KR20240023291A - 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 고리형 무수물의 비대칭 고리열림반응 생성물의 제조방법 - Google Patents

유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 고리형 무수물의 비대칭 고리열림반응 생성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPEN) 기반의 티오우레아 촉매 화합물을 이용한 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법 등에 관한 것으로서, 상기 제조방법에 따르면 고리형 무수물과 티올(-SH) 또는 아민(NH2)의 비대칭 고리열림반응, 즉 황 분해반응(thiolysis) 또는 질소 분해반응(aminolysis)를 통해 높은 거울상선택성을 가진 키랄 카르보닐 유도체를 우수한 수율로 제조할 수 있다.

Description

유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 고리형 무수물의 비대칭 고리열림반응 생성물의 제조방법{Method for preparing asymmetric ring-opening reaction product of cyclic anhydride using chiral organic catalyst compounds}
유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 고리형 무수물의 비대칭 고리열림반응 생성물의 제조방법{Method for preparing asymmetric ring-opening reaction product of cyclic anhydride using chiral organic catalyst compounds}
분자의 기본적 성질을 이해함에 있어 분자 내 원자의 공간적 배열은 중요한 의미를 갖는다. 지난 수십 년 동안 유기화학자들은 화합물의 입체화학을 효율적으로 제어하기 위해 촉매를 이용한 입체 선택적 유기 반응을 개발하기 위해 많은 노력을 기울였으며, 최근까지 키랄 금속 촉매를 이용한 다양한 입체 선택적 유기 반응에 대한 연구들이 상당수 보고되고 있다.
금속 촉매는 높은 촉매 활성을 나타내나, 고가이며, 금속 이온에는 공기와 수분이 포함되어 있어 반응 환경에서 불안정한 경우가 많다. 또한, 금속 촉매를 사용하는 경우, 생성물에 금속이 소량 잔류할 수 있고, 사용 후 폐기로 인해 환경 오염 문제가 발생할 수 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하기 위해 유기 촉매를 이용한 입체 선택적 합성에 대한 연구가 주목받고 있다. 유기 촉매는 일반적으로 탄소, 수소, 질소, 및 황을 포함하며 금속 코어와 리간드를 포함하는 금속 촉매와 구조적으로 상이하다.
고리형 메조 무수물(cyclic meso anhydride)의 비대칭 고리열림반응은 생물학적 활성을 나타내는 광범위한 천연 생성물 또는 복합 화합물을 합성하는데 사용되는 중요한 반응이다. 이러한 맥락에서 메조키랄, 프로키랄 및 라세미체 고리형 무수물은 α-아미노산, α-하이드록시산 및 헤미에스테르 부분을 포함하는 천연 물질들을 합성하는데 사용되어왔다.
이런 배경 하에서, 본 발명자들은 저렴하고 친환경적이며 합성이 용이한 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPEN) 기반의 티오우레아 촉매를 이용하여 높은 수율 및 광학 순도로 고리형 무수물의 비대칭 고리열림반응 생성물을 제조하는 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 키랄 티오우레아 촉매를 이용하여 고리형 무수물의 비대칭 고리열림반응을 통해 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조된 키랄 카르보닐 유도체를 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 3]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고, 상기 반응에서 [화학식 4]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
;
[화학식 2]
;
[화학식 3]
;
[화학식 4]
.
상기 화학식 1 및 화학식 3에서, R1, R2, 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이거나, R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 및 R2가 부착된 탄소(*)와 함께 C3-C10의 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알케닐기를 형성할 수 있고(이 때, R2는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임), n은 0 또는 1이고(단, n이 0인 경우, R2는 존재하지 않는 것임),
상기 화학식 2 및 화학식 3에서, R4는 C1-C10의 사슬형 알킬기 또는 사슬형 알케닐기, C3-C10의 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기, 또는 C3-C10의 아릴기이고(이 때, 상기 사슬형 알킬기는 비치환되거나 C3-C10의 아릴기로 치환된 것임), L은 S 또는 NH이고,
상기 화학식 3에서, R5는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이고,
상기 화학식 4에서, R6은 할로겐기, 시아노기, 트리플루오로메틸기(CF3), 니트로기, 하이드록시기, C1-C10의 사슬형 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 아릴기이고, R7은 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 반응은 비대칭 고리열림반응(asymmetric ring-opening reaction)일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 황 분해반응(thiolysis) 또는 질소 분해반응(aminolysis)일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-8]로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
;
[화학식 1-2]
;
[화학식 1-3]
;
[화학식 1-4]
;
[화학식 1-5]
;
[화학식 1-6]
;
[화학식 1-7]
;
[화학식 1-8]
; 및
[화학식 1-9]
.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 2-1] 내지 [화학식 2-5]로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
[화학식 2-1]
;
[화학식 2-2]
;
[화학식 2-3]
;
[화학식 2-4]
; 및
[화학식 2-5]
.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 3]로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
(1) Methyl-(1S,6R)-6-((benzylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2a, 화학식 3-1);
(2) Methyl-(1S,2R,3S,4R)-3-((benzylthio)carbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylate (2b, 화학식 3-2);
(3) Methyl-(1S,2R)-2-((benzylthio)carbonyl)cyclohexane-1-carboxylate (2c, 화학식 3-3);
(4) Methyl (1R,2S)-2-((Benzylthio)carbonyl)cyclopentane-1-carboxylate (2d, 화학식 3-4);
(5) Methyl-(R)-5-(benzylthio)-3-methyl-5-oxopentanoate (2e, 화학식 3-5);
(6) (1R,6S)-6-((Cyclohexylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic Acid (2f, 화학식 3-6);
(7) Methyl-(1R,6S)-6-((isopropylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2g, 화학식 3-7);
(8) Methyl-(1R,6S)-6-((allylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2h, 화학식 3-8);
(9) (1R,6S)-6-(Phenylcarbamoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic Acid (2i, 화학식 3-9);
(10) (1S,2R,4R)-3-(Phenylcarbamoyl)bicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2-carboxylic Acid (2j, 화학식 3-10);
(11) (1S,2R,3S,4R)-3-(Phenylcarbamoyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylic Acid (2k, 화학식 3-11);
(12) (1R,3S)-3-(Phenylcarbamoyl)cyclohexane-1-carboxylic Acid (2l, 화학식 3-12);
(13) (S)-3-Methyl-5-oxo-5-(phenylamino)pentanoic Acid (2m, 화학식 3-13);
(14) (1R,2S)-2-(Phenylcarbamoyl)cyclohexane-1-carboxylic Acid (2n, 화학식 3-14);
(15) (1S,2S,3R,4R)-3-(Phenylcarbamoyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylic Acid (2o, 화학식 3-15); 및
(16) (2R,3R)-2,3-Dimethyl-4-oxo-4-(phenylamino)butanoic Acid (2p, 화학식 3-16).
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
(1) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-phenylthiourea (1a, 화학식 4-1);
(2) 1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-phenylthiourea (1b, 화학식 4-2);
(3) 1-[2-(1-Methylethylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1c, 화학식 4-3);
(4) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-fluorophenyl) thiourea (1d, 화학식 4-4);
(5) (R,R)-N-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-N′thiourea (1e, 화학식 4-5);
(6) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-methylphenyl)thiourea (1f, 화학식 4-6);
(7) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[4-(trifluoromethy)phenyl]thiour ea (1g, 화학식 4-7);
(8) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-pentafluorophenylthiourea (1h, 화학식 4-8);
(9) 1-[2-(1-Propylbutylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1i, 화학식 4-9);
(10) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-thiourea (1j, 화학식 4-10);
(11) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1k, 화학식 4-11);
(12) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-cyanophenyl)thiourea (1l, 화학식 4-12);
(13) 1-[(1R,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethyl]-3-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]thiourea (1m, 화학식 4-13);
(14) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-p-tolylthiourea (1n, 화학식 4-14);
(15) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-naphthalen-1-ylthiourea (1o, 화학식 4-15);
(16) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(2-fluorophenyl)thiourea (1p, 화학식 4-16);
(17) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1q, 화학식 4-17);
(18) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(4-methoxyphenyl)thiourea (1r, 화학식 4-18);
(19) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(2,6-dimethylphenyl)thiourea (1s, 화학식 4-19); 및
(20) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(4-fluorophenyl)thiourea (1t, 화학식 4-20).
