KR102548050B1 - 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물 및 그의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 일 실시예는, 하기 일반식 1로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물이다.
[일반식 1]
Figure 112021061277314-pat00105

상기 일반식 1에서, R1은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R2는, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고, R3은 치환 또는 비치환된 페닐기이고, R4는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R5는 탄소수 1 내지 5의 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기 및 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.

Description

신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물 및 그의 제조방법{NOVEL MULTI-FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 질소 원자를 함유하는 방향족 양쪽성이온(zwitterion)과 금속 화합물, 리간드 및 염기성 화합물을 반응시켜 의약품 등에 널리 사용되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
의약품의 가장 중심이 되는 골격구조로 헤테로 원자를 함유하고 있는 고리 화합물을 꼽을 수 있으며 관련 화합물의 효과적인 합성법 개발이 시급하다. 특히 이들 화합물은 다른 고리화합물과 접합된 형태의 6각의 비대칭 헤테로고리 화합물로, 여러 단계의 합성을 거쳐야 얻을 수 있다는 문제점이 있다.
기존에 알려진 활성화된 질소-방향족 염은 전자가 풍부한 친핵체와 반응할 때 1,2-첨가 반응과 1,4-첨가 반응이 경쟁적으로 일어나 위친선택성을 제어하는데 어려움이 있다. 질소-방향족 염과 구조적으로 유사한 질소-방향족 양쪽성이온은 자리선택성 제어와 입체선택성 제어 모두 용이한 화합물이다.
특히, 질소-방향족 양쪽성이온 화합물은 단계적으로 경제적인 합성법을 제공할 뿐만 아니라, 다양한 표적 분자를 합성하는데 있어 중간체로 활용되어 구조적으로 다양한 헤테로고리 화합물을 합성할 수 있는 이점을 가지고 있다.
본 발명자가 공개한 대한민국 등록특허공보 10-2133202B1는 단순히 피리디늄 양쪽성이온 및 그의 합성법을 개시하고 있을 뿐, 상기 피리디늄 양쪽성이온을 이용하여 의약품에 널리 사용될 수 있는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물 및 이의 합성법을 전혀 개시하지 못하고 있다.
대한민국 등록특허공보 10-2133202B1(2020.07.13)
본 발명의 목적은, 상기 문제점을 해결하기 위해 촉매로 사용되는 금속 화합물 하에, 양쪽성이온인 질소-방향족 화합물과 전자가 부족한 작용기가 치환된 알카인을 반응물로 이용함으로써, 금속-말단 알카인 복합체의 1,2-첨가 반응으로 상기 질소-방향족 화합물의 탈방향족화를 유도하여, 최종적으로 [5+1] 고리화첨가 반응(cycloaddition reaction)으로 합성된 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 질소-방향족 화합물의 [5+1] 고리화첨가 반응(cycloaddition reaction)을 유도하는데 있어서, 촉매인 금속 화합물과, 카이랄 리간드(chiral ligand)를 추가적으로 사용하여 입체선택적 반응으로 진행되는 신규의 비대칭 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있고, 본 발명의 실시예에 의해 보다 분명하게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 청구범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예는, 하기 일반식 1로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물에 해당한다.
[일반식 1]
Figure 112021061277314-pat00001
상기 일반식 1에서, R1은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R2는, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5 알킬기이고, R3은 치환 또는 비치환된 페닐기이고, R4는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R5는 탄소수 1 내지 5의 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기 및 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 일반식 1로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물은, 하기 화학식 1 내지 20으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
[화학식 1]
Figure 112021061277314-pat00002
[화학식 2]
Figure 112021061277314-pat00003
[화학식 3]
Figure 112021061277314-pat00004
[화학식 4]
Figure 112021061277314-pat00005
[화학식 5]
Figure 112021061277314-pat00006
[화학식 6]
Figure 112021061277314-pat00007
[화학식 7]
Figure 112021061277314-pat00008
[화학식 8]
Figure 112021061277314-pat00009
[화학식 9]
Figure 112021061277314-pat00010
[화학식 10]
Figure 112021061277314-pat00011
[화학식 11]
Figure 112021061277314-pat00012
[화학식 12]
Figure 112021061277314-pat00013
[화학식 13]
Figure 112021061277314-pat00014
[화학식 14]
Figure 112021061277314-pat00015
[화학식 15]
Figure 112021061277314-pat00016
[화학식 16]
Figure 112021061277314-pat00017
[화학식 17]
Figure 112021061277314-pat00018
[화학식 18]
Figure 112021061277314-pat00019
[화학식 19]
Figure 112021061277314-pat00020
[화학식 20]
Figure 112021061277314-pat00021
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시예는, 하기 일반식 2로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물이다.
[일반식 2]
Figure 112021061277314-pat00022
상기 일반식 2에서, R6은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R7은, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고, R8은 치환 또는 비치환된 페닐기이고, R9는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 일반식 2로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물은, 하기 화학식 21로 표시되는 화합물이다.
[화학식 21]
Figure 112021061277314-pat00023
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시예는, (S1) 유기 용매 내, 하기 일반식 3으로 표시되는 화합물과, 금속 화합물 및 염기성 화합물을 혼합하는 단계, (S2) 상기 (S1) 단계의 혼합물에 하기 일반식 4로 표시되는 화합물을 첨가하여 하기 일반식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법에 해당한다.
[일반식 3]
Figure 112021061277314-pat00024
[일반식 4]
Figure 112021061277314-pat00025
[일반식 1]
Figure 112021061277314-pat00026
상기 일반식 1 및 3에서, R1은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R2는, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고, R3은 치환 또는 비치환된 페닐기이고, R4는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는, 치환 또는 비치환된 페닐기이고, 상기 일반식 1 및 4에서 R5는 탄소수 1 내지 5의 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기 및 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명에 따른 금속 화합물은, 금속 이온을 포함하는 화합물에 해당할 수 있다.
상기 금속 이온을 포함하는 화합물은, 일가 구리 이온(Cu(I))을 포함하는 화합물 또는 은 이온을 포함하는 화합물에 해당할 수 있고 구체적으로 CuI, CuCl, CuBr, Cu2O, CuO, CuCl2, CuOAc, AgOTf 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 염기성 화합물은, 1차 내지 3차 아민 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 포함할 수 있다. 상기 염기성 화합물은 바람직하게는 3차 아민 화합물에 해당할 수 있고, 예를 들어, DIPEA(N,N-diisopropylethylamine), Et3N 및 Cy2NMe로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 다만 본 발명의 기술사상이 이이 제한되는 것은 아니고, 말단 알카인의 수소(Pka=25)를 제거할 수 있는 염기성 화합물이면 모두 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예는, (S1) 유기 용매 내, 상기 일반식 3으로 표시되는 화합물과, 금속 화합물 및 염기성 화합물을 혼합하는 단계, (S2) 상기 (S1) 단계의 혼합물에 상기 일반식 4로 표시되는 화합물을 첨가하여 상기 일반식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하되, 상기 (S1) 단계는, 상기 일반식 3으로 표시되는 화합물과 리간드 화합물을 더 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 리간드 화합물은, 카이랄 두 자리 리간드(chiral bidentate ligand) 또는 카이랄 세 자리 리간드(chiral tridentate ligand)이고, 상기 금속 화합물은 금속 복합체이고, 상기 일반식 1에서 탄소(*)는 S형으로 입체선택적으로 배열되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법에 해당할 수 있다. 상기 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법은 입체선택적 반응에 해당한다.
상기 카이랄 두 자리 리간드는,
Figure 112021061277314-pat00027
,
Figure 112021061277314-pat00028
및
Figure 112021061277314-pat00029
,
Figure 112021061277314-pat00030
