이다.

이러한 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일 실시예는, 싸이오살리실산을 강염기성 물질 및 벤질할라이드와 반응시켜 2-(벤질싸이오)벤조산 화합물을 제조하는 황(S) 보호기를 부착하는 단계; 상기 2-(벤질싸이오)벤조산 화합물을 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드와 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 제조하는 벤즈아마이드 생성 단계; 상기 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 아릴에틴일염으로 처리하여 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 제조하는 친핵성 아실 치환 단계; 상기 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 산 물질로 처리하는 고리화 단계;를 포함하는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법을 제공한다.

상기 싸이오아우론계 화합물은 하기 화학식 1로 표현되고,

[화학식 1]

여기서, R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 알콕시기, 및 할라이드로 이루어진 군 중에서 어느 하나이다.

상기 아릴에틴일염은 하기 화학식 2로 표현되고,

[화학식 2]

싸이오아우론계 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1로 표현된다.

[반응식 1]

상기 황(S) 보호기 부착 단계는 하기 반응식 2로 표현된다.

[반응식 2]

상기 벤즈아마이드 생성 단계는 하기 반응식 3으로 표현된다.

[반응식 3]

상기 친핵성 아실 치환 단계는 하기 반응식 4로 표현된다.

[반응식 4]

상기 고리화 단계는 하기 반응식 5로 표현된다.

[반응식 5]

상기 강염기성 물질은 pKa가 16 이상인 물질을 포함한다.

아울러, 상기 강염기성 물질은 리튬다이아이소프로필아마이드, 나트륨아마이드, 유기계 염기 중에서 어느 하나이다.

또한, 상기 강염기성 물질은 2당량 이상을 포함한다.

상기 산 물질은 pKa 4이하인 것으로 한다.

여기서, 상기 산 물질은 포름산, 아세트산, 인산 및 트리플루오르아세트산 중에서 어느 하나이다.

상기 싸이오아우론계 화합물은 하기 화학식 7 내지 15 중 어느 하나로 표현되는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법이다.

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]

본 발명의 일 실시예에 따르면, 위치선택성이 우수하고, 온화한 반응조건에서 싸이오아우론계 화합물을 제조하는 방법을 제공하여 대상 화합물을 효율적으로 합성될 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 최종 생성물 합성까지의 반응 단계를 줄일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 싸이오아우론계 화합물의 수득률을 향상시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 일 실시예에 따르면, B-벤젠고리(화학식 1에 표시)에 필요한 치환기를 붙일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 다양한 구조를 갖는 싸이오아우론 유도체가 높은 수득률로 제조될 수 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 실시예들은 단지 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다. 본 발명의 범위는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

시간 관계에 대한 설명에 있어서, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간적 선후 관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함할 수 있다.

이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 싸이오살리실산으로부터 4단계 반응에 의해 하기 싸이오아우론계 화합물을 제조할 수 있다.

[화학식 1]

구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 싸이오아우론계 화합물의 제조방법은, 싸이오살리실산(thiosalicylic acid)을 강염기성 물질(strong base) 및 벤질할라이드(benzyl halide)와 반응시켜 2-(벤질싸이오)벤조산(2-(benzylthio)benzoic acid) 화합물을 제조하는 황(S) 보호기 부착 단계, 황 보호기 부착 단계에서 제조된 2-(벤질싸이오)벤조산 화합물을 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드(N-methoxy-N-methylcarbamoylchloride)와 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드(N-Methoxy-N-methyl-2-(benzylthio)benzamide)를 제조하는 벤즈아마이드 생성 단계, 이전 단계에서 제조된 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 아릴에틴일염(arylethynyl salt)으로 처리하여 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온(1-(2-benzylthio)phenyl-3-phenyl-2-propyn-1-one)을 제조하는 친핵성 아실 치환 단계, 전 단계에서 제조된 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 산 물질로 처리하는 고리화 단계를 포함한다.