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 하나의 반응기 내에서 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 톨루엔(toluene), 헥산(hexane), 디클로로메탄(CH2Cl2), 디에틸에테르(Et2O), 테트라하이드로퓨란(THF), 사염화탄소(CCl4), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 용매에서 수행되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 무극성 용매 또는 극성 비양성자성 용매일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 [화학식 4]로 표시되는 촉매를 1 ~ 10 mol%, 바람직하게는 5 mol%를 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, TMSCHN2(Trimethylsilyldiazomethane)를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는 실온에서 TMSCHN2과 메탄올을 함께 첨가하고 15분 동안 반응시키는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, 디에틸에테르(Et2O)를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는 실온에서 디에틸에테르를 첨가하고 20시간 동안 반응시키는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 -50 ~ 30 ℃에서 수행되는 것일 수 있으며, 상기 화학식 2 및 3에서, L이 S인 경우는 0 ~ 30 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 수행되는 것이고, L이 NH인 경우는 -50 ~ 0 ℃, 바람직하게는 -30 ℃에서 수행되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 제조방법으로 제조된 키랄 카르보닐 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 [화학식 4]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 키랄 카복스이미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 5]
본 발명의 일 구현예로서, 상기 반응은 디터트-부틸 디카보네이트(Boc2O) 및 DMAP를 차례로 더 첨가하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조된 [화학식 5]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 6]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 키랄 우로늄 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 6]
본 발명의 일 구현예로서, 상기 반응은 옥살릴 클로라이드 및 KBF4를 차례로 더 첨가하는 것일 수 있다.
상기 화학식 5 및 화학식 6에서, R1, R2, 및 R3은 화학식 1 및 화학식 3에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법은 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPEN) 기반의 촉매가 티오우레아 부분이 고리형 무수물과 수소결합을 형성하고, 아민 부분이 티올(-SH) 또는 아민(-NH2)과 수소결합을 형성하여 친전자체의 반응성을 증가시키고 전이상태를 안정화하므로, 비대칭 고리열림반응의 생성물의 수율을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법은 수소결합 형성을 위해 고리형 무수물의 치환기의 입체장애가 상대적으로 작고 친핵체인 티올 또는 아민이 위쪽으로 접근하도록 유도하므로 우수한 거울상선택성을 가지는 키랄 카르보닐 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법은 저렴하고 친환경적이며 합성이 용이한 촉매를 사용하며, 적은 양의 촉매를 이용하여 비교적 짧은 시간 내에 고리열림반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법은 α-아미노산, α-하이드록시산, 헤미에스테르 부분 등을 포함하는 생물학적 활성을 나타내는 광범위한 천연 생성물 또는 복합 화합물을 합성하는데 활용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 키랄 카르보닐 유도체 및 이의 제조방법의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 비대칭 고리열림반응의 반응식을 나타낸 것이다.
도 2는 키랄 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPEN) 기반의 티오우레아 촉매를 이용한 비대칭 첨가 반응에 대한 제안된 전이상태를 나타낸 것이다. B3LYP/6-31G(d,p) 방법을 기반으로 DPEN-티오우레아-촉매화된 거울상선택성 황 분해반응의 전이상태를 계산하였다. 전이상태 구조로서 TS 1을 통해 탄소(C)-황(S) 결합이 형성될 수 있다.
도 3은 거울상선택성 질소 분해반응의 메커니즘을 나타낸 것이다.
도 4는 B3LYP/6-31G(d,p) 방법을 기반으로 DPEN-티오우레아-촉매화된 거울상선택성 질소 분해반응의 전이상태를 계산한 결과를 나타낸 것이다. 주 생성물이 형성될 수 있는 탄소(C)-질소(N) 결합 형성에 대한 전이 상태 구조에 의한 비교를 나타내었다.
도 5는 (a) 촉매와 거울상선택성간의 상관관계를, (b) 촉매와 질소 분해반응 생성물의 수율간의 상관관계를 나타낸 것이다.
도 6은 N-hydroxy-5-endo-norbornene-2,3-dicarboximide (3a) 및 TNTU (3b)의 번호를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPEN) 기반 촉매와 고리형 무수물이 수소결합을 형성하여 친전자체인 카르보닐 부분의 반응성을 증가시키고, 이후 친핵체로서 티올(-SH) 또는 아민(-NH2)이 공격하여 비대칭 고리열림반응을 유도한다는 점을 확인하였다(도 1).
본 발명의 일 실시예로서, 상기 고리열림반응은 황 분해반응(thiolysis, 싸이올리시스, 티올 분해반응)일 수 있다(반응식 1).
[반응식 1]
본 발명의 일 실시예로서, 상기 고리열림반응은 질소 분해반응(aminolysis, 아미놀리시스, 아미노 분해반응)일 수 있다(반응식 2).
[반응식 2]
따라서, 본 발명은 [화학식 4]로 표시되는 촉매를 이용하여 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 3]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법에 따르면 높은 수준의 거울상선택성을 가진 비대칭 고리열림반응 생성물을 우수한 수율로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
;
[화학식 2]
;
[화학식 3]
;
[화학식 4]
.
상기 화학식 1 및 화학식 3에서, R1, R2, 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이거나, R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 및 R2가 부착된 탄소(*)와 함께 C3-C10의 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알케닐기를 형성할 수 있고(이 때, R2는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임), n은 0 또는 1이고(단, n이 0인 경우, R2는 존재하지 않는 것임),
상기 화학식 2 및 화학식 3에서, R4는 C1-C10의 사슬형 알킬기 또는 사슬형 알케닐기, C3-C10의 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기, 또는 C3-C10의 아릴기이고(이 때, 상기 사슬형 알킬기는 비치환되거나 C3-C10의 아릴기로 치환된 것임), L은 S 또는 NH이고,
상기 화학식 3에서, R5는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이고,
상기 화학식 4에서, R6은 할로겐기, 시아노기, 트리플루오로메틸기(CF3), 니트로기, 하이드록시기, C1-C10의 사슬형 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 아릴기이고, R7은 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “사슬형 알킬기”는 특정된 수의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 원자가를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소로부터 유래된 기를 지칭한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2-부틸, 3-부틸, 펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “사슬형 알케닐기”는 특정된 수의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 지방족 탄화수소로부터 유래된 기를 지칭한다.
본 발명에서, 용어 “사이클로알킬기”는 고리형 알킬기라고도 하며, 모든 고리 구성원이 탄소인 하나 이상의 포화 고리를 갖는 1가 기를 지칭한다. 이러한 사이클로알킬기의 예로는 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “사이클로알케닐기”는 모든 고리 구성원이 탄소인 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화 고리형 탄화수소를 의미하며 단일고리 또는 복수의 축합고리를 가질 수 있다.
본 발명에서, 용어 "헤테로사이클로알킬기"는 통상적으로 포화 사이클로탄화수소 (Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 “헤테로사이클로알케닐기”는 불포화 사이클로탄화수소를 지칭하고, 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 "아릴기"는 단일고리(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합고리(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 이러한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “할로겐기”는 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 플루오린 (F), 클로라이드 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I) 등일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “알콕시기”는 알킬기에 산소원자가 결합하여 구성된 원자단 CnH2n+1O-를 의미하는 것으로, 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 프톡시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되거나 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 또 다른 구성 요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 1. 본 발명의 티오우레아 촉매의 합성
1.1. N-모노 티오우레아 촉매의 합성
[반응식 3]
(R, R)-1,2-디페닐에틸렌디아민(DPEN, 1.0 당량)을 아르곤 하에 CH2Cl2(0.2 M)에 용해시켰다. 이소티오시아네이트(0.95 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 물로 반응을 종결시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물(화학식 4, 단, R7=H)을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/HX = 1:1)로 정제하였다.
1.2. N-모노알킬화 티오우레아 촉매의 합성
[반응식 4]
DPEN(1.0 당량)을 CH2Cl2(0.1 M)에 용해시키고, MgSO4 및 3-펜탄온(1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하였다. CH2Cl2를 첨가하고 MgSO4를 여과하여 용매를 감압 제거하였다. 생성된 디아미노아세탈을 에탄올에 용해시키고 과량의 NaBH4를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N NaOH 수용액으로 반응을 종료시킨 후, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3 = 300:10:1)로 정제하였다. 모노알킬화된 DPEN(1.0 당량)을 아르곤 하에 톨루엔(0.2 M)에 용해시킨 후, 이소티오시아네이트(1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 100 mL의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EA/헥산 = 1:5)로 정제하여 원하는 생성물(화학식 4, 단, R7=3-pentyl)을 얻었다.
본 발명의 일 실시예에 따른 촉매의 비제한적인 예는 다음과 같다:
(1) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-phenylthiourea (1a, 화학식 4-1)
[α]D 25 = 0.153 (c = 1.00, CH3Cl); m.p. 130-132 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.76 (s, 1H), 7.54-7.19 (m, 15H), 5.54 (s, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 5 Hz), 1.35 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ182.09, 134.48, 133.93, 129.89, 128.70, 128.10, 127.91, 127.15, 126.94, 126.82, 126.74, 126.23, 125.59, 125.24, 122.98, 63.07, 59.09; FTIR (KBr) 3287.86, 3027.84, 1521.63, 1241.99, 1072.28,939.20, 698.13 cm-1; HRMS (FAB+) for C21H22N3S [M+H]+ Calcd: 348.4918, Found: 348.1534.