및
Figure 112021061277314-pat00031
로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 카이랄 세 자리 리간드는,
Figure 112021061277314-pat00032
이다. 다만 본 발명의 기술사상이 상기 리간드 화합물의 종류에 제한되는 것은 아니고, 반응성이 낮은 금속 화합물과 배위 결합이 가능한 리간드 화합물이면 본 발명에 모두 적용될 수 있다.
상기 금속 복합체는, 예를 들어 Cu(MeCN)4BF4, CuOTf 및 CuOAc로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다. 상기 금속 복합체는 반응성이 상대적으로 CuI보다 작아 입체선택적인 반응을 유도하게 할 수 있다.
상기 유기 용매는, 상기 입체선택적 반응을 유도하기 위해, 이터(ether)계 화합물을 포함하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1,4-다이옥세인 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예는, (S10) 유기 용매 내, 하기 일반식 3으로 표시되는 화합물과, 금속 화합물 및 염기성 화합물을 혼합하는 단계, (S20) 상기 (S10) 단계의 혼합물에 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 첨가하여 하기 일반식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법이다.
[일반식 3]
Figure 112021061277314-pat00033
[화학식 4-1]
Figure 112021061277314-pat00034
[일반식 2]
Figure 112021061277314-pat00035
상기 일반식 3에서, R1은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R2는, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고, R3은 치환 또는 비치환된 페닐기이고, R4는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 상기 일반식 2에서, R6은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, R7은, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고, R8은 치환 또는 비치환된 페닐기이고, R9는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 일반식 2로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물은, 하기 화학식 21로 표시되는 화합물이다.
[화학식 21]
Figure 112021061277314-pat00036
상기 염기성 화합물은, 1차 내지 3차 아민 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 포함한다. 상기 3차 아민 화합물은, N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine) 또는 트리에틸아민(triethylamine)이다.
본 발명에 따르면, 질소-방향족 화합물을 반응물로 이용하여 의약품으로 사용될 수 있는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 높은 수율로 신규의 비대칭 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공할 수 있다.
상술한 효과와 더불어 본 발명의 구체적인 효과는 이하 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 설명하면서 함께 기술한다.
본 명세서에서 카이랄 중심(chiral center)을 표시하지 않은 화합물의 권리범위는 R형 화합물과 S형 화합물 모두에 미치는 것으로 정의된다. R형 화합물과 S형 화합물을 분리하기 위한 방법은 통상의 기술자에게 자명한 사항이기 때문이다.
본 명세서에서 모체가 고리 구조일 때, 헤테로아릴기 또는 아릴기로 치환된 모체 구조를 갖는 화합물은 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 분자 구조를 갖는 것으로 정의된다.
본 명세서에서 합성예 n은 화학식 n으로 표시되는 화합물인 실시예 n을 합성하는 방법에 해당한다(단, n은 1 이상인 자연수이다). 설명의 편의를 위해, 하기 일반식 3 및 일반식 4로 표시되는 화합물을 이용하여 반응물을 칭한다.
[일반식 3]
Figure 112021061277314-pat00037
[일반식 4]
Figure 112021061277314-pat00038
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 각 구성을 보다 상세히 설명하나, 이는 하나의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 권리범위가 다음 내용에 의해 제한되지 아니한다.
본 명세서에서 1H NMR은 Bruker DPX FT (400 MHz) 및 JEOL (300 MHz)로 측정되었고, 13C NMR은 Bruker DPX FT (100 MHz) 및 JEOL (75MHz)로 측정되었고, IR은 JASCO FT/IR-4700 및 FT/IR-4200 FT-IR spectrometer로 측정되었다.
[실시준비예 1: 질소-방향족 양쪽성이온의 합성]
질소 분위기 하에, 삼각형 모양의 교반 막대가 있는 시험관에 4-phenyl-1-toluenesulfonyl-1,2,3-triazole (2.0 당량), Rh2(OPiv)4 (4.0 mol %) 및 p-xylene (2.0 mL)을 첨가하였다. 이러한 교반된 반응 혼합물을 N-헤테로방향족 화합물(0.2 mmol)에 첨가한 후, 이를 110℃에서 교반하였다. 그 후, 결과물을 실온으로 온도를 낮춘 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 유기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상기 일반식 3으로 표시되는 질소-방향족 양쪽성이온 화합물을 합성하였다. 상기 N-헤테로 방향족 화합물은 상기 일반식 3으로 표시되는 화합물과 대응되게 구조적으로 다양할 수 있다.
[실시예 1]
(E)-ethyl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 1은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 1]
Figure 112021061277314-pat00039
[합성예 1]
삼각형 모양의 교반 막대가 있는 시험관에, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기(tosyl group)로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온(0.2 mmol)과 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인(1.2 당량), CuI(5mol%) 및 CH2Cl2(2mL)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. TLC(Thin Layer Chromatography)를 이용하여 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과한 후 EtOAc(10mLx3)로 세척하였다. 유기 용매를 감압 제거한 후, 유기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 실시예 1(97%, 79.7 mg)을 합성하였다. 상기 TLC는 Merck pre-coated silica gel 60 F254 plate에서 수행되었다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 139-140 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.71 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.77 Hz, J = 5.70 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.29 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.14 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.3, 144.9, 138.9, 135.0, 134.5, 134.0, 129.9, 128.9, 128.6, 127.9, 127.5, 127.4, 127.0, 126.2, 125.3, 122.3, 120.6, 120.3, 118.5, 116.1, 113.5, 60.6, 54.7, 21.7, 13.9; IR (solid) n 2922, 2853, 1718, 1487, 1343, 1167, 665 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C29H27N2O4S [M+H]+: 499.1692, found: 499.1689.
[실시예 1a]
(S,E)-ethyl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 1a는 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 1a]
Figure 112021061277314-pat00040
[합성예 1a]
질소 분위기 하에, 삼각형 모양의 교반 막대가 있는 시험관에 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기(tosyl group)로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온, DIPEA(0.5 당량) 및 1,4-다이옥세인(1mL)을 첨가하여 교반된 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 교반된 반응 혼합물에 1,4-다이옥세인(1mL) 내의 Cu(MeCN)4BF4 (5 mol%) 및 (S)-DM-SegPhos (6 mol%)을 첨가하여 제1 혼합물을 제조하였다. 그 후, 실온에서 4시간 동안, 상기 제1 혼합물에 1,4-다이옥세인(1mL) 내의 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인(1.2 당량)을, 한 방울씩 떨어트려 제2 혼합물을 제조하였다. 24시간이 경과한 후, 상기 제2 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 EtOAc(10mL x 3)로 세척하였다. 그 후, 감압 하에 유기 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 유기 잔류물을 정제하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 1a(96%, 95.4 mg)를 합성하였다.
[실시예 2]
(E)-ethyl 2-(5-methyl-1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 2는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 2]
Figure 112021061277314-pat00041