상기 설명한 싸이오아우론계 화합물 제조방법의 모든 단계는 개략적으로 하기 반응식 1과 같이 표현될 수 있다.

[반응식 1]

먼저 황(S) 보호기 부착 단계는 간략하게 하기 반응식 2로 표현될 수 있고, 예상 가능한 여러 메커니즘 중 하나로 하기 반응식 2-1로 표현될 수도 있을 것이다.

[반응식 2]

[반응식 2-1]

들어가기 전에 앞서 황 보호기 부착 단계는 편의상 A단계라 한다. 구체적으로, A 단계는 다시 세분화하여, 싸이오살리실산(화학식 3)과 2당량의 강염기와 반응시켜 다이에나이온(dianion) 형태의 중간체(화학식 3-1)를 형성하는 A-1단계 및 이에 벤질할라이드(benzyl halide)를 추가하여 2-(벤질싸이오)벤조산(화학식 4)을 제조하는 A-2단계로 구분된다.

A 단계에서 추가된 벤질기는 상기 화학식 4와 같이 황(S) 원자와 결합하여, 황 원자가 이후 고리화 단계에서 고리화 반응을 하기 전까지 다른 반응이 일어나는 것을 방지하는 보호기 역할을 한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, A-1단계에서 사용되는 강염기는 카르복실기 및 싸이올기의 수소 양이온(H⁺)를 제거할 수 있는 정도의 강염기(pKa가 16 이상인 화합물의 짝염기)이면 어느 것이든 가능하다. 대표적으로, 사용 가능한 염기는 리튬다이아이소프로필아마이드(LDA, Lithium diisopropylamide), 나트륨아마이드(NaNH₂)와 같은 유기계 염기성 물질 중 어느 하나가 있다.

A-2단계의 벤질할라이드 역시, 치환기(X)가 할라이드(halide)계뿐만 아니라, 일반적으로 좋은 이탈기(good leaving group)로 여겨지는 것이면 어떤 것이든 가능하다. 좋은 이탈기에는 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I), 토실기(TsO-, p-toluenesulfonate), 메실기(MsO-, methanesulfonate), 카르복실기(R-COO-)와 같이 이탈 후에 안정한 이온 또는 화합물을 형성하는 것이 있다.

벤즈아마이드 생성 단계는 간략하게 하기 반응식 3로 표현될 수 있다.

[반응식 3]

벤즈아마이드 생성 단계는 편의상 B단계라 한다. 구체적으로, B단계에서는, A단계에서 제조된 2-(벤질싸이오)벤조산(화학식 4)에 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드, 트리에틸아민(Triethylamine)을 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드(화학식 5)를 제조한다.

친핵성 아실 치환 단계는 간략하게 하기 반응식 4로 표현될 수 있고, 예상 가능한 여러 메커니즘 중 하나로 하기 반응식 4-1로 표현될 수도 있을 것이다.

[반응식 4]

[반응식 4-1]

친핵성 아실 치환 단계는 편의상 C단계라 한다. 구체적으로, C단계에서는, B단계에서 제조된 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드(화학식 5)에 아릴에틴일염(arylethynyl salt)을 첨가하면, 친핵성 아실 치환반응(nucleophilic acyl substitution)이 진행된다. 본 반응은 친전자성이 큰 아실기 탄소에 친핵성이 큰 아릴에틴일염이 첨가되어 중간체(화학식 5-1)를 형성하고, 아민기(-N(OMe)(Me))가 이탈하게 되어 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온(화학식 6)이 생성된다. 산도가 강한 수소(H)가 없어, 친핵체이면서 강염기인 아릴에틴일염은 산-염기 반응이 아닌, 친핵성 아실 치환반응으로 진행된다. 이때, A단계에서 추가된 황 보호기에 의해 다른 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 아릴에틴일염은 아릴에틴일리튬이 사용될 수 있고, 친핵성이 큰 아릴에틴일염이면 어느 것이든 가능하다. 아릴에틴일염은 하기 화학식 2로 표현된다.