(2) 1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-phenylthiourea (1b, 화학식 4-2)
[α]D 24 = ＋73.9 (c = 0.105, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.30~7.13 (m, 10H), 5.5 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.03 (br s, 1H), 0.94 (br s, 1H), 1.21~1.10 (m, 4H), 0.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.44 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ180.31, 141.23, 140.78, 128.75, 127.96, 127.85, 127.81, 126.87, 126.72, 124.54, 123.31, 63.69, 63.06, 55.34, 26.02, 23.31, 10.30, 7.73; IR (KBr) 3164.6, 2960.2, 2345.0, 1949.7, 1735.6, 1508.1, 1378.9, 1240.0, 1027.9, 912.2, 507.1 cm-1; HRMS(FAB+) for C26H31N3S[M+H]+ Calcd: 418.2239, Found: 418.2317.
(3) 1-[2-(1-Methylethylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1c, 화학식 4-3)
[α]D 24 = ＋48.1 (c = 0.105, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.5 (br s, 1H), 8.15 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28~7.12 (m, 10H), 5.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.45~2.37 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ179.57, 146.41, 127.89, 127.39, 126.91, 126.70, 124.52, 120.01, 63.83, 63.34, 45.09, 24.00, 21.51; IR(KBr) 3322.9, 2960.3, 1594.9, 1519.7, 1342.3, 1110.9, 852.4, 698.1, 513.0 cm-1; HRMS(FAB+) for C24H27O2N4S[M+H]+ Calcd : 435.1855, Found : 435.1848.
(4) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-fluorophenyl) thiourea (1d, 화학식 4-4)
[α]D 25 = +17.88 (c = 0.02, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 9.86 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.46~7.18 (m, 14 H), 5.47 (s, 1 H), 4.10 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.04 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 1.23~1.10 (m, 4 H), 0.70 (t, J = 10.1, 3 H), 0.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) 180.72, 160.34, 157.94, 141.24, 140.75, 135.29, 127.97, 127.87, 127.83, 126.83, 126.96, 126.89, 126.75, 125.76 ,63.71, 63.08, 26.04, 23.36, 10.30, 7.74; IR (KBr) 3193.7, 2962.3, 1889.9, 1511.9, 1218.8, 848.6, 701.9, 555.42 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31FN3S [M+H]+ Calcd : 436.6172, Found : 436.2223. pattern 436.5, 349.3, 266.4, 176.3, 106.1
(5) (R,R)-N-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-N′thiourea (1e, 화학식 4-5)
[α]D 25 =+307.8 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43~7.21 (m, 13H), 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.12 (m, 4H), 0.65 (m, 3H), 0.39 (m, 3H); IR(KBr) 3168.6, 2958.4, 1731.8, 1510.1, 1297.9, 1243.9, 1029.9, 831.2, 700.1, 570.9 cm-1; HRMS(FAB+) for C27H34N3SO [M+H]+ Calcd : 448.6530, Found : 448.2423
(6) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-methylphenyl)thiourea (1f, 화학식 4-6)
[α]D 24 = +42.9 (c = 0.02, CHCl3); 1H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ9.74 (br s, 1 H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.31~7.18 (m, 13 H), 5.43 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.39 (br s, 1 H), 1.15~1.09 (m, 4 H), 0.67 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 13C NMR (400 MHZ, CD3OD) δ180.34, 141.18, 140.89, 136.05, 134.19, 129.35, 127.99, 127.86, 126.97, 126.82, 126.72, 123.98, 63.60, 63.10, 55.17, 26.03, 23.37, 20.52, 10.26, 7.64; IR (KBr) 3180.2, 2958.4, 1948.8, 1510.1, 1240.1, 821.6, 700.1, 565.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H34N3S [M+H]+ Calcd: 432.2473, Found: 432.6537, pattern 432.5, 345.3, 266.4, 176.3, 106.01
(7) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[4-(trifluoromethy)phenyl]thiour ea (1g, 화학식 4-7)
[α]D 24 = +45.5 (c = 0.02, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.2 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35~7.15 (m, 10H), 5.53 (br s, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.30~1.15 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHZ, CDCl3) δ140.10, 128.98, 128.69, 128.50, 128.01, 127.91, 127.72, 127.28, 126.70, 125.05, 65.12, 64.34, 55.50, 26.65, 24.22, 10.53, 7.95; IR(KBr) 3205.3, 2962.3, 1945.9, 1741.5, 1517.8, 1324.9, 1245.9, 1066.5, 840.9, 700.1, 597.9 cm-1; HRMS(FAB+) for C27H31F3N3S[M+H]+ Calcd: 486.2191, Found: 486.2190.
(8) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-pentafluorophenylthiourea (1h, 화학식 4-8)
[α]D 24 = +80.4 (c = 0.02, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ9.47 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.30~7.15 (m, 10 H), 5.48 (br s, 1 H), 4.13 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.54 (br, 1 H), 1.30~1.14 (m, 4 H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.55 (t, J = 6.3 Hz, 3 H); 13C NMR (400 MHZ, CD3OD) δ182.94, 145.63, 142.35, 141.21, 141.07, 140.06, 138.76, 137.76, 135.44, 128.04, 127.77, 126.94, 115.26, 65.04, 64.15, 26.10, 23.59, 10.62, 9.71; IR (KBr) 3299.8, 2964.2, 1525.5, 1344.2, 1145.6, 991.3, 912.2, 700.1, 605.6 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H27F5N3S [M+H]+Calcd: 508.1846, Found: 508.1848.
(9) 1-[2-(1-Propylbutylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1i, 화학식 4-9)
[α]D 24 =＋40.7 (c = 0.105, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.5 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36~7.17 (m, 10H), 5.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.32~1.12 (m, 8H), 1.03~0.82 (m, 4H), 0.70 (t, J = 6.9 Hz, 6H); IR(KBr) 3317.0, 2960.2, 2360.4, 2225.5, 1949.7, 1739.5, 1508.1, 1315.2, 1176.4, 1072.2, 837.0, 700.0, 545.8 cm-1; HRMS(FAB+) for C28H35O2N4S[M+ H]+ Calcd : 491.2481, Found : 491.2501.
(10) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-thiourea (1j, 화학식 4-10)
[α]D 25 =+49.9 (c = 0.02, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 10.5 (br, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.40~7.19 (m, 10 H), 5.57 (br, 1 H), 4.18 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.24~1.20 (m, 4 H), 0.75 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.50 (t, J = 6.0 Hz, 3 H); 13C NMR (300 MHZ, CDCl3) δ140.06, 129.18, 128.89, 128.30, 128.16, 127.57, 126.89, 124.76, 119.71, 65.46, 56.57, 26.36, 24.46, 10.33, 8.44; IR (KBr) 3239.9, 2964.2, 1471.5, 1278.6, 1135.9, 885.2, 700.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C28H30F6N3S [M+H]+ Calcd: 554.2065, Found : 554.2065
(11) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1k, 화학식 4-11)
[α]D 24 = +37.7 (c = 0.02, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ10.5 (s, 1 H), 8.16 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.37~7.15 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.16 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.30~1.15 (m, 4 H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.50 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); 13C NMR (400 MHZ, CD3OD) δ179.85, 146.27, 141.82, 141.25, 140.25, 128.00, 127.86, 127.04, 126.98, 126.87, 124.60, 124.46, 120.28, 63.71, 63.14, 55.72, 26.04, 23.36, 10.32, 7.97; IR (KBr) 3330.5, 2960.2, 2599.6, 2456.4, 2345.0, 1951.6, 1743.3, 1496.5, 1346.1, 1110.8, 1072.2, 852.4, 700.0, 586.3 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31N4O2S [M+H]+ Calcd: 463.2168, Found: 463.2165.
