CZ296507B6

CZ296507B6 - Zpusob výroby oxazolylethanolových derivátu

Info

Publication number: CZ296507B6
Application number: CZ0422499A
Authority: CZ
Inventors: Ando@Koji; Suzuki@Masanobu
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 2006-03-15
Also published as: CO5080736A1; CA2291620C; EP1375499A8; DE69914557D1; NO20024058L; SG73627A1; WO1999050267A1; US20010039352A1; CA2291620A1; AU738200B2; CN1130361C; CZ422499A3; NO315198B1; DE69914557T2; NO20024058D0; CN1232511C; AR015745A1; HUP0003273A2; NZ501896A; EP0992503B1

Abstract

Zpusob výroby oxazolylethanolového derivátu vzorce 6, kde R je prípadne substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, prípadne substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklická skupina nebo prípadne substituovanákondenzovaná heterocyklická skupina, Me je methyl, nebo jeho soli reakcí oxazolylacetátový derivát obecného vzorce 5, kde R je definováno výse, v tetrahydrofuranu v prítomnosti NaBH.sub.4.n. jako redukcního cinidla a mehtanolu jako aktivacního cinidla.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby oxazolylethanolových derivátů vzorce 6

kde R je případně substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, případně substituované alicyklická uhlovodíková skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, Me je methyl, které jsou použitelné jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny 11,

[li], která je užitečná jako terapeutické činidlo pro diabetes.

Dosavadní stav techniky

Výše uvedená sloučenina 11 užitečná jako terapeutické činidlo pro diabetes, byla stejně jako intermediát pro její výrobu popsána ve specifikaci WO 95/18125, intermediát sloučenina 6'

a způsob její výroby byl konkrétně popsán v Joumal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, č. 14, 2625.

Ovšem tyto způsoby výroby vyžadují mnoho kroků a výtěžek finálního produktu a jeho intermediátů nejsou dostatečně uspokojivé. Kromě toho, rozpouštědlo, báze, katalyzátor a pod., jsou dostatečné pro použití v laboratorním měřítku, ale mnohé z nich jsou nepraktické nebo problematické a nelze je použít v průmyslové produkci.

-1 CZ 296507 B6

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu výroby oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6

Me

(6]

OH kde R je případně substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, případně substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, Me je methyl, nebo jeho soli, reakcí oxazolylacetátového derivátu obecného vzorce 5

R

kde R a Me jsou definovány výše, v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBHt jako redukčního činidla a methanolu jako aktivačního činidla.

Tato reakce je dílčí reakcí dále uvedeného postupu. Bylo učiněno mnoho pokusů v každém kroku k vyřešení těchto problémů. Konkrétně, byly zvažovány kroky 1-4 způsobu výroby (dále označované jako metoda A) popsaném v Joumal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, č. 14, 2625, který je nejvíce podobný způsobu výroby popsaném v tomto vynálezu.

V metodě A, například, je sloučenina 6', kde R je fenyl, která je jedním z intermediátů podle tohoto vynálezu, připravována následovně kroky 1 až 4.

,CO₂Me

nh₂ co₂h

Krok 1 .Cl

-2CZ 296507 B6 [41

Krok 2 v

Krok 3

f

[51

Krok 1

Podle metody A reaguje sloučenina 1 se sloučeninou 2' v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu za vzniku sloučeniny 3'.

Dichlormethan, který zde byl použit jako rozpouštědlo, je nepraktický pro průmyslové využití, protože velké množství tohoto rozpouštědla zbývá a nemůže být podle zákona vylíváno. Bylo shledáno, že bezpečné a ekonomicky výhodné vodné rozpouštědlo (obzvláště voda) může být také použito pro tuto reakci a řeší tento problém. Překvapivě bylo nalezeno, že použití anorganické báze jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný a pod. jako báze zvyšuje výtěžek na 92 až 97 %. Následkem toho může být výtěžek zvýšen o 10 % ve srovnání skonvenční metodou.

Krok 2 a 3

Podle metody A se nechá sloučenina 3' reagovat s 10 ekvivalenty anhydridu kyseliny octové v přítomnosti 6 až 7 ekvivalentů triethylaminu s využitím dimethylaminopyridinu za vzniku sloučeniny 4'. Ovšem pro získání sloučeniny 4' je potřeba další následný krok, který zahrnuje přidání vody do rozpouštědla, acetanhydridu, který je převeden na kyselinu octovou, který je pak dále následován izolací a čištěním. Tento další následný krok vyžaduje dlouhou dobu, během které se získaná sloučenina 4' částečně rozkládá. Byla provedena intenzivní studie směřující k vyřešení tohoto problému, spojeného s tímto následným krokem a vedoucího k vyššímu výtěžku. Jako výsledek bylo shledáno, že přídavek acetanhydridu dopředu v množstvích (kolem 4 ekvivalentů) nezbytných v následném kroku a použitím dimethylaminopyridinu v toluenu jako rozpouštědle v přítomnosti 0,25 ekvivalentu N-methylmorfolinu, může být získána sloučenina 4'. Získaná sloučenina 4' může být použita v dalším kroku bez izolace a čištění, přičemž cyklizace sloučeniny 4' s využitím monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny vedla k výrobě sloučeniny 5' ve vyso kém výtěžku (95 až 97 %). Díky tomu může být výtěžek sloučeniny 5' zvýšen o asi 40 % ve srovnání s metodou A.

