CH641957A5 - Arzneimittelpraeparate mit blutdrucksenkender wirkung. - Google Patents
Arzneimittelpraeparate mit blutdrucksenkender wirkung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH641957A5 CH641957A5 CH653879A CH653879A CH641957A5 CH 641957 A5 CH641957 A5 CH 641957A5 CH 653879 A CH653879 A CH 653879A CH 653879 A CH653879 A CH 653879A CH 641957 A5 CH641957 A5 CH 641957A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- compound
- group
- pindolol
- Prior art date
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 title description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- -1 3-chloro-6-pyridazinylamino- Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- ZSSBZAXWOWSEEH-UHFFFAOYSA-N 5-(aminooxymethyl)-2-nitrophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 ZSSBZAXWOWSEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKSWWPJQUIWARD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(aminooxymethyl)-4-hydroxybenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(O)C(CON)=C1 WKSWWPJQUIWARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCO RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 48
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- ABKKCZNUVCVETD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 ABKKCZNUVCVETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNIBVUJKINNKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 AFNIBVUJKINNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PIFRYIWGSWDUDE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C)=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 PIFRYIWGSWDUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Die Erfindung betrifft ein neues kombiniertes Arzneimittelpräparat mit blutdrucksenkender Wirkung, so Bekanntlich werden Verbindungen mit der die ß-adrener-gen Rezeptoren hemmender Wirkung in steigendem Mass in der Therapie von hohem Blutdruck verwendet [vgl. J. Knoll: Gyógyszertan (Arzneimittelkunde), Medicina, Budapest, 1971, S. 282; S. Wolfson: Drugs in Cardiology I, Stratton In-55 tercont. Med. Book Corp., New York, 1975; R.P. Ahlquist: Progress in Drag Research 20, Birkhauser Verlag, Basel 1976, S. 27-42]. Die therapeutische Anwendung solcher Verbindungen wird aber durch die zahlreichen Kontraindikationen, wie Erkrankungen der Atmungsorgane (asthma 6o bronchiale), cardiovasculare Erkrankungen (Brachycardie, Herz-Block, Nierenentzündungen), sowie metabolische Störungen (diabetes mellitus, Lebererkrankungen) erheblich eingeschränkt (vgl. R.P. Ahlquist: Beta-Adrenergic Blocking Agents in the Management of Hypertension and Angina 65 Pectoris, Raven Press, New York 1974, S. 1-81). Da die bei der Behandlung von hohem Blutdruck erforderlichen Dosen etwa 4 bis 8mal grösser sind als die antiarrhythmisch wirkenden Dosen dieser Verbindungen (vgl. A. Ablad: Drugs 11,
3
641 957
Suppl. 1,127-134 [1976]), können auch ihre Nebenwirkungen, wie bronchiale Krämpfe, cardiale Störungen, Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Depression), Raynaud'sches Syndrom, gastrointestinale Störungen (vgl. D.J. Greenblatt, Drugs 7,118 [1974]; S.A. Stephen: Am. J. Cardiol. 18,463 [1966]) in gesteigertem Mass auftreten. Es ist ferner eine charakteristische Eigenschaft der ß-rezeptorhemmenden Mittel, dass ihre therapeutische Wirkung mit der Erhöhung der Dosen über eine gewisse Grenze nicht mehr gesteigert werden kann (vgl. P-Kin-caid-Smith: Beta-Adrenergic Blocking Agents in the Management of Hypertension and Angina Pectoris, Raven Press, New York 1974, S. 9-19); die therapeutische Anwendbarkeit dieser Mittel wird auch durch diese Tatsache nachteilig be-einflusst.
Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung war die Herstellung von solchen neuen Arzneimitteln, welche die Eliminierung der erwähnten Nachteile ermöglichen und mit welchen die gewünschten therapeutischen Wirkungen schon mit wesentlich niedrigeren Konzentrationen des Wirkstoffes erreicht werden bzw. die unerwünschten Nebenwirkungen vermieden oder wenigstens weitgehend reduziert werden können.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass gewisse, der nachstehend definierten allgemeinen Formel I entsprechende Verbindungen, welche an sich - wie es durch biochemische Untersuchungen [vgl. Zs. Huszti: Bio-chem. Pharm. 22,2253 (1973); belgische Patentschrift 868 027] gezeigt wurde - die Biosynthese von Noradrenalin hemmende (Decarboxylase-, Tyrosinhydroxylase- bzw. Do-pamin-ß-hydroxylase-hemmende) Wirkungen haben, die blutdrucksenkende Wirkung der die ß-adrenergen Rezeptoren hemmenden Verbindungen sehr erheblich steigern können.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein neues Arzneimittelpräparat mit gesteigerter blutdrucksenkender Wirkung, welches als Wirkstoffe eine Verbindung der allgemeinen Formel I
R'
R1 - N
(I)
worin
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II
R
(II)
und in dieser Formel R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hydroxyl-, Nitro- oder Alkoxycarbonyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil und R2 und R3 Wasserstoffatome,
oder
R1 eine 3-Chlor-6-pyridazinylamino-, 3-Methyl-6-pyridin-azinylamino- oder 3-CarbamoyI-6-pyridazinyl-aminogruppe und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formel III
R
X
= C- . .7 (III)
^ (CHJ -.COOR s 2 n und in dieser Formel R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1, 2 io oder 3, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IV
25
= 0-R8
(IV)
und in dieser Formel O einen cycloaliphatischen Ring mit 5 i5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R8 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-Teil oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Salz von solchen Verbindungen, und eine 20 Verbindung der allgemeinen Formel V
RDO-CH2-CH-CH2-NHR1 0 I
OH
(V)
worin
R9 eine Naphthyl-, 4-Indolyl- oder 4-Morpholino-l,2,5-thiadiazol-3-yl-gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI
30
35
(VI)
und in dieser Formel Ru, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxygruppen 40 mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyäthyl- oder Essig-säureamidgruppen bedeuten, mit der Massgabe, dass R11, R12 und R13 nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome bzw. Essigsäureamidgruppen bedeuten können, und
R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be-45 deutet, oder ein Salz von solchen Verbindungen in Begleitung von üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/ oder Hilfsstoffen enthalten.
Die erfindungsgemässen neuen kombinierten Arzneimittelpräparate können derart hergestellt werden, dass man eine so der oben definierten allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon mit einer der oben definierten allgemeinen Formel V entsprechenden Verbindung oder mit einem pharmazeutisch anwendbaren Salz davon und mit an sich bekannten phar-55 mazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und die Mischung auf die in der Pharmazie übliche Weise zu Tabletten, Dragées, Suppositorien oder zu anderen therapeutisch anwendbaren Arzneimittelformen verarbeitet. In der nachstehenden Tabelle I sind einige in den erfin-60 dungsgemässen Arzneimittelkombinationen vorteilhaft verwendbare, die ß-adrenergen Rezeptoren hemmende Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel V bzw. Salze davon und in der ebenfalls nachstehenden Tabelle 2 einige vorteilhaft anwendbare, die Biosynthese von Noradrenalin 65 hemmende Verbindungen der allgemeinen Formel I als Beispiele angegeben, wobei aber betont werden muss, dass die Erfindung in keiner Weise auf die Anwendung dieser beispielsweise angegebenen Verbindungen beschränkt ist.