[합성예 2]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=수소기, R2=메틸기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 2(91%, 93.1 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 148-151 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.73 (d, J = 8.17 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.38 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.19 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.69 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.18 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.13 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 165.2, 144.8, 137.7, 134.5, 134.1, 132.3, 129.9, 128.9, 127.9, 127.7, 127.7, 126.4, 126.2, 125.4, 125.0, 123.7, 120.4, 118.5, 117.8, 117.8, 113.5, 60.5, 59.0, 22.0, 21.6, 13.7; IR (solid) n 1722, 1487, 1204, 1665, 1073, 692, 666 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C30H28N2O4S [M]+: 512.1770, found: 512.1772.
[실시예 3]
(E)-ethyl 2-(9-methyl-1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 3은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 3]
Figure 112021061277314-pat00042
[합성예 3]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=메틸기(7번 자리 일치환), R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 3(79%, 81.4 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 148.0-149.7 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 9.73 Hz, 5.64 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.25 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.14 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.3, 144.9, 138.7, 138.5, 135.0, 134.5, 134.0, 128.8, 127.8, 127.5, 127.3, 126.8, 126.3, 125.3, 121.1, 119.8, 119.7, 119.4, 119.3, 115.9, 113.4, 60.6, 54.7, 21.6, 21.6, 13.9; IR (solid) n 2923, 2853, 1719, 1342, 1166, 1077, 1027, 666 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C30H28N2O4S [M]+: 512.1770, found: 512.1768.
[실시예 4]
(E)-ethyl 2-(1-(4-methoxyphenyl)-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 4는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 4]
Figure 112021061277314-pat00043
[합성예 4]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1 및 R2=수소기, R3=4-메톡시페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 4(65%, 68.5 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 153-156 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.68 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 5.67 (q, J = 5.12 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.3, 159.5, 144.8, 138.9, 135.2, 134.0, 129.9, 128.5, 127.5, 127.3, 126.9, 126.7, 126.2, 122.4, 120.8, 120.3, 118.5, 115.8, 114.3, 112.1, 60.6, 55.3, 54.8, 21.6, 13.9; IR (solid) n 2921, 2853, 1715, 1598, 1173, 1160, 665 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C30H28N2O5S [M]+: 528.1719, found: 528.1716.
[실시예 5]
(E)-ethyl 2-(3-tosyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 5는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 5]
Figure 112021061277314-pat00044
[합성예 5]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1 및 R2=수소기, R3=4-(트리플루오르메틸)페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 5(94%, 106.1 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 142-146 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.55 (s, 4H), 7.34 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.61 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.07 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 5.15 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.25 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.1, 145.2, 138.5, 138.1, 138.1, 134.6, 134.6, 133.8, 130.0, 130.0, 129.9, 129.4, 128.8, 128.7, 127.6, 127.5, 127.5, 127.2, 127.2, 126.0, 125.9, 125.9, 125.9, 125.3, 124.7, 122.4, 122.3, 120.7, 120.6, 118.4, 116.6, 115.2, 60.7, 54.6, 21.7, 13.9; IR (solid) n 1718, 1326, 1187, 1071, 751, 668 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C30H25F3N2O4S [M]+: 566.1487, found: 566.1484.
[실시예 6]
(E)-ethyl 2-(1-(3-fluorophenyl)-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 6은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 6]
Figure 112021061277314-pat00045
[합성예 6]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1 및 R2=수소기, R3=3-플루오르페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 6(85%, 87.8 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 147.3-149.8 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.71 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.71 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 5.67 (q, J = 5.16 Hz 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.25 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.14 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.2, 164.9, 161.6, 145.1, 138.7, 137.0, 136.9, 134.7, 133.9 , 130.5, 130.4, 130.0, 128.7, 127.5, 127.5, 127.1, 125.0, 125.0, 122.4, 120.7, 120.7, 120.6, 120.5, 118.3, 116.4, 114.9, 114.6, 114.4, 112.4, 112.1, 60.7, 54.6, 21.7, 13.9; IR (solid) n 2953, 2928, 1719, 1488, 1188, 1168, 667 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C29H26FN2O4S [M+H]+: 517.1592, found: 517.1597
[실시예 7]
(E)-methyl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 7은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 7]
Figure 112021061277314-pat00046
[합성예 7]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 메틸기로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 7(93%, 89.9 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 155-156 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.69 (d, J = 8.13, 2H), 7.43 (d, J = 6.56, 2H), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.07, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 7.00-6.65 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (d, J = 9.78, 1H), 6.17 (d, J = 7.99, 1H), 5.67 (dd, J = 9.71, J = 5.70 Hz 1H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (d, J = 5.61 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.6, 144.9, 138.8, 135.2, 134.4, 134.0, 129.9, 128.9, 128.5, 127.9, 127.4, 127.2, 127.0, 126.2, 125.3, 122.3, 120.5, 120.3, 118.4, 115.3, 113.4, 54.7, 51.4, 21.6, 21.6,13.9; IR (solid) n 2925, 2853, 1721, 1487, 1170, 682 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C28H24N2O4S [M]+: 484.1457, found: 484.1460.
[실시예 8]
(E)-tert-butyl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 8은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 8]
Figure 112021061277314-pat00047
