CH641957A5 - Arzneimittelpraeparate mit blutdrucksenkender wirkung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues kombiniertes Arzneimittelpräparat mit blutdrucksenkender Wirkung, so Bekanntlich werden Verbindungen mit der die ß-adrener-gen Rezeptoren hemmender Wirkung in steigendem Mass in der Therapie von hohem Blutdruck verwendet [vgl. J. Knoll: Gyógyszertan (Arzneimittelkunde), Medicina, Budapest, 1971, S. 282; S. Wolfson: Drugs in Cardiology I, Stratton In-55 tercont. Med. Book Corp., New York, 1975; R.P. Ahlquist: Progress in Drag Research 20, Birkhauser Verlag, Basel 1976, S. 27-42]. Die therapeutische Anwendung solcher Verbindungen wird aber durch die zahlreichen Kontraindikationen, wie Erkrankungen der Atmungsorgane (asthma 6o bronchiale), cardiovasculare Erkrankungen (Brachycardie, Herz-Block, Nierenentzündungen), sowie metabolische Störungen (diabetes mellitus, Lebererkrankungen) erheblich eingeschränkt (vgl. R.P. Ahlquist: Beta-Adrenergic Blocking Agents in the Management of Hypertension and Angina 65 Pectoris, Raven Press, New York 1974, S. 1-81). Da die bei der Behandlung von hohem Blutdruck erforderlichen Dosen etwa 4 bis 8mal grösser sind als die antiarrhythmisch wirkenden Dosen dieser Verbindungen (vgl. A. Ablad: Drugs 11,
3
641 957
Suppl. 1,127-134 [1976]), können auch ihre Nebenwirkungen, wie bronchiale Krämpfe, cardiale Störungen, Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Depression), Raynaud'sches Syndrom, gastrointestinale Störungen (vgl. D.J. Greenblatt, Drugs 7,118 [1974]; S.A. Stephen: Am. J. Cardiol. 18,463 [1966]) in gesteigertem Mass auftreten. Es ist ferner eine charakteristische Eigenschaft der ß-rezeptorhemmenden Mittel, dass ihre therapeutische Wirkung mit der Erhöhung der Dosen über eine gewisse Grenze nicht mehr gesteigert werden kann (vgl. P-Kin-caid-Smith: Beta-Adrenergic Blocking Agents in the Management of Hypertension and Angina Pectoris, Raven Press, New York 1974, S. 9-19); die therapeutische Anwendbarkeit dieser Mittel wird auch durch diese Tatsache nachteilig be-einflusst.
Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung war die Herstellung von solchen neuen Arzneimitteln, welche die Eliminierung der erwähnten Nachteile ermöglichen und mit welchen die gewünschten therapeutischen Wirkungen schon mit wesentlich niedrigeren Konzentrationen des Wirkstoffes erreicht werden bzw. die unerwünschten Nebenwirkungen vermieden oder wenigstens weitgehend reduziert werden können.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass gewisse, der nachstehend definierten allgemeinen Formel I entsprechende Verbindungen, welche an sich - wie es durch biochemische Untersuchungen [vgl. Zs. Huszti: Bio-chem. Pharm. 22,2253 (1973); belgische Patentschrift 868 027] gezeigt wurde - die Biosynthese von Noradrenalin hemmende (Decarboxylase-, Tyrosinhydroxylase- bzw. Do-pamin-ß-hydroxylase-hemmende) Wirkungen haben, die blutdrucksenkende Wirkung der die ß-adrenergen Rezeptoren hemmenden Verbindungen sehr erheblich steigern können.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein neues Arzneimittelpräparat mit gesteigerter blutdrucksenkender Wirkung, welches als Wirkstoffe eine Verbindung der allgemeinen Formel I
R'
R1 - N
(I)
worin
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II
R
(II)
und in dieser Formel R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hydroxyl-, Nitro- oder Alkoxycarbonyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil und R2 und R3 Wasserstoffatome,
oder
R1 eine 3-Chlor-6-pyridazinylamino-, 3-Methyl-6-pyridin-azinylamino- oder 3-CarbamoyI-6-pyridazinyl-aminogruppe und
R2 und R3 zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formel III
R
X
= C- . .7 (III)
^ (CHJ -.COOR s 2 n und in dieser Formel R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1, 2 io oder 3, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IV
25
= 0-R8
(IV)
und in dieser Formel O einen cycloaliphatischen Ring mit 5 i5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R8 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-Teil oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Salz von solchen Verbindungen, und eine 20 Verbindung der allgemeinen Formel V
RDO-CH2-CH-CH2-NHR1 0 I
OH
(V)
worin
R9 eine Naphthyl-, 4-Indolyl- oder 4-Morpholino-l,2,5-thiadiazol-3-yl-gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI
30
35
(VI)
und in dieser Formel Ru, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxygruppen 40 mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyäthyl- oder Essig-säureamidgruppen bedeuten, mit der Massgabe, dass R11, R12 und R13 nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome bzw. Essigsäureamidgruppen bedeuten können, und
R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be-45 deutet, oder ein Salz von solchen Verbindungen in Begleitung von üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/ oder Hilfsstoffen enthalten.