(12) (R,R)-1-[2-(1-Ethylpropylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(4-cyanophenyl)thiourea (1l, 화학식 4-12)
[α]D 24 = +55.5 (c = 0.02, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.3 (br s, 1 H), 8.54 (br s, 1 H), 7.84~7.72 (m, 4 H), 7.35~7.17 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.07 (br s, 1 H), 1.56 (br s, 1 H), 1.21 (m, 4H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ180.16, 144.36, 141.39, 140.55, 132.98, 128.10, 127.24, 127.07, 121.34, 104.72, 63.97, 63.28, 55.91, 26.27, 23.56, 10.57, 8.16; IR (KBr) 3317.0, 2960.2, 2360.4, 2225.5, 1949.7, 1739.5, 1508.1, 1315.2, 1176.4, 1072.2, 837.0, 700.0, 545.8 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H31N4S [M+H]+ Calcd: 443.2269, Found: 443.2271.C27H34N3SO [M+H]+ Calcd: 448.6530, Found : 448.2423
(13) 1-[(1R,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethyl]-3-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]thiourea (1m, 화학식 4-13)
[α]D 25 = +13.5 (c 1.00, CH3Cl); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.22~7.43(m, 13H), 5.57(d, J = 3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.80, 143.41, 142.67, 130.94, 130.62, 128.81, 128.61 127.75, 127.57, 127.51, 125.25, 122.54, 121.68, 116.40, 63.86, 60.06 ppm; IR (KBr) 3305, 3032, 2963, 1652, 1601, 1557, 1383, 1277, 1262, 803, 700 cm-1; HRMS (FAB+) for C22H20N4S [M+H]+ Calcd: 372.1487, Found: 372.1456
(14) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-p-tolylthiourea (1n, 화학식 4-14)
[α]D 25 = +0.087 (c = 1.00, CH3Cl), m.p. 154-157 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58-7.07 (m, 15H), 5.53 (s, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.32 (br s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO) δ180.15, 143.12, 136.39, 133.64, 129.17, 128.11, 127.88, 126.98, 126.75, 123.28, 63.19, 59.28, 20.51; IR (KBr) 3301.69, 2861.98, 1889.99, 1527.42, 1342.28, 964.28, 701.99, 524.56 cm-1; HRMS (FAB+) for C22H24N3S [M+H]+ Calcd: 362.5188, Found: 362.1691.
(15) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-naphthalen-1-ylthiourea (1o, 화학식 4-15)
[α]D 25 = +0.157 (c = 1.00, CH3Cl); m.p. 140-145℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99-6.94 (m, 18H), 5.49 (s, 1H), 4.27 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 1.07 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ181.93, 142.91, 141.46, 134.33, 133.97, 129.95, 128.16, 127.86, 126.99, 126.91, 126.76, 126.33, 125.66, 125.34, 122.95, 63.35, 59.18; FTIR (KBr) 3340.26, 3116.55, 1951.70, 1511.99, 1249.70, 941.13, 701.99, 632.56 cm-1; HRMS (FAB+) for C25H24N3S [M+H]+ Calcd: 398.5519,Found: 398.1691.
(16) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(2-fluorophenyl)thiourea (1p, 화학식 4-16)
[α]D 25 = +0.189 (c = 1.00, CH3Cl); m.p. 78-81℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.51-7.12 (m, 14H), 5.43 (s, 1H), 4.40 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 1.44 (br s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ180.56, 159.99, 157.61, 143.09, 141.42, 135.61, 128.09, 127.86, 127.00, 126.87, 126.79, 126.68, 125.08, 63.17, 59.34; FTIR (KBr) 3299.77, 3027.84, 1523.56, 1261.28, 1029.85, 937.28, 700.07 cm1; HRMS (FAB+) for C21H21FN3S [M+H]+ Calcd: 366.4822, Found: 366.1440.
(17) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(4-nitrophenyl)thiourea (1q, 화학식 4-17)
[α]D 25 = +0.157 (c = 1.00, CH3Cl); m.p. 80-83 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 14H), 5.50 (s, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 1.44 (br s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ160.01, 157.54, 143.07, 141.22, 128.07, 127.87, 127.09, 126.90, 126.73, 111.98, 111.76, 63.94, 59.41; FTIR (KBr) 3292.71,2933.52, 1951.71, 1589.14,1334.56, 848.57, 701.99 cm-1; HRMS (FAB+) for C21H21F2N4O2S [M+H]+ Calcd: 393.4892, Found: 393.1385
(18) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(4-methoxyphenyl)thiourea (1r, 화학식 4-18)
[α]D 25 = +0.327 (c = 1.00, CH3Cl); m.p. 100-103℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38-6.96(m, 14H), 5.53 (s, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 1.30(br s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ181.93, 142.91, 141.46, 134.33, 133.97, 129.95, 128.16, 127.86, 126.99, 126.91, 126.76, 126.33, 125.66, 125.34, 122.95, 63.35, 59.18; FTIR (KBr) 3303.63, 3027.84, 1733.78, 1510.06, 1297.92, 1243.92, 1029.85, 831.21, 700.07, 568.93 cm-1; HRMS (FAB+) for C22H24N3OS [M+H]+ Calcd: 378.5181, Found: 378.1640.
(19) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(2,6-dimethylphenyl)thiourea (1s, 화학식 4-19)
[α]D 25= +0.200 (c 1.00, CH3Cl); m.p. 158-160 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39-6.81, 14H), 5.42 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 4.32 (d, 1H, 2.8Hz), 2.40(s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.25 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ179.82, 141.73, 137.33, 136.48, 128.59, 128.16, 126.72, 126.49, 63.31, 58.45, 17.95, 17.93; IR (KB, cm-1) 3299.77, 3029.77, 1517.78, 1230.42, 1029.85, 912.01, 903.29, 701.99, 548.99 cm-1; HRMS (FAB+) for C23H26N3S [M+H]+ Calcd: 376.5458, Found: 376.1847.
(20) 1-(2-Amino-1,2-diphenylethyl)-3-(4-fluorophenyl)thiourea (1t, 화학식 4-20)
[α]D 25= + 0.132 (c = 1.00, CH3Cl), m.p. = 78-81 ℃, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 14H), 5.50 (s, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 1.44 (br s, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ180.56, 143.10, 141.42, 135.61, 128.09, 127.87, 127.01, 126.87, 126.69, 125.10, 115.25, 115.03, IR (KBr) 3301.69, 3029.77, 1874.56, 1527.42, 1342.27, 1218.85, 840.85, 701.99 cm-1; HRMS (FAB+) for C21H21FN3S [M+H]+, Calcd: 366.4822, Found: 366.1440.
실시예 2. 본 발명의 티오우레아 촉매를 이용한 비대칭 고리열림반응
2.1. 황 분해반응(thiolysis)
[반응식 5]
고리형 메조-무수물(화학식 1, 0.33 mmol) 및 촉매(화학식 4, 5 mol%)를 실온에서 반응 용기에 첨가한 다음, 톨루엔(0.2 M)에 용해시켰다. 반응 용기를 0 ℃로 설정된 온도 조절기에 놓고 BnSH(화학식 2-1, 1.2 당량)를 첨가하기 전에 10분 동안 교반하였다. 24시간 후, 생성물을 메탄올(0.04 M) 및 TMSCHN2(2.0 당량)와 함께 교반하였다. 20분 후 잔류물을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EA/HX = 1:10)로 정제하여 정제된 생성물(화학식 3, L=S)을 얻었다.
2.2. 질소 분해반응(aminolysis)
[반응식 6]
고리형 메조-무수물(화학식 1, 0.33 mmol, 50 mg) 및 촉매(화학식 4, 5 mol%, 6.5 mg)를 -30 ℃에서 톨루엔(2 mL)에 용해시킨 후, 아닐린(화학식 2-5, 1.2 equiv, 0.32mL)을 첨가하였다. 24시간 후 1N HCl로 반응을 종결하고 MC(methylene chloride)로 추출하였다. 추출 후 MgSO4를 첨가하여 용액을 건조시킨 후 여과하여 제거하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(230-400 메쉬 SiO2, CH2Cl2/메탄올 = 20:1)로 생성물(화학식 3, L=NH)을 90% 수율로 얻었다.
본 발명의 일 실시예에 따라 고리형 메조 무수물로부터 비대칭 고리열림반응으로 제조된 키랄 카복실 유도체의 비제한적인 예는 다음과 같다:
(1) Methyl-(1S,6R)-6-((benzylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2a, 화학식 3-1)
[α]D 25 0.116 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.32-7.19 (m, 5H), 5.74-5.64 (m, 2H), 4.16 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.66-2.31 (m, 4H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 200.07, 173.64, 137.75, 129.09, 128.80, 127.45, 125.81, 124.70, 52.07, 48.17, 40.43, 33.22, 26.45, 26.23; IR(KBr): 2919.8, 1702.9, 1438.7, 1247.8, 1207.3, 919.9, 709.7 cm-1; HRMS(FAB+) for C16H18O3S: [M + H]+ calcd 291.3904; found, 291.1055 cm-1, HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 9.3 min (major), 11.7 min (minor).
(2) Methyl-(1S,2R,3S,4R)-3-((benzylthio)carbonyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylate (2b, 화학식 3-2)
[α]D 25 0.046 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.41-7.20 (m, 5H), 6.52 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.62 (s, 1H) 3.47 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 1.58-1.25 (m, 5H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 137.38, 133.01, 129.13, 128.79, 127.43, 56.71, 51.61, 49.62, 48.80, 45.93, 45.79, 33.60, 29.29; IR (KBr): 2977.7, 2372.1, 1741.5, 1454.1, 1338.4, 1180.3, 1020.2, 929.6, 721.3 cm-1; HRMS(FAB+) for C17H18O3S: [M + H]+ calcd 303.4015; found, 303.1055 cm-1, HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 10,1 min (major), 11.5 min (minor).