[합성예 8]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 t-부틸기(tert-butyl group)로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 8(96%, 101.6 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.5 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 112-116 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.70 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 9.71 Hz, 5.68 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.59 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 165.2, 144.9, 138.8, 134.6, 134.2, 133.9, 129.9, 128.9, 128.5, 127.8, 127.8, 127.6, 126.8, 126.2, 125.3, 122.3, 121.1, 120.2, 118.6, 118.4, 113.6, 81.7, 54.7, 28.0, 21.7; IR (solid) n 2926, 2854, 1715, 1457, 1016, 668 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C31H30N2O4S [M]+: 526.1926, found: 526.1929.
[실시예 8a]
(S,E)-tert-butyl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 8a는 하기 화학식 8a로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 8a]
Figure 112021061277314-pat00048
[합성예 8a]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 t-부틸기(tert-butyl group)로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 8a(88%, 92.9 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.5 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 112-116 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.70 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 9.71 Hz, 5.68 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 5.59 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 165.2, 144.9, 138.8, 134.6, 134.2, 133.9, 129.9, 128.9, 128.5, 127.8, 127.8, 127.6, 126.8, 126.2, 125.3, 122.3, 121.1, 120.2, 118.6, 118.4, 113.6, 81.7, 54.7, 28.0, 21.7; IR (solid) n 2926, 2854, 1715, 1457, 1016, 668 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C31H30N2O4S [M]+: 526.1926, found: 526.1929; HPLC analysis: 72% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate: 0.5 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (major) = 10.868 min, tR (minor) = 13.620 min.
[실시예 9]
(E)-phenyl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 9는 하기 화학식 9로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 9]
Figure 112021061277314-pat00049
[합성예 9]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 페닐기로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 9(79%, 86.4 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 118-119 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.73 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 9H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.50 (d, J = 9.83 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.77 Hz, 5.68 Hz, 1H), 3.43 (d, J =5.65 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 164.50, 150.41, 145.12, 138.73, 137.24, 134.19, 134.02, 129.99, 129.41, 128.93, 128.60, 128.03, 127.48, 127.34, 127.02, 126.38, 125.84, 125.36, 122.39, 121.32, 121.21, 120.59, 118.69, 114.26, 113.40, 55.01, 21.65; IR (solid) n 3058, 2920, 1733, 1487, 1167, 1079, 665 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C33H27N2O4S [M+H]+: 547.1692, found: 547.1694.
[실시예 10]
(E)-naphthalen-2-yl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 10은 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 10]
Figure 112021061277314-pat00050
[합성예 10]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 나프탈렌-2-일기로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 10(77%, 91.7 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 108-110 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.87-7.80 (m, 3H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 6H), 7.35-7.31 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 1H); 6.53 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 5.83 (q, J = 5.17, 1H), 3.46 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 164.7, 148.1, 145.1, 138.8, 137.4, 134.2, 134.1, 133.7, 131.4, 130.0, 129.4, 128.9, 128.7, 128.1, 127.8, 127.7, 127.5, 127.4, 127.1, 126.6, 126.4, 125.8, 125.4, 122.4, 121.3, 120.8, 120.6, 118.8, 118.3, 114.2, 113.4, 55.1, 21.7; IR (solid) n 2920, 2852, 1738, 1487, 1149, 663 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C37H28N2NaO4S [M+Na]+: 619.1667, found: 619.1665.
[실시예 10a]
(S,E)-naphthalen-2-yl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 10a는 하기 화학식 10a로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 10a]
Figure 112021061277314-pat00051
[합성예 10a]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 나프탈렌-2-일기로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 10a(88%, 105.3 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 108-110 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.87-7.80 (m, 3H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 6H), 7.35-7.31 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 1H); 6.53 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 5.83 (q, J = 5.17, 1H), 3.46 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 164.7, 148.1, 145.1, 138.8, 137.4, 134.2, 134.1, 133.7, 131.4, 130.0, 129.4, 128.9, 128.7, 128.1, 127.8, 127.7, 127.5, 127.4, 127.1, 126.6, 126.4, 125.8, 125.4, 122.4, 121.3, 120.8, 120.6, 118.8, 118.3, 114.2, 113.4, 55.1, 21.7; IR (solid) n 2920, 2852, 1738, 1487, 1149, 663 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C37H28N2NaO4S [M+Na]+: 619.1667, found: 619.1665; HPLC analysis: 42% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate: 1 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (minor) = 20.887 min, tR (major) = 39.446 min.
[실시예 11]
(E)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 11은 하기 화학식 11로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 11]
Figure 112021061277314-pat00052
