JP2008534642A - 二環式化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
CRFが、内分泌系、神経系および免疫系機能において著しい変化を生じることが見出された。CRFは、副腎皮質刺激ホルモン(「ACTH」)、ベンドルフィンおよび下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン(「POMC」)誘導ペプチドの基礎およびストレス解消の主要な生理調節因子であると考えられる(Valeら,Science 213:1394−1397,1981)。
CRFの脳への直接投与は、ストレス環境に曝された動物について観察される同一の行動的、生理的および内分泌的反応を引き起こす。
したがって、臨床データは、CRF受容体アンタゴニストが、CRFの分泌過多を明らかにする精神神経障害の処置に有用であってもよい新規の抗うつ薬および/または抗不安薬に対応してもよいことを示唆する。
Valeら,Science 213:1394−1397,1981
Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R2、ニトロ、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノ、および/または基Zから選択される1〜4個の置換基Jで置換されていてもよく;
R1は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4またはシアノであり;
R2は、C1−C4アルキル、−OR3またはNR3R4であり;
R3は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR3R4;−C(O)R2であり;
Xは、ハロゲンである。
R’は、Rに対応し;
R’1は、R1に対応し;
R’2は、R2に対応し;
R’3は、R3に対応し;
R’4は、R4に対応し;
R’5は、R5に対応し;
R’6は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR’3R’4;−C(O)R’2であり;
R’7は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはハロC1−C6アルキルであり;
R’8は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’9は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’10は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’11は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’12は、R’3または−C(O)R’2であり;
Dは、CR’8R’9であるか、またはGと二重結合するとCR’8であり;
Gは、CR’10R’11であるか、またはDと二重結合するとCR’10であるか、またはX(Xは炭素である)と二重結合するとCR’10であり;
Wは、4−8員炭素環であり、飽和されていてもよく、または1〜3個の二重結合を含有していてもよく、ここで、
1個の炭素原子は、カルボニルまたはS(O)mで置換されており;および
1〜4個の炭素原子は、酸素、窒素またはNR’12、S(O)m、カルボニルで所望により置換されていてもよく、かかる環は、さらに1〜8個のR’6基で置換されていてもよく;
Zは、5−6員複素環であり、1〜8個のR’5基で置換されていてもよく;
mは、0〜2の整数値である]
を有する。
W2は、イミダゾリジン−2−オン誘導体を表し;
W3は、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン誘導体を表し;
W4は、2,5−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール1−オキシド誘導体を表し;
W5は、1,2,5−チアジアゾリジン1−オキシド誘導体を表し;
W6は、2,5−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール1,1−ジオキシド誘導体を表し;
W7は、1,2,6−チアジアジナン1−オキシド誘導体を表し;
W8は、1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド誘導体を表し;
W9は、ピロリジン−2−オン誘導体を表し;
W10は、2,5−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド誘導体を表し;
W11は、1,3−オキサゾリジン−2−オン誘導体を表し;
W12は、イソチアゾリジン1,1−ジオキシド誘導体を表し;
W13は、2(1H)−ピリジノン誘導体を表し;
W14は、3(2H)−ピリダジノンを表し;
W15は、2,3−ピペラジンジオン誘導体を表し;
およびqは、0〜4の整数値であり、nは0〜6の整数値であり、pは0〜3の整数値であり、m、R’6およびR’12は、上記と同義である]
を含むがこれに限定されない。
次いで、上記の無機または有機塩基を添加し、次いで、上部残基(−W−Z)の反応性誘導体および適当な中間化合物(I)を添加する。
次いで、得られた混合物を4−48時間、80℃〜150℃の範囲の温度に保持する。
次いで、混合物を最後に冷却し、二層性混合物を得るために通常処理する。有機層は、上記の適当な有機溶媒で構成される。適当な溶媒を、沈殿を改善するために添加してもよい。
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン;
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン;