641957
4
Tabelle 1
Chemische Bezeichnung der Verbindungen
Internationale Kurzbezeichnung l-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid
1 -(1 -Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol-hydrochlorid l-[4-(2-Methoxyäthyl)-phenyl]-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid l-(4-Aminocarbonylmethyl-phenyl)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid l-(2-Allyloxy-phenoxy)-3-isopropyl-amino-2-propanol-hydrochlorid
Pindolol
Propranolol
Chloranolol
Metoprolol
Atenolol
Oxprenolol
Tabelle 2
Chemische Bezeichnung der Verbindungen
Kurzbezeichnung (Kodezahl)
2-Hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzyloxyamin-hydrochlorid 11121
3-Hydroxy-4-nitro-benzyloxyamin-hydrochlorid 11130 N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l -äthoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11473 N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l-äthoxycarbonyl-2-cyclohexyliden)-hydrazin 11511 N'-ß-Chlor-ö-pyridazinyty-N^P-methyl-l-cyclohexyliden^hydrazin 11588 N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l-tert.-butoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11653 N1-(3-Carbamoyl-6-pyridazinyl)-N2-(l-tert.-butoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11702 N1-(3-Methyl-6-pyridazinyl)-N2-(l-tert.-butoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11741
Eine besonders vorteilhafte Arzneimittelkombination wird derart hergestellt, dass 1 Gewichtsteil l-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid (Pindolol) mit 20 Gewichtsteilen 3-Hydroxy-4-nitro-benzyloxyamin-hydro-chlorid (Verbindung 11 130) vermischt, die Mischung homogenisiert und mit den üblichen Zusätzen zu Tabletten verarbeitet wird.
Eine ebenfalls vorteilhafte Arzneimittelkombination kann auch durch das Vermischen von 1 Gew.-Teil Pindolol mit 40 Gew.-Teilen 2-Hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzyl-oxyamin-hydrochlorid (Verbindung 11 121) erhalten werden.
Die erfmdungsgemässen Arzneimittelkombinationen haben den wichtigen Vorteil, dass sie die ß-rezeptorhemmenden Verbindungen in erheblich kleineren Dosen enthalten als die üblichen wirksamen Dosen dieser Verbindungen, und demgemäss zeigen diese Kombinationen auch entsprechend niedrigere Nebenwirkungen. Ein weiterer Vorteil ist, dass die blutdrucksenkende Wirkung der ß-rezeptorhemmenden Verbindungen durch die Zugabe von die Biosynthese von Noradrenalin hemmenden Verbindungen erheblich gesteigert wird, so dass die Wirksamkeit des erfmdungsgemässen kombinierten Präparats die addierte Wirksamkeit der einzelnen Komponenten weit übertrifft.
Die vorteilhafte gesteigerte Wirkung der erfmdungsgemässen neuen, kombinierten blutdrucksenkenden Präparate
30 wird durch die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulicht.
1. Untersuchung der blutdrucksenkenden Wirkung an wachen Ratten mit genetisch bedingtem hohem Blutdruck. 3S Die Versuche wurden nach einer weiterentwickelten Form der Methode von Eaton (J.C. R. Eaton: Brit. J.
Pharm. 54,282 [1975]) durchgeführt; der Blutdruck und die Herzfrequenz von Wistar-Okamoto-Ratten wurden mit Hilfe eines 5kanäligen automatischen Apparats gemessen. Die 40 Grössen der durch die Verabreichung der angegebenen Dosen von Pindolol bzw. von dem Pindolol und die Verbindung 11 130 enthaltenden kombinierten Präparat erzielten Blutdrucksenkungen sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengestellt.
45 Aus den in der Tabelle 3 angegebenen Werten der Blutdrucksenkung wurden die ED30o/o-Werte, d.h. die Grösse der Dosen, durch welche der vor der Verabreichung des Mittels bestehende Blutdruck der Tiere um 30% herabgesetzt wird, berechnet. Es ergaben sich die folgenden Werte:
50 Pindolol:
ED30% - 5 mg/kg per os;
Kombiniertes Präparat:
ED30% ^ 0,5 mg/kg Pindolol +20 mg/kg Verbindung 55 11 130 per os.
Tabelle 3
Verbindung Dosen mg/kg Zahl der Blutdruck (mm Hg)
p. o. Tiere Anfang nach 2 Std. nach 5 Std. nach 24 Std.