[합성예 11]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 2-아이소프로필-5-메틸사이클로헥실기로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 11(80%, 97.5 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.6 (hexane/EtOAc = 1:4); d.r.: 1:1; m.p.104-107 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.72-7.68 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.21 (s, 0.5H), 7.17(s, 0.5H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H), 6.39 (d, J = 4.43 Hz, 0.5H), 6.36 (d, J = 4.43 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.82-5.77 (m, 0.5H), 5.76-5.72 (m, 0.5H), 4.71-4.59 (m, 1H), 3.32 (d, J = 5.62 Hz, 0.5H), 3.27 (d, J = 5.52 Hz, 0.5H), 2.44 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 4H), 0.88-0.75 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 165.6, 165.4, 144.9, 138.6, 138.5, 136.5, 135.5, 134.4, 134.4, 133.9, 133.9, 129.9, 128.9, 128.4, 128.3, 127.9, 127.6, 127.6, 127.5, 126.9, 126.9, 126.6, 126.2, 125.3, 125.3, 122.3, 121.2, 121.1, 120.2, 120.1, 118.5, 118.5, 116.6, 115.9, 113.5, 113.4, 75.1, 74.9, 54.9, 54.8, 46.6, 46.6, 40.7, 40.5, 34.1, 34.0, 31.4, 31.3, 26.0, 25.5, 23.2, 23.2, 22.1, 22.0, 21.7, 20.8, 20.7, 16.4, 16.2; IR (solid) n 2952, 2869, 1713, 1487, 1366, 1170, 665 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C37H41N2O4S [M+H]+: 609.2782, found: 609.2787.
[실시예 11a]
(E)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 2-((S)-1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 11a는 하기 화학식 11a로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 11a]
Figure 112021061277314-pat00053
[합성예 11a]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인 대신, R5가 2-아이소프로필-5-메틸사이클로헥실기로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 11a(85%, 103.6 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.6 (hexane/EtOAc = 1:4); d.r.; 9:1; m.p. 104-107 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.72-7.68 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.22 (s, 0.9H), 7.17 (s, 0.1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.16 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 9.80, 5.63 Hz, 0.9H), 5.75-5.72 (m, 0.1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 3.32 (d, J = 5.64 Hz, 0.9H), 3.27 (d, J = 5.68 Hz, 0.1H) 2.44 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.28-0.92 (m, 4H), 0.88-0.75 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 165.4, 144.97, 138.5, 136.5, 134.4, 134.0, 129.9, 128.9, 128.3, 127.9, 127.6, 126.9, 126.6, 126.2, 125.3, 122.3, 121.2, 120.1, 118..5, 116.0, 113.5, 75.0, 54.9, 46.6, 40.7, 34.1, 31.4, 25.5, 23.2, 22.0, 21.7, 20.9, 16.4; IR (solid) n 2952, 2869, 1713, 1487, 1366, 1170, 665 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C37H41N2O4S [M+H]+: 609.2782, found: 609.2787; HPLC analysis: 80% ee (CHIRALPAK OD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate: 0.5 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (major) = 9.500 min, tR (minor) = 10.380 min.
[실시예 12]
(E)-ethyl 2-(10-phenyl-8-tosyl-6aH-pyrazino[2,1-c][4,7]phenanthrolin-7(8H)-ylidene)acetate
실시예 12는 하기 화학식 12로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 12]
Figure 112021061277314-pat00054
[합성예 12]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기 및 -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=벤젠고리와 접합된 피리딜(pyridyl)기, R2=수소기, R3=페닐기 및 -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 노란색 고체인 실시예 12(95%, 104.6 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.5 (hexane/EtOAc = 2:1); m.p. 108-112; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.69-8.68 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 7H), 7.13 (d, J = 10.06 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.89 (dd, J = 9.98 Hz, J = 5.86 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.13 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.1, 147.9, 145.1, 143.7, 137.4, 135.4, 134.2, 134.0, 130.1, 130.0, 129.6, 129.2, 129.1, 129.1, 128.2, 127.5, 125.8, 125.3, 125.0, 115.8, 114.7, 114.0, 60.7, 54.7, 21.7, 13.8; IR (solid) n 1717.78, 1374.03, 1186.97, 1172.03, 668.21 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C32H27N3O4S [M+H]+: 550.1801, found: 550.1804.
[실시예 13]
(E)-ethyl 2-(4-phenyl-2-tosyl-2,13a-dihydro-1H-pyrazino[1,2-i][1,7]phenanthrolin-1-ylidene)acetate
실시예 13은 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 13]
Figure 112021061277314-pat00055
[합성예 13]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기 및 -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=벤젠고리와 접합된 피리딜(pyridyl)기, R2=수소기, R3=페닐기 및 -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 노란색 고체인 실시예 13(78%, 85.5 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.2 (hexane/EtOAc = 1:3); m.p. 165-166; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.76-8.74 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 7H), 7.15 (dd, J = 8.12 Hz, J = 4.22 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.01 Hz, J = 5.70 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.39 (d, J = 5.71 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.13 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.3, 150.0, 145.1, 144.6, 139.7, 135.8, 134.5, 133.8, 130.0, 129.1, 128.1, 127.6, 127.5, 125.6, 125.2, 123.3, 122.8, 119.7, 119.1, 118.9, 117.1, 116.5, 114.2, 60.9, 54.8, 21.7, 13.5; IR (solid) n 1718.75, 1500.83, 1365.84, 1172.51, 735.23 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C32H27N3O4S [M+H]+: 550.1801, found: 550.1800.
[실시예 14]
(S,E)-ethyl 2-(8-methyl-1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 14는 하기 화학식 14로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 14]
Figure 112021061277314-pat00056
[합성예 14]
질소 분위기 하에, 삼각형 모양의 교반 막대가 있는 시험관에 상기 일반식 3에서 R1=6번 자리에 일치환된 메틸기, R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온(0.2 mmol), DIPEA(0.5 당량) 및 1,4-다이옥세인(1mL)을 첨가하여 교반된 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 교반된 반응 혼합물에 1,4-다이옥세인(1mL) 내의 Cu(MeCN)4BF4 (5 mol%) 및 (S)-DM-SegPhos (6 mol%)를 첨가하여 제1 혼합물을 제조하였다. 그 후, 실온에서 4시간 동안, 상기 제1 혼합물에 1,4-다이옥세인(1mL) 내의 상기 일반식 4에서 R5기가 에틸기로 표시되는 말단 알카인(1.2 당량)을, 한 방울씩 떨어트려 제2 혼합물을 제조하였다. 24시간이 경과한 후, 상기 제2 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 여과물을 EtOAc(10mL x 3)로 세척하였다. 그 후, 감압 하에 유기 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피로 유기 잔류물을 정제하여 최종적으로 담황색 오일인 실시예 14(96%)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 136-137 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.61-6.59 (m, 2H), 6.39 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.74 Hz, 5.70 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.24 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.15 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.4, 144.9, 136.5, 135.0, 134.0, 129.9, 129.5, 129.2, 128.9, 127.9, 127.6, 127.5, 127.5, 126.4, 125.3, 122.2, 120.7, 118.4, 116.0, 113.2, 60.6, 54.7, 21.7, 20.3, 13.9; IR (solid) n 2981, 2912, 1715, 1492, 1186, 969, 665 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. For C30H29N2O4S [M+H]+ 513.1848, found: 513.1844; HPLC analysis: 92% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate: 0.15 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (major) = 66.350 min, tR (minor) = 75.923 min.