Die erfindungsgemässen neuen kombinierten Arzneimittelpräparate können derart hergestellt werden, dass man eine so der oben definierten allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon mit einer der oben definierten allgemeinen Formel V entsprechenden Verbindung oder mit einem pharmazeutisch anwendbaren Salz davon und mit an sich bekannten phar-55 mazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und die Mischung auf die in der Pharmazie übliche Weise zu Tabletten, Dragées, Suppositorien oder zu anderen therapeutisch anwendbaren Arzneimittelformen verarbeitet. In der nachstehenden Tabelle I sind einige in den erfin-60 dungsgemässen Arzneimittelkombinationen vorteilhaft verwendbare, die ß-adrenergen Rezeptoren hemmende Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel V bzw. Salze davon und in der ebenfalls nachstehenden Tabelle 2 einige vorteilhaft anwendbare, die Biosynthese von Noradrenalin 65 hemmende Verbindungen der allgemeinen Formel I als Beispiele angegeben, wobei aber betont werden muss, dass die Erfindung in keiner Weise auf die Anwendung dieser beispielsweise angegebenen Verbindungen beschränkt ist.
641957
4
Tabelle 1
Chemische Bezeichnung der Verbindungen
Internationale Kurzbezeichnung l-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid
1 -(1 -Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol-hydrochlorid l-[4-(2-Methoxyäthyl)-phenyl]-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid l-(4-Aminocarbonylmethyl-phenyl)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid l-(2-Allyloxy-phenoxy)-3-isopropyl-amino-2-propanol-hydrochlorid
Pindolol
Propranolol
Chloranolol
Metoprolol
Atenolol
Oxprenolol
Tabelle 2
Chemische Bezeichnung der Verbindungen
Kurzbezeichnung (Kodezahl)
2-Hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzyloxyamin-hydrochlorid 11121
3-Hydroxy-4-nitro-benzyloxyamin-hydrochlorid 11130 N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l -äthoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11473 N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l-äthoxycarbonyl-2-cyclohexyliden)-hydrazin 11511 N'-ß-Chlor-ö-pyridazinyty-N^P-methyl-l-cyclohexyliden^hydrazin 11588 N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l-tert.-butoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11653 N1-(3-Carbamoyl-6-pyridazinyl)-N2-(l-tert.-butoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11702 N1-(3-Methyl-6-pyridazinyl)-N2-(l-tert.-butoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin 11741
Eine besonders vorteilhafte Arzneimittelkombination wird derart hergestellt, dass 1 Gewichtsteil l-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid (Pindolol) mit 20 Gewichtsteilen 3-Hydroxy-4-nitro-benzyloxyamin-hydro-chlorid (Verbindung 11 130) vermischt, die Mischung homogenisiert und mit den üblichen Zusätzen zu Tabletten verarbeitet wird.
Eine ebenfalls vorteilhafte Arzneimittelkombination kann auch durch das Vermischen von 1 Gew.-Teil Pindolol mit 40 Gew.-Teilen 2-Hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzyl-oxyamin-hydrochlorid (Verbindung 11 121) erhalten werden.