1−{1−[1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン;
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−(1−{1−[4−(エチルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン;
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン;
1−(6−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリジニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(4−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(2−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−(3−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}フェニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(5−メチル−1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}ピロリジン−2−オン;
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン;
3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
5−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−カルボン酸メチル1,1−ジオキシド);
4−[3−(1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[3−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−メチル−1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2(1H)−ピリジノン;
2−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン;
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
3−メチル−4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
を調製する方法を提供する。
式(VII)で示される化合物は、以下のスキーム1;
[式中:R、R1、およびXは上記と同義であり、Lgはアルキルスルホン酸の反応性誘導体の中から選択される脱離基であり;および
工程fは、化合物(VII)のヒドロキシピリジンの反応性誘導体の形成を表し;
工程gは、ハロゲン化化合物(I)を得るための化合物(VIII)の反応性誘導体の求核置換を表す]
に記載の式(I)で示される化合物の調製方法の中間体である。
限定されないが塩基化溶媒(例えば、ジクロロメタン)を含む適当な溶媒中の中間化合物(VII)の懸濁液に、対応する塩を得るために水性溶液中の無機塩基を添加した。
適当な無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択されていてもよい。
そのように形成された塩を分離してもよく、次いで、有機アミンを、N2下にて室温で添加する。本発明の一の実施態様において、有機アミンは、ピリジンまたはトリエチルアミンであってもよい。
次いで、混合物を低温(−10℃以下)まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(triflic)無水物またはメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルを慎重に添加する。次いで、反応混合物を通常処理する。
本発明の別の実施態様において、溶液に、予め調製された、所望の中間化合物(VIII)の純粋な種晶を添加してもよい。
本発明の一の実施様態において、Xはヨウ素であってもよい。
別の実施態様において、Xは臭素であってもよい。
ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリジノン(NMP)、アセトニトリルからなる群より選択される極性非プロトン性溶媒、直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルコール溶媒または非極性溶媒を含むがこれに限定されない適当な溶媒中の中間化合物(VIII)の溶液に、メタンスルホン酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸からなる群より選択される有機酸を添加し、次いで、LiCl、LiBr、LiI、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、またはKIを含むアルカリイオンとのハロゲン化物塩を添加した。
得られた混合物を通常、2−24時間50〜120℃の範囲の温度に保持する。最後に、反応混合物を、二層性混合物を提供するために通常処理する。有機層は通常、上記のエーテルまたはエステル溶媒などの適当な有機溶媒で構成される。
以下に記載されうる二環式CRFアンタゴニストの形成のために、粗生成物をそのものとして次の工程で用いてもよい。
[式中:Rは上記と同義であり、Rgは、ハロゲン、アルキルスルホン酸の反応性誘導体から選択される反応基であり;
工程aは、加熱による、塩基存在下におけるブチロニトリルの反応性誘導体と適当な式(II)のアリールアミンまたはヘテロアリールアミンのアルキル化を表し;