[실시예 15]
(S,E)-ethyl 2-(8-methoxy-1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 15는 하기 화학식 15로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 15]
Figure 112021061277314-pat00057
[합성예 15]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=6번 자리에 일치환된 메톡시기 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 15(86%, 91.1 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 147-148; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.72 (d, J = 8.22, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.81, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 6.10 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.73 Hz, 5.65 Hz, 1H), 4.14-4.03(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.30 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 2.44 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.14 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.3, 153.6, 144.9, 135.2, 134.6, 134.0, 132.7, 129.9, 128.8. 127.9, 127.5, 127.2, 126.6, 125.5, 123.6, 122.1, 119.6, 115.7, 113.4, 112.7, 112.7, 60.6, 55.4, 54.8, 21.7, 14.0; IR (solid) n 2963, 2921, 1721, 1488, 1166, 1079, 664 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C30H29N2O5S [M+H]+: 529.1797, found: 529.1796; HPLC analysis: 98%ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate: 1.0 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (minor) = 12.446 min, tR (major) = 33.910 min.
[실시예 16]
(S,E)-ethyl 2-(1-(4-fluorophenyl)-8-methyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 16은 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 16]
Figure 112021061277314-pat00058
[합성예 16]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=6번 자리에 일치환된 메틸기, R2=수소기, R3=4-플루오르페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 오일인 실시예 16(98%, 103.5 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 133-134 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63-6.59 (m, 2H), 6.38 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.74 Hz, 5.68 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.26 (d, J = 5.63 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.14 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d166.3, 164.1, 160.8, 145.0, 136.4, 135.0, 134.0, 130.7, 130.6, 129.9, 129.8, 129.1, 127.7, 127.5, 127.5, 127.1, 127.0, 125.6, 122.4, 120.8, 118.4, 116.0, 115.9, 115.7, 112.8, 60.7, 54.8, 21.7, 20.3, 13.9; IR (solid) n 2975, 2924, 1716, 1492, 1168, 662 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C30H28FN2O4S [M+H]+: 531.1754, found: 531.1756; HPLC analysis: 80% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 30/70, flow rate: 0.2 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (major) = 35.841 min, tR (minor) = 42.194 min.
[실시예 17]
(S,E)-ethyl 2-(1-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 17은 하기 화학식 17로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 17]
Figure 112021061277314-pat00059
[합성예 17]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=6번 자리에 일치환된 메톡시기, R2=수소기, R3=4-클로로페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 17(94%, 106.2 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.5 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 133-134 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.37-7.24 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.72 Hz, 5.65 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.27 (d, J = 5.55 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.2, 153.8, 145.0, 135.0, 133.9, 133.5, 133.1, 132.4, 129.9, 129.0, 127.5, 127.2, 126.7, 125.5, 123.7, 122.1, 119.5, 115.8, 113.3, 112.9, 112.9, 60.7, 55.4, 54.7, 21.7, 14.0; IR (solid) n 2920, 2852, 1716, 1488, 1363, 1167, 1077, 658 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. For C30H28ClN2O5S [M+H]+: 563.1407, found: 563.1404; HPLC analysis: 99% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 70/30, flow rate: 1.0 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (minor) = 11.587 min, tR (major) = 29.693 min.
[실시예 18]
(S,E)-ethyl 2-(1-(4-bromophenyl)-8-methoxy-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 18은 하기 화학식 18로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 18]
Figure 112021061277314-pat00060
[합성예 18]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=6번 자리에 일치환된 메톡시기, R2=수소기, R3=4-브로모페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 18(64%, 77.2 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.5 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 142-143 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.50 (d, J = 2.59 Hz, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.70 Hz, 5.65 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.26 (d, J = 5.58 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.13 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.2, 153.8, 145.0, 135.0, 133.9, 133.6, 132.4, 132.0, 129.9, 127.5, 127.2, 127.0, 125.5, 123.7, 122.1, 121.7, 119.5, 115.9, 113.3, 113.0, 112.9, 60.7, 55.4, 54.7, 21.7, 14.0; IR (solid) n 2983, 1717, 1488, 1167, 1078, 667 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C30H27BrN2O5S [M+H]+: 607.0902, found: 607.0900; HPLC analysis: 94% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (minor) = 17.033 min, tR (major) = 42.194 min.
[실시예 19]
(S,E)-ethyl 2-(1-(3-fluorophenyl)-8-methoxy-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 19는 하기 화학식 19로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 19]