[화학식 2]

이때, 아릴에틴일염의 치환기(R1 내지 R5)는 각각 독립적으로 수소(H), 알킬기(Alkyl group), 알콕시기(Alkoxyl group), 할라이드(halide)로 이루어진 군 중에서 어느 하나이다. 아릴에틴일염의 치환기의 개수, 종류 및 위치에 따라 약간의 차이는 있지만, 전자끄는기(electron-withdrawing group) 또는 전자주는기(electron-donating group) 무관하게 C단계 및 이후 단계에서 원활한 진행이 가능하다. 아릴에틴일염의 치환기 R1 내지 R5는 상기 화학식 1의 치환기 R1 내지 R5와 각각 대응하여 동일하다.

고리화 단계는 간략하게 하기 반응식 5로 표현될 수 있다.

[반응식 5]

고리화 단계는 편의상 D단계라 한다. 구체적으로, D단계에서는, C단계에서 제조된 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온(화학식 6)에 산 물질/THF (1/1, v/v)를 첨가하면 탈벤질기화(debenzylation) 및 분자 내 고리화 반응(cyclization)이 진행되어, 싸이오아우론계 화합물(화학식 1)이 제조된다.

황의 보호기인 벤질기는 산의 첨가로 이탈되고(debenzylation), 황은 C≡C 삼중결합과 고리화 반응하여, 고리를 형성한다. 고리 형성 시에는 6-엔도 고리화(6-endo cyclization)보다 5-엑소 고리화(5-exo cyclization)가 위치선택적으로 일어난다.

또한, B-벤젠고리와 카보닐기(carbonyl group)의 입체적 반발(steric repulsion)이 강하여, 엑소싸이클릭(exo-cyclic) C=C 이중결합(exocyclic double bond)은 (Z)-구조((Z)-form)가 (E)-구조((E)-form)에 비해 더 선호된다.

반응식 5에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 C단계에서 설명한 바와 동일하게, R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소(H), 알킬기(Alkyl group), 알콕시기(Alkoxyl group), 할라이드(halide)로 이루어진 군 중에서 어느 하나이다.

본 발명의 일 실시예에서 산 물질은 일반적으로 pKa 4이하의 산이면 어느 것이든 가능하다. 대표적으로, 포름산(Formic acid), 아세트산(acetic acid), 인산(H₃PO₄), 트리플루오르아세트산(trifluoroacetic acid)을 사용할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법으로 제조되는 싸이오아우론계 화합물은 하기 화학식 7 내지 15 중 어느 하나로 표현될 수 있다. 다만, 제시된 화합물은 본 발명에 의한 예들에 불과하고, 본 발명을 제시된 화합물로 한정하는 것은 아니다.

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]

이하 구체적인 제조예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

제조예에서는, THF 용매에서 싸이오살리실산과 2당량의 LDA(Lithium diisopropylamide)를 반응시킨 후 벤질클로라이드(benzyl chloride)를 추가하여 2-(벤질싸이오)벤조산을 합성할 수 있다. 합성된 화합물과 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드, 트리에틸아민(Triethylamine)을 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 합성할 수 있다. 이에 다시, THF를 용매로, 아릴에틴일리튬(arylethynyllithiums)을 첨가하면, 친핵성 아실 치환반응(nucleophilic acyl substitution)이 일어나 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 합성할 수 있다. 이와 같이 얻어진 화합물을 포름산(Formic acid)/THF (1/1, v/v)로 반응하면 싸이오아우론계 화합물을 온화한 조건에서 높은 수득률로 합성할 수 있다.