工程bは、所望の化合物(IV)を得るための化合物(III)の環化、酸による触媒および加熱により、最終化合物(I)中に含まれる環Bを形成しうる化合物(IV)のピロリジノン部の形成を表す]
を含む本発明の一の実施態様である。
適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、限定されないが第三級C1−C6ジアルキルアミンを含む適当な溶媒で溶解する。
本発明の一の実施態様において、第三級C1−C6ジアルキルアミンは、必要に応じて、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリジノン(NMP)、アセトニトリルからなる群より選択される極性非プロトン性溶媒を一緒に有するトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであってもよい。
反応を通常、100−150℃の範囲に含まれる温度で実施する。
本発明の一の実施態様において、ブチロニトリルの反応性誘導体は、ハロゲン誘導体である。さらなる実施態様において、ハロゲンは、ClまたはBrであってもよい。
反応性誘導体をN2下にて滴下する。次いで、反応混合物を2−6時間攪拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、限定されないが直鎖、分岐鎖または環状C1−C6ジアルキルエーテルを含む適当な溶媒で希釈する。
本発明の一の実施態様において、溶媒は、メチル−t−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群より選択されていてもよい。
次いで、反応混合物を通常処理し、最後に、適当な共溶媒を添加する。適当な共溶媒は、C1−C10シクロアルカンの群で選択されていてもよい。
本発明の一の実施態様において、共溶媒は、シクロヘキサンであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
限定されないが直鎖、分岐鎖C1−C6アルコール溶媒またはC1−C10芳香族溶媒または直鎖、分岐鎖もしくは環状C1−C6ジアルキルエーテルを含む適当な溶媒中の中間化合物(III)の懸濁液に添加する。
本発明の一の実施態様において、アルコール溶媒は、イソプロパノールであってもよく;芳香族溶媒は、トルエンであってもよく、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であってもよい。
次いで、1.5当量の酸を、N2下にて室温で添加する。
最も適当な酸は、当業者に一般的な有機酸または無機酸の中から選択されていてもよい。
有機酸は、酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、コハク酸、ピルビン酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸を含むが、これに限定されない。
無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、水素リン酸を含むが、これに限定されない。
次いで、混合物を通常、4−8時間加熱還流し、最後に二層性混合物を提供するために通常処理する。有機層は通常、限定されないが塩素化溶媒または有機酸のエステルを含む適当な有機溶媒で構成される。
本発明の一の実施態様において、塩素化溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、有機酸のエステルは、酢酸エチルであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
に記載の中間体(III)を単離することなく続けて実施されていてもよく、塩基性条件における処置後に化合物(IV)として用いられうる。
化合物(IV)は、工程bで用いられる反応性ブチロニトリルの種類によって、適当な塩、例えば、臭化水素酸塩として単離されてもよい。次いで、ブロモブチロニトリルは、臭化水素酸塩として化合物(IVB)を得るために用いられうる。
実施例の段落に含まれる1−[2−メチル−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−2−ピロリジンイミン臭化水素酸塩の調製は、本発明の方法を実施するためのかかる別法の例である。
[式中:RおよびR1は、上記と同義であり;
工程cは、加熱による、化合物(IV)に対するブチン酸塩誘導体のマイケル付加を表し;
工程dは、芳香族化合物(VI)を得るための塩基性条件における環化を表し;
工程eは、化合物(VI)に対する適当な酸の付加による塩形成を表す]
を含む本発明の別の実施態様である。
限定されないが上記のエーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒またはアルコール溶媒を含む適当な溶媒中の中間化合物(IV)の溶液に、1.0−1.5当量のエステル誘導体の2−ブチン酸塩を、N2下にて室温で添加する。
本発明の一の実施態様において、2−ブチン酸塩のエステル誘導体は、2−ブチン酸エチルであってもよい。
混合物を加熱還流し、室温に冷却する前に2−20時間保持した。次いで、反応混合物を蒸発乾固した。粗製油をそのものとして次の工程に用いてもよい。
次いで、反応混合物を通常、加熱還流し、2−14時間攪拌し、最後に通常処理し、二層性混合物を得る。有機層は通常、限定されないが塩素化溶媒を含む適当な有機溶媒で構成される。
本発明の一の実施態様において、塩素化溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。
粗生成物をそのものとして次の工程に用いてもよい。
化合物(VI)は、限定されないが直鎖、分岐鎖または環状C1−C6ジアルキルエーテル、直鎖または分岐鎖脂肪族C1−C6ケトン溶媒を含む適当な溶媒で溶解される。次いで、溶液を適当な無機酸で処理する。
