-
Neues Iminopyrrolidin, Verfahren zu dessen Her-
-
stellung und Iminopyrrolidine enthaltende Arzneimittel
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisch wertvolles Iminopyrrolidin, ein
Verfahren zu dessenHerstellung und Arzneimittel, die Iminopyrrolidine als Wirkstoffe
ent halten.
-
Aus der US-PS 3,773,788 sind N-phenyl-substituierte 2-Iminopyrrolidine
bekannt, bei denen der Phenylring durch Alkyl, Nitro, Chlor, Brom oder Jod einfach
oder zweifach substituiert ist. Diese Verbindungen oder Kombinationen dieser Verbindungen
zeigen wertvolle korrosionsinhibierende Eigenschaften. Irgendwelche pharmakologischen
Wirkungen dieser 2-Iminopyrrolidine sind nicht bekannt.
-
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Iminopyrrolidine der
nachstehend angegebenen Formel I und deren pharmakologisch annehmbaren Salze mit
organischen oder anorganischen Säuren sehr gute antikardiotoxische, antifibrillatorische
und antiextrasystolische lfirkungsqualitäten aufweisen. Beim Vergleich dieser Verbindungen
mit als sehr gut wirksam bekannten Stoffen ähnlicher Wirkungsrichtung, wie z.B.
Propranolol und Ajmalin,zeigen diese Iminopyrrolidine sich vor allem in der Wirkungsdauer
überlegen.
-
Die antikardiotoxische Wirkung dieser Verbindungen wurde nach i.v.-Gabe
gemessen am zeitlichen Eintritt des Herzstillstands an narkotisierten Meerschweinchen.
während einer g-Strophantin-Dauerinfusion. Die Iminopyrrolidine sowie die genannten
Vergleichssubstanzen wurden sbwohl unter therapeuiischer (d.h. Injektion beim Auftreten
der ersten Extrasystolen) als auch prophylaktischer Verabreichung (d.h.
-
Injektion 5 Minuten vor Beginn der g-Strophantin-Dauerinfusion) untersucht.
Die antifibrillatorischen Wirkungsunter suchungen wurden an narkotisierten Meerschweinchen
durchgeführt, indem wie Zeitdauer- nach Beginn--der g-Strophantin-Dauerinfusion
bis zum Auftreten der ersten Herzflatter- bzw.
-
-flimmerrhythmen im EKG bei therapeutischer und prophylaktischer Gabe
bestimmt wurde. Entsprechend wurde die extrasystolische Wirkung bei narkotisierten
Meerschweinchen an der Zeitdauer bis zum Auftreten der ersten Extrasystolen im EKG
gemessen.
Außerdem zeigen diese Iminopyrrolidine blu-tdrucksenkende und herzfrequenzsenkende
Eigenschaften.
-
Aufgrund der genannten pharmakologischen Eigenschaften eignen sich
die genannten Iminopyrrolidine, gewünschtenfalls zusammen mit anderen Wirkstoffen,
zur Behandlung von Erkrankungen des Herzens, wie z.B. Herzrhythmusstörungen, hyperkinetisches
Syndrom und Koronarinsuffizienzen, sowie zur Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend
eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin n die Null oder 1 bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und eine
Alkyl -gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine -N02-Gruppe, Chlor, Brom oder
Jod bedeuten, sowie deren pharmakologisch annehmbaren Salze mit organischen oder
anorganischen Säuren.
-
Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere
Verbindungen der allgemeinen Formel I*
worin R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
sowie
deren pharmakologisch annehmbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
-
Als besonders gut wirkend erwies sich von den genannten Iminopyrrolidinen
die Verbindung 1- (2-Chlor-6-methyl-phenyl)-2-iminopyrrolidin. Ein besonders bevorzugter
Gegenstand sind deshalb Arzneimittel enthaltend 1-(2-Chlor-6-methyl-phenyl)-2-iminopyrrolidin
und/oder dessen pharmakologisch annehmbare Salze mit organischen oder anorganischen
Säuren.
-
Die Verbindung 1-(2-Chlor-6-methyl-phenyl) -2-iminopyrrolidin ist
neu und zusammen mit ihren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren Gegenstand
der vorliegenden Erfindung.
-
Es können erfindungsgemäße Arzneimittel hergestellt werden2 die eine
oder mehrere der genannten Iminopyrrolidine oder deren pharmakologisch annehmbaren
Salze mit organischen oder anorganischen Säuren als Wirkstoff, gegebenenfalls auch
im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie z.B. Herzglykosiden,
ß-Rezeptorenblockern, Sedativa, Tranquillizern sowie den Cholesterin- bzw. den Lipidspiegelsenkenden
Mitteln, enthalten. Die Arzneimittel können z.B. für die enterale, perkutane oder
parenterale Verabreichung wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff
mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem
Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen.
-
Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln
oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Gegebenenfalls
sind sie stabilisiert und/oder enthalt-en Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gexnInschtenfalls Geschmacks-und
Süßstoffe enthalten. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs
oder Tablettierungszusätze
enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke,
Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind Die Herstellung der pharmazeutischen
Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-,
Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten'etwa
0,i bis etwa 50 , vorzugsweise etwa 10 Gelfichtsprozent Wirkstoff. Die Verabreichung
kann enteral, zum Beispiel oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen
zwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise bei 20 bis 80 mg Wirkstoff liegen. Die angegebenen
Dosen können 1 bis 4 mal am Tag, zum Beispiel zu den Mahlzeiten und/oder am Abend,
verabreicht werden.
-
Formulierungsbeispiel für eine Tablette à 50 mg Wirkstoff für die
Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten 5,000 kg 1-(2-Chlor-6-methyl-phenyl)
-2-iminopyrrolidin (1) 5,700 kg Maisstärke (2) 4,600 kg Milchzucker (3) 0,300 kg
hochdisperse Kieselsäure (4) 0,400 kg Natriumlaurylsulfat (5) 0,500 kg Gelatine
(6) 0,100 kg Glycerin (7) 0,500 kg Talkum (8) 0,200 kg Magnesiumstearat (9) 17t500
kg (1) wird mit 2 kg von (3) gemischt und fein vermahlen. Diese Mischung wird mit
5,20 kg von (2), dem Rest von (3), (4) und (5) gemischt und gesiebt. Diese Pulvermischung
wird mit einer Lösung von (6) und (7) in 7 Liter Wasser befeuchtet und durch ein
Sieb der Maschenweite 1,25 mm geschlagen. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit
dem Rest von (2), (8) und (9) gut vermischt und zu Tabletten von 175 mg verpreßt.
-
Die Herstellung der anmeldungsgegenständlichen Verbindungen kann tum
Beispiel nach dem in der US-PS 3,773,788 angege-
benen Verfahren
erfolgen, also durch direkte Umsetzung von 4-Halogenbutyronitril, wobei Halogen
vorzugsweise Chlor-und Brom bedeutet, mit den entsprechend substituierten Anilinen.
-
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Herstellung
von 1-(2-Chlor-6-methyl-phenyl)-pyrrolidin und dessen pharmakologisch annehmbaren
Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-6-methylanilin mit 4-Brombutyro
nitril in an sich bekannter Weise umsetzt.
-
Herstellungsbeispiel 28,2 g 2-Chlor-6-met1lylanilln und 9,8 g 4-Brombutyronitril
werden zusammen 8 Stunden auf I200Cerhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt
mit Diethylether verrührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in wenig
Wasser gelöst. Die Tyäßrige Lösung wird mehrmals mit Ether gewaschen und dann mit
einem großen Überschuß an festem Kaliumhydroxid versetzt. Das ausgeschiedene Öl
wird in Diethylether aufgenommen7 die Etherbase getrocknet und eingedampft. Der
Eindampfrückstand wird in 100 ml Diethylether gelöst. Dazu wird unter Rühren alkoholische
Salzsäure mit einem Gehalt von 2,06 g Chlorwasserstoff getropft. Der rasch kristallin
erstarrende Niederschlag wird abfiltriert' in wenig Isopropylalkohol gelöst und
zu der Lösung wird langsam Diethylether hinzugefügt, bis keine kristalline Ausfällung
mehr erfolgt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen werden 10,9 g (67,2 % d.Th.) 1-(2-Chlor-6-methyl-phenyl)
-2-imino-pyrrolidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218 - 221°Cerhalten.