각 단계를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

(1) 황 보호기 부착 단계 (A단계)

본 발명의 일 제조예에 따르면, 싸이오살리실산과 2당량의 LDA(Lithium diisopropylamide)와 반응시켜 다이에나이온(dianion) 형태의 중간체를 형성한다. 그리고, 벤질클로라이드(benzyl chloride)를 추가하면 황(S)원자에 벤질기가 첨가된다. 반응이 모두 진행하여 평형상태 도달 후에 1N 염산(HCl)로 마무리하면 2-(벤질싸이오)벤조산을 제조된다.

본 단계 반응에서 사용되는 강염기는 LDA외에 다른 것도 사용이 가능하나, 싸이올기 및 카르복실기의 수소를 뗄 수 있을 정도의 충분한 염기도가 필요하다. 따라서, 강염기의 염기도는 pKa가 16 이상인 화합물의 짝염기를 사용하여야 유리하게 진행한다.

하기 표 1은 본 단계의 중간체 형성까지의 반응시간을 0 ^oC, THF(tetrahydrofuran)을 용매로 2당량의 LDA를 사용한 것과 152^oC, DMF을 용매로 탄산칼륨(K₂CO₃)을 사용한 것을 비교한 것이다.

구분	염기/용매	반응온도 (^oC)	반응시간 (h)
조건 1	LDA/THF	0 ^oC	0.5h
조건 2	K₂CO₃/DMF	152 ^oC	22h

탄산칼륨을 염기로 사용한 것은 반응시간이 22h 소요되는 것에 반해서, LDA를 0.5h에 불과하여 빠른 반응속도를 확인할 수 있다. 또한, 반응온도도 온화한 조건에서 가능하다.

다시, 상온(room temperature)에서 다이에나이온 중간체에 벤질클로라이드를 반응시켜 2-(벤질싸이오)벤조산을 제조하는 것까지 소요된 시간은 4h이고, 최종 수득률은 89%이다.

(2) 벤즈아마이드 생성 단계(B단계)

A단계에서 제조된 2-(벤질싸이오)벤조산에 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드, 트리에틸아민(Triethylamine)을 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 제조한다. 이때, 4-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP, 4-(dimethylamino)pyridine) 0.05당량 포함된 아세토나이트릴(CH₃CN)을 용매로 한다. 기존에 2단계의 반응으로 진행되던 것이 B단계에 의하면, 한번의 반응으로 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 제조할 수 있다. 반응시간은 상온 조건에서 1h 가량 소요되고, 최종 수득률은 평균 81%이다.

(3) 친핵성 아실 치환 단계(C단계)

THF을 용매로, 첨가한 아릴에틴일리튬(arylethynyllithiums)에 의해 아마이드(amide)의 치환기가 아실 치환(acyl substitution)되고, 산 처리(work-up)하여 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온가 만들어진다.

본 단계 반응은 0 ^oC 내지 상온에서 진행하여, 산 처리(work-up) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)에 의한 분리까지 1h 안으로 완료된다. 이때, 수득률은 88-94%이다.

(4) 고리화 단계(D단계)

C단계에서 제조된 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온에 포름산(Formic acid)/THF (1/1, v/v)를 첨가하여, 싸이오아우론계 화합물이 제조된다. 그리고 포름산 및 벤질포메이트(benzyl formate)는 압력을 감소시켜 증발시킨다.

포름산과 다른 산들을 사용한 수득률을 비교한 결과, 포름산을 사용하여 65 ^oC에서 3h 반응을 진행하여 싸이오아우론은 91%로 수득되었고, 트리플루오르아세트산, 85% 인산, 아세트산은 각각 반응시간 1h, 8h, 12h 소요되어, 각각 수득률 86,85,90%이다. 반응온도는 모두 동일하다.

하기 반응식 6 및 7은 D단계에서, 페닐기(phenyl)와 다른 치환기가 있을 때의 반응을 비교한 것이다.