Figure 112021061277314-pat00061
[합성예 19]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=6번 자리에 일치환된 메톡시기, R2=수소기, R3=3-플루오르페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 19(77%, 84.2 mg)를 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 145-146 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.84 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 6.08 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.72 Hz, 5.70 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.24 (d, J = 5.55 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.14 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.2, 164.8, 161.6, 153.8, 145.1, 137.2, 137.1, 134.9, 134.0, 132.5, 130.4, 130.3, 130.0, 127.5, 127.3, 125.4, 125.4, 123.7, 122.0, 120.9, 120.9, 119.4, 116.0, 114.8, 114.6, 113.5, 113.4, 112.8, 112.6, 112.2, 60.7, 55.4, 54.7, 21.7, 14.0; IR (solid) n 2986, 2901, 1721, 1226, 1049, 664 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C30H28FN2O5S [M+H]+: 547.1707, found: 547.1707; HPLC analysis: 98% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate: 1.0 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (minor) = 13.012 min, tR (major) = 34.082 min.
[실시예 20]
(S,E)-ethyl 2-(1-(3,5-difluorophenyl)-8-methoxy-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetate
실시예 20은 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 20]
Figure 112021061277314-pat00062
[합성예 20]
합성예 1a와 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 3에서 R1 및 R2=수소기, R3=페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온 대신, R1=6번 자리에 일치환된 메톡시기, R2=수소기, R3=3,5-디플루오르페닐기, -SO2R4=토실기로 표시되는 퀴놀리늄 양쪽성이온을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 20(54%, 61.0 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.5 (hexane/EtOAc = 1:4); m.p. 142-143 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.70 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 6.06 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.74 Hz, J = 5.73 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.15 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.1, 165.1, 164.9, 161.8, 161.7, 153.9, 145.2, 138.5, 138.4, 138.3, 134.5, 133.8, 132.3, 130.0, 127.5, 127.4, 124.5, 124.5, 124.4, 123.6, 121.8, 119.2, 116.3, 114.4, 113.5, 113.0, 108.2, 107.9, 103.4, 103.1, 102.7, 60.7, 55.4, 54.6, 21.7, 14.0; IR (solid) n 2987, 2865, 1722, 1490, 1168, 657 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C30H27F2N2O5S [M+H]+: 565.1609, found: 565.1613; HPLC analysis: 96% ee (CHIRALPAK AD-H, hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate: 1.0 mL/min, T = 25 °C, 254 nm), tR (minor) = 9.840 min, tR (major) = 26.895 min.
설명의 편의를 위해, 하기 일반식 2 및 3과 화학식 4-1을 이용하여 반응물을 칭한다.
[일반식 3]
Figure 112021061277314-pat00063
[화학식 4-1]
Figure 112021061277314-pat00064
[일반식 2]
Figure 112021061277314-pat00065
[실시예 21]
(E)-N,N-dimethyl-2-(1-phenyl-3-tosyl-3H-pyrazino[1,2-a]quinolin-4(4aH)-ylidene)acetamide
실시예 21은 하기 화학식 21로 표시되는 화합물에 해당한다.
[화학식 21]
Figure 112021061277314-pat00066
[합성예 21]
합성예 1과 동일한 방법으로 합성하되, 상기 일반식 4에서 R5가 에틸기로 표시되는 말단 알카인(1.2 당량) 대신, 상기 화학식 4-1로 표시되는 말단 알카인을 사용하여 최종적으로 담황색 고체인 실시예 21(79%, 78.6 mg)을 합성하였다.
[Data]
Rf = 0.5 (hexane/EtOAc = 2:1); m.p.166-167 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.77 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.94 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.66 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 5.11 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.55 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 166.3, 144.8, 139.1, 134.6, 133.7, 133.7, 132.3, 129.9, 128.9, 128.5, 127.8, 126.6, 126.0, 125.9, 125.2, 122.9, 121.4, 121.2, 120.1, 118.3, 113.9, 54.8, 37.8, 33.8, 21.6; IR (solid) n 2921, 2853, 1646, 1358, 1341, 1174, 666 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C29H27N3NaO3S [M+Na]+: 520.1665, found: 520.1668.
[실험예 1: 변화 조건에 따른 수율 및 E/Z 비율 측정]
하기 반응식 1으로 진행되는 반응에서 entry1을 표준 조건으로 설정하였고, 하기 표 1에 따른 변화 조건에 의하여 최종 생성물의 수율 및 E/Z 비율을 측정하였다.
[반응식 1]
Figure 112021061277314-pat00067
entry 변화 조건 수율(%)2) E/Z 비율3)
1 표준 조건1) 99 >99:1
2 CuI가 없는 경우 0 -
3 CuI 대신에 AgOTf 42 >99:1
4 DIPEA 대신에 Et3N 99 78:22
5 DIPEA 대신에 Cy2NMe 99 93:7
6 CH2Cl2 대신에 다이옥세인 99 95:5
7 상기 반응식 1의 말단 알카인(반응물) 대신에 페닐아세틸렌 0 -
1) 표준 조건: 25℃에서 4시간 동안 상기 반응식 1과 같이 반응물인 퀴놀리늄 양쪽성이온(0.2mmol), 말단 알카인(1.2당량)에 CuI(5mol%), DIPEA(0.5 당량) 및 CH2Cl2(3mL)를 첨가하여 entry 1에 따른 반응을 진행하였다.
2) 1H NMR(CH2Br2 기준)을 통한 수율 측정
3)1H NMR(측정장비: Bruker DPX FT (400 MHz) and JEOL (300 MHz))에 의해 결정되었다.
상기 표 1을 참고하면, 본 발명에 따른 [5+1] 고리화첨가 반응이 진행되기 위해서는, CuI, AgOTf를 비롯한 금속 화합물과 전자를 끄는 작용기(electron withdrawing group)를 함유하는 말단 알카인이 필수적임을 알 수 있다.
[실험예 2: [5+1] 비대칭 고리화첨가 반응]
하기 반응식 2와 같이 표준 조건을 설정한 후, 하기 표 2에 따른 리간드와 용매를 달리하면서 수율, E/Z 비율 및 ee(%)를 측정하였다.
[반응식 2]
Figure 112021061277314-pat00068
Entry1) 리간드(L*) 용매 수율(%)2) E/Z 비율3) ee(%)4)
1 (S)-iPr-BOX CH2Cl2 98 91:9 0
2 (S)-iPr-PyBOX CH2Cl2 94 >99:0 4
3 (R)-BINAP CH2Cl2 100 99:1 11
4 (S)-SegPhos CH2Cl2 96 85:15 16
5 (S)-SegPhos 1,2-DCE 93 92:8 20
6 (S)-SegPhos 1,4-다이옥세인 84 >99:0 66
7 (S)-DM-SegPhos 1,4-다이옥세인 99 >99:0 78
8 (S)-DM-SegPhos 1,4-다이옥세인 99 >99:0 80
9 (S)-DTBM-SegPhos 1,4-다이옥세인 47 95:5 0
1) 표준 조건: 25℃에서 48시간 동안 상기 반응식 2와 같이 반응물인 퀴놀리늄 양쪽성이온(0.2mmol), 말단 알카인(1.2당량)에 Cu-(MeCN)4BF4(5 mol%), DIPEA(0.5 당량)을 기준으로, 용매(3mL)와 리간드(6 mol%)를 달리하여 각각의 entry에 따른 반응을 진행하였다.
2) 분리된 수율(Isolated yields)
3) 1H NMR(측정장비: Bruker DPX FT (400 MHz) and JEOL (300 MHz))에 의해 결정되었다.
4) Chiral HPLC(high-performance liquid　chromatography)로 측정되었다(측정장비: Agilent 1260 Infinity II series).
상기 표 2를 참조하면, 본 발명에 따른 [5+1] 비대칭 고리화첨가 반응이 높은 수율로 진행되기 위해서는, 카이랄 리간드(chiral ligand)와 반응성이 낮은 금속 화합물이 필요함을 알 수 있고, 바람직하게는 입체 장애가 큰 카이랄 리간드와 1,4-다이옥세인 용매를 사용하는 것이 바람직하다.이상에서 본 발명의 바람직한 실시예들에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리 범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리 범위에 속하는 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식 1로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물.
    [일반식 1]
    Figure 112021061277314-pat00069