Fosforoxychlorid (POC1₃) použitý v kroku 3 metody A je toxická látka, mající vysokou korozivnost, takže její použití podléhá mnoha omezením, která jsou velmi problematická v průmyslovém měřítku. Bylo shledáno, že monohydrát p-toluensulfonové kyseliny může poskytnout bezpečné a jednoduché použití, čímž byla nalezena průmyslově použitelná metoda.

Krok 4

Podle metody A se sloučenina 5' nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem (LiAlH₄) v diethyletheru za vzniku sloučeniny 6'. Jak LiAlH₄ a diethylether jsou vysoce hořlavé látky, což přináší bezpečnostní problémy při průmyslovém použití. Tento problém byl vyřešen použitím natrium borohydridu (NaBH₄) a tetrahydrofuranu, stejně jako methanolu coby akcelerátoru redukce (aktivátor), čímž byla získána metoda výroby sloučeniny 6' bez problémů s její průmyslovou aplikací.

Překvapivě bylo shledáno, že tento způsob nejen řeší problémy bezpečnosti, ale také zvyšuje výtěžek reakce na 85 až 95 %. Díky tomu může být výtěžek vylepšen ve srovnání smetodou A.

Jako způsob přípravy finální sloučeniny 11' ze sloučeniny 6', měl být zmíněn způsob popsaný v WO 95/18125 (dále označovaná jako metoda B), který je nejpodobnější způsobu výroby podle tohoto vynálezu. Autoři se zabývali konkrétně metodou B, kde R¹ je alkyl.

Krok 7

CO₂R1

CO2R¹ [14}

-4CZ 296507 B6

[ΐθΊ

[11Ί

Krok 5

Podle metody B reaguje sloučenina 6' s/>-toluensulfonylchloridem (TsCl) v dichlormethanu v přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny 7'.

Dichlormethan použitý v této reakci jako rozpouštědlo podléhá velké restrikci pokud jde o odpady, je-li použito ve velkém množství, jak bylo zmíněno v Kroku 1 metody A, takže je nepraktické v průmyslovém měřítku. Bylo nalezeno, že sloučenina může účinně reagovat v toluenu, který je bezpečný, čímž je vyřešen tento problém.

Pokud jde o výtěžek, ve způsobu B sloučeninu 7' provází sloučenina 15 (kde Me je methyl) jako vedlejší produkt, což snižuje výtěžek titulní látky 7'.

K vyřešení tohoto problému byla použita metoda obecně dokladována v popisu WO 95/18 125, která ovšem není správně popsána v příkladech. Abychom byli konkrétní, mesylová skupina byla použita jako odstupující skupina namísto skupiny tosylové. Konkrétně, sloučenina 6' byla nechána reagovat s methansulfonylchloridem (MsCl) namísto s TsCl, překvapivě za vzniku titulní sloučeniny 7 (kde Me je methyl) ve výtěžcích 99 až 100 %.

Krok 6 a 7

Podle metody B reaguje sloučenina [7'j s 4—hydroxybenzaldehydem [12] za vzniku sloučeniny [13] a sloučenina [13] reaguje dále s derivátem malonové kyseliny [14] za vzniku sloučeniny [9']. V tomto krokuje sloučenina [13] poněkud nestabilní a výtěžek sloučeniny [9'] ze sloučeniny [7'] byl 65 %, což není zcela uspokojivé. Již dříve byla syntetizována sloučenina [8] ze sloučeniny [12] a sloučeniny [14], kde R¹ je definováno výše, za účelem zvýšení výtěžku, avzniklá sloučenina byla reagována se sloučeninou [7], čímž bylo zjištěno, že sloučenina [9'] může být získána ve vysokém výtěžku 80 až 85 %.

CO₂R1 [8]

Krok 8 a 9

V metodě B je sloučenina [9'] redukována pod vodíkovou atmosférou s využitím katalyzátoru za vzniku sloučeniny [10'] a sloučenina [10'] poté reaguje s hydroxylaminem v bezvodém alkoholu za vzniku finální sloučeniny [11']. Podle tohoto kroku není výtěžek finální sloučeniny (kolem 40 %) uspokojivý. Aby dosáhli vyššího výtěžku, autoři tohoto vynálezu neizolovali sloučeninu [10'], ale nechali ji reagovat s hydroxylaminem ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuran, voda a alkohol, v přítomnosti báze (např. uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo methoxid sodný) za vzniku titulní sloučeniny [1Γ] ve vysokém výtěžku (80 %).