Die erfmdungsgemässen Arzneimittelkombinationen haben den wichtigen Vorteil, dass sie die ß-rezeptorhemmenden Verbindungen in erheblich kleineren Dosen enthalten als die üblichen wirksamen Dosen dieser Verbindungen, und demgemäss zeigen diese Kombinationen auch entsprechend niedrigere Nebenwirkungen. Ein weiterer Vorteil ist, dass die blutdrucksenkende Wirkung der ß-rezeptorhemmenden Verbindungen durch die Zugabe von die Biosynthese von Noradrenalin hemmenden Verbindungen erheblich gesteigert wird, so dass die Wirksamkeit des erfmdungsgemässen kombinierten Präparats die addierte Wirksamkeit der einzelnen Komponenten weit übertrifft.
Die vorteilhafte gesteigerte Wirkung der erfmdungsgemässen neuen, kombinierten blutdrucksenkenden Präparate
30 wird durch die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulicht.
1. Untersuchung der blutdrucksenkenden Wirkung an wachen Ratten mit genetisch bedingtem hohem Blutdruck. 3S Die Versuche wurden nach einer weiterentwickelten Form der Methode von Eaton (J.C. R. Eaton: Brit. J.
Pharm. 54,282 [1975]) durchgeführt; der Blutdruck und die Herzfrequenz von Wistar-Okamoto-Ratten wurden mit Hilfe eines 5kanäligen automatischen Apparats gemessen. Die 40 Grössen der durch die Verabreichung der angegebenen Dosen von Pindolol bzw. von dem Pindolol und die Verbindung 11 130 enthaltenden kombinierten Präparat erzielten Blutdrucksenkungen sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengestellt.
45 Aus den in der Tabelle 3 angegebenen Werten der Blutdrucksenkung wurden die ED30o/o-Werte, d.h. die Grösse der Dosen, durch welche der vor der Verabreichung des Mittels bestehende Blutdruck der Tiere um 30% herabgesetzt wird, berechnet. Es ergaben sich die folgenden Werte:
50 Pindolol:
ED30% - 5 mg/kg per os;
Kombiniertes Präparat:
ED30% ^ 0,5 mg/kg Pindolol +20 mg/kg Verbindung 55 11 130 per os.
Tabelle 3
Verbindung Dosen mg/kg Zahl der Blutdruck (mm Hg)
p. o. Tiere Anfang nach 2 Std. nach 5 Std. nach 24 Std.
Pindolol 0,25 10 182,2 180,8 164,9 183,4
4-9^4 4-4R 9 4-98 7 4-46 9
Pindolol+ 11 130 0,25 5 ìól^O Ì4o'o* ~146 153^0
20 +10,8 +11,7 +12,4 +20,8
Pindolol 0,5 15 165,0 161,4 160,5 150,5
±14,2 +18,6 +22,2 +22,4
5
Tabelle 3 (Fortsetzung)
641957
Verbindung Dosen mg kg Zahl der Blutdruck (mm Hg)
p. o. Tiere Anfang nach 2 Std. nach 5 Std. nach 24 Std.
Pindolol+11130
Pindolol
Pindolol
11130
* =0,05>p>0,02 ** =0,01 >p>0,001 *** = 0,001 >p p=statistische Signifikanz (R. A. Fisher: «Statistical Methods for Research Workers», Oliver and Boyd, London, 1950).
0,5
15
173,2
128,2***
123,6***
159,3
20
+ 17,6
+ 34,7
+24,1
+26,2
1,0
10
164,4
135,0**
135,0**
151,1
+ 13,8
+ 20,5
+ 16,9
+ 22,2
5,0
10
172,5
154,5**
124,5**
161,0
+ 14,4
+ 8,0
15,0
+20,5
20
5
174,0
183,0
176,0
172,0
±12,9
+ 18,2
±10,2
+ 14,4
Aus den Daten der obigen Tabelle und aus den auf Grund dieser Daten berechneten ED30o/o-Werten ist es ersichtlich, dass die eine etwa 30%ige Blutdrucksenkung verursachende Dose von 5 mg/kg Pindolol bei der Kombination mit der Verbindung 11 130 auf ein Zehntel reduziert werden kann.
Ähnliche vorteilhafte Ergebnisse wurden auch mit der 20 Kombination von Pindolol mit der Verbindung 11 121 erhalten; diese wurden in der nachstehenden Tabelle 4 zusam-mengefasst.
