JP5167242B2 - 複素環式誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
Xは、窒素であり;
Hetは、アリールまたはヘテロアリールを意味し;その各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R1、ニトロ、ヒドロキシ、−NR2R3、シアノもしくはZ基から選択される1個〜4個のJ基によって置換されていてもよく;
R1は、C1−C4アルキル、−OR3または−NR3R4であり;
R2は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R3は、水素またはC1−C6アルキルであり;
Rは、H、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルであり;その各々は、1個〜4個のJ基により置換されていてもよい]
で示されるトリアゾール誘導体を製造するための新規な方法であって、以下のスキーム1:
スキーム1
[ここで、
工程aは、式(I)で示される化合物を得るための、化合物(IIA)の塩基性条件下での3−チオセミカルバジド誘導体との反応、次に無機塩基およびn−プロパンホスホン酸環状無水物(propane phosphonic cyclic anhydride)を用いた処理、そして最後に無機酸を用いたpH調節を意味する]
に従う方法に関する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
用語「ハロC1−C6アルキル」は、1つまたはそれ以上の炭素原子を有し、その少なくとも1個の水素原子がハロゲンにより置換されているアルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル基およびその類似物がある。
用語「C1−C6チオアルキル」は、直鎖または分岐鎖のチオアルキル基であってよく、例えば、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、チオブチル、チオsec−ブチル、チオtert−ブチルおよびその類似物であってよい。
用語「C1−C6アルコキシ基」は、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−2−オキシ、ブトキシ、ブタ−2−オキシまたはメチルプロパ−2−オキシおよびその類似物であってよい。
用語「C2−C6アルキニル」は、1つまたはそれ以上の三重結合を含有し、そして2個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを示し、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、1−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルおよびその類似物が挙げられる。
用語「アリール」は、芳香族炭素環部分、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
代表的なヘテロアリールには、限定するものではないが、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。
Gは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、およびインダゾリルからなる群より選択され;
pは、0〜5の整数であり;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、およびC1−4アルカノイルからなる群より独立して選択されるか;またはR5基に対応し;
R2は、水素またはC1−4アルキルであり;
R3は、C1−4アルキルであり;
R4は、水素、あるいはフェニル基、ヘテロシクリル基、5員もしくは6員の複素環式芳香族基、または8員〜11員の二環式基であり、これらの基のいずれもハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC1−4アルカノイルからなる群より選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基により置換されていてもよく;
R5は、イソオキサゾリル、−CH2−N−ピロリル、1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、および2−ピロリジノニルからなる群より選択される部分であり、該基はハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、もしくはC1−4アルカノイルから選択される1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく;
ならびに、R1が塩素であり、そしてpが1である場合、該R1は当該分子の残部との結合に対してオルト位には存在せず;ならびに、R1がR5に対応する場合、pは1である]
で示されるD3アンタゴニストの製造に有用であり得る。
国際公開第2005/080382号に記載される、式(I)で示される化合物の調製では、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と共に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)が用いられた。
この試薬の産業基準における不利益は、次のようにまとめることができる:
HOBtおよびその副産物は爆発性を有し、そしてDCCおよびその副産物は完全に取り除くことが常に困難である。
この試薬では、水に不溶性の副産物がほとんど生じない。T3Pは、本発明の方法において酢酸エチル中50%溶液として用いられ、その中間体ヒドラジンカルボチオアミドの単離を要しない。同様に、T3Pは、DMF(ジメチルホルムアミド)中50%溶液として利用可能であり、本発明の方法に用いることができる。
一般的に商業的に入手可能であるか、または文献にある既知の方法に従って調製され得る、出発物質である複素環式カルボン酸は、1当量を適当な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド;酢酸エチル;アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン、そして他の極性の非プロトン性溶媒)に好都合に溶解させることができ、そして、わずかに過剰量(1.10当量)の3−チオセミカルバジド誘導体、例えば4−メチル誘導体で処理し得る。次いで、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、また場合により他の脂肪族の芳香族アミン)を室温(RT)で加える。
次いで、N−プロパンホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中50%w/w)を0度〜40度の温度範囲で滴加し得る。次いで、この添加により約0℃になる場合もあるので、温度を20分〜60分にわたって15℃未満に維持する。次いで、得られた混合物を20℃で2時間〜16時間攪拌した。
次いで、得られた二層性の混合物(観察される場合)を分離させ、その上層の有機層を棄てる。次いで、その水層を50℃〜90℃(内部温度)に半時間〜数時間、反応が終了するまで加熱する。
20℃まで冷却した後、次いで、要すればそのpH(4〜8)を調節するために、適当な鉱酸(例えば、HCl 37%)をゆっくり加える。
次いで、その懸濁液を、2時間〜16時間大まかに攪拌し、次いで、固体をろ過し、純水で洗浄し、そして乾燥するまで40℃〜60℃の真空オーブンで乾燥させる。最終生成物を亜リン酸誘導体により汚染されていない水性の混合物から単離する。
実施例においては、特に言及しない限り、