[반응식 6]

[반응식 7]

1-(2-벤질싸이오)페닐-3-(n-뷰틸)-2-프로핀-1-온(1-(2-benzylthio)phenyl-3-(n-butyl)-2-propyn-1-one)에 포름산/THF (1/1, v/v)를 첨가한 결과 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온과는 다르게, 5각 고리가 아닌 6각고리(65%)가 주생성물이 된다. 따라서, 페닐 치환기인 경우에 위치선택성으로 싸이오아우론계 화합물을 합성이 유리한 것을 확인할 수 있다. 따라서, 분자 내 고리화 반응은 먼저 포름산과 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온가 반응하여, 1-(2-메르캅토페닐)-3-페닐-2-프로핀-1-온(1-(2-mercaptophenyl)-3-phenyl-2-propyn-1-one) 형태의 중간체를 형성하고, 연속적으로 α-탄소 공격에 의해 고리화 반응이 일어나는 것을 알 수 있다.

또한, 본 제조방법에 의한 싸이오아우론계 화합물은 B-벤젠고리와 카보닐기(carbonyl group)의 입체적 반발(steric repulsion)때문에, 엑소싸이클릭 C=C 이중결합(exocyclic double bond)은 (Z)-구조((Z)-form)가 (E)-구조((E)-form)에 비해 더 선호되었다.

이하, 화학식 7 내지 15로 표현되는 화합물은 다음과 같이 합성된다.

<합성예 1>

(Z)-싸이오아우론((Z)-thioaurone)의 제조

(1) 황 보호기 부착 단계(A단계)

싸이오살리실산과 2당량의 LDA(Lithium diisopropylamide)와 반응시켜 다이에나이온(dianion) 형태의 중간체를 형성한다. 그리고, 벤질클로라이드(benzyl chloride)를 추가하면 황(S)원자에 벤질기가 첨가된다. 반응이 모두 진행하여 평형상태 도달 후에 1N 염산(HCl)로 마무리하면 2-(벤질싸이오)벤조산을 제조된다.

(2) 벤즈아마이드 생성 단계(B단계)

첫 번째 단계에서 제조된 2-(벤질싸이오)벤조산에 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드, 트리에틸아민(Triethylamine)을 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 제조한다. 이때, 4-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP, 4-(dimethylamino)pyridine) 0.05당량 포함된 아세토나이트릴(CH₃CN)을 용매로 한다.

(3) 친핵성 아실 치환 단계(C단계)

THF을 용매로, 0 ^oC 내지 상온에서 치환기가 모두 수소(H)인 아릴에틴일리튬(arylethynyllithiums)을 첨가하여 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온이 만들어진다. C단계에서의 수득률은 90%이다.

(4) 고리화 단계(D단계)

THF 용매(5 mL)에 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온(657mg, 2.0 mmol)에 포름산(5 mL)을 첨가하고, 65 ^oC로 3 시간 동안 가열한다. 진공펌프를 이용하여 압력을 감소시켜, 용액 및 벤질폼에이트(benzyl formate)(bp 203^oC)를 증발시킨다. 결과 잔여물은 25% EtOAc/n-hexane을 용출용매로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 재결정되어 황색 고체상의 하기 화학식 7으로 표현되는 싸이오아우론 화합물이 합성되었다. D단계에서의 수득률은 91%이고, 전체 반응에 의한 총 수득률은 59%이다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 129-130 ^oC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.96(s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 188.6, 146.2, 135.3, 134.4, 133.5, 131.0, 130.5, 130.3, 130.1, 129.0, 127.1, 125.6, 123.9; FT-IR (KBr) 1675 (C=O) cm^-1; MS m/z (%) 238 (M⁺, 59), 237 (100).

[화학식 7]

<합성예 2 내지 9>

C단계에서 사용되는 아릴에틴일리튬의 치화기만 다르게 하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 합성예 2 내지 9의 싸이오아우론계 화합물을 제조하였다.