Pindolol 0,25 10 182,2 180,8 164,9 183,4
4-9^4 4-4R 9 4-98 7 4-46 9
Pindolol+ 11 130 0,25 5 ìól^O Ì4o'o* ~146 153^0
20 +10,8 +11,7 +12,4 +20,8
Pindolol 0,5 15 165,0 161,4 160,5 150,5
±14,2 +18,6 +22,2 +22,4
5
Tabelle 3 (Fortsetzung)
641957
Verbindung Dosen mg kg Zahl der Blutdruck (mm Hg)
p. o. Tiere Anfang nach 2 Std. nach 5 Std. nach 24 Std.
Pindolol+11130
Pindolol
Pindolol
11130
* =0,05>p>0,02 ** =0,01 >p>0,001 *** = 0,001 >p p=statistische Signifikanz (R. A. Fisher: «Statistical Methods for Research Workers», Oliver and Boyd, London, 1950).
0,5
15
173,2
128,2***
123,6***
159,3
20
+ 17,6
+ 34,7
+24,1
+26,2
1,0
10
164,4
135,0**
135,0**
151,1
+ 13,8
+ 20,5
+ 16,9
+ 22,2
5,0
10
172,5
154,5**
124,5**
161,0
+ 14,4
+ 8,0
15,0
+20,5
20
5
174,0
183,0
176,0
172,0
±12,9
+ 18,2
±10,2
+ 14,4
Aus den Daten der obigen Tabelle und aus den auf Grund dieser Daten berechneten ED30o/o-Werten ist es ersichtlich, dass die eine etwa 30%ige Blutdrucksenkung verursachende Dose von 5 mg/kg Pindolol bei der Kombination mit der Verbindung 11 130 auf ein Zehntel reduziert werden kann.
Ähnliche vorteilhafte Ergebnisse wurden auch mit der 20 Kombination von Pindolol mit der Verbindung 11 121 erhalten; diese wurden in der nachstehenden Tabelle 4 zusam-mengefasst.
Tabelle 4
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Pindolol
0,25
10
184,4
181,6
168,8
188,8
+ 29,4
+ 28,8
+ 18,9
+46,8
Pindolol+11121
0,25
10
199,4
151,7**
178,8
183,3
5
+41,7
+ 26,3
+49,2
+40,3
Pindolol+11121
0,25
10
182,2
165,0
138,9***
175,0
10
+26,0
+28,3
+23,2
• + 9,7
Pindolol
0,5
10
200,0
191,2
188,3
188,9
+31,8
+ 7,9
+ 36,4
+ 38,4
Pindolol+11121
0,5
10
208,7
156,7*
150,4**
192,9
5
+40,1
+48,8
+44,0
+ 51,7
Pindolol+11121
0,5
10
160,5
112,2***
112,7***
146,7
20
+21,1
+ 32,1
+ 23,7
+24,4
Pindolol
1,0
10
164,4
135,0***
135,0***
151,1
+ 13,8
±20,5
±16,9
+22,2
Pindolol
5
10
172,5
154,5***
124,5****
161,0
+ 14,4
+ 8,0
+ 15,0
+20,5
11121
50
5
168,2
170,0
163,0
169,0
+ 10,4
+ 11,2
+ 17,8
+ 13,4
* =0,05 >p> 0,02 ** =0,02>p>0,01 *** =0,01 >p>0,001 **** =0,001 >p
ED30o/o ü 5 mg/kg per os Pindolol
ED30%~0,5 mg/kg per os Pindolol+20 mg/kg per os 11121.
Die Daten der Tabelle 4 zeigen also, dass auch die Kombination von Pindolol mit der Verbindung 11 121 eine etwa zehnfache Steigerung der Wirksamkeit von Pindolol mit sich bringt.
Ähnlich vorteilhafte Ergebnisse liefert auch die Anwendung der Kombination von Pindolol mit der Verbindung 55 11 473, wie es durch die Daten der nachstehenden Tabelle 5 gezeigt wird. Die Versuche, deren Ergebnisse in dieser Tabelle zusammengefasst sind, wurden ebenfalls unter den oben angegebenen Bedingungen durchgeführt.