    (상기 일반식 1에서,
    R1은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    R2는, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고,
    R3은 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    R4는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    R5는 탄소수 1 내지 5의 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기 및 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 1로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물은,
    하기 화학식 1 내지 20으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112021061277314-pat00070

    [화학식 2]
    Figure 112021061277314-pat00071

    [화학식 3]
    Figure 112021061277314-pat00072

    [화학식 4]
    Figure 112021061277314-pat00073

    [화학식 5]
    Figure 112021061277314-pat00074

    [화학식 6]
    Figure 112021061277314-pat00075

    [화학식 7]
    Figure 112021061277314-pat00076

    [화학식 8]
    Figure 112021061277314-pat00077

    [화학식 9]
    Figure 112021061277314-pat00078

    [화학식 10]
    Figure 112021061277314-pat00079

    [화학식 11]
    Figure 112021061277314-pat00080

    [화학식 12]
    Figure 112021061277314-pat00081

    [화학식 13]
    Figure 112021061277314-pat00082

    [화학식 14]
    Figure 112021061277314-pat00083

    [화학식 15]
    Figure 112021061277314-pat00084

    [화학식 16]
    Figure 112021061277314-pat00085

    [화학식 17]
    Figure 112021061277314-pat00086

    [화학식 18]
    Figure 112021061277314-pat00087

    [화학식 19]
    Figure 112021061277314-pat00088

    [화학식 20]
    Figure 112021061277314-pat00089
  3. 하기 일반식 2로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물.
    [일반식 2]
    Figure 112021061277314-pat00090

    (상기 일반식 2에서,
    R6은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    R7은, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고,
    R8은 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    R9는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다)
  4. 제3항에 있어서,
    상기 일반식 2로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물은,
    하기 화학식 21로 표시되는 화합물인 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물.
    [화학식 21]
    Figure 112021061277314-pat00091
  5. (S1) 유기 용매 내, 하기 일반식 3으로 표시되는 화합물과, 금속 화합물 및 염기성 화합물을 혼합하는 단계;
    (S2) 상기 (S1) 단계의 혼합물에 하기 일반식 4로 표시되는 화합물을 첨가하여 하기 일반식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는
    신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
    [일반식 3]
    Figure 112021061277314-pat00092

    [일반식 4]
    Figure 112021061277314-pat00093

    [일반식 1]
    Figure 112021061277314-pat00094

    (상기 일반식 1 및 3에서,
    R1은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    R2는, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고,
    R3은 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    R4는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 일반식 1 및 4에서,
    R5는 탄소수 1 내지 5의 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기 및 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다)
  6. 제5항에 있어서,
    상기 금속 화합물은,
    금속 이온을 포함하는 화합물인 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 금속 이온을 포함하는 화합물은,
    일가 구리 이온(Cu(I))을 포함하는 화합물 또는 은 이온을 포함하는 화합물인
    신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 염기성 화합물은,
    1차 내지 3차 아민 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 포함하는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 (S1) 단계는,
    상기 일반식 3으로 표시되는 화합물과 리간드 화합물을 더 혼합하는 단계를 포함하고,
    상기 리간드 화합물은,
    카이랄 두 자리 리간드(chiral bidentate ligand) 또는 카이랄 세 자리 리간드(chiral tridentate ligand)이고,
    상기 금속 화합물은 금속 복합체이고,
    상기 일반식 1에서 탄소(*)는 S형으로 입체선택적으로 배열되는
    신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 카이랄 두 자리 리간드는,
    Figure 112021061277314-pat00095
    ,
    Figure 112021061277314-pat00096
    ,
    Figure 112021061277314-pat00097
    ,
    Figure 112021061277314-pat00098
    및
    Figure 112021061277314-pat00099
    로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인
    신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 카이랄 세 자리 리간드는,
    Figure 112021061277314-pat00100
    인 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 금속 복합체는,
    Cu(MeCN)4BF4인 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 유기 용매는 이터(ether)계 화합물을 포함하는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  14. (S10) 유기 용매 내, 하기 일반식 3으로 표시되는 화합물과, 금속 화합물 및 염기성 화합물을 혼합하는 단계;
    (S20) 상기 (S10) 단계의 혼합물에 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 첨가하여 하기 일반식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는
    신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
    [일반식 3]
    Figure 112021061277314-pat00101

    [화학식 4-1]
    Figure 112021061277314-pat00102

    [일반식 2]
    Figure 112021061277314-pat00103

    (상기 일반식 3에서,
    R1은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    R2는, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고,
    R3은 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    R4는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 일반식 2에서,
    R6은 수소기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 및 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    R7은, 탄소-탄소 이중결합에 결합된 1치환 또는 2치환된 치환기로, 수소기 또는, 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 5의 알킬기이고,
    R8은 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    R9는 선형 또는 가지형의 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다)
  15. 제14항에 있어서,
    상기 일반식 2로 표시되는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물은,
    하기 화학식 21로 표시되는 화합물인 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물.
    [화학식 21]
    Figure 112021061277314-pat00104
  16. 제14항에 있어서,
    상기 금속 화합물은,
    금속 이온을 포함하는 화합물인 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 금속 이온을 포함하는 화합물은,
    일가 구리 이온(Cu(I))을 포함하는 화합물 또는 은 이온을 포함하는 화합물인
    신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 염기성 화합물은,
    1차 내지 3차 아민 화합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 포함하는 신규의 다중 접합 헤테로고리 화합물의 제조방법.

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