(3) Methyl-(1S,2R)-2-((benzylthio)carbonyl)cyclohexane-1-carboxylate (2c, 화학식 3-3)
[α]D 25 0.109 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.36-7.18 (m, 5H), 4.09 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.03-1.23 (m, 8H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 201.69, 181.05, 137.72, 128.98, 128.84, 127.43, 53.07, 44.96, 33.26, 33.16, 33.39, 30.39, 29.27, 29.44, 25.34; IR(KBr): 2933.4, 1735.7, 1450.3, 1191.9, 962.4, 704.9 cm-1, HRMS(FAB+) for C16H20O3S: [M + H]+ calcd 293.4064; found, 293.1211; HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 8.0 min (major), 9.6 min (minor).
(4) Methyl (1R,2S)-2-((Benzylthio)carbonyl)cyclopentane-1-carboxylate (2d, 화학식 3-4)
[α]D 25 0.149 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.29-7.22 (m, 5H), 4.17-4.03 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.31-3.24 (q, J = 7.7 Hz 1H), 3.07-3.00 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.15-1.87 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 199.98, 174.06, 138.02, 120.08, 128.78, 127.40, 55.36, 51.82, 47.77, 33.39, 30.08, 28.66, 24.15; IR(KBr): 2960.5, 2924.5, 2852.0, 1740.0, 1681.8, 1564.7, 1446.0 cm-1, HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 9.3 min (major), 11.7 min (minor).
(5) Methyl-(R)-5-(benzylthio)-3-methyl-5-oxopentanoate (2e, 화학식 3-5)
[α]D 25 0.158 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.31-7.20 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.65-2.18 (m, 5H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), IR (KBr): 3479.1, 1702.9, 1415.6, 1247.8, 919.9, 713.6, 566.9 cm-1, HRMS(FAB+) for C14H18O3S: [M + H]+ calcd 267.3684; found, 267.1055; HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 8.7 min (major), 10.3 min (minor).
(6) (1R,6S)-6-((Cyclohexylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic Acid (2f, 화학식 3-6)
[α]D 25 0.115 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.68 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.67-2.33 (m, 4H), 1.90-1.25 (m, 10H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 201.69, 181.05, 137.72, 128.98, 128.84, 127.43, 53.07, 44.96, 33.26, 33.16, 30.39, 29.27, 25.44, 25.34 cm-1, HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 9.3 min (major), 11.7 min (minor).
(7) Methyl-(1R,6S)-6-((isopropylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2g, 화학식 3-7)
[α]D 25 0.217 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.68 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.63-2.31 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 125.75, 124.79, 58.14, 52.02, 48.33, 40.37, 34.74, 29.94, 26.55, 23.23, 23.16; IR (KBr): 3027.6, 2964.7, 2997.9, 2870.6, 2838.9, 1738.5, 1670.5, 1434.0, 1387.3, 1366.2, 1240.4, 1203.6, 1115.3 cm-1, HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 9.3 min (major), 11.7 min (minor).
(8) Methyl-(1R,6S)-6-((allylthio)carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2h, 화학식 3-8)
[α]D 25 0.109 (c 0.100, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.69 (s, 2H), 5.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.11-5.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.55-3.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.66-2.33 (m, 5H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): 133.29, 125.84, 124.68, 118.10, 52.10, 48.22, 40.39, 31.82, 26.56, 26.14; IR (KBr): 3028.6, 2963.1, 2927.6, 2851.8, 1732.9, 1677.6, 1560.9 cm-1, HPLC analysis (Chiralpak OD-H column, λ = 254 nm, hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 1.0 mL/min): tR = 9.3 min (major), 11.7 min (minor).
(9) (1R,6S)-6-(Phenylcarbamoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic Acid (2i, 화학식 3-9)
[α]D 25 0.045 (c 1.00, CH3Cl), mp 78-81 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.17 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.7 (s, 2H), 3.08 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.65 (dd, 2H, J = 6,4 Hz), 2.32 (dd, 2H, J = 5.5, 4.4 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 175.03, 172.10, 139.50, 128.55, 125.71, 124.54, 122.77, 119.08, 40.05, 39.21, 26.71, 26.04, IR (KBr): 3349.75, 3029.62, 2921.63, 1708.62, 1546.63, 1209.15, 944.95, 754.03, 566.97 cm-1, HRMS (FAB+) for C14H16NO3: [M + H]+ calcd 246.2868; found, 246.1130.
(10) (1S,2R,4R)-3-(Phenylcarbamoyl)bicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2-carboxylic Acid (2j, 화학식 3-10)
[α]D 25 7.1 (c 1.00, CH3Cl), mp 143-148 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.65 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.24 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 6.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.10 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.13 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 2.86 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 2.76 (s, 2H), 1.55 (d, 2H, J = 3.15 Hz), 1.25-1.16 (m, 2H), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 170.99, 139.75, 133.05, 132.65, 131.31, 128.44, 122.51, 118.97, 113.84, 49.38, 44.60, 33.59, 31.64, 31.32, 24.62, 24.42, 22.48, IR (KBr): 3139.54, 2940.91, 1731.76, 1566.27, 1442.49, 1292.07, 1083.79, 981.59, 782.96, 757.89, 514.90 cm-1, HRMS (FAB+) for C16H18NO3: [M + H]+ calcd 272.3284; found, 272.1287.
(11) (1S,2R,3S,4R)-3-(Phenylcarbamoyl)bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylic Acid (2k, 화학식 3-11)
[α]D 25 7.1 (c 1.00, CH3Cl), mp 110-113 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.67 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.7, 2.7 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 3.1, 3.1 Hz), 3.22 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 3.07 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 1.30 (dd, 2H, J = 7.8, 8.3 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 173.46, 170.05, 139.62, 135.02, 133.84, 128.53, 128.53, 122.64, 118.95, 49.19, 48.78, 48.19, 46.85, 45.44, IR (KBr): 3382.53, 3145.33, 2829.12, 1712.48, 1546.63, 1446.35, 1176.38, 927.59, 754.03, 694.25, 511.04 cm-1, HRMS (FAB+) for C15H16NO3: [M + H]+ calcd 258.2978; found, 258.1130.
(12) (1R,3S)-3-(Phenylcarbamoyl)cyclohexane-1-carboxylic Acid (2l, 화학식 3-12)
[α]D 25 0.21 (c 1.00, CH3Cl), mp 188-192 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.25 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.40 (q, 1H), 2.27 (q, 1H), 2.02-1.81 (m, 5H), 1.50-1.23 (m, 6H), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 173.62, 139.39, 128.60, 122.92, 119.05, 43.95, 41.86, 31.45, 28.53, 28.19, IR (KBr): 3299.77, 3079.91, 1700.99, 1544.78, 1309.49, 1251.64, 989.35, 755.99, 507.21 cm-1, HRMS (FAB+) for C14H18NO3: [M + H]+ calcd 248.3027; found, 248.1287.
(13) (S)-3-Methyl-5-oxo-5-(phenylamino)pentanoic Acid (2m, 화학식 3-13)
[α]D 25 0.20 (c 1.00, CH3Cl), mp 110-113 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.17 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.7 (s, 2H), 3.08 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.65 (dd, 2H, J = 6, 4.6 Hz), 2.32 (dd, 2H, J = 5.5, 4.4 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 175.03, 172.10, 139.50, 128.55, 125.71, 124.54, 122.77, 119.08, 40.05, 39.21, 26.71, 26.04, IR (KBr): 3309.41, 1658.56, 1535.14, 1187.99, 910.28, 755.99, 593.99 cm-1, HRMS (FAB+) for C12H16NO3: [M + H]+ calcd 222.2647; found, 222.1130.
(14) (1R,2S)-2-(Phenylcarbamoyl)cyclohexane-1-carboxylic Acid (2n, 화학식 3-14)
[α]D 25 0.045 (c 1.00, CH3Cl), mp 188-192 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.93 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.25 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 2.93 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.57 (p, 1H, J = 4.6 Hz), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 175.03, 172.10, 139.50, 128.55, 125.71, 124.54, 122.77, 119.08, 40.05, 39.21, 26.71, 26.04, IR (KBr): 3309.41, 2923.70, 1720.28, 1550.56, 1442.56, 1303.71, 1025.99, 887.14, 755.99 cm-1, HRMS (FAB+) for C14H18NO3: [M + H]+ calcd 248.3027; found, 248.1287.