Tabelle 5
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Pindolol
0,5
15
200,3
172,1*
160,8*
188,6
+ 30,5
+ 36,9
+46,9
+ 30,2
Pindolol+11473
0,5
15
196,0
159,6**
141,3**
179,9
5
+ 35,3
±33,5
+48,3
+ 28,1
641 957
6
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Pindolol+11473
0,5
15
205,3
149,3***
138,2****
191,3
10
+23,3
+40,1
±32,9
+42
Pindolol
1
10
164,4
135,0***
135,0***
151,1
+ 13,8
±20,5
±16,9
+ 22,2
Pindolol
5
10
172,5
154,5***
124 5****
161,0
±14,4
± 8,0
±15$
±20,5
11473
10
5
195,0
194,0
197,0
198,0
+ 11,2
+ 8,2
+ 7,6
± 9,1
* =0,05>p>0,02 ** =0,02>p>0,01 *** =0,01 >p>0,001 **** =0,001 >p
EDm ~ 5 mg/kg per os Pindolol
ED30% ~0,5 mg/kg Pindolo +10 mg/kg 11473 per os.
Aus den Daten der Tabelle 5 ist es ersichtlich, dass die Wirksamkeit von Pindolol auch durch die gleichzeitige Verabreichung von Verbindung 11 473 etwa auf das Zehnfache gesteigert wird, d.h. dass die gleiche blutdrucksenkende Wirkung mit einem Zehntel der ursprünglichen Dose von Pindolol erreicht werden kann.
Weitere Versuche wurden unter denselben Bedingungen an wachen Ratten mit genetisch bedingtem hohem Blutdruck mit der Kombination von Propranolol und der Verbindung 11 130 durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Versu-25 che sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusaymmengefasst.
Tabelle 6
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Propranolol
1
5
167,5
170,0
168,7
157,5
+ 12,6
+ 12,9
+ 13,8
+ 8,7
Propranolol+11130
1
15
169,5
161,9
146,1*
163,9
20
+ 21,0
+26,0
+ 19,7
+ 23,1
Propranolol
5
10
186,4
178,6
175,9
181,8
+13,6
+ 13,4
+24,3
+ 16,8
Propranolol
10
15
178,0
170,0
148,3*
163,7
+ 16,1
+ 15,2
+ 18,6
+24,7
11130
20
5
174,0
183,0
176,0
172,0
+ 12,9
+ 18,2
+ 10,2
+ 14,4
* = 0,001 >p
ED15o/o ü 10 mg/kg per os Propranolol
ED — i mg/kg Propranolol+20 mg/kg 11130 per os.
Wie die Daten dieser Tabelle zeigen, wird die Wirksamkeit von Propranolol auch durch die Kombination mit der Verbindung 11 130 etwa auf das lOfache erhöht.
2. Untersuchung der blutdrucksenkenden Wirkung an wachen Hunden mit renaler Hypertonie Diese Untersuchungen wurden an wachen, nach der caudalis und der Pulszahl durchgeführt (vgl. A. Grollman:
Grollman'schen Methode operierten Hunden mit renaler Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57,102 [1944]). Die Ergebnisse
Hypertonie, durch Messung des Blutdrucks an der arteria sind in der Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7
Wirkung von Pindolol und von 11 121 auf den Blutdruck von wachen Hunden mit renaler Hypertonie
Verbindung Dosen Zahl Blutdruck (mm Hg)
mg/kg der Anfangs- nach p.o. Tiere wert 1 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std. 24 Std.
Pindolol
0,1
3
156,7
133,3
133,3
153,0
156,7
160,0
153,3
+ 15,3
+ 11,5
+ 17,6
+ 5,8
+ 2,9
+ 5,0
+ 11,5
Verbindung 11121
5
3
165,0
170,0
167,5
175,0
165,0
172,5
165,0
+ 5,8
+ 7,6
+ 10,4
+ 5,0
+ 5,0
+ 7,6
+ 2,9
Pindolol+11121
0,1
4
160,0
130,0
111,2*
143,7
148,7
160,0
157,5
5
+20,9
±30,8
+ 16,5
+21,4
+ 13,1
+ 8,2
+ 15,5
* = 0,05 >p> 0,02
7
641 957
Auf Grund der Daten der obigen Tabelle kann man feststellen, dass die vorteilhafte Steigerung der blutdruckvermindernden Wirkung von Pindolol durch die gleichzeitige Verabreichung von 11121 auch in den Versuchen mit Hunden hervortritt.