<합성예 2>

(Z)-2'-메틸싸이오아우론((Z)-2'-Methylthioaurone)의 제조

(Z)-2'-메틸싸이오아우론은 C단계에 있어서, (2-메틸아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 2번 자리(화학식 2의 치환기 R1)에 메틸기(Me-)가 있다. C단계에서의 수득률은 92%이고, D단계에서의 수득률은 88%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 58%이다. (Z)-2'-메틸싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 8로 표시된다.

[화학식 8]

<합성예 3>

(Z)-2'-메톡시싸이오아우론((Z)-2'-Methoxythioaurone)의 제조

(Z)-2'-메톡시싸이오아우론은 C단계에 있어서, (2-메톡시아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 2번 자리(화학식 2의 치환기 R1)에 메톡시기(MeO-)가 있다. C단계에서의 수득률은 94%이고, D단계에서의 수득률은 86%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 58%이다. (Z)-2'-메톡시싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 9로 표시되고, 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 152-153 ^oC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 188.6, 159.2, 146.2, 135.1, 131.9, 130.8, 130.2, 129.9, 128.6, 127.0, 125.4, 123.9, 123.5, 120.7, 111.0, 55.6; FT-IR (KBr) 1677 (C=O) cm^-1; MS m/z (%) 268 (M⁺, 25), 237 (100).

[화학식 9]

<합성예 4>

(Z)-3'-클로로싸이오아우론((Z)-3'-Chlorothioaurone)의 제조

(Z)-3'-클로로싸이오아우론은 C단계에 있어서, (3-클로로아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 3번 자리(화학식 2의 치환기 R2)에 염소(Cl)가 있다. C단계에서의 수득률은 93%이고, D단계에서의 수득률은 90%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 60%이다. (Z)-3'-클로로싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 10으로 표시되고, 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 161-162 ^oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 188.5, 145.8, 136.1, 135.6, 135.1, 131.6, 130.5, 130.2 (overlapped), 130.0, 129.0, 127.2, 125.9, 124.0; FT-IR (KBr) 1684 (C=O) cm^-1; MS m/z (%) 274 (M⁺+2, 27), 273 (46), 272 (M⁺, 74), 271 (100).

[화학식 10]

<합성예 5>

(Z)-4'-브로모싸이오아우론((Z)-4'-Bromothioaurone)의 제조

(Z)-4'-브로모싸이오아우론은 C단계에 있어서, (4-브로모아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 4번 자리(화학식 2의 치환기 R3)에 브롬(Br)이 있다. C단계에서의 수득률은 92%이고, D단계에서의 수득률은 92%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 61%이다. (Z)-4'-브로모싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 11으로 표시되고, 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 168-169 ^oC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 5H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 188.6, 145.8, 135.5, 133.2, 132.3, 132.2, 132.0, 130.9, 130.3, 127.2, 125.8, 124.6, 124.0; FT-IR (KBr) 1685 (C=O) cm^-1; MS m/z (%) 318 (M⁺+2, 62), 316 (M⁺, 62), 237 (100).

[화학식 11]

<합성예 6>

(Z)-4'-메틸싸이오아우론((Z)-4'-Methylthioaurone)의 제조

(Z)-4'-메틸싸이오아우론은 C단계에 있어서, (4-메틸아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 4번 자리(화학식 2의 치환기 R3)에 메틸기(Me-)가 있다. C단계에서의 수득률은 93%이고, D단계에서의 수득률은 83%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 56%이다. (Z)-4'-메틸싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 12로 표시되고, 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 136-137 ^oC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 188.7, 146.1, 140.9, 135.2, 133.8, 131.5, 131.1, 130.6, 129.9, 129.2, 127.0, 125.5, 123.9, 21.6; FT-IR (KBr) 1670 (C=O) cm^-1; MS m/z (%) 252 (M⁺, 60), 237 (100).