Předchozí popis se vztahuje ke způsobu výroby sloučeniny [11'] ze sloučeniny [6'] a není třeba dodávat, že [6'] je také užitečná pro výrobu následující sloučeniny [16],

[16]_} kde X je atom kyslíku nebo síry, Me je methyl.

Jak již bylo dříve zmíněno, problematika každého kroku s cílem zlepšení výtěžku titulní sloučeniny a zavedení metody umožňující průmyslovou produkci byla detailně studována. Přitom bylo zjištěno, že použití výše uvedeného rozpouštědla, báze, katalyzátoru a pod. v každém kroku vede k výrobě titulní sloučeniny ve vysokém výtěžku pomocí průmyslově aplikovatelného postupu, což vedlo k naplnění tohoto vynálezu. To znamená, že tento vynález zajišťuje následující body (l)až(7).

-6CZ 296507 B6

(1) Způsob výroby izoxazolidindionové sloučeniny vzorce 11

kde R je případně substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, případně substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, Me je methyl, nebo jejich soli, zahrnující kroky (a) reakce látky 1

H₂N

CO₂Me

CO₂H [1] nebo její soli se sloučeninou vzorce 2

kde R a Me jsou definovány výše, za přítomnosti anorganické báze ve vodném rozpouštědle za vzniku aspartátového derivátu vzorce 3

kde R a Me jsou definovány výše;

(b) reakcí této sloučeniny s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následované zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 4

kde R a Me jsou definovány výše;

(c) přídavek p-toluensulfonové kyselině bez izolace této sloučeniny za vzniku oxazolylacetátového derivátu vzorce 5

CO₂Me

kde R a Me jsou definovány výše;

(d) redukcí této sloučeniny v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBřL coby redukčního činidla a methanolu jako aktivujícího činidla za vzniku oxazolylethanolového derivátu vzorce 6

kde R a Me jsou definovány výše;

(e) reakcí této sloučeniny s mesylchloridem v toluenu v přítomnosti triethylaminu jako bazického katalyzátoru za vzniku methansulfonátového derivátu vzorce 7

kde R a Me jsou definovány výše a Ms je methansulfonyl;

(f) reakcí této sloučeniny se sloučeninou vzorce 8

kde R¹ je nižší alkyl, v přítomnosti uhličitanu draselného a kvartémí amoniové soli nebo tris[2(methoxyethoxy)ethyl] aminem jako katalyzátoru za vzniku benzylidenového derivátu vzorce 9

kde R a R’ a Me jsou definovány výše;

-8CZ 296507 B6 (g) redukcí této sloučeniny pod vodíkovou atmosférou za vzniku derivátu malonové kyseliny vzorce 10

[10] _z kde R a R¹ je definováno výše; a (h) reakcí této sloučeniny s hydroxylaminem v přítomnosti báze.

(2) Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu vzorce 6

kde R je definováno výše nebo její soli, zahrnující kroky:

(a) reakce látky 1

CO₂Me

H₂NXO₂H [1]

nebo její soli ve vodném rozpouštědle se sloučeninou vzorce 2

Cl

PÍ, kde R je definováno výše, za přítomnosti anorganické báze za vzniku aspartátového derivátu vzorce 3

kde R a Me jsou definovány výše;

-9CZ 296507 B6 (b) reakcí této sloučeniny s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následované zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 4

kde R a Me jsou definovány výše;

(c) přídavek />-toluensulfonové kyselině bez izolace této sloučeniny za vzniku oxazolylacetátového derivátu vzorce 5

kde R a Me jsou definovány výše;

(d) redukcí této sloučeniny v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBH₄ coby redukčního činidla a methanolu jako aktivujícího činidla.

(3) Způsob výroby aspartátového derivátu vzorce 3 ,CC>2Me

NH CO₂H

kde R a Me jsou definovány výše nebo její soli, zahrnující reakci látky 1 ,CO₂Me

Π] nebo její soli ve vodném rozpouštědle se sloučeninou vzorce 2

^[2J/ kde R a Me jsou definovány výše, ve vodném roztoku a za přítomnosti anorganické báze.

- 10CZ 296507 B6 (4) Způsob výroby oxazolylacetátového derivátu vzorce 5

kde R a Me jsou definovány výše nebo její soli, zahrnující reakci sloučeniny vzorce 3

kde R je definováno výše s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následované zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 4

kde R a Me jsou definovány výše a přidánímp-toluensulfonové kyseliny bez izolace této sloučeniny.

(5) Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu vzorce 6

kde R a Me jsou definovány výše nebo její soli, zahrnující reakci oxazolylacetátového derivátu vzorce 5

kde R a Me jsou definovány výše, v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBFfi jako redukčního činidla a methanolu jako aktivačního činidla.

-11 CZ 296507 B6 (6) Způsob výroby methansulfonátového derivátu vzorce 7

Pl, kde R a Me a Ms jsou definovány výše nebo její soli, zahrnující reakci oxazolylethanolového derivátu vzorce 6

kde R a Me jsou definovány výše s mesylchloridem v toluenu v přítomnosti triethylaminu jako bazického katalyzátoru.