Tabelle 4
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Pindolol
0,25
10
184,4
181,6
168,8
188,8
+ 29,4
+ 28,8
+ 18,9
+46,8
Pindolol+11121
0,25
10
199,4
151,7**
178,8
183,3
5
+41,7
+ 26,3
+49,2
+40,3
Pindolol+11121
0,25
10
182,2
165,0
138,9***
175,0
10
+26,0
+28,3
+23,2
• + 9,7
Pindolol
0,5
10
200,0
191,2
188,3
188,9
+31,8
+ 7,9
+ 36,4
+ 38,4
Pindolol+11121
0,5
10
208,7
156,7*
150,4**
192,9
5
+40,1
+48,8
+44,0
+ 51,7
Pindolol+11121
0,5
10
160,5
112,2***
112,7***
146,7
20
+21,1
+ 32,1
+ 23,7
+24,4
Pindolol
1,0
10
164,4
135,0***
135,0***
151,1
+ 13,8
±20,5
±16,9
+22,2
Pindolol
5
10
172,5
154,5***
124,5****
161,0
+ 14,4
+ 8,0
+ 15,0
+20,5
11121
50
5
168,2
170,0
163,0
169,0
+ 10,4
+ 11,2
+ 17,8
+ 13,4
* =0,05 >p> 0,02 ** =0,02>p>0,01 *** =0,01 >p>0,001 **** =0,001 >p
ED30o/o ü 5 mg/kg per os Pindolol
ED30%~0,5 mg/kg per os Pindolol+20 mg/kg per os 11121.
Die Daten der Tabelle 4 zeigen also, dass auch die Kombination von Pindolol mit der Verbindung 11 121 eine etwa zehnfache Steigerung der Wirksamkeit von Pindolol mit sich bringt.
Ähnlich vorteilhafte Ergebnisse liefert auch die Anwendung der Kombination von Pindolol mit der Verbindung 55 11 473, wie es durch die Daten der nachstehenden Tabelle 5 gezeigt wird. Die Versuche, deren Ergebnisse in dieser Tabelle zusammengefasst sind, wurden ebenfalls unter den oben angegebenen Bedingungen durchgeführt.
Tabelle 5
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Pindolol
0,5
15
200,3
172,1*
160,8*
188,6
+ 30,5
+ 36,9
+46,9
+ 30,2
Pindolol+11473
0,5
15
196,0
159,6**
141,3**
179,9
5
+ 35,3
±33,5
+48,3
+ 28,1
641 957
6
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Pindolol+11473
0,5
15
205,3
149,3***
138,2****
191,3
10
+23,3
+40,1
±32,9
+42
Pindolol
1
10
164,4
135,0***
135,0***
151,1
+ 13,8
±20,5
±16,9
+ 22,2
Pindolol
5
10
172,5
154,5***
124 5****
161,0
±14,4
± 8,0
±15$
±20,5
11473
10
5
195,0
194,0
197,0
198,0
+ 11,2
+ 8,2
+ 7,6
± 9,1
* =0,05>p>0,02 ** =0,02>p>0,01 *** =0,01 >p>0,001 **** =0,001 >p
EDm ~ 5 mg/kg per os Pindolol
ED30% ~0,5 mg/kg Pindolo +10 mg/kg 11473 per os.
Aus den Daten der Tabelle 5 ist es ersichtlich, dass die Wirksamkeit von Pindolol auch durch die gleichzeitige Verabreichung von Verbindung 11 473 etwa auf das Zehnfache gesteigert wird, d.h. dass die gleiche blutdrucksenkende Wirkung mit einem Zehntel der ursprünglichen Dose von Pindolol erreicht werden kann.
Weitere Versuche wurden unter denselben Bedingungen an wachen Ratten mit genetisch bedingtem hohem Blutdruck mit der Kombination von Propranolol und der Verbindung 11 130 durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Versu-25 che sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusaymmengefasst.
Tabelle 6
Verbindung
Dosen mg/kg p.o.
Zahl der Tiere
Blutdruck (mm Hg) Anfang nach 2 Std.
nach 5 Std.
nach 24 Std.