本発明の一の実施態様において、ケトン溶媒はアセトンまたは2−ブタノンであってもよく、エーテル溶媒はテトラヒドロフラン(THF)であってもよく、酸はスルホン酸であってもよい。さらなる実施態様において、スルホン酸は、p−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であってもよい。
別の実施態様において、溶液を、予め調製された所望の中間化合物(VII)の純粋な種晶と共に添加してもよい。
2−10時間後、懸濁液を濾過し、ケーキを別の溶媒で洗浄した。
次いで、回収した固体を従来方法で乾燥する。
NOE測定が決定的でなかった場合において、1H,15N遠距離スカラー相関を1H,15N−HMBC実験を介して測定した。最適な結果のために6Hzの平均な遠距離スカラー結合2.3J(1H,15N)に対応する遅延時間をセットした。
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で実施した(Merck AG Darmstaadt,Germany)。以下の略称を、本明細書で用いる:EtOAc=酢酸エチル、cHex=シクロヘキサン、CH2Cl2=DCM、ジクロロメタン、Et2O=ジエチルエーテル、DMF=N,N’−ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、MeOH=メタノール、Et3N=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、NMP=N−メチル−2−ピロリジノン、MTBE=メチル−tert−ブチルエーテル、IPA=イソプロパノール、DABCO=ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7−エン、BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、Acac=2,4−ペンタンジオン、MEK=メチルエチルケトン。
カラム Phenomenex Luna 3μ C18(2)−50x2.0mm
波長 220nm
流速 1mL
注入量 5uL(2uL)
温度 40℃
実行時間 10分
試料濃度 約0,5mg/mL(約1mg/mL)
移動相 溶液A:水中0.05%TFA
溶液B:ACN中0.05%TFA
勾配 FAST勾配:
0.00−8.00分:100%〜5%A
8.01−8.10分:5%〜100%A
8.11−10.00分:100%のA
中間体(III)の調製
収率:65−70% th
収率:80%
中間体(IV)の調製
4−{[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ブタンニトリル(0.78Kg)を、水(2.34L)中10%HClで処理し、溶液を85℃に加熱した。4時間後、混合物を20℃まで冷却し、10%NaOHで希釈し、DCMで抽出した。水層をさらにDCMで抽出した。合した有機層を15%NaClで洗浄した。回収した有機相をTHFで希釈し、約1L量に蒸留した(50℃ジャケット、250mbar)。THFを添加し、混合物を再度、約1Lに蒸留した。純粋なTHFを再度添加し、混合物を再度、約4Lまで蒸留した。生成物をそのものとして次の工程で用いる。
収率:95−99% th
収率: 78% th
化合物(IVB)の調製
2−メチル−4−トリフルオロメチルオキシアニリン(30g)を、NMP(90ml)で溶解した。得られた溶液を100℃まで加熱した。次いで、純粋なブロモブチロニトリル(1.1当量;17.2mL)を添加し、得られた溶液を115−118℃で2−4時間加熱した。
次いで、反応物を30分で45℃に冷却した。所望の化合物の種晶(0.03g)を添加した。MTBE(270ml)を30−40分で45℃にて添加した。得られた懸濁液を20分で20℃に冷却し、2時間攪拌し、次いで、濾過した。ケーキを3:1のMTBE/NMPの混合物(3x60mL)で洗浄し、固体を70℃で一晩、すなわち6時間乾燥した。
収率:2−メチル−4−トリフルオロメチルオキシアニリンから88% th
HPLC % a/a 99%
中間体(V)の調製
予め調製された1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−ピロリジンイミンを含む溶液を、エチル−2−ブチン酸塩(0.49L)で処理した。混合物を12−14時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
収率:80−90% th
収率:89% th
1−[2−メチル−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−2−ピロリジンイミン臭化水素酸塩(1.4kg)を、10%NaOH水性溶液(4.2L)で処理し、DCM(4.2L)で抽出した。水層をさらにDCM(2.8L)で抽出した。合した有機層を、水性15%w/v塩化ナトリウム(5.6L)で洗浄した。回収した有機相をトルエン(7L)で希釈し、2.8Lに蒸留し、トルエン(14L)で希釈し、2.8Lに蒸留した。溶液をエチル−2−ブチン酸塩(1.1当量、0.53L)で処理した。混合物を約9時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
中間体(VI)の調製
エチル−3−({(2E)−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−ピロリジニリデン}アミノ)−2−ブテン酸塩を含む前工程からの溶液を、THF中1Mのt−BuOK(7.8L;THFにおける固体tBuOK(2当量)の溶解により調製)で処理した。t−BuOK溶液の最初の20%を30分で、残存部分を40−50分で添加した。混合物を6時間還流した。次いで、それを20℃に冷却し、濃縮し(50℃ジャケット、300−250mbar)、NH4Cl飽和溶液で希釈し、DCMで抽出した。水層を戻し、DCMで抽出した。合した有機相を、15%NaClで洗浄した。有機層を約1Lまで蒸留し、MEKで希釈し、約4Lまで蒸発した。純粋なMEKを添加し、混合物を約4Lまで濃縮した。生成物をそのものとして次の工程に用いる。