(7) Způsob výroby benzylidenového derivátu vzorce 9

kde R a R¹ a Me jsou definovány výše nebo její soli, zahrnující reakci methansulfonátového derivátu vzorce 7

kde R a Me a Ms jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce 8

kde R¹ je definováno výše, v přítomnosti uhličitanu draselného a kvartémí amoniové soli nebo tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminujako katalyzátoru.

Termíny používané v popisu jsou vysvětleny v následujícím textu.

Aromatická uhlovodíková skupina označuje fenyl, bifenylyl, naftyl apod. Může to být aralkylová skupina jako třeba benzyl. Preferován je fenyl.

- 12CZ 296507 B6

Alicyklická uhlovodíková skupina označuje alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, mající 3 až 7 uhlíkových atomů a příklady jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklobutadienyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl a pod., přičemž preferovány jsou alicyklické uhlovodíkové skupiny mající 5 až 7 uhlíkových atomů. Konkrétní příklady zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl a cykloheptadienyl, obzvláště preferované jsou cyklopentyl a cyklohexyl.

Heterocyklická skupina je 5-ti nebo 6-ti členný heterocykl, mající v rámci kruhu kromě atomů uhlíku 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané ze skupiny obsahující atom dusíku, kyslíkový atom a atom síry, s výhodou aromatický heterocyklus. Konkrétní příklady zahrnují thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimídinyl, pyridazinyl, triazinyl, dithiazolyl, dioxolanyl, dithiolyl, pyrrolidinyl, dithiadiazinyl, thiadiazinyl, morfolinyl, oxazinyl, thiazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl a thiopyranyl, s výhodou thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl a pyrimídinyl, obzvláště preferované jsou pyridyl, pyrimídinyl a imidazolyl.

Kondenzovaná heterocyklická skupina je taková kruhová skupina, jejíž 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklus, mají kromě uhlíkových atomů v jádře 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z uhlíku, kyslíku nebo síry, s výhodou aromatický heterocyklus, je kondenzován nebo kruhová skupina, kde je takový heterocyklus, s výhodou aromatický heterocyklus a 4- až 6tičlenný aromatický uhlovodíkový kruh, s výhodou benzenový kruh, jsou kondenzovány. Konkrétní příklady těchto skupin zahrnují furoizoxazolyl, imidazothiazolyl, thienoizothiazolyl, thienothiazolyl, imidazopyrazolyl, cyklopentapyrazolyl, pyrrolopyrrolyl, cyklopentathienyl, thienothienyl, oxadiazolopyrazinyl, benzofurazanyl, thiadiazolopyridinyl, triazolothiazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyridinyl, benzotriazoly, oxazolopyrimidinyl, oxazolopyridinyl, benzoxazolyl, thiazolopyridazinyl, thiazolopyrimidinyl, benzizothiazolyl, benzothiazolyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolothiazinyl, imidazopyrazinyl, purinyl, pyrazolopyridazinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, pyranopyrazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxathiolyl, benzodioxolyl, dithiolipyrimidinyl, benzodithiolyl, indolidinyl, indolyl, izoindolyl, furopyrimidinyl, furopyridinyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, thienopyrazinyl, thienopyrimidinyl, thienodioxinyl, thienopyridinyl, benzothienyl, izobenzothienyl, cyklopentaoxazinyl, cyklopentafuranyl, benzothiadiazinyl, benzotriazinyl, pyridoxazinyl, benzoxazinyl, pyrimidothiazinyl, benzothiazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyridazinyl, pyridopyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxathiinyl, benzodioxinyl, benzodithiinyl, naftyridinyl, izochinolyl, chinolyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, chromanyl, izochromanyl, indolinyl a pod., preferovány jsou benzoxazolyl, benzizothiazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxazthiolyl, benzodioxolyl, benzodithiolyl, indolyl, izoindolyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzothienyl, izobenzothienyl, benzothiadiazinyl, benzotriazinyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxathiinyl, benzodioxinyl, benzodithiinyl, izochinolyl, chinolyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, chromanyl, izochromanyl a indolinyl, obzvláště preferované jsou indolyl, izoindolyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzothienyl, izobenzothienyl, izochinolyl a chinolyl.

Nižší alkyl je lineární nebo větvený alkyl, mající 1 až 6 uhlíkových atomů jako jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, se£-butyl, íerc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, tercpentyl, hexyl, izohexyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl a pod., preferovány jsou alkyly, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, 5eZ:-butyl a terc-butyl, obzvláště preferovaný je methyl.