[화학식 12]

<합성예 7>

(Z)-4'-메톡시싸이오아우론((Z)-4'-Methoxythioaurone)의 제조

(Z)-4'-메톡시싸이오아우론은 C단계에 있어서, (4-메톡시아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 4번 자리(화학식 2의 치환기 R3)에 메톡시기(MeO-)가 있다. C단계에서의 수득률은 91%이고, D단계에서의 수득률은 85%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 56%이다. (Z)-3'-클로로싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 13으로 표시된다.

[화학식 13]

<합성예 8>

(Z)-4'-메톡시-2'-메틸싸이오아우론((Z)-4'-Methoxy-2'-methylthioaurone)의 제조

(Z)-4'-메톡시-2'-메틸싸이오아우론은 C단계에 있어서, (4-메톡시-2-메틸아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 4번 자리(화학식 2의 치환기 R3)에 메톡시기(MeO-)가 있고, 2번 자리(화학식 2의 치환기 R1)에 메틸기(Me-)가 있다. C단계에서의 수득률은 94%이고, D단계에서의 수득률은 72%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 49%이다. (Z)-4'-메톡시-2'-메틸싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 14로 표시되고, 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 137-138 ^oC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.59 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 188.5, 161.0, 146.3, 142.3, 134.9, 131.1, 131.0, 130.8, 128.9, 127.0, 125.9, 125.4, 123.9, 116.6, 111.8, 55.4, 20.5; FT-IR (KBr) 1671 (C=O) cm^-1; MS m/z (%) 282 (M⁺, 75), 267 (100).

[화학식 14]

<합성예 9>

(Z)-3', 5'-다이메톡시싸이오아우론((Z)-3', 5'-Dimethoxymethylthioaurone)의 제조

(Z)-3', 5'-다이메톡시싸이오아우론은 C단계에 있어서, (3, 5-다이메톡시아릴)에틴일리튬을 첨가한 것으로, 벤젠고리 3번 및 5번 자리(화학식 2의 치환기 R2 및 R4)에 메톡시기(MeO-)가 있다. C단계에서의 수득률은 88%이고, D단계에서의 수득률은 81%으로, 전체 반응에 의한 총 수득률은 51%이다. (Z)-3', 5'-다이메톡시싸이오아우론의 구조식은 하기 화학식 15로 표시되고, 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 167-168 ^oC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 188.6, 161.0, 146.1, 136.0, 135.4, 133.7, 130.8, 130.4, 127.1, 125.7, 123.9, 108.7, 102.8, 55.5; FT-IR (KBr) 1675 (C=O) cm^-1; MS m/z (%) 298 (M⁺, 57), 267 (100).

[화학식 15]

합성예 1 내지 9에 있어서, 사용되는 아릴에틴일리튬, 최종 생성된 싸이오아우론계 화합물, 각 단계 및 총 수득률은 하기 표 2와 같다.

구분	시약	생성물 (Thioaurones)	수득률(%)
구분	시약	생성물 (Thioaurones)	화학식 6	화학식 1
합성예 1	아릴에틴일리튬	(Z)-싸이오아우론 ((Z)-thioaurone)	90	91(59)
합성예 2	(2-메틸아릴)에틴일리튬	(Z)-2'-메틸싸이오아우론 ((Z)-2'-Methylthioaurone)	92	88(58)
합성예 3	(2-메톡시아릴)에틴일리튬	(Z)-2'-메톡시싸이오아우론 ((Z)-2'-Methoxythioaurone)	94	86(58)
합성예 4	(3-클로로아릴)에틴일리튬	(Z)-3'-클로로싸이오아우론 ((Z)-3'-Chlorothioaurone)	93	90(60)
합성예 5	(4-브로모아릴)에틴일리튬	(Z)-4'-브로모싸이오아우론 ((Z)-4'-Bromothioaurone)	92	92(61)
합성예 6	(4-메틸아릴)에틴일리튬	(Z)-4'-메틸싸이오아우론 ((Z)-4'-Methylthioaurone)	93	83(56)
합성예 7	(4-메톡시아릴)에틴일리튬	(Z)-4'-메톡시싸이오아우론 ((Z)-4'-Methoxythioaurone)	91	85(56)
합성예 8	(4-메톡시-2-메틸아릴)에틴일리튬	(Z)-4'-메톡시-2'-메틸싸이오아우론 ((Z)-4'-Methoxy-2'-methylthioaurone)	94	72(49)
합성예 9	(3,5-다이메톡시아릴)에틴일리튬	(Z)-3', 5'-다이메톡시싸이오아우론 ((Z)-3', 5'-Dimethoxymethylthioaurone)	88	81(51)