収率:75−85% th
収率:15−20% th
エチル−3−({(2E)−1−[2−メチル−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−2−ピロリジニリデン}アミノ)−2−ブテン酸塩を含む前工程からの溶液を、THF中1Mのt−BuOK(8.26L;THFにおける固体tBuOK(2当量)の溶解により調製)で処理した。t−BuOK溶液を30分で添加した。混合物を3時間還流した。次いで、これを20℃に冷却し、4.2Lに濃縮し(50℃ジャケット、300−250mbar)、NH4Cl飽和溶液(7L)で希釈し、DCM(11.2L)で抽出した。水層を戻し、DCM(4.2L)で抽出した。合した有機相を15%NaCl(2.8L)で洗浄した。有機層を、2.8Lまで蒸留し(50℃ジャケット、300mbar)、THF(11.2L)で希釈し、2.8Lまで蒸発した。純粋なTHF(7L)を添加した。溶液を1時間かけて滴下にてCH3SO3H(0.28L)で処理した。酸の添加中に沈殿が生じた。懸濁液を4−6時間熟成し、次いで、濾過し、ケーキをTHF(5.6L)で洗浄した。回収した固体を、減圧下にて70℃で少なくとも5−6時間、オーブン中で静置した。
全収率:50−65%
中間体(VII)の調製
予め調製された6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オンを含む溶液を、20−25分かけて滴下にてCH3SO3H(0.187L)で処理し(温度は内部で20℃〜30℃上昇し)、標記化合物をシードした。シードした後すぐに沈殿が生じた。懸濁液を6時間熟成し、次いで、濾過し、ケーキを2−ブタノンで洗浄した。回収した固体を、減圧下にて40℃で10−12時間、オーブン中で静置した。
収率:90−95% th
収率:54% th
NaHCO3の飽和水性溶液(6L)を、室温で6−メチル−1−[2−メチル−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オン(1Kg)のジクロロメタン(10L)中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した。分離した有機相を、NaClの15%(w/v)水性溶液(3L)で洗浄し、次いで、CH2Cl2(10L)で希釈した。得られた溶液を、10Lまで蒸留した。純粋なCH2Cl2(5L)を添加し、溶液を10Lに濃縮した。純粋なCH2Cl2(5L)を添加し、溶液を再度10Lに濃縮した。溶液をそのものとして次の工程に用いる。
中間体(VIII)の調製
予め調製された6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オン メタンスルホン酸塩(0.4Kg;1当量)をDCM(4L)で懸濁し、NaHCO3飽和水溶液(2.4L)で処理した。相を分離し、有機相を15%NaClで洗浄した。有機層をDCMで希釈し、溶液を4Lまで蒸留した。純粋なDCMを再度添加し、混合物を残り4Lまで蒸留した。溶液をピリジン(0.097L、1.1当量)で処理し、−15℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.193L、1.05当量)を−10℃以下の温度に保ちながら60分かけて添加した。混合物を20分かけて5℃まで加温し、温度を5℃に保ちながら20分かけて飽和NaHCO3で急冷した。CO2発生を終わらせるためにさらに20分間攪拌しながら、二相性混合物を室温まで加温し、次いで、分離した。有機相をさらに水で洗浄し、1.6Lまで蒸留し(50℃ジャケット、250mbar)、IPAで希釈した。溶液を約2Lまで蒸留し(50℃ジャケット、100−150mbar)、純粋なIPAで希釈し、再度約2Lまで蒸留した(50℃ジャケット、100−150mbar)。溶液を室温とし、標記化合物をシードした。スラリーを60分間熟成した。水を30分かけて添加し、濾過する前に得られた懸濁液を90分間熟成した。ケーキを1:1のIPA−水で洗浄し、回収し、減圧下にて35℃で一晩、オーブン中で静置した。
収率:80−85% th
収率:82% th
ピリジン(1.1当量、0.21L)を、6−メチル−1−[2−メチル−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−1,2,3,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オン トリフルオロメタンスルホン酸塩を含む溶液に添加し、得られた混合物を−15℃まで冷却した。次いで、純粋なトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05当量、0.41L)を−10℃以下の範囲の温度に保ちながら滴下し、次いで、溶液を40分で5℃まで加熱した。次いで、NaHCO3の飽和水性溶液(5L)を、5℃以下の範囲の温度に保ちながら30分かけて滴下した。最後に、溶液を30分で20℃まで加熱した。次いで、分離した有機層を水(5L)で洗浄し、4Lに濃縮した。次いで、純粋なIPA(8L)を添加し、得られた溶液を8Lまで蒸留した。純粋なIPA(8L)を添加し、溶液を8Lまで蒸留した。溶液を室温まで冷却した。黄色固体が室温で沈殿した。得られた懸濁液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、水(8L)を添加し、懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、固体を1:1のIPA/水の混合物(2x2L)で洗浄し、高真空下にて40℃で一晩乾燥した。