Případně substituovaný znamená, že skupina může být substituována 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé. Konkrétní příklady zahrnují nižší alkyl jako třeba methyl, ethyl, propyl, butyl, íerc-butyl a pod; nižší alkoxy jako methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tórc-butoxy a pod; halogeny; nitro; kyano; hydroxy; acyl (např. nižší alkanoyl jako třeba formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl a pod., aroyl jako třeba benzoyl, naftoyl a pod.); acyloxy (acylová

-13CZ 296507 B6 skupina byla definována výše) jako třeba formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, izobutyryloxy, benzoyloxy a pod.; aralkyloxy jako třeba benzyloxy, fenethyloxy, fenylpropyloxy a pod.; merkapto; nižší alkylthio jako třeba methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, izobutylthio, Zerc-butylthio a pod.; amino; nižší alkylamino jako třeba methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino a pod.; di(nižší)alkylamino jako třeba dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diizopropylamino, dibutylamino a pod.; karboxy; nižší alkoxykarbonyl jako třeba methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, Zerc-butyloxykarbonyl a pod.; acylamino(acylová skupina byla definována výše); trifluormethyl; fosforyl; sulfonyl; sulfonyloxy; karbamoyl; sulfamoyl; nižší alkylfosfonamid jako třeba methylfosfonamid, ethylfosfonamid, propylfosfonamid, izopropylfosfonamid a pod.; methylendioxy; nižší alkoxyfosforyl jako methoxyfosforyl, ethoxyfosforyl, propoxyfosforyl, izopropoxyfosforyl a pod.; nižší alkylsulfonyl jako methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, Zerc-butylsulfonyl a pod.; nižší alkylsulfonylamino jako třeba methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, butylsulfonylamino, /erc-butylsulfonylamino a pod.; preferovány jsou hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, aralkoxy, merkapto, nižší alkylthio, nitro, halogeny, trifluormethyl, amino, di(nižší)alkylamino, nižší alkylamino, acyl, kyano, karbamoyl, acyloxy, sulfonyl, karboxy a nižší alkoxykarbonyl, obzvláště preferované jsou hydroxy, nižší alkyl a nižší alkoxy. V tomto vynálezu označuje „nižší“ počet uhlíkových atomů s výhodou 1 až 6, výhodněji 1 až 4.

Mohou být zahrnuty libovolné soli sloučenin vzorců 3, 5 - 7, 9 a 11 pokud jsou netoxické a pokud odpovídají výše uvedeným vzorcům 3, 5 - 7, 9 a 11. Konkrétní příklady zahrnují soli alkalických kovů jako třeba sodná sůl, draselná sůl a pod., soli kovů alkalických zemin jako třeba hořečnatá sůl, vápenatá sůl a pod., amonná sůl, organická báze jako třeba triethylamonná sůl, sůl triethylaminu, sůl pyridinu, sůl pikolinu, sůl dicyklohexylaminu, sůl N,N'-dibenzylethylendiaminu a pod., soli aminokyselin jako třeba soli lysinu, argininu a pod.

Soli sloučeniny 1 mohou být libovolné a zahrnují např. anorganické adiční soli jako třeba hydrochlorid, sulfát, fosfát, hydrobromid a pod., adiční soli organických kyselin jako třeba kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, benzylsulfonová kyselina a pod., soli alkalických kovů jako třeba trimethylamonná sůl, triethylamonná sůl, pyridiniová sůl, pikolinová sůl, dicyklohexylamonná sůl, N,N'-dibenzylethylendiaminová sůl a pod.

V následujícím textu bude detailněji popsán způsob výroby sloučeniny 11 a jejich intermediátů.

-14CZ 296507 B6

XO₂Me I nh₂ co₂h [1]

Krok 3

[6]

-15 CZ 296507 B6

[10] [11] _t kde R a R¹ jsou definovány výše.

Obecný způsob výroby:

Krok 1

Sloučenina 1 nebo její sůl se nechá reagovat se sloučeninou 2 ve vodném rozpouštědle v příío tomnosti anorganické báze za vzniku sloučeniny 3.

-16CZ 296507 B6

Vodný roztok, který se používá do této reakce, je konkrétně voda, která může obsahovat polární rozpouštědlo jako třeba methanol, ethanol, kyselina octová a pod., v množstvích která neinterferují s reakcí samotnou.

Anorganická báze je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pod., přičemž uhličitan sodný je preferován.

Reakční teplota je -20 až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C. Reakční doba je 2 až 24 hodin, s výhodou 2 až 5 hodin.

Krok 2

Sloučenina 4 může být získána reakcí sloučeniny 3 s acetanhydridem v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze a s využitím katalyzátoru, následované zahřátím. Získaná sloučenina se cyklizuje přidáním kyseliny jako třeba /z-toluensulfonové a pod., bez izolace, čímž může být získána sloučenina 5.

Preferované organické rozpouštědlo pro tuto reakci je toluen. K provedení následující reakce bez izolace sloučeniny 4 se používá množství acetanhydridu potřebné pro další reakci, s výhodou kolem 4 ekvivalentů.

Příkladem báze je terciální amin. Preferovaný je N-methylmorfolin nebo pyridin, více preferovaný je N-methylmorfolin. Báze se s výhodou používá v množstvích od 0,25 do 1,0 ekvivalentu.