(15) (1S,2S,3R,4R)-3-(Phenylcarbamoyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylic Acid (2o, 화학식 3-15)
[α]D 25 0.90 (c 1.00, CH3Cl), mp 147-151 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.17 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.7 (s, 2H), 3.08 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.65 (dd, 2H, J = 6, 4.6 Hz), 2.32 (dd, 2H, J = 5.5, 4.4 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 175.03, 172.10, 139.50, 128.55, 125.71, 124.54, 122.77, 119.08, 40.05, 39.21, 26.71, 26.04. IR (KBr): 3324.84, 2931.41, 1704.84, 1535.14, 1319.14, 964.28, 755.99 cm-1, HRMS (FAB+) for C14H14NO4: [M + H]+ calcd 260.2701; found, 260.0923.
(16) (2R,3R)-2,3-Dimethyl-4-oxo-4-(phenylamino)butanoic Acid (2p, 화학식 3-16)
[α]D 25 0.17 (c 1.00, CH3Cl), mp 130-135 ℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.09 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 173.64, 170.21, 139.24, 128.99, 123.08, 119.14, 43.06, 40.65, 27.39, 19.49, IR (KBr): 3286.27, 2923.70, 1704.85, 1535.14, 1434.85, 1303.71, 1164.85, 941.14, 740.57 cm-1, HRMS(FAB+) for C12H16NO3: [M + H]+ calcd 222.2647; found, 222.1130.
실시예 3. 고리형 메조 무수물의 변형
[반응식 7]
3.1. N-Hydroxy-5-endo-norbornene-2,3-dicarboximide(3a)의 합성
고리형 메조 무수물(화학식 1, 6.09 mmol) 및 촉매(화학식 4, 5 mol%)를 실온에서 반응 용기에 첨가한 다음, 톨루엔(0.2 M)에 용해시켰다. 반응 용기를 0 ℃로 설정된 온도 조절기에 놓고 BnSH(화학식 2-1, 1.2 당량)를 첨가하기 전에 10분 동안 교반하였다. 24시간 후 용매를 감압 하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 =20:1)하여 생성물을 얻었다. 차가운 아세트산(25 mL)에서 적절한 조 생성물 및 과량의 아세트산암모늄(10 g)의 현탁액을 10시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙냉수(100 mL)에 부었다; 침전된 황색 고체를 여과하고 클로로포름으로부터 재결정화하여 순수한 이미드를 얻었다. 실온에서 5 mL의 아세토니트릴에서 이미드(10 mmol)의 현탁액에 디터트-부틸 디카보네이트(Boc2O, 20 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(10 mol%)를 첨가하였다. 하이드록실아민 수용액(50wt % aqueous solution, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 10 mL의 에테르를 첨가하여 N-히드록시이미드의 히드록실암모늄 염의 대부분을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 에테르로 철저히 세척하고, 건조하였다. 그런 다음 물 15 mL에 분산시키고 pH 1이 될 때까지 묽은 염산(HCl)을 첨가하였다. 수성상을 NaCl로 포화시키고 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 고체(3a)를 얻었다.
(3aR,4S,7R,7aS)-2-Hydroxy-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione (N-Hydroxy-5-endo-norbornene-2,3-dicarboximide) (3a)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.52 (s, OH), 6.10-6.02 (m, 2H, H-5, H-6), 3.28-3.26 (m, 2H, H-2, H-3), 3.24-3.21 (m, 2H, H-1, H-4), 1.57 (d, J = 8.65 Hz, 1H, H-7exo), 1.49 (d, J = 8.65 Hz, 1H, H-7endo); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 173.37 (CO, 2 C), 134.83 (CH, C-5, C-6), 51.45 (CH2, C-7), 44.30 (CH, C-1, C-4), 42.55 (CH, C-2, C-3); LRMS(FAB+) for C9H10NO3: [M + H]+ calcd 180; found, 180.
3.2. O-(5-Endo-norbornene-2,3-dicarboximido)-N,N,N,N-tetramethyluronium Tetrafluoroborate(3b)의 합성
CH2Cl2(20 mL)에서 1,1,3,3-테트라메틸우레아(20 mmol) 및 DMF(0.3 mL)의 용액에 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride, 24 mmol)를 실온에서 적가하였다. 용액을 3시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 약간의 CH2Cl2(2 x 10 mL)와 함께 교반하고, 각 처리 후에 유기물을 증발시켰다. 수득된 조 클로로우로늄(chlorouronium) 염을 MeCN (15 mL)에 용해시키고, KBF4(24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 현탁액에 3a(20 mmol)를 첨가하였다. 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(24mmol)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 85 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 증발시키고(15 Torr) MeOH/2-프로판올로부터 결정화하여 우로늄(uronium) 염 3b를 수득하였다.
O-(5-Endo-norbornene-2,3-dicarboximido)-N,N,N,N-tetramethyluronium Tetrafluoroborate (3b)
1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 6.29 (m, 2H, H-5, H-6), 3.603.59 (m, 2H, H-2, H-3), 3.37 (m, 2H, H-1, H-4), 3.09 (s, 12H, H-8), 1.65 (d, J = 8.65 Hz, 1H, H-7exo), 1.60 (d, J = 8.65 Hz, 1H, H-7endo), 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 173.37 (C=O, 2C),134.83 (CH, C-5, C-6), 51.45 (CH2, C-7), 44.30 (CH, C-1, C-4), 42.55 (CH, C-2, C-3); LRMS(FAB+) for C14H20N3O3 + [M]+: calcd 278; found, 278.
실험예 1. 비대칭 황 분해반응
1.1. 촉매 및 용매의 종류에 따른 황 분해반응
본 발명은 키랄 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민(DPEN) 골격을 가진 티오우레아 분자를 사용하여 고리형 메조 무수물의 비대칭 고리열림반응을 촉매화하였다(반응식 8). 상기 촉매의 치환기에 따른 효과를 조사하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[반응식 8]
entry catalyst solvent yield (%) a ee (%) b
1 1a CH2Cl2 80 0
2 1b CH2Cl2 83 36
3 1c CH2Cl2 88 57
4 1d CH2Cl2 89 70
5 1e CH2Cl2 89 49
6 1f CH2Cl2 88 70
7 1g CH2Cl2 82 72
8 1h CH2Cl2 94 63
9 1i CH2Cl2 92 58
10 1j CH2Cl2 89 73
11 1k CH2Cl2 87 67
12 1l CH2Cl2 87 65
13 1j hexane 86 67
14 1j diethyl ether 82 65
15 1j THF 81 64
16 1j toluene 98 74
a Isolated yield of S-benzyl thioester monocarboxylic acid.
b The ee values were determined by chiral-phase HPLC using the OD-H column.
N-모노 티오우레아 촉매를 사용한 반응보다 N-모노알킬화 티오우레아 촉매를 사용한 반응이 염기도를 증가시켜 더 높은 수율을 나타냈다. N에 3-펜틸(entry 2) 또는 2-프로필(entry 3)로 치환된 촉매가 알킬화되지 않은 촉매(entry 1)보다 더 우수한 거울상선택성을 나타내었다. 즉, 아민에 치환된 알킬기는 거울상선택성에 상당한 영향을 미쳤다.
또한, 티오우레아에 결합된 아릴기에 전자 끄는 기(electron withdrawing group, EWG)가 치환되는 경우 전자 주는 기(electron donating group, EDG)가 치환되는 경우보다 더 우수한 거울상선택성을 나타내었다. 이는 수소결합에 관여하는 티오우레아가 EWG로 치환될수록 수소의 산성도를 증가시켜 수소결합을 형성하는 능력을 향상시키기 때문이다.
3,5-(CF3)2-Ph로 치환된 티오우레아 촉매(1j, 화학식 4-10)가 가장 효과적이라는 점을 확인한 후, 상기 촉매를 이용하여 반응 용매를 최적화하였다. CH2Cl2(entry 10) 및 톨루엔(entry 16)은 THF(entry 15) 및 Et2O(entry 14)와 비교하여 더 높은 수율 및 거울상선택성을 나타냈다. 이는 비공유 촉매작용의 경우 수소결합에 참여할 수 있는 용매에서 거울상 선택성이 더 낮다는 점을 시사한다.
1.2. 다양한 온도, 반응 시간, 몰분율에 따른 황 분해반응
상술한 실험예 1.1.에서 3,5-(CF3)2-Ph로 치환된 티오우레아 촉매(1j, 화학식 4-10)를 이용하여 톨루엔 용매에서 반응을 수행했을 때 가장 높은 거울상선택성을 나타낸다는 점을 확인하였다. 이후 온도, 반응 시간, 촉매의 몰분율에 따른 최적의 반응조건을 설정하였다(반응식 9 및 표 2).