Propranolol
1
5
167,5
170,0
168,7
157,5
+ 12,6
+ 12,9
+ 13,8
+ 8,7
Propranolol+11130
1
15
169,5
161,9
146,1*
163,9
20
+ 21,0
+26,0
+ 19,7
+ 23,1
Propranolol
5
10
186,4
178,6
175,9
181,8
+13,6
+ 13,4
+24,3
+ 16,8
Propranolol
10
15
178,0
170,0
148,3*
163,7
+ 16,1
+ 15,2
+ 18,6
+24,7
11130
20
5
174,0
183,0
176,0
172,0
+ 12,9
+ 18,2
+ 10,2
+ 14,4
* = 0,001 >p
ED15o/o ü 10 mg/kg per os Propranolol
ED — i mg/kg Propranolol+20 mg/kg 11130 per os.
Wie die Daten dieser Tabelle zeigen, wird die Wirksamkeit von Propranolol auch durch die Kombination mit der Verbindung 11 130 etwa auf das lOfache erhöht.
2. Untersuchung der blutdrucksenkenden Wirkung an wachen Hunden mit renaler Hypertonie Diese Untersuchungen wurden an wachen, nach der caudalis und der Pulszahl durchgeführt (vgl. A. Grollman:
Grollman'schen Methode operierten Hunden mit renaler Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57,102 [1944]). Die Ergebnisse
Hypertonie, durch Messung des Blutdrucks an der arteria sind in der Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7
Wirkung von Pindolol und von 11 121 auf den Blutdruck von wachen Hunden mit renaler Hypertonie
Verbindung Dosen Zahl Blutdruck (mm Hg)
mg/kg der Anfangs- nach p.o. Tiere wert 1 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std. 24 Std.
Pindolol
0,1
3
156,7
133,3
133,3
153,0
156,7
160,0
153,3
+ 15,3
+ 11,5
+ 17,6
+ 5,8
+ 2,9
+ 5,0
+ 11,5
Verbindung 11121
5
3
165,0
170,0
167,5
175,0
165,0
172,5
165,0
+ 5,8
+ 7,6
+ 10,4
+ 5,0
+ 5,0
+ 7,6
+ 2,9
Pindolol+11121
0,1
4
160,0
130,0
111,2*
143,7
148,7
160,0
157,5
5
+20,9
±30,8
+ 16,5
+21,4
+ 13,1
+ 8,2
+ 15,5
* = 0,05 >p> 0,02
7
641 957
Auf Grund der Daten der obigen Tabelle kann man feststellen, dass die vorteilhafte Steigerung der blutdruckvermindernden Wirkung von Pindolol durch die gleichzeitige Verabreichung von 11121 auch in den Versuchen mit Hunden hervortritt.
3. Untersuchung der Toxizität Die erfmdungsgemässen kombinierten Arzneimittelpräparate zeigen bezüglich der bltudrucksenkenden Wirkung einen sehr bedeutsamen potenzierenden Synergismus, wie dies auf Grund der in den obigen Absätzen 1 und 2 zu-sammengefassten Versuchsergebnisse dargelegt werden konnte. Es wurde ferner auch untersucht, ob sich dieser Synergismus auch in der Toxizität der Präparate offenbart. Die Toxizität der einzelnen Komponenten der kombinierten Präparate wurde an CFLP-Mäusen separat gemessen. Die Verbindungen wurden oral verabreicht, und die Tiere wurden eine Woche lang beobachtet. Es wurden die folgenden Toxi-zitätswerte gefunden:
5 Pindolol: Dso = 300 mg/kg per os 11 121: LD50 = 2900 mg/kg per os 11 473: LD50 = 360 mg/kg per os
Die Toxizität der kombinierten Präparate wurde mit auf Grund des Isobolen-Konstruktionsprinzips berechneten Dolo sen durchgeführt: die Tiere wurden einer einstündigen Vorbehandlung mit verschiedenen Dosen der Verbindungen 11 473 bzw. 11121 unterzogen, und dann wurde ihnen Pindolol in verschiedenen Dosen verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 8 zusammen-i5 gefasst.
Tabelle 8
Toxizität von Kombinationen von Pindolol mit den Verbindungen 11473 bzw. 11121
Pindolol mg/kg p.o.
Ableben (%)
Pindolol 11473 p. o. 11121 p. o.
allein 100 200 300 100 1000 2000
mg/kg mg/kg
60 0 0 0 50 0 0 30
90 0 0 0 50 0 0 40
135 8 0 0 70 0 0 40
200 16 20 20 0 10 30
300 46 40 70 - 50 30 40
450 75 70 - - 80 45 80
Es kann auf Grund der erhaltenen Ergebnisse festgestellt werden, dass die Toxizität von Pindolol durch die Vorbehandlung der Tiere mit 100- bzw. 200- mg/kg- Dosen der Verbindung 11 473 bzw. mit 100- oder 1000- mg/kg- Dosen der Verbindung 11121 kaum beeinflusst wurde, so dass keine unvorteilhafte Potenzierung der Toxizität aufgetreten ist.
Als Zusammenfassung der oben beschriebenen Versuchsergebnisse kann also festgestellt werden, dass die erfln-dungsgemässe Arzneimittelkombination die Anwendung von wesentlich niedrigeren Dosen der blutdrucksenkenden Wirkstoffe bzw. ihre Verwendung in einer wirksameren Form mit wesentlich herabgesetzten Nebenwirkungen ermöglicht wurde.
Die Herstellung und die Zusammensetzung der erfmdungsgemässen Arzneimittelkombinationen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1 Herstellung von Tabletten
Ein erfindunsgemässes Arzneimittelpräparat in der Form von Tabletten wird in der folgenden Zusammensetzung (auf eine Tablette berechnet) hergestellt:
Pindolol 2,5 mg
Verbindung 11 121 100,0 mg mikrokristalline Zellulose 88,5 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Talk 6,0 mg kolloidales Silicumdioxyd 1,0 mg
Die Tabletten mit 200mg Durchschnittsgewicht werden mit einem Filmüberzug versehen.
Beispiel 2 Herstellung von Kapseln 35 Zusammensetzung ( auf eine Kapsel berechnet):
Pindolol " 2,5 mg
Verbindung 11 473 100,0 mg
Talk 3,0 mg kolloidales Silicumdioxyd 0,5 mg
40 Magnesiumstearat 2,0 mg
Das obige Gemisch (Durchschnittsgewicht 108 mg) wird auf die übliche Weise in selbstschliessende harte Gelatinekapseln eingefüllt.
45 Beispiel 3
Herstellung von Tabletten Zusammensetzung (auf eine Tablette berechnet):
Propranolol 3,0 mg
Verbindung 11 653 100,0 mg so mikrokristalline Zellulose 88,5 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Talk 6,0 mg kolloidales Siliziumdioxyd 1,0 mg
55 Beispiel 4
Herstellung von Tabletten Zusammensetzung (auf eine Tablette berechnet):
Atenolol 2,5 mg
Verbindung 11 702 80,0 mg
60 mikrokristalline Zellulose 80,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Talk 6,0 mg kolloidales Siliziumdioxyd 1,0 mg s
Claims (5)
- 641957PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittelpräparat mit blutdrucksenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel IR'R1 - N(I)worinR1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II- 0 -(II)und in dieser Formel R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hydroxyl-, Nitro- oder Alkoxycarbonyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R2 und R3 Wasserstoffatome, oder R1 eine 3-Chlor-6-pyridazinylamino-, 3-Methyl-6-pyrid-azinylamino- oder 3-Carbamoyl-6-pyridazinylaminogruppe undR2 und R3 zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formel IIIR(III)= C .^(C1Vn " C00R'und in dieser Formel R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1,2 oder 3, oderR2 und R3 zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formel IV=0-R8(IV)und in dieser Formel O einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R8 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-Teil oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Salz von solchen Verbindungen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel VR90-CH2-(^H-CH2-NHR10 OH(V)worinR9 eine Naphthyl-, 4-Indolyl- oder 4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl-gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI(VI)und in dieser Formel R11, R12 und R13 unabhängig vonein-io ander Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyäthyl- oder Essig-säureamidgruppen bedeuten, mit der Massgabe, dass R11, 15 R12 und R13 nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome bzw. Essigsäureamidgruppen bedeuten können, undR10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder ein Salz von solchen Verbindungen in Begleitung von pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen 20 enthalten.
- 2. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-Hydroxy-4-nitro-benzyloxyamin-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.25 3. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzyloxyamin-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
- 4. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch ge-30 kennzeichnet, dass es N1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-N2-(l-äthoxycarbonyl-2-propyliden)-hydrazin als Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
- 5. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es l-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-35 propanol-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen Formel V enthält.
- 6. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es l-(l-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid als Verbindung der allgemeinen40 Formel V enthält.45
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1979
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