Katalyzátorem je s výhodou dimethylaminopyridin.

Kyselinou nezbytnou pro získání sloučeniny 5 ze skupiny 4 je s výhodou monohydrát />-toluensulfonové kyseliny.

Teplota při dekarboxylaci je 40 až 70 °C, s výhodou 55 až 60 °C. Reakční doba dekarboxylace je 4 až 48 hodin, s výhodou 4 až 24 hodin.

Reakční teplota při cyklizaci je 70 až 100 °C, s výhodou 85 až 90 °C. Reakční doba cyklizace je 2 až 24 hodin, s výhodou 4 až 6 hodin.

Krok 3

Sloučenina 5 se redukuje v rozpouštědle s využitím redukčního činidla za vzniku sloučeniny 6. Reakce probíhá hladce s využitím aktivujícího činidla.

Rozpouštědlo pro tuto reakci je s výhodou tetrahydrofuran.

Redukční činidlo je s výhodou natrium borohydrát (NaBH₄).

Aktivační činidlo pro redukční činidlo je s výhodou methylalkohol.

Reakční teplota je 30 až 100 °C, s výhodou 40 až 80 °C. Reakční doba je 1 až 10 hodin, s výhodou 1 až 2 hodiny.

Krok 4

Sloučenina 6 se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (mesylchlorid) v rozpouštědle v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 7.

- 17CZ 296507 B6

Rozpouštědlo používané pro tuto reakci je s výhodou organické rozpouštědlo jako je toluen, dichlormethan a pod., přičemž toluen je preferován.

Příkladem báze je terciární amin. Preferován je triethylamin a N-methylmorfolin, obzvláště preferovaný je triethylamin.

Reakční teplota je 0 až 100 °C, s výhodou 0 až 50 °C. Reakční doba je 0,5 až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.

Krok 5

Sloučenina 7 reaguje se sloučeninou 8 v rozpouštědle v přítomnosti báze a s využitím katalyzátoru za vzniku sloučeniny 9.

Rozpouštědlo používané v této reakci je s výhodou toluen.

Preferovaná báze je uhličitan draselný.

Katalyzátorem je kvartémí amonná sůl jako třeba tetrabutylamonium bromid, tetramethylamonium bromid, tetraethylamonium bromid, tetraethylamonium chlorid, benzyltrimethylamonium chlorid, benzyltriethylamonium chlorid, benzyltriethylamonium bromid a pod., nebo tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, přičemž preferován je tetrabutylamonium bromid a tris[2(2-methoxyethoxy)ethyl] amin.

Reakční teplota je 0 až 150 °C, s výhodou 10 °C až 120 °C. Reakční doba je 5 až 24 hodin, s výhodou 6 až 10 hodin.

Krok 6

Sloučenina 9 se redukuje pod vodíkovou atmosférou v rozpouštědle s využitím redukčního činidla za vzniku sloučeniny 10. Tato sloučenina se nechá bez izolace reagovat s hydroxylaminem v rozpouštědle v přítomnosti báze za chlazení až zahřívání za vzniku sloučeniny 11.

Rozpouštědlo používané v této reakci je organické rozpouštědlo jako je methanol, ethanol, propanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, kyselina octová a pod., nebo směsná rozpouštědla z nich složená, přičemž preferován je tetrahydrofuran.

Redukční katalyzátor je paladium na uhlíku, palladiová čerň a pod., přičemž preferováno je paladium na uhlíku.

Reakční doba redukce je 4 až 24 hodin, s výhodou 6 až 10 hodin.

Rozpouštědlo používané pro reakci sloučeniny 10 na sloučeninu 11 je methanol, ethanol, propanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, kyselina octová, voda a pod., nebo směsná rozpouštědla z nich složená. Preferovaná rozpouštědla jsou methanol, tetrahydrofuran a voda.

Báze je například uhličitan draselný, uhličitan sodný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný.

Reakční teplota je 0 až 50 °C, s výhodou 20 až 30 °C. Reakční doba je 4 až 24 hodin, s výhodou 6 až 10 hodin.

Tento vynález je založen na prioritní přihlášce č. 104098/1998 podané v Japonsku.

- 18CZ 296507 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava β-methyl N-benzoyl-L-aspartátu (sloučenina 3, R = fenyl) β-Methyl N-benzoyl-L-aspartát hydrochlorid (sloučenina 1, 183,5 g) byl rozpuštěn v 800 ml vody. Tento roztok byl za míchání ochlazen na 5 °C a byl přidán roztok uhličitanu sodného (265 g) v 1 1 vody. K této reakční směsi byl během 1 hod 20 min přidán benzoylchlorid (121,9 ml) při 5 °C. Směs pak byla 2 h míchána při 10 až 18 °C, k reakční směsi bylo přidáno 1,2 1 vody a reakční směs byla zhomogenizována. Pak byl přidán dichlormethan (0,5 1) a po extrakci byla organická vrstva oddělena. K vodné vrstvě byla přilita koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH = 2 a směs byla extrahována s 1,5 1 ethylacetátu. Vodná vrstva byla dále extrahována s 0,5 1 ethylacetátu a organické vrstvy byly spojeny. Organická vrstva byla promyta dostatečným množstvím vody (1 1) a nasyceným roztokem chloridu sodného (11) a byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zfiltrování byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku na přibližně jednu polovinu a vy srážené krystaly byly odfiltrovány. Filtrát byl dále koncentrován za sníženého tlaku na poloviční množství a další krystaly byly sebrány filtrací. Získané krystaly byly sušeny za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 3, 229,9 g, výtěžek 91,5%).

teplota tání 124 až 125 °C ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS) δ 2,80 (1H, dd, J = 16,2, 8,1 Hz), 2,94 (1H, dd, J= 16,2, 3,61 Hz), 3,61 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,45 - 7,58 (3H, m), 7,83 - 7,86 (2H, m), 8,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,82 (1H, br-s).

FAB-MS: 252,1 (M+H)⁺

Příklad 2

Příprava methyl 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)acetátu (sloučenina 5, R = fenyl)

K β-methyl N-benzoyl-L-aspartátu (sloučenina 3, 229,9 g) získaném v Příkladu 1, byl postupně přidán toluen (1,2 1), acetanhydrid (346 ml), N-methylmorfolin (4,7 ml) a 4-dimethylaminopyridin (1,04 g) a směs byla míchána 4 h při teplotě uvnitř 55 až 60 °C za vzniku roztoku methyl 3-benzoylamino-4-oxopentanoátu (sloučenina 4) v toluenu. Bez izolace sloučeniny 4 bylo přidáno 31,8 g monohydrátu μ-toluensulfonové kyseliny a směs byla míchána 5 h při 85 až 90 °C a poté ochlazena na teplotu místnosti. K reakční směsi byl za míchání přilit vodný roztok uhličitanu sodného (75,6 g) ve vodě (303 ml) a směs byla adjustována na pH 7-7,5. Reakční směs byla nechána stát, vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla koncentrována za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 5, 206,7 g, výtěžek 97,7 %).

Příklad 3

Příprava 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethanolu (sloučenina 6, R = fenyl)

Methyl 2-(5-methyl-2-fenyl^l-oxazolyl)acetátu (sloučenina 5, 170 g), získaný v Příkladu 2 byl rozpuštěn v 935 ml tetrahydrofuranu a při pokojové teplotě byl přidán natrium borohydrid (27,81 g). Tato suspenze byla zahřáta na 60 °C a za míchání bylo přidáno 57,9 ml methanolu během 1 h. Po přikapání byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a byla přikapána voda (35 ml). Směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti a tuhá látka byla zfiltrována. Tuhá látka byla

-19CZ 296507 B6 promyta s tetrahydrofuranem, filtrát po promytí byl spojen s předešlým filtrátem a poté zkoncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát (1 1) a po rozpuštění bylo přidáno 1 1 vody. Vodná vrstva byla opět extrahována s 0,5 1 ethylacetátu, organické vrstvy byly spojeny, promyty dostatečným množstvím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 1) a nasy5 ceným roztokem chloridu sodného (11) a poté sušeny nad síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku za vzniku surových krystalů (sloučenina 6,

149 g). Krystaly byly rekrystalizovány ze směsi rozpouštědel n-hexan (11) a ethylacetátu (0,2 1) za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 6, 134 g, výtěžek 89,7 %).

ίο teplota tání 73,0 až 73,8 °C

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,27 (1H, brs), 3,92 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,38 - 7,47 (3H, m), 7,95 - 7,99 (2H, m).

IČ (KBr): 3294,1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 cm’¹.

FAB-MS: 204,1 (M+H)⁺

Srovnávací příklad 1

Příprava 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethyl methansulfonát (sloučenina [7], R= fenyl)

2-(5-methyl-2-fenyl-4—oxazolyl)ethanol (sloučenina 6, 108,6 g) získaný v příkladu 3 byl roz25 puštěn v 600 ml toluenu a bylo přidáno 45,4 ml methansulfonylchloridu, přičemž směs byla míchána za chlazení ledem. K tomuto roztoku byl přikapán triethylamin (81,7 ml) za chlazení ledem. Směs byla míchána 1 h, pak bylo přidáno 11 toluenu, 1 N kyselina chlorovodíková (1 1) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována s 0,5 1 toluenu. Spojené organické vrstvy byly postupně promyty vodou (1 1), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 1) a na30 syceným roztokem chloridu sodného (1 1) a poté sušeny nad síranem hořečnatým. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 7,

150 g, 100 % výtěžek) ve formě krystalů.

teplota tání 88,2 až 89,0 °C

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 2,36 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,39 - 7,47 (3H, m), 7,94 - 7,99 (2H, m).

IČ (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 cm’¹.

FAB-MS: 282,1 (M+H)⁺

Příprava příkladu 1

Příprava dimethyl 2-(4-hydroxybenzyliden)malonátu (sloučenina 8)

Ke směsi 4-hydroxybenzaldehydu (280,9 g), dimethylmalonátu (289,2 ml) a toluenu (1,12 ml) byla postupně přidána kyselina octová (13,2 ml) a piperidin (11,4 ml). Po dehydrataci pomocí 4 h 50 refluxu při vnitřní teplotě 70 až 75 °C byla směs ochlazena na teplotu nižší než 10 °C a směs byla míchána další 1 h. Vyloučené krystaly byly sebrány filtrací a promyty toluenem (350 ml) za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 8, 523,7 g, výtěžek 96,4 %).

teplota tání 157,4 až 158,0 °C

-20CZ 296507 B6

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,71 (1H, m), 6,81 - 6,84 (2H, m), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,70 (1H, s).

IČ (KBr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 cm¹.

Srovnávací příklad 2

Příprava dimethyl [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (sloučenina 9, R = fenyl, R¹ = methyl)

2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethylmethansulfonát získaný ve srovnávacím příkladu 1 (sloučenina 7, 24,4 g) a dimethyl 2-(4-hydroxybenzyliden)malonát získaný v Přípravě příkladu 1 (sloučenina 8, 20,5 g) byly smíchány s tetrabutylamonium bromidem (1,4 g) a toluenem (210 ml). Směs byla zahřáta na 90 °C a rozpuštěna. Pak byl přidán uhličitan draselný (13,2 g) a směs byla míchána 6h při 110 °C. Reakční směs byla ochlazena přídavkem ledu a vody (210 ml) a byla dále míchána. Poté byla ponechána stát, vodná vrstva byla odstraněna a k organické vrstvě byl za míchání přidán 10% roztok chloridu sodného (210 ml). Reakční směs byla ponechána stát a vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla koncentrována a zkoncentrovaný zbytek byl rozpuštěn zahřátím se 150 ml methanolu. Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a směs byla míchána 1 h. Získané krystalky byly sebrány filtrací a promyty s methanolem (65 ml) za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 9, 31,1 g,výtěžek 85,0%).

Teplota tání 104,0 až 105,0 °C

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,35 - 7,43 (5H, m), 7,70 (1H, s), 7,97 (2H, m).

IČ (KBr): 1729,1706,1606,1252, 1066 cm“¹.

FAB-MS: 422,1 (M+H)⁺

Srovnávací příklad 3

Příprava 4-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5-izoxazolidindion (sloučenina 11, R = fenyl)

Dimethyl [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (sloučenina [9], 2,5 g) získaná v Srovnávacím příkladu 2 byla rozpuštěna ve 20 ml tetrahydrofuranu (20 ml) a bylo přidáno 150 mg paladia na uhlíku (5 %). Směs byla intenzivně míchána pod vodíkovou atmosférou za normální teploty a tlaku. Po 8 h byl katalyzátor odfiltrován a k filtrátu byl přidán hydroxylamin (360 mg), methanol (4 ml) a uhličitan draselný (574 mg). Pak byla přikapána voda (4 ml) a směs byla míchána 6 h při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 50 ml 1 N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny kvůli okyselení. Směs byla extrahována dvakrát s etherem a sušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a získaná tuhá látka byla dvakrát rekrystalizována z methanolu za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 11, 650 mg, výtěžek 80 %).

-21 CZ 296507 B6

Průmyslová využitelnost

Způsob výroby titulní látky, 4-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5-izoxazolidindionu, používané jako terapeutické činidlo pro diabetes, dovoluje velmi účinnou výrobu této sloučeniny v průmyslovém měřítku s vyššími výtěžky než u dosud známých metod.

PATENTOVĚ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6 [6}₍ kde R je případně substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, případně substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, Me je methyl, nebo jeho soli, vyznačující se tím, že oxazolylacetátový derivát obecného vzorce 5 kde R a Me jsou uvedeny výše, reaguje v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBH₄ jako redukčního činidla a methanolu jako aktivačního činidla.

2. Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6 podle nároku 1, vyznačující se tím, že (a) sloučenina obecného vzorce 1, ,CO₂Me [1] kde Me je methyl, nebo její sůl, reaguje ve vodném rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce 2

-22CZ 296507 B6 kde R je uvedeno výše, v přítomnosti anorganické báze za vzniku aspartátového derivátu obecného vzorce

3 .COíMe

NH CO₂H kde R a Me jsou uvedeny výše;

(b) tato sloučenina reaguje s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, za následného zahřátí kvůli dekarboxylaci na teplotu 40 až 70 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4 kde R a Me jsou uvedeny výše;

(c) bez izolace této sloučeniny se přidá p-toluensulfonová kyselina za vzniku oxazolylacetátového derivátu obecného vzorce 5 kde R a Me je uvedeno výše, a (d) tato sloučenina se redukuje v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBIU jako redukčního činidla a methanolu jako aktivujícího činidla za vzniku oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6 nebo jeho soli.