3. Untersuchung der Toxizität Die erfmdungsgemässen kombinierten Arzneimittelpräparate zeigen bezüglich der bltudrucksenkenden Wirkung einen sehr bedeutsamen potenzierenden Synergismus, wie dies auf Grund der in den obigen Absätzen 1 und 2 zu-sammengefassten Versuchsergebnisse dargelegt werden konnte. Es wurde ferner auch untersucht, ob sich dieser Synergismus auch in der Toxizität der Präparate offenbart. Die Toxizität der einzelnen Komponenten der kombinierten Präparate wurde an CFLP-Mäusen separat gemessen. Die Verbindungen wurden oral verabreicht, und die Tiere wurden eine Woche lang beobachtet. Es wurden die folgenden Toxi-zitätswerte gefunden:
5 Pindolol: Dso = 300 mg/kg per os 11 121: LD50 = 2900 mg/kg per os 11 473: LD50 = 360 mg/kg per os
Die Toxizität der kombinierten Präparate wurde mit auf Grund des Isobolen-Konstruktionsprinzips berechneten Dolo sen durchgeführt: die Tiere wurden einer einstündigen Vorbehandlung mit verschiedenen Dosen der Verbindungen 11 473 bzw. 11121 unterzogen, und dann wurde ihnen Pindolol in verschiedenen Dosen verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 8 zusammen-i5 gefasst.
Tabelle 8
Toxizität von Kombinationen von Pindolol mit den Verbindungen 11473 bzw. 11121
Pindolol mg/kg p.o.
Ableben (%)
Pindolol 11473 p. o. 11121 p. o.
allein 100 200 300 100 1000 2000
mg/kg mg/kg
60 0 0 0 50 0 0 30
90 0 0 0 50 0 0 40
135 8 0 0 70 0 0 40
200 16 20 20 0 10 30
300 46 40 70 - 50 30 40
450 75 70 - - 80 45 80
Es kann auf Grund der erhaltenen Ergebnisse festgestellt werden, dass die Toxizität von Pindolol durch die Vorbehandlung der Tiere mit 100- bzw. 200- mg/kg- Dosen der Verbindung 11 473 bzw. mit 100- oder 1000- mg/kg- Dosen der Verbindung 11121 kaum beeinflusst wurde, so dass keine unvorteilhafte Potenzierung der Toxizität aufgetreten ist.
Als Zusammenfassung der oben beschriebenen Versuchsergebnisse kann also festgestellt werden, dass die erfln-dungsgemässe Arzneimittelkombination die Anwendung von wesentlich niedrigeren Dosen der blutdrucksenkenden Wirkstoffe bzw. ihre Verwendung in einer wirksameren Form mit wesentlich herabgesetzten Nebenwirkungen ermöglicht wurde.
Die Herstellung und die Zusammensetzung der erfmdungsgemässen Arzneimittelkombinationen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1 Herstellung von Tabletten
Ein erfindunsgemässes Arzneimittelpräparat in der Form von Tabletten wird in der folgenden Zusammensetzung (auf eine Tablette berechnet) hergestellt:
Pindolol 2,5 mg
Verbindung 11 121 100,0 mg mikrokristalline Zellulose 88,5 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Talk 6,0 mg kolloidales Silicumdioxyd 1,0 mg
Die Tabletten mit 200mg Durchschnittsgewicht werden mit einem Filmüberzug versehen.