[반응식 9]
entry catalyst (mol　%) time (h) temp (℃) yield (%) a ee (%) b
1 5 24 rt 94 74
2 5 24 0 92 81
3 5 24 -20 61 78
4 5 24 -48 53 65
5 5 24 -78 77 45
6 5 96 0 94 80
7 2.5 96 0 69 74
8 1 96 0 30 65
a Isolated yield of S-benzyl thioester monocarboxylic acid.
b The ee values were determined by chiral-phase HPLC using the OD-H column.
반응 온도를 조사한 결과, 온도를 0 ℃로 낮추었을 때(entry 2) 실온(entry 1)에서와 유사한 수율과 향상된 거울상선택성으로 생성물을 수득함을 확인하였다. 0 ℃보다 온도를 더 낮추는 것은 반응의 수율과 거울상선택성이 모두 감소하였으며, 추후 반응은 최적 조건인 0 ℃에서 수행하였다.
반응 시간을 24시간에서 96시간으로 늘렸을 때 가장 높은 수율을 얻었지만 거울상선택성에는 큰 영향을 미치지 않았다.
촉매의 양이 2.5 또는 1 mol%로 감소하면 생성물의 수율과 거울상선택성은 모두 급격히 떨어지게 되며, 최적의 촉매 로딩은 5 mol%였다. 따라서 반응은 다음과 같은 최적 조건을 갖는다: 온도, 0 ℃; 시간, 24시간; 촉매 로딩, 5 mol%; 용매, 톨루엔.
1.3. 다양한 무수물 및 티올을 이용한 황 분해반응
상술한 실험예 1.2.에서 최적화된 조건을 이용하여 다양한 무수물 및 티올에 따른 반응의 기질 범위를 조사하였다(반응식 10).
[반응식 10]
이환식 무수물을 사용한 경우, 높은 수율과 거울상선택성을 나타냈다. 반면, 삼환식 무수물을 사용한 경우(화학식 2-2), 반응이 진행되지 않거나 이환식 무수물과 비교하여 수율 및 거울상선택성이 감소하였다(2b, 화학식 3-2).
또한, cis-1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride(화학식 1-1)와 다양한 티올을 사용하여 반응을 수행하였다(2f-2h, 화학식 2-2 내지 2-4). 대부분 우수한 수율 및 거울상선택성을 나타냈으며, 방향족 티올보다 지방족 티올에서 상대적으로 더 높은 거울상 선택성이 관찰되었다.
실험예 2. 비대칭 질소 분해반응
2.1. 촉매 및 용매의 종류, 온도에 따른 질소 분해반응
다양한 치환기를 갖는 티오우레아 촉매 존재 하에서 고리형 무수물과 아닐린 사이의 반응을 조사하였다(반응식 11 및 표 3). 상기 고리형 무수물로는 고정된 테트라하이드로프탈산 무수물(화학식 2-5)을 사용하였다.
[반응식 11]
entry catalyst solvent temp (℃) time (h) yield (%) a head (%) bc
1 1j toluene -30 24 87 30
2 1m toluene -30 24 98 92
3 1o toluene -30 24 87 30
4 1n toluene -30 24 82 13
5 1o toluene -30 24 83 6
6 1o toluene -30 24 83 33
7 1p toluene -30 24 87 30
8 1q toluene -30 24 85 17
9 1r toluene -30 24 87 6
10 1s toluene -30 24 87 60
11 1a toluene -30 24 90 12
12 1t toluene -30 24 90 25
13 1m CH2Cl2 -30 24 90 69
14 1m hexane -30 24 93 49
15 1m toluene/CCl4 -30 24 84 27
16 1m THF -30 24 84 27
17 1m diethyl ether -30 24 85 29
a Isolated yield of products.
b Determined by GC using the Agilent HP-1 column (19091Z-413, 30 m × 0.32 mm × 0.25 μm); conditions: initial temp, 50 ℃; initial time, 3 min; 25.0 ℃/min; final temp, 280 ℃; 17 psi; retention time, 10.76 14.12 min.
c Absolute configuration.
촉매의 치환기를 전자 끄는 기(EWG) 또는 전자 주는 기(EDG)로 분류하여 입체선택성에 미치는 영향을 조사하였다. 3,5-(CF3)2-Ph로 치환된 촉매(1m, 화학식 4-13)의 경우, 전자를 끄는 불소 원자(F)를 포함하여 가장 높은 수율과 거울상선택성을 나타냈다(entry 2). 반면, 메틸(1n, 화학식 4-14) 또는 메톡시(1r, 화학식 4-18)로 치환된 촉매는 입체선택성을 극적으로 감소시켰다(entry 4 및 9). 이는 전자 주는 기가 카르보닐이기의 극성을 감소시키기 때문인 것으로 생각된다. 한편, 전자 끄는 기의 경우에도 질소 자체가 촉매와 고리형 무수물 사이의 수소 결합에 영향을 주는 경우 입체선택성을 감소시킬 수 있다.
또한, 치환기의 위치는 반응의 입체선택성에 영향을 미치는 것을 확인하였다. Para 위치에 F가 치환된 경우, ortho 위치에 치환된 경우보다 더 나은 입체 선택성을 나타내었다. 이는 ortho 위치에 F가 존재하는 경우 입체장애가 발생하기 때문으로 생각된다.
한편, 유기 용매가 반응의 거울상선택성에 미치는 영향을 조사한 결과, 상술한 실험예 1.1.과 마찬가지로 비극성 용매인 톨루엔에서 높은 수율과 가장 높은 거울상 선택성이 관찰되었다(entry 2).
2.2. 다양한 무수물을 이용한 질소 분해반응
질소 분해반응을 위한 최적의 촉매와 조건을 설정한 후, 티오우레아 촉매를 사용하여 단일, 이중, 삼중 고리와 같은 고리형 메조 무수물의 비대칭 질소 분해반응을 조사하였다(반응식 12).
[반응식 12]
모든 생성물이 우수한 수율 및 거울상선택성을 나타내었다. 거울상선택성의 약간의 변화는 고리형 무수물의 유연성과 고리 크기에 기인한다. R기가 유연하거나 큰 경우 촉매에 대한 무수물의 수소결합을 방해하여 입체 선택성을 감소시켰다. 또한 고리형 무수물의 고리에 산소가 존재하는 경우(화학식 1-7), 촉매와 고리형 무수물 사이의 수소 결합에 영향을 미치기 때문에 입체선택성을 감소시키는 것을 확인하였다(2o, 화학식 3-15).
실험예 3. 비대칭 고리열림반응의 메커니즘
황 분해반응(thiolysis, 실험예 1)과 질소 분해반응(aminolysis, 실험예 2)에서 얻은 결과를 기반으로 메커니즘을 고안하고, 이를 도 2에 도시하였다.
TS 2는 촉매와 무수물의 치환기(R)간 입체 장애로 인해 형성되기 어려운 반면, TS 1에서 BnSH의 경우, 티올의 비공유 전자가 카르보닐이기의 π* 궤도를 공격할 때 이웃하는 σ* 궤도로 인해 중첩되어 안정화가 일어나므로 TS 1을 거쳐 반응이 진행될 것이다. 상기 반응에서 전이상태는 촉매의 티오우레아의 수소와 고리형 무수물의 산소간 이중 수소결합을 형성하면서 친전자체의 반응성을 증가시키고 알킬화된 아민과 티올(또는 아닐린)간 형성된 수소결합이 낮은 공간을 차단하는 것으로 생각된다. 여기서 수소결합을 형성하는 무수물의 치환기는 입체장애가 상대적으로 작고 친핵체가 위쪽으로 접근하는 쪽에 위치하여 거울상선택성이 높은 생성물을 형성한다(도 3).
TS 2에서 무수물의 알킬기는 입체장애가 존재하므로 촉매와 무수물간의 수소결합의 형성을 방해한다. TS 1의 경우, 아닐린(또는 티올)을 도입하는 동안 아민의 고리형 무수물과 촉매 사이에 입체 장애가 존재하며, 첫번째와 세번째 전이상태를 비교하면 TS 1에서 친핵체가 카르보닐이기의 π* 궤도를 공격할 때 이웃 탄소의 σ 궤도에 의해 LUMO가 안정화될 수 있음을 알 수 있다. 따라서 반응은 TS 1 전이 상태를 통해 진행되는 것으로 생각된다(도 4).
반응 메커니즘과 그에 따른 전이상태를 설정하기 위해 비선형 효과 실험(nonlinear effect experiment)를 수행하였다(표 4). 5 mol%의 촉매를 사용하여 아닐린과 테트라하이드로프탈산 무수물 사이의 반응을 조사한 결과(반응식 13), 상승 곡선 경향을 나타내었다(도 5).