温度はすべて℃を意味する。赤外線スペクトルはFT−IR装置にて測定した。化合物は、陽電子スプレー(ES+)イオン化モードで操作される質量スペクトルにアセトニトリル中に溶解された試料を直接注入により分析した。陽子磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルは400MHzで記録され、化学シフトは内部標準として用いられるMe4Siからのppm低磁場側(d)で報告され、一重線(s)、ブロード一重線(bs)、二重線(d)、二重線の二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)または多重線(m)と割り当てられる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck AG Darmstaadt, Germany)により行った。次の略語が本明細書中で用いられる:T3P=N−プロパンホスホン酸環状無水物、EtOAc=酢酸エチル、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン。
4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンの調製
その混合物を、NaOH 4M(120.0mL)で希釈した。得られた二相性の混合物を分離させ、その上層の有機層を棄てた。水層(pH8)をさらなるNaOH 4M(60mL)を用いてpH=11に調節し、次いで、70℃(内部温度)に30分間加熱した。一晩冷却した後、HCl 37%を、pH=5に達するまでゆっくり加えた。
懸濁液を8時間攪拌し、次いで、その固体をろ過し、水(60mL)で洗浄し、そして40℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。
収量:10.48g、53.4ミリモル、理論上53%
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm):14.11(bs, 1H)、8.60(s, 1H)、3.61(s, 3H)、2.33(s, 3H)
MH+=197
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンの調製
その混合物を、水(20mL)で希釈し、次いで、NaOH 4M(20.0mL)を加えた。有機相を棄て、水相を70℃(内部温度)にまで90分間加熱した。50℃まで冷却した後、HCl 37%をpH=6.5に達するまでゆっくり加えた。
懸濁液を5℃に冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、次いでそれを40℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。
収量:5.45g、24.4ミリモル、理論上77%
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm):14.02(bs, 1H)、3.39(s, 3H)、2.69(s, 3H)、2.34(s, 3H)
MH+=227
4−メチル−5−(2−メチル−3−ピリジニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンの調製
HCl 37%を、pH=5に達するまでゆっくり加えた。
固体をろ過し、次いでそれを40℃の乾燥オーブンで一晩乾燥させた。
収量:7.04g、34.1ミリモル、理論上93%
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm):14.01(bs, 1H)、8.66(dd, 1H)、7.96(dd, 1H)、7.42(dd, 1H)、3.29(s, 3H)、2.42(s, 3H)
MH+=207
4−メチル−5−(4−ピリダジニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンの調製
収量:6.37g、33.0ミリモル、理論上82%
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm):14.29(bs, 1H)、9.58(d, 1H)、9.47(d, 1H)、8.09(d, 1H)、3.64(s, 3H)
MH+=194
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンの調製
外界温度にまで冷却した後、2.5mLのHCl 37%w/w溶液を、pH8になるまで加えた。
固体が沈殿し始め、そして、その懸濁液を一晩攪拌した。
その混合物をろ過し、そのケークを22.5mLの水で洗浄し、そして回収した固体を40℃の真空オーブンで5時間乾燥させた。
収量4.28g;理論上57%
1H-NMR
600 MHz, DMSO-d6:2.26(3H, s)、2.48(3H, s)、3.59(3H, s)、14.07(1H, br. s.)
MH+ [211]
4−メチル−5−(4−ピリダジニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン誘導体:4−{5−[(3−クロロプロピル)チオ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリダジンの調製
収量:理論上61%、4.27g
MS:[MH]+ 270
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本発明は、上記明細書に記載される具体的で好ましい基の組み合わせのすべてに及ぶことは理解されよう。
Claims (6)
- 式(I):
Xは、窒素であり;
Hetは、アリールまたはヘテロアリールを意味し;その各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R1、ニトロ、ヒドロキシ、−NR2R3 またはシアノから選択される1個〜4個のJ基によって置換されていてもよく;
R1は、C1−C4アルキル、−OR3または−NR3R4であり;
R2は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R3は、水素またはC1−C6アルキルであり;
Rは、H、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルであり;その各々は、1個〜4個のJ基により置換されていてもよい]
で示されるトリアゾール誘導体の製造方法であって、以下のスキーム1:
スキーム1
工程aは、式(I)で示される化合物を得るための、化合物(IIA)の塩基性条件下での3−チオセミカルバジド誘導体との反応、次に無機塩基およびn−プロパンホスホン酸環状無水物を用いた処理、そして最後に無機酸を用いたpH調節を意味する]
に従う方法。 - 式(I)のトリアゾール誘導体にて、置換Hetが4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イルであり、Rがメチルである、請求項1記載の方法。
- 式(I)のトリアゾール誘導体にて、置換Hetが2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イルであり、Rがメチルである、請求項1記載の方法。
- 式(I)のトリアゾール誘導体にて、置換Hetが2−メチル−3−ピリジニルであり、Rがメチルである、請求項1記載の方法。
- 式(I)のトリアゾール誘導体にて、非置換Hetが4−ピリダジニルであり、Rがメチルである、請求項1記載の方法。
- 式(I)のトリアゾール誘導体にて、置換Hetが2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イルであり、Rがメチルである、請求項1記載の方法。
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