Beispiel 2 Herstellung von Kapseln 35 Zusammensetzung ( auf eine Kapsel berechnet):
Pindolol " 2,5 mg
Verbindung 11 473 100,0 mg
Talk 3,0 mg kolloidales Silicumdioxyd 0,5 mg
40 Magnesiumstearat 2,0 mg
Das obige Gemisch (Durchschnittsgewicht 108 mg) wird auf die übliche Weise in selbstschliessende harte Gelatinekapseln eingefüllt.
45 Beispiel 3
Herstellung von Tabletten Zusammensetzung (auf eine Tablette berechnet):
Propranolol 3,0 mg
Verbindung 11 653 100,0 mg so mikrokristalline Zellulose 88,5 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Talk 6,0 mg kolloidales Siliziumdioxyd 1,0 mg
55 Beispiel 4
Herstellung von Tabletten Zusammensetzung (auf eine Tablette berechnet):
Atenolol 2,5 mg
Verbindung 11 702 80,0 mg
60 mikrokristalline Zellulose 80,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Talk 6,0 mg kolloidales Siliziumdioxyd 1,0 mg s
Claims (5)
- 641957PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittelpräparat mit blutdrucksenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel IR'R1 - N(I)worinR1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II- 0 -(II)und in dieser Formel R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hydroxyl-, Nitro- oder Alkoxycarbonyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R2 und R3 Wasserstoffatome, oder R1 eine 3-Chlor-6-pyridazinylamino-, 3-Methyl-6-pyrid-azinylamino- oder 3-Carbamoyl-6-pyridazinylaminogruppe undR2 und R3 zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formel IIIR(III)= C .^(C1Vn " C00R'und in dieser Formel R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1,2 oder 3, oderR2 und R3 zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formel IV=0-R8(IV)und in dieser Formel O einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R8 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-Teil oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Salz von solchen Verbindungen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel VR90-CH2-(^H-CH2-NHR10 OH(V)worinR9 eine Naphthyl-, 4-Indolyl- oder 4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI(VI)und in dieser Formel R11, R12 und R13 unabhängig vonein-io ander Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyäthyl- oder Essig-säureamidgruppen bedeuten, mit der Massgabe, dass R11, 15 R12 und R13 nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome bzw. Essigsäureamidgruppen bedeuten können, undR10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder ein Salz von solchen Verbindungen in Begleitung von pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen 20 enthalten.
- 2. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-Hydroxy-4-nitro-benzyloxyamin-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.25 3. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzyloxyamin-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
- 4. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch ge-30 kennzeichnet, dass es N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l-äthoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin als Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
- 5. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es l-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-35 propanol-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen Formel V enthält.
- 6. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es l-(l-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen40 Formel V enthält.45
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1412A HU178552B (en) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH641957A5 true CH641957A5 (de) | 1984-03-30 |
Family
ID=10996865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH653879A CH641957A5 (de) | 1978-07-14 | 1979-07-13 | Arzneimittelpraeparate mit blutdrucksenkender wirkung. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287194A (de) |
| JP (1) | JPS5562015A (de) |
| AU (1) | AU530948B2 (de) |
| BE (1) | BE877623A (de) |
| CH (1) | CH641957A5 (de) |
| DE (1) | DE2928395A1 (de) |
| FR (1) | FR2430767A1 (de) |
| GB (1) | GB2028654A (de) |
| HU (1) | HU178552B (de) |
| IL (1) | IL57693A (de) |
| IT (1) | IT1162757B (de) |
| NL (1) | NL7905401A (de) |
| SE (1) | SE448204B (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| DE3426419A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| EP2227233B1 (de) * | 2007-11-30 | 2013-02-13 | Newlink Genetics | Ido-inhibitoren |