[반응식 13]
entry 1 2 3 4 5 6 7
ee of cat 1m(%) 0 20 40 50 60 80 100
ee of product (%)b 0 18 37 49 55 73 92
yield (5)a 89 90 91 90 87 93 98
a Yield of isolated products.
b Determined by the GC HP-1 column (30 m × 0.32 mm × 0.25 μm). Conditions: initial temperature, 50 ℃; initial time, 3 min; 25.0 ℃/min; final temperature, 280 ℃; 17 psi; retention time, 10.76, 14.12 min.
또한, 촉매가 무수물의 카르보닐이기와 단량체 또는 이량체로 수소 결합을 형성하는지 확인한 결과, 상술한 바와 같이 상향 곡선을 기반으로 촉매가 단량체로 작용하여 비선형 효과를 나타내지 않으며, 이를 통해 촉매 응집을 방지함을 확인하였다(도 5).
실험예 4. 고리형 메조 무수물 변형의 그램-스케일 합성
실시예 3에 나타낸 바와 같이, 고리형 메조 무수물의 변형의 그램-스케일 합성은 설정된 최적화 조건을 통해 수행하였다.
촉매 1j(화학식 4-10)을 이용하여 엑소(exo) 및 엔도(endo) 무수물로부터 N-Hydroxy-5-endo-norbornene-2,3-dicarboximide (3a)을 합성한 결과, 92%의 수율을 확인했으며, 한 단계 더 나아가 최종 화합물로 펩타이드 커플링 시약인 tetramethyl-O-(N- succinimidyl ) uronium tetrafluoroborate(TNTU, 3b)를 합성하였다. NMR 및 양자 화학 계산을 통해 엑소 및 엔도 화합물에 대한 매개 변수의 문헌값을 비교하고, DFT 계산 스펙트럼을 수득한 결과, 엔도 형태의 구조를 확인하였다(도 6).
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (18)

  1. [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 3]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 반응에서 [화학식 4]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    ;
    [화학식 2]
    ;
    [화학식 3]
    ;
    [화학식 4]
    .
    상기 화학식 1 및 화학식 3에서,
    R1, R2, 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이거나,
    R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 및 R2가 부착된 탄소(*)와 함께 C3-C10의 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알케닐기를 형성할 수 있고(이 때, R2는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임),
    n은 0 또는 1이고(단, n이 0인 경우, R2는 존재하지 않는 것임),
    상기 화학식 2 및 화학식 3에서,
    R4는 C1-C10의 사슬형 알킬기 또는 사슬형 알케닐기, C3-C10의 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기, 또는 C3-C10의 아릴기이고(이 때, 상기 사슬형 알킬기는 비치환되거나 C3-C10의 아릴기로 치환된 것임),
    L은 S 또는 NH이고,
    상기 화학식 3에서,
    R5는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이고,
    상기 화학식 4에서,
    R6은 할로겐기, 시아노기, 트리플루오로메틸기(CF3), 니트로기, 하이드록시기, C1-C10의 사슬형 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 아릴기이고,
    R7은 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 비대칭 고리열림반응(asymmetric ring-opening reaction)인 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 황 분해반응(thiolysis) 또는 질소 분해반응(aminolysis)인 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-8]로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
    [화학식 1-1]
    ;
    [화학식 1-2]
    ;
    [화학식 1-3]
    ;
    [화학식 1-4]
    ;
    [화학식 1-5]
    ;
    [화학식 1-6]
    ;
    [화학식 1-7]
    ; 및
    [화학식 1-8]
    ; 및
    [화학식 1-9]
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 2-1] 내지 [화학식 2-5]로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
    [화학식 2-1]
    ;
    [화학식 2-2]
    ;
    [화학식 2-3]
    ;
    [화학식 2-4]
    ; 및
    [화학식 2-5]
    .
  6. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 3]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 3-1] 내지 [화학식 3-16]로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
    [화학식 3-1]
    ;
    [화학식 3-2]
    ;
    [화학식 3-3]
    ;
    [화학식 3-4]
    ;
    [화학식 3-5]
    ;
    [화학식 3-6]
    ;
    [화학식 3-7]
    ;
    [화학식 3-8]
    ;
    [화학식 3-9]
    ;
    [화학식 3-10]
    ;
    [화학식 3-11]
    ;
    [화학식 3-12]
    ;
    [화학식 3-13]
    ;
    [화학식 3-14]
    ;
    [화학식 3-15]
    ;
    [화학식 3-16]
    .
  7. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 4-1] 내지 [화학식 4-20]로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
    [화학식 4-1]
    ;
    [화학식 4-2]
    ;
    [화학식 4-3]
    ;
    [화학식 4-4]
    ;
    [화학식 4-5]
    ;
    [화학식 4-6]
    ;
    [화학식 4-7]
    ;
    [화학식 4-8]
    ;
    [화학식 4-9]
    ;
    [화학식 4-10]
    ;
    [화학식 4-11]
    ;
    [화학식 4-12]
    ;
    [화학식 4-13]
    ;
    [화학식 4-14]
    ;
    [화학식 4-15]
    ;
    [화학식 4-16]
    ;
    [화학식 4-17]
    ;
    [화학식 4-18]
    ;
    [화학식 4-19]
    ; 및
    [화학식 4-20]
    .
  8. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 하나의 반응기 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 반응은 톨루엔(toluene), 헥산(hexane), 디클로로메탄(CH2Cl2), 디에틸에테르(Et2O), 테트라하이드로퓨란(THF), 사염화탄소(CCl4), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 [화학식 4]로 표시되는 촉매를 1 ~ 10 mol%를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, TMSCHN2(Trimethylsilyldiazomethane)를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2 및 3에서, L이 S인 경우,
    상기 반응은 0 ~ 30 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2 및 3에서, L이 NH인 경우,
    상기 반응은 -50 ~ 0 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 키랄 카르보닐 유도체의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 키랄 카르보닐 유도체.
  15. [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 반응에서 [화학식 4]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는, 키랄 카복스이미드 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    ;
    [화학식 2]
    ;
    [화학식 4]
    ;
    [화학식 5]
    .
    상기 화학식 1 및 화학식 5에서,
    R1, R2, 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이거나,
    R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 및 R2가 부착된 탄소(*)와 함께 C3-C10의 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알케닐기를 형성할 수 있고(이 때, R2는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임),
    n은 0 또는 1이고(단, n이 0인 경우, R2는 존재하지 않는 것임),
    상기 화학식 2에서,
    R4는 C1-C10의 사슬형 알킬기 또는 사슬형 알케닐기, C3-C10의 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기, 또는 C3-C10의 아릴기이고(이 때, 상기 사슬형 알킬기는 비치환되거나 C3-C10의 아릴기로 치환된 것임),
    L은 S 또는 NH이고,
    상기 화학식 4에서,
    R6은 할로겐기, 시아노기, 트리플루오로메틸기(CF3), 니트로기, 하이드록시기, C1-C10의 사슬형 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 아릴기이고,
    R7은 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 반응은 디터트-부틸 디카보네이트(Boc2O) 및 DMAP를 차례로 더 첨가하는 것을 특징으로 하는, 키랄 카복스이미드 유도체의 제조방법.
  17. (1) [화학식 4]로 표시되는 촉매 화합물을 이용하여 [화학식 1]로 표시되는 화합물과 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (2) 상기 [화학식 5]로 표시되는 화합물로부터 하기 [화학식 6]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 키랄 우로늄 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    ;
    [화학식 2]
    ;
    [화학식 4]
    ;
    [화학식 5]
    ;
    [화학식 6]
    .
    상기 화학식 1, 화학식 5, 및 화학식 6에서,
    R1, R2, 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기이거나,
    R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 및 R2가 부착된 탄소(*)와 함께 C3-C10의 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 헤테로사이클로알케닐기를 형성할 수 있고(이 때, R2는 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임),
    n은 0 또는 1이고(단, n이 0인 경우, R2는 존재하지 않는 것임),
    상기 화학식 2에서,
    R4는 C1-C10의 사슬형 알킬기 또는 사슬형 알케닐기, C3-C10의 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기, 또는 C3-C10의 아릴기이고(이 때, 상기 사슬형 알킬기는 비치환되거나 C3-C10의 아릴기로 치환된 것임),
    L은 S 또는 NH이고,
    상기 화학식 4에서,
    R6은 할로겐기, 시아노기, 트리플루오로메틸기(CF3), 니트로기, 하이드록시기, C1-C10의 사슬형 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 아릴기이고,
    R7은 수소 또는 C1-C10의 사슬형 알킬기임.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 반응은 옥살릴 클로라이드 및 KBF4를 차례로 더 첨가하는 것을 특징으로 하는, 키랄 우로늄 유도체의 제조방법.
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