全収率:80−95%
式(I)で示される化合物の一般的調製
混合物を、室温まで冷却し、エーテル溶媒またはエステル溶媒(例えば、MTBE、AcOEt)で希釈し、1NのNaOHで洗浄し;有機相を2回水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、中間体(VIII)を得、そのものとして次の工程に用いた。
収率:85−95% th
N2雰囲気下、予め調製された6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩(1.2Kg、1.0当量)のDMF(4.2L)中溶液に、CH3SO3H(232.25mL)を、次いで、臭化ナトリウム(460.33g)を添加した。得られた混合物を85℃で2.5時間加熱した。
混合物をMTBEで希釈し、1NのNaOHで洗浄し;水相をMTBEで再度抽出し、合した有機相を水で2回洗浄した。有機層を3.0Lまで蒸留し(50℃ジャケット、500mbar)、純粋なDMFで希釈し、再度3.0Lまで蒸留した(50℃ジャケット、100−150mbar)。DMF溶液をそのものとして次の工程に用いた。
収率:85−95% th
N2雰囲気下、6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩(300g、1.0当量)のNMP(1.05L)中溶液に、CH3SO3H(58.06mL)を、次いで、ヨウ化カリウム(185.7g)を添加した。得られた混合物を、85℃で7時間加熱した。
混合物をAcOEtで希釈し、1NのNaOHで洗浄し;有機相を水で2回洗浄した。有機層を約1Lまで蒸留し(50℃ジャケット、500mbar)、純粋なNMPで希釈し、再度約1Lまで蒸留した(50℃ジャケット、100−150mbar)。NMP溶液をそのものとして次の工程に用いた。HPLC純度は、a/a 92%以上であった。
収率:85−95% th
標記化合物を、上記の製法にしたがって調製してもよい。
N2雰囲気下、6−メチル−1−[2−メチル−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩(0.4kg)のNMP(1.6L)中溶液に、CH3SO3H(0.068L、1.2当量)を、次いで、ヨウ化カリウム(2.0当量、0.291kg)を添加した。得られた混合物を、2時間90℃に加熱した。
混合物を25℃まで冷却し、AcOEt(4L)で希釈し、pH=8−9に達するように1NのNaOH(2L)で洗浄し、次いで、有機層を水(1.6L)で2回洗浄した。
有機層を1.2Lまで蒸留し、さらに酢酸エチル(2L)を添加し、希釈し、混合物を1.2Lまで蒸留した。NMP(0.8L)を添加し、再度1.2Lまで蒸留した。NMP溶液をそのものとして次の工程に用いた。
HPLC純度は、a/a 95%以上であった。
式(IA)で示される化合物の一般的調製
銅触媒(例えば、CuI、CuBr、Cu2Br、Cu(AcO)2、Cu2O)およびリガンド(例えば、シス−またはトランス−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンの混合物、シス−またはトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン、シス−およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミンの混合物、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタン、NN,N’N’−テトラメチル−1,2−ジアミノエタン、エタノールアミン、1,10−フェナントロリン、PPh3、BINAP、Acac)の溶液を、適当な溶媒(例えば、DMF、NMP、DMSO、アセトニトリル、ジオキサン、トルエン)中で調製した。
次いで、無機または有機塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ter−BuOK、DBU、TEA、DIPEA)を、次いで、Z−W−反応性誘導体および中間体(VIII)を添加した。得られた混合物を、80℃−150℃で4−48時間加熱した。
混合物を60℃に冷却し、水を滴下した。懸濁液を室温で1時間攪拌し、次いで、白色沈渣を濾過し、1/2のDMF/水の混合物で1回フィルター上で洗浄し、次いで、水で2回洗浄した。固体を80℃で24時間乾燥し、粗製物として標記化合物を得た。
粗製物を、室温で9/1のDCM/MeOHなどの適当な混合物にて溶解した。溶液を、9/1のDCM/MeOHの混合物でフィルター上で洗浄しながらカーボンパッドに通して濾過した。混合物は、アルコール(例えば、メタノール)または芳香族エーテル(例えば、アニソール)などの適当な溶媒に溶媒交換した。得られた懸濁液を2時間熟成し、濾過し、MeOHでフィルター上で洗浄した。回収した固体を80℃で24時間乾燥し、標記化合物を得た。
3−アミノピラゾール(11Kg)のTHF(44L)中溶液を、2−クロロエチルイソシアネート(41.9Kg)で処理した。混合物を6時間熟成し、次いで、n−ヘプタンを30分かけて添加し、混合物を0−5℃に冷却した。2時間後、懸濁液を濾過し、ケーキを冷却n−ヘプタンで洗浄し、34.6KgのN−(2−クロロエチル)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−ピラゾール−1−カルボキシアミドを得た。
上記化合物をTHFで溶解し、3時間かけてエタノール中21%wt/wtナトリウムエトキシド溶液で処理した。スラリーを室温で24時間熟成し、次いで、0−5℃に冷却し、さらに2時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキをエタノール(23L)で洗浄し、粗製物として1−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノンを得た。
粗製物を水で処理し、3時間熟成した。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し標記化合物を得た(11.96Kg)。
収率:52% th
CuI(11.36g)のDMF(2.1L)中懸濁液に、N2雰囲気下、トランス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(127.29g)を添加し、緑色溶液を室温で2−12時間攪拌した(色は緑青色になった)。次いで、炭酸カリウム 325メッシュ(1.237Kg)および1−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(1.135Kg)を、次いで、予め調製された3−ブロモ−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンのDMF(3.0L)中溶液を添加した。得られた混合物を125℃で36−42時間加熱した。次いで、混合物を60℃に冷却し、4.142Lの水を滴下した。懸濁液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、白褐色沈渣を濾過し、1:2のDMF/H2O(3.5L)の混合物、次いで、水(3L)でフィルター上で洗浄した。固体を80℃で24時間乾燥した。
収率:70% th
HPLC:a/a 80%以上
NMR(1H,CDCl3):δ 8.29(d,1H)、7.15(d,1H)、7.04(s,1H)、6.85(d,1H)、6.79−6.74(m,3H)、3.91(t,2H)、3.82(t,2H)、3.75(s,3H)、3.44(t,4H)、2.17(s,3H)、2.15(s,3H)
構造は、NOE実験により確認した。
MS(m/z): 405 [MH]+
収率:67% th
HPLC:a/a 98%以上
粗1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(933g)を、還流温度(70−80℃)で11.2Lの7/3のアニソール/MeOHの混合物にて溶解した。溶液を9.33Lまで蒸留し(80℃ジャケット、500mbar)、室温とし、ヘプタン(18.66L)を滴下し、標記化合物が沈殿した。純粋なDSを、熟成の2時間後濾過し、3.7Lのヘプタンでフィルター上で洗浄し、80℃で24時間乾燥した。
収率:95% th
HPLC:a/a 98%以上
CuI(4.74g)のDMF(1.0L)中懸濁液に、N2雰囲気下、トランス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(53.0g)を添加し、緑色溶液を室温で2−12時間攪拌した(色は緑青色になった)。次いで、325メッシュの炭酸カリウム(515.0g)および1−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(472.5g)を、次いで、予め調製された3−ヨード−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンのDMF(1.5L)中溶液を添加した。得られた混合物を90℃で15−25時間加熱した。次いで、混合物を5℃に冷却し、5.0Lの水を滴下した。懸濁液を5℃で1−2時間攪拌し、次いで、白褐色沈渣を濾過し、1:2のDMF/H2Oの混合物(1.5L)で、次いで、水(1.5L)でフィルター上で洗浄した。固体を80℃で24時間乾燥した。
収率:86% th
HPLC:a/a 80%以上
NMR(1H,CDCl3):8.29(d,1H)、7.15(d,1H)、7.04(s,1H)、6.85(d,1H)、6.79−6.74(m,3H)、3.91(t,2H)、3.82(t,2H)、3.75(s,3H)、3.44(t,4H)、2.17(s,3H)、2.15(s,3H)
構造はNOE実験により確認した
MS(m/z): 405 [MH]+
収率:73% th
HPLC:a/a 98%以上
CuI(0.02当量、3.34g)を、N2雰囲気下、トランス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.3当量、37.4g)のNMP(0.8L)中溶液に添加し、緑色溶液を室温で13時間攪拌した(色は藍色になった)。次いで、325メッシュの炭酸カリウム(3.0当量、0.363kg)、1−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジン−2−オン(2.5当量、0.333Kg)を、次いで、0.2LのNMPで洗浄しながら3−ヨード−6−メチル−1−[2−メチル−4−(トリフルオロメチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンのNMP(0.8L)中溶液を添加した。得られた混合物を90℃で28時間加熱した。次いで、混合物を35℃に冷却し、CH2Cl2(5.2L)、IPA(1.6L)およびH2O(3.6L)を添加した。二相を分離し、有機相を水(1.6L)で3回洗浄した。
有機相をCUNOフィルター上で濾過し、13/4のDCM/IPA(1.6L)で2回洗浄し、次いで、溶液を5.2Lに濃縮し、IPA(4L)を添加し、溶液を3.2Lに濃縮した。溶液を50℃に冷却し、シードした。混合物を25℃に冷却し、かかる温度で3時間攪拌した。懸濁液を濾過し、IPA(2x0.8L)で洗浄した。固体を40℃で5−6時間、真空オーブン中で乾燥した。
収率=52%
Claims (9)
- 式(I)で示される化合物から出発し、式(IA)で示される化合物を調製する方法:
R1は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4またはシアノであり;
R2は、C1−C4アルキル、−OR3または−NR3R4であり;
R3は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR3R4;−C(O)R2であり;
Xは、ハロゲンであり;ならびに
R’は、Rに対応し;
R’1は、R1に対応し;
R’2は、R2に対応し;
R’3は、R3に対応し;
R’4は、R4に対応し;
R’5は、R5に対応し;
R’6は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR’3R’4;−C(O)R’2であり;
R’7は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはハロC1−C6アルキルであり;
R’8は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’9は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’10は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’11は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR’3R’4またはシアノであり;
R’12は、R’3または−C(O)R’2であり;
Dは、CR’8R’9であるか、またはGと二重結合するとCR’8であり;
Gは、CR’10R’11であるか、またはDと二重結合するとCR’10であるか、またはX(Xは炭素である)と二重結合するとCR’10であり;
Wは、飽和されていてもよく、または1〜3個の二重結合を含有していてもよい4−8員炭素環であり、ここで、
1個の炭素原子は、カルボニルまたはS(O)mで置換されており;および
1〜4個の炭素原子は、酸素、窒素またはNR’12、S(O)m、カルボニルで置換されていてもよく、かかる環は、1〜8個のR’6基でさらに置換されていてもよく;
Zは、5−6員複素環であり、1〜8個のR’5基で置換されていてもよく;
mは、0〜2の整数値である]
であって、式(I)で示される化合物およびその上部残基−W−Zの反応性誘導体の間の銅触媒のカップリング反応による方法。 - 式(IA)で示される化合物の以下の化合物:
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン;
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン;
1−{1−[1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン;
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−(1−{1−[4−(エチルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン;
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン;
1−(6−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリジニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(4−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(2−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−(3−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}フェニル)−2−イミダゾリジノン;
1−(5−メチル−1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}ピロリジン−2−オン;
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン;
3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
5−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−カルボン酸メチル1,1−ジオキシド;
4−[3−(1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[3−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−メチル−1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2(1H)−ピリジノン;
2−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン;
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン;
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン;
3−メチル−4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
を調製する請求項1記載の方法。 - RおよびR1が請求項1と同義である、請求項3記載の式(VII)で示される中間化合物。
- Rが請求項1と同義であり、Rgが請求項5と同義である、式(I)で示される化合物の調製における請求項5記載の式(IVB)で示される中間化合物。
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