표 2에서 "아릴에틴일리튬"은 C단계에서 첨가되는 아릴에틴일리튬의 종류를 표시한 것이다. "생성물(Thioaurones)"은 첨가되는 아릴에틴일리튬에 따른 최종 생성물을 표시한 것이다. "수득률"의 화학식 6 및 화학식 1은 C단계 및 D단계에서의 수득률을 뜻하고, 괄호 안의 숫자는 총 수득률을 나타낸다.

표 2에 개시된 바와 같이, B-벤젠고리의 치환기에 따른 세 번째 및 네 번째 단계에서의 수득률의 차이는 치환기의 개수, 종류 및 위치에 큰 영향을 받지 않는다. 특히, 화합물 e((Z)-4'-브로모싸이오아우론)의 경우, 총 수득률 61%로 가장 높은 수치를 보이며, 다른 화합물 역시 평균 56%의 수득률을 보이고, 전체 반응이 상온에서 무리 없이 진행된다.

Claims

싸이오살리실산을 짝산의 pKa가 16 이상인 강염기성 물질 및 벤질할라이드와 반응시켜 2-(벤질싸이오)벤조산 화합물을 제조하는 황(S) 보호기 부착 단계;
상기 2-(벤질싸이오)벤조산 화합물을 N-메톡시-N-메틸카르바모일클로라이드와 반응시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 제조하는 벤즈아마이드 생성 단계;
상기 N-메톡시-N-메틸-2-(벤질싸이오)벤즈아마이드를 아릴에틴일염으로 처리하여 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 제조하는 친핵성 아실 치환 단계;
상기 1-(2-벤질싸이오)페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온을 pKa 4 이하의 산 물질로 처리하는 고리화 단계;를 포함하는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 싸이오아우론계 화합물은 하기 화학식 1로 표현되고,
[화학식 1]

여기서, R1 내지 R5은 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 알콕시기, 및 할라이드로 이루어진 군 중에서 어느 하나인 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 아릴에틴일염은 하기 화학식 2로 표현되고,
[화학식 2]

여기서, R1 내지 R5은 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 알콕시기, 및 할라이드로 이루어진 군 중에서 어느 하나인 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,
하기 반응식 1로 표현되는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
[반응식 1]
제1항에 있어서,
상기 황(S)원자 보호기 부착 단계는 하기 반응식 2로 표현되는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
[반응식 2]
제1항에 있어서,
상기 벤즈아마이드 생성 단계는 하기 반응식 3으로 표현되는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
[반응식 3]
제1항에 있어서,
상기 친핵성 아실 치환 단계는 하기 반응식 4로 표현되는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
[반응식 4]
제1항에 있어서,
상기 고리화 단계는 하기 반응식 5로 표현되는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
[반응식 5]
삭제
제1항에 있어서,
상기 강염기성 물질은 리튬다이아이소프로필아마이드, 나트륨아마이드, 유기계 염기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 강염기성 물질은 2당량 이상을 포함하는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서,
상기 산 물질은 포름산, 아세트산, 인산 및 트리플루오르아세트산 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 싸이오아우론계 화합물은 하기 화학식 7 내지 15 중 어느 하나로 표현되는 싸이오아우론계 화합물의 제조방법.
[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]