| US9974759B2 (en) | 2013-05-31 | 2018-05-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3462536A (en) * | 1960-07-22 | 1969-08-19 | Merck & Co Inc | Method of inhibiting decarboxylase |
| HU176972B (hu) * | 1977-06-13 | 1981-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
-
1978
- 1978-07-14 HU HU78GO1412A patent/HU178552B/hu unknown
-
1979
- 1979-06-29 IL IL57693A patent/IL57693A/xx unknown
- 1979-07-05 AU AU48675/79A patent/AU530948B2/en not_active Ceased
- 1979-07-06 US US06/055,263 patent/US4287194A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-11 FR FR7917963A patent/FR2430767A1/fr active Granted
- 1979-07-11 NL NL7905401A patent/NL7905401A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-11 BE BE1/9463A patent/BE877623A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 SE SE7906089A patent/SE448204B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 GB GB7924358A patent/GB2028654A/en not_active Withdrawn
- 1979-07-13 DE DE19792928395 patent/DE2928395A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-13 JP JP8916879A patent/JPS5562015A/ja active Pending
- 1979-07-13 CH CH653879A patent/CH641957A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-16 IT IT24364/79A patent/IT1162757B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE877623A (fr) | 1980-01-11 |
| NL7905401A (nl) | 1980-01-16 |
| FR2430767B1 (de) | 1983-04-08 |
| DE2928395A1 (de) | 1980-01-24 |
| AU530948B2 (en) | 1983-08-04 |
| IT1162757B (it) | 1987-04-01 |
| SE448204B (sv) | 1987-02-02 |
| IT7924364A0 (it) | 1979-07-16 |
| HU178552B (en) | 1982-05-28 |
| FR2430767A1 (fr) | 1980-02-08 |
| US4287194A (en) | 1981-09-01 |
| AU4867579A (en) | 1980-02-21 |
| SE7906089L (sv) | 1980-01-15 |
| GB2028654A (en) | 1980-03-12 |
| IL57693A (en) | 1982-09-30 |
| IL57693A0 (en) | 1979-10-31 |
| JPS5562015A (en) | 1980-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD202001A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoaethanolen | |
| EP0185210B1 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
| DE69908421T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination der dextro- und laevo-isomeren von sotalol | |
| EP0166183B1 (de) | Verwendung von Hydroxyindolderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Blutdrucks | |
| CH641957A5 (de) | Arzneimittelpraeparate mit blutdrucksenkender wirkung. | |
| DE60019914T2 (de) | Verwendung von Sibutramin oder dessem Derivat zur Behandlung von Schlafstörungen | |
| DE2802864A1 (de) | 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
| DE2405094A1 (de) | 2-aminoindan-abkoemmlinge, deren herstellung und verwendung | |
| DE2658500C2 (de) | Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung | |
| CH675125A5 (de) | ||
| DE3204854A1 (de) | 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenylessigsaeuren, deren ester und salze, pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten, und ihre verwendung | |
| WO2021254697A1 (de) | Metamizolderivate zur prävention und therapie der pulmonalen hypertonie | |
| DE2749075C2 (de) | ||
| DE2612545A1 (de) | 3-(2,5-dihydroxyphenyl)-alanin als herzstimulans | |
| DD142875A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethanolderivaten | |
| DE2618500A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung fuer die behandlung von bluthochdruck | |
| DE4217396A1 (de) | Metrifonat enthaltendes Arzneimittel | |
| WO2004083157A1 (de) | 2-(butyl-1-sulfonylamino)-n-[1(r)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, dessen verwendung als medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2933005C2 (de) | 1-(3-Acyloxyphenyl)-2-aminoethanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO1998035952A1 (de) | Oxirancarbonsäuren für die behandlung von diabetes | |
| DE3231088A1 (de) | (-)-cis-2.8-dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro-1h-pyrido-(4.3-b)indol, seine herstellung und pharmazeutische mittel, insbesondere antiarrythmika | |
| DE3333008C2 (de) | ||
| DE2826678A1 (de) | Neues iminopyrrolidin, verfahren zu dessen herstellung und iminopyrrolidine enthaltende arzneimittel | |
| EP1670551A1 (de) | Kombination von phenylcarbonsäureamiden mit beta-adrenozeptoren-blockern und deren verwendung zur behandlung von vorhofarrhythmien | |
| DE2109657C3 (de) | DL-m-Tyrosinester und L-m-Tyrosinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |