MX2008012876A - Procedimiento para preparar derivados heterociclicos. - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados heterociclicos.

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Abstract

La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento, útil para preparar intermediarios clave de fórmula (1) en la síntesis de diversos compuestos, entre ellos, compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores D3 (ver fórmula II) en la cual X puede ser nitrógeno o azufre; Het significa arilo o heteroanlo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno 1 a 4 grupos J seleccionados de: halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, -C(O)R1, nitro, hidroxi, -NR2R3, ciano o un grupo Z; R1 es un alquilo de C1-C4, -0R3 o - NR3R4 R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C6; R3 es hidrógeno o alquilo de CIC6; R es H, alquilo de C1-C6, arilo, bencilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J; de acuerdo con el siguiente esquema 1: (ver fórmula I) en el cual: paso a significa una reacción en condiciones básicas de los compuestos (llA) con derivados de 3-tiosemicarbazida, seguido por un tratamiento con un base inorgánica y anhídrido cíclico fosfónico de n-propano y ajuste final de pH con ácidos inorgánicos para dar compuestos de fórmula (II).

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS HETEROCICLICOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento, útil para preparar intermediarios clave en la síntesis de diversos compuestos, entre ellos, compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores D3. La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento para preparar derivados de tiazol o triazol de fórmula (I) en la cual X puede ser nitrógeno o azufre; Het significa arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno 1 a 4 grupos J seleccionados de: halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1 -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, -0(0^, nitro, hidroxi, -NR2R3, ciano o un grupo Z; RT es un alquilo de C1 -C4, -OR3 o -NR3R4; R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C6; R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C6; R es H, alquilo de C1-C6, arilo, bencilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J; de acuerdo con el siguiente esquema 1 : ESQUEMA 1 H en el cual paso a significa una reacción en condiciones básicas de los compuestos (HA) con derivados de 3-tiosemicarbazida seguido por un tratamiento con un base inorgánica y anhídrido cíclico fosfónico de n-propano y ajuste final de pH con ácidos inorgánicos para dar compuestos de fórmula (II). El término de alquilo de C1-C6 como se utiliza en la presente como un grupo o parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert butilo, pentilo o hexilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término haloalquilo de C1-C6, significa un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y en donde por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno como por ejemplo un grupo trifluorometilo y similares. El término tioalquilo de C1-C6 puede ser un grupo tioalquilo de cadena lineal ramificada, por ejemplo tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tioisopropilo, tiobutilo, tiosec-butilo, tiote-butilo y similares. El término alquenilo de C2-C6 define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen uno o más enlaces dobles y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo y similares. El término grupo alcoxi de C1-C6 puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-??? o metilprop-2-oxi y similares. El término grupo haloalcoxi de C1-C6 puede ser un grupo alcoxi de C1-C6 como se definió anteriormente sustituido con al menos un halógeno, de preferencia flúor, tal como OCHF2, u OCF3. El término de alquinilo de C2-C6 define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen uno o más enlaces triples y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono incluyendo acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, 3-metil-1 -butinilo y similares. El término arilo significa una porción carbocíclica aromática tal como fenilo, bifenilo o naftilo. El término heteroarilo significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 elementos y que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene por lo menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillo tanto mono como bicíclicos. Los heteroarilos representativos incluyen (pero no se limitan a) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinazolinilo, y benzodioxolilo. El término heterociclo de 5-6 elementos significa, de acuerdo con la definición anterior, un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 que es ya sea saturado, insaturado o aromático, y el cual contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heterátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió anteriormente. El heterociclo se puede unir a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. De esta manera, el término incluye (pero no se limita a) morfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles, pero no están limitados, a la preparación de antagonistas de D3 de fórmula (IA), como se describe en el documento WO2005/080382: en donde • G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; • p es un entero que varía de 0 a 5; • se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4) haloalcoxi de C1-4, alcanoilo de C-i-4; o corresponde a un grupo R5; • R2 es hidrógeno o alquilo de C-i-4; • R3 es alquilo de C -4; • R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 o 6 elementos, o un grupo bicíclico de 8 a 11 elementos, cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido con 1 ,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C -4, alcoxi de C-i-4, alcanoilo • R5 es una porción seleccionada del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1 -1 -dioxido-2-isotiazoiidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo de C1-4, haloalquilo de C-i-4, alcoxi de Ci- , alcanoilo de C1-4; y en donde Ri es cloro y p es 1 , de manera que Ri no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión con el resto de la molécula; y en donde Ri corresponde a R5, p es 1. Los compuestos de fórmula (I), como intermediarios para la preparación de otros compuestos, se pueden funcionalizar de manera conveniente, según lo descrito en el documento WO2005/080382. Un ejemplo se reporta en la Sección Experimental de la presente. La preparación de compuestos de fórmula (I) que se describe en el documento WO2005/080382 empleó 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) junto con 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). Las desventajas de estos reactivos a nivel industrial se pueden resumir de la siguiente manera: HOBt y sus productos secundarios tienen una naturaleza explosiva y DCC y su producto secundario siempre son difíciles de eliminar totalmente. El procedimiento resuelve los problemas anteriores al utilizar anhídrido cíclico fosfónico de N-propano, T3P, como agente de condensación.
T3P se utilizó primero en la síntesis peptídica en 1980 por H. Wíssmann (Angew. Chem., 1980, 92, 129) y constantemente está ganando importancia en síntesis orgánica debido a que es menos tóxico y más seguro en comparación con otros agentes de condensación comunes, tales como DCC. El reactivo no proporciona ningún producto secundario insoluble en agua. T3P se utiliza como solución al 50% en acetato de etilo en el procedimiento de la presente invención y no necesita el aislamiento del intermediario hidrazina-carbotiamida. De manera similar, T3P está disponible como solución al 50% en DMF (dimetílformamida) y se puede emplear en el procedimiento de la presente invención. El procedimiento de la presente invención se puede ilustrar con más detalle de la siguiente manera: El material de partida, el ácido carboxílico heterocíclico, disponible generalmente a nivel comercial o el cual se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía, en una cantidad de 1 equivalente se puede disolver de manera adecuada en el solvente apropiado (por ejemplo dimetilformamida; acetato de etilo; acetonitrilo y tetrahidrofurano y otro solvente aprótico polar) y tratar con un ligero excedente de derivados de 3-tiosemicarbazida (1.10 eq.), tal como el derivado de 4-metilo. Luego se agrega a RT una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina y posiblemente otras aminas alifáticas o aromáticas).
Después se puede añadir de forma gradual anhídrido cíclico fosfónico de N-propano (50% p/p en acetato de etilo) a una temperatura que varía de 0 a 40 grados. En caso de que la adición se realice aproximadamente a 0°C, la temperatura se mantiene entonces por debajo de 15°C durante 20-60 minutos. La mezcla resultante luego se agitó a los 20°C durante 2-16 horas. Luego la mezcla se diluye con una solución acuosa de una base inorgánica adecuada hasta alcanzar el pH básico, La base adecuada se puede seleccionar entre: carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio. La mezcla bifásica resultante (cuando se observa) luego se deja separar y se descarta la capa orgánica superior. La capa acuosa luego se calienta a 50-90°C (temperatura interna) durante media hora hasta varias horas hasta terminar la reacción. Después de enfriamiento a 20°C, se añade lentamente un ácido mineral adecuado (por ejemplo HCI al 37%) para ajusfar el pH según sea necesario (4 a 8). La suspensión luego se agita generalmente durante 2-16 horas, posteriormente se filtra el sólido, se lava con agua pura y se seca en un horno al vacío a 40-60°C hasta secar. El producto final se aisla de la mezcla acuosa no contaminada por derivados de fósforo.
EJEMPLOS En los ejemplos, a menos que se establezca lo contrario: Todas las temperaturas se refieren a °C. Los espectros infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron mediante infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masa operados en modo de ionización de electroaspersión (ES+) positiva. Los espectros de Resonancia Magnética Protónica (1H-RMN) se registraron a 400 MHz, los cambios químicos se reportan en ppm de campo descendente (d) a partir de Me4S¡, utilizado como estándar interno, y se asignan como singuletes (s), singuletes anchos (bs), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetos (q) o multipletes (m). La cromatografía de columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Las siguientes abreviaturas se utilizan en el texto: T3P = Anhídrido Cíclico Fosfónico de N-propano, EtOAc = acetato de etilo, DIPEA = N,N-diisopropiletileamina.
EJEMPLO 1 Preparación de 4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4- triazol-3-tiona Acido 4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico (comercialmente disponible) (12.9 g, 101.5 mmoles) se disolvió en DMF (60 mL) y se trató con 4-metil-3-tiosemicarbazida (1 1.61 g, 1 .10 eq). Luego se añadió DIPEA (31.0mL, 1 .75eq) a 20°C. Bajo enfriamiento en baño de hielo, se añadió por goteo T3P 50% p/p en EtOAc (90 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C durante 20 minutos. La mezcla resultante luego se agitó a 20°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con NaOH 4 M (120.0mL). La mezcla bifásica resultante se dejó separar y se descartó la capa orgánica superior. La capa acuosa (pH = 8) se ajustó pH = 11 con NaOH 4 M adicional (60 mL) y luego se calentó a 70°C (temperatura interna) durante 30 minutos. Después de enfriamiento durante la noche, se añadió lentamente HCI al 37% hasta alcanzar pH=5. La suspensión se agitó durante 8 horas, luego el sólido se filtró y se lavó con agua (60 mL) y se secó en un horno al vacío a 40°C durante la noche.
Rendimiento: 10.48g, 53.4mmoles, 53% teor 1 H RMN (DMSO-d6, 6000 MHz, d ppm): 14.1 (bs, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 3.61 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) MH+ = 197 EJEMPLO 2 Preparación de 5-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4- triazol-3-tiona Acido 2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico (comercialmente disponible) (5g, 31 .8 mmoles) y 4-metil-3-tiosemicarbazida (3.68g, 1 .10 eq) se disolvieron en DMF (15 ml_). Luego se añadió DIPEA (10.0mL, 1.80eq) a 20°C. Bajo enfriamiento en baño de hielo, se añadió por goteo T3P 50% p/p en EtOAc (35mL, 1.50eq), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla resultante luego se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 mL), luego se agregó NaOH 4 M (20.0 mL). La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se calentó a 70°C (temperatura interna) durante 90 minutos. Después de enfriamiento a 50°C, se añadió lentamente HCI al 37% hasta alcanzar pH=6.5.
La suspensión se enfrió a 5°C y el sólido se filtró y lavó con agua, y luego se secó a un horno al vacío a 40°C durante la noche. Rendimiento: 5.45g, 24.4mmoles, 77% teor 1 H RMN (DMSO-d6, 600 MHz, d ppm): 14.02 (bs, 1 H), 3.39 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) MH+ = 227 EJEMPLO 3 Preparación de 4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3- tianona Acido 2-metilnicotínico (comercialmente disponible) (5g, 36.5mmoles) y 4-metil-3-tiosemicarbazida (4.22g, 1 .10eq) se disolvieron en EtOAc (15 mL). Luego se añadió DIPEA (14.5mL, 2.28eq) a 20°C. Bajo enfriamiento en baño de hielo, se añadió por goteo T3P 50% p/p en EtOAc (32.5mL, 1.50eq), manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. La mezcla resultante luego se agitó a 20°C durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10mL), luego se añadió NaOH 4 M (18.5 mL). La capa orgánica se descartó y la capa acuosa restante se calentó a 70°C (temperatura interna) durante 2 horas 45 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se obtuvo una suspensión, la cual tenía un pH de aproximadamente 7.5 a 8.0. Se añadió lentamente HCI al 37% hasta alcanzar pH =5. El sólido se filtró y luego se secó en un horno al vacío a 40°C durante la noche. Rendimiento: 7.04 g, 34.1 mmoles, 93% teor 1 H RMN (DMSO-d6, 600 MHz, d ppm): 14.01 (bs, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 3.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) MH+=207 EJEMPLO 4 Preparación de 4-metil-5-(4-piridazinH)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona Acido 4-piridazincarboxílico (comercialmente disponible) (5 g, 40.3 mmoles) y 4-metil-3-tiosemicarbazida (4.66 g, 1.10 eq) se disolvieron en DMF (15 mL). Luego se añadió DIPEA (12.5 mL, 1.78 eq) a 20°C. Bajo enfriamiento en baño de hielo, se añadió por goteo T3P 50% p/p en EtOAc (36 mL, 1.50 eq), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla resultante luego se agitó a 20°C durante 30 minutos.
La mezcla se diluyó con agua (20 mL), luego se añadió NaOH 4 M (20.0 mL). La capa orgánica se descartó y la fase acuosa restante se calentó a 70°C (temperatura interna) durante 5 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se obtuvo una suspensión, la cual tenía un pH de aproximadamente 7.5 a 8.0. Se añadió lentamente HCI al 37% hasta alcanzar pH=5. El sólido se filtró y lavó con agua (3 veces con 20 mL), y luego se secó en un horno al vacío a 40°C durante la noche. Rendimiento: 6.37 g, 33.0 mmoles, 82% teor 1 H RMN (DMSO-d6, 600 MHz, d ppm): 14.29 (bs, 1 H), 9.58 (d, 1 H), 9.47 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 3.64 (s, 3H) MH+=194 EJEMPLO 5 Preparación de 5-(2.4-dimetil-1.3-oxazol-5-il)-4-metil-2.4-dihidro-3H-1.2.4- triazol-3-tiona 4-metil-3-tiosemicarbazida (4.5 g, 42.8 mmoles) se disolvió en DMF (12.5 mL, 2.5 vol) bajo agitación. Se agrego ácido 2,4-dimetil-l ,3- oxazol-5-carboxíl¡co comercialmente disponible (5g, 35.4 mmoles) y DIPEA (15.5 mL, 89 mmoles). La mezcla se enfrió a 5°C con un baño de agua helada y una solución de T3P 50% p/p en acetato de etilo (45.5 mL, 76.4 mmoles) se añadió por goteo en 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Al final de la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con 22.5 mL de agua y 22.5 mL de una solución de NaOH 32% p/p bajo agitación (pH final = 2). Después de separación, se descartó la capa orgánica superior mientras la fase acuosa se calentó a 70°C (65°C internos). El pH de la mezcla se verificó con el tiempo y el pH se ajustó a 12 en caso de ser necesario. El calentamiento se mantuvo durante un total de 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 2.5 mL de una solución de HCI 37% p/p hasta que el pH fue de 8. Un sólido empezó a precipitarse y la suspensión se agitó durante la noche. La mezcla se filtró, la torta se lavó con 22.5 mL de agua y el sólido recolectado se secó en un horno al vacío a 40°C durante 5 horas. Rendimiento: 4.28 g, 57% teórico 1 H RMN (600 MHz, DMSO-d6: 2.26 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.59 (3H, s), 14.07 (1 H, br, s) MH+=[21 1] EJEMPLO 6 Preparación de un derivado de 4-metil-5-(4-pir¡dazinil)-2,4-dihidro-3H- 1 ,2.4-trizol-3-tiona: 4-(5-f(3-cloropropil)tio1-4-metil-4H-1.2,4-triazol-3- il}piridazina 1 eq 0.026 mmoles) y malla 325 de K2CO3 (1.2eq, 4.3g) se suspendieron en una mezcla de acetona (17.5 mL) y metanol (7.5 mL). La suspensión se calentó a 40°C y 1-bromo-3-cloropropano (1.1 eq, 2.8mL) se añadió todo al mismo tiempo. La suspensión se agitó a 40°C durante 3 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (25 mL) y la mezcla se destiló a aproximadamente 20 mL. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (15 mL cada uno). La solución se secó en Na2SO4; se filtró y destiló a aproximadamente 20 mL. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente bajo agitación durante 30 minutos y se agitó 30 minutos adicionales. Durante este tiempo, parte del producto se escapó de la solución. Se añadió por goteo heptano (40 mL) durante 30 minutos y la suspensión resultante se agitó durante al menos 6 horas. La suspensión se filtró y la torta se lavó con una mezcla de EtOAc/Heptano 1/2 (15 mL). El compuesto del título 4-{5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-1 ,2,4- tr¡azol-3-il}piridazina se secó en el horno a 40°C hasta lograr un peso constante. Rendimiento: 61 % teor, 4.27g MS: [MH]+270 RMN (DMSO-d6, 600 MHz; d ppm): 9.61 (dd, 1 H), 9.43 (dd, 1 H); 8.07 (dd, 1 H); 3.78 (t, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.31 (t, 2H)¡ 2.72 (m, 2H) Todas las publicaciones, incluyendo sin límite las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpore como referencia a la presente como si se expusieran en su totalidad. Se entenderá que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupos preferidos y particulares anteriormente descritos. La solicitud de la cual esta descripción y reivindicaciones forman parte, se puede utilizar como una base para prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden ser dirigidas a cualquier característica o combinación de características aquí descritas. Pueden tener forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir a manera de ejemplo, y sin límite, las siguientes reivindicaciones: NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un procedimiento para preparar derivados de tiazol o triazol de fórmula (I) en la cual X puede ser nitrógeno o azufre; Het significa arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno 1 a 4 grupos J seleccionados de: halógeno, alquilo de C1 -C6, alcoxi de C1 -C6, haloalquilo de C1 -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1 -C6, -CÍOJRL nitro, hidroxi, -NR2R3, ciano o un grupo Z; R-i es un alquilo de C1 -C4, -OR3 o -NR3R4; R2 es hidrógeno o alquilo de C1 -C6; R3 es hidrógeno o alquilo de C1 -C6; R es H, alquilo de C 1 -C6, arilo, bencilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J; de acuerdo con el siguiente esquema 1 : Esquema 1 H en el cual: paso a significa una reacción en condiciones básicas de los compuestos (HA) con derivados de 3-tiosemicarbazida seguido por un tratamiento con un base inorgánica y anhídrido cíclico fosfónico de n-propano y finalmente ajuste de pH con ácidos inorgánicos para dar compuestos de fórmula (II).

Claims (1)

  1. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento, útil para preparar intermediarios clave de fórmula (I) en la síntesis de diversos compuestos, entre ellos, compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores D3 en la cual X puede ser nitrógeno o azufre; Het significa arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno 1 a 4 grupos J seleccionados de: halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, -C(0)Ri, nitro, hidroxi, -NR2R3, ciano o un grupo Z; R1 es un alquilo de C1-C4, -OR3 o -NR3R ; R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C6; R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C6; R es H, alquilo de C1-C6, arilo, bencilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J; de acuerdo con el siguiente esquema 1 : H en el cual: paso a significa una reacción en condiciones básicas de los compuestos (NA) con derivados de 3-tiosemicarbazida, seguido por un tratamiento con un base inorgánica y anhídrido cíclico fosfónico de n-propano y ajuste final de pH con ácidos inorgánicos para dar compuestos de fórmula (II). 4A/ouf*mmf*aom* P08/1619F
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