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(-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro-lH-pyrido-
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(4.3-b)indol, seine Herstellung und pharmazeutische Mittel, insbesondere
Antiarrythmika Die Erfindung betrifft (-)-cis-2.8-Dimethyl--2.3.4.4a.5.9b-hexahydro-lH-pyrido(4.3-b)indol,
ein Verfahren zu seiner erstellung sowie pharmazeutische Mittel, insbesondere mit
antiarrhythmischer und subsidiärer Wirkung bei der Hypoxie des Myokards. Die erfindungsgemäßen
Mittel besitzen auch weitere Wirkungen, und zwar hypotensive, lokalanästhetische,
spasmolytische, «-adrenolytische und zentral sedative Wirkung.
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Bei der behandlung von Herzrhythmusstörungen werden derzeit eine
Reihe von lleilmittcln wie Chinidin, Procainamid, Lidocain, Trimecain, f3-Adenolytika,
Antiarrhythmika des Typs der sog. Calcjoblocker (Verparnil, Nifedipin), Derivate
des Ajnalins und andere verwendet. An t arrhy Antiarrhythmisclle Wirksamkeit wurde
auch beim Carbidin, dh bei der racemischen Verbindung det Formel ()-cis-2. ß-Dimethyl-2
1 ()-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro--lH-pyrido(4.3-b)indol festgestellt
(Stolc S., Bauer V.: ces.Fysiol. 26 (1977), 253), die derzeit als Neuroleptikum
mit allerdings uninteressanter Wirkung im Vergleich mit analog wirksamen Verbindungen
(Chlorpromazin, Amitriptylin, Prothiaden) verwendet wird. Carbidin ist aus der US-PS
3 743 740, der FR-PS 69 36 192 und der DE-PS 1 952 800 bekannt.
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Zu den Nachteilen aller bisher verwendeten Verbindungen gehören ihre
beschränkte Indikation, ihre Nebenwirkungen sowie die vergleichsweise niedrige antiarrhythmische
Wirksamkeit.
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Diese Nachteile werden durch die Erfindung beseitigt.
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Die Erfindung gibt (-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexalaydro-1H--pyrido(4.3-b)indol
der Formel I
und seine Salze an.
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Besonders bevorzugt sind aus pharmakologischer Sicht (-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro--lH-pyrido(4.3-b)indol-dihydrochlorid
und (-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro-lH--pyrido(4.3-b)indol-dipalmitat.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro-lH--pyrido(4.3-b)indol
der Formel I bzw seiner Salze ist gekennzeichnet durch (A) Umsetzung von (-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b--hexahydro-lEI-pyrido(4.3-b)indol
mit einer optisch aktiven Säure in einem organischen Lösungsmittel zu den entsprechenden
Salzen, (B) Reinigung der erhaltenen Salze durch Kristallisation, (C) Freisetzung
der Verbindung der Formel I durch Alkalischmachen und (D) Extraktion in ein organisches
Lösungsmittel sowie gegebenenfalls (E) Neutralisation mit einer anorganischen oder
organischen Säure zum entsprechenden Salz.
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In Schritt (A) wird als optisch aktive Säure vorzugsweise (+)-0.0'-Dibenzoyl-D-weinsäure
eingesetzt.
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Als Lösungsmittel wird in Schritt (A) vorzugsweise Ethanol verwendet.
Als Extraktionsmittel wird ferner günstigerweise Ether eingesetzt.
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Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die insbesondere antiarrhythmische
und subsidiäre Wirkung bei Myokard-Hypoxie aufweisen, sind gekennzeichnet durch
(-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro-lH-pyrido-(4.3-b)indol und/oder eines
seiner pharmakologisch geeigneten Salze, vorzugsweise das Dihydrochlorid oder Dipalmítat,
als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen, wobei Applikationsformen
für orale oder parenterale Verabreichung besonders günstig sind.
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Zu den Nachteilen der bisher verwendeten Stoffe, zB Chinidin, gehört
die Eigenschaft, daß es Fibrillation der Herzkammern, Überempfindlichkeit und in
höherer Dosis direkte toxische Symptome hervorrufen kann. Procainamid kann in ähnlicher
Weise Uberempfindlichkeitsreaktionen, gegebenenfalls in Kreuzreaktion mit Procain,
Herzstörungen, Krämpfe udgl auslösen (Godman L.S., Gilman A.: The Pharmacological
Basis of Therapeutics, The Macmillan Com., London 1970). Bei den erfindgngisgemäßen
Mitteln wurden solche oder ähnliche Wirkungen nicht beobachtet.
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Der erfindungsgemäße Wirkstoff weist beträchtlich höhere antiarrhythmische
Wirksamkeit als die bisher verwendeten Heilmittel und Schutzwirkung auf den Herzmuskel
unter Bedingungen erniedrigter Sauerstoffzufuhr auf, besitzt eine unspezifische
membranstabilisierende Wirkung, erhöht den elektrischen Widerstand der Zellmembranen
der
glatten Muskulatur und weist spasmolytische und «-adrenolytische Wirkungen auf.
Zusammen mit den zentralen Wirkungen (neuroleptischen, thymoleptischen und hypotensiven),
die bei dem racemischen Carbidin früher beschrieben wurden (Barkov N.K.: Pharmacol.
Toxicol. 34 (1971), 647) sowie mit der niedrigeren akuten Toxizität (vgl Tabelle
1) stellt der Komplex der pharmakologischen Wirkungen des (-)-cis-Isomers der Verbindung
der Formel I eine ganz einmalige Kombination von Eigenschaften dar, die bisher bei
Mitteln dieser Art nicht aufgefunden wurden. Diese Eigenschaften bilden eine hervorragende
Voraussetzung für die Behandlung und Heilung krankhafter Herzzustände, die mit neuroorganischen
Störungen der Herz funktion verbunden sind.
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Das Dihydrochlorid des (-)-cis-Isomers der Verbindung der Formel
I verkürzt in einer Dosis von 0,5 mg/kg nach intravenöser Verabreichung die Dauer
von Herzrhythmusstörungen, die durch intravenöse Verabreichung von Bariumchlorid
(5 mg/kg) hervorgerufen werden, bei Kaninchen im Vergleich zu Kontrolltieren um
den Faktor 62,5.
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Chinidinsulfat in einer Dosis von 5 und 10 mg/kg erreicht beim gleichen
Test die Wirkung des (-)-cis-Isomers der Verbindung der Formel I in einer Menge
von 0,5 mg/kg nicht. Unter gleichen Bedingungen ist das andere Isomer (das (+)-cis-Isomer)
unwirksam und das Racemat (Carbidin) lediglich unsignifikant wirksam.
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Die Dauer der Herzrhythmusstörungen, die durch intravenöse Gabe von
Adrenalin in einer Dosis von 100 /ug/kg 20s bei Kaninchen verursacht ist, wird nach
intravenöser Verabreichung
des (-)-cis-Isomers der Verbindung
der Formel I (Dihydrochlorid) in Dosen von 0,5 bis 1,5 mg/kg bedeutend verkürzt.
Chinidin weist etwa gleiche Wirkung in 2- bis 6-fach höheren Dosen (1 bis 3 mg/kg
bzw 9 mg/kg) auf. Das Dihydrochlorid des anderen optischen Antipoden (des (2)-cis-Isomers)
ist unter gleichen Bedingungen unwirksam.
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Im Versuch an einem Herz-Lungen-Präparat der Wanderratte nach Starling,
das 20 ml des durch 0,2 mg Dihydrochlorid des (-)-cis-Isomers der Verbindung der
Formel I sowie das durch das andere Isomer oder Racemat prämedizierte Blut bei sinkender
Sättigung des Blutes mit Sauerstoff von 78 auf 52 klin. Prozent enthält, wurde eine
um 16 bis 32 % höhere Herzleistung als bei den Kontrollpräparaten erreicht. Die
Sättigung des Bluts mit Sauerstoff, bei der die Kontrollpräparate effektiv zu funktionieren
aufhörten, war signifikant höher als bei den durch die Verbindung der Formel I prämedizierten
Präparaten. Die Verwendung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs verbessert entsprechend
die Fähigkeit des Herzens, ein ungenügendes Sauerstoffangebot des Bluts zu tolerieren,
in erheblichem Maße. Diese Wirkung wurde bei keinem der bisher verwendeten Antiarrythmika
beobachtet.
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Das Dihydrochlorid des (-)-cìs-Isomers verlangsamt in einer Dosis
von 1,5 mg/kg die Herztätigkeit bei Meerschweinchen ebenso wie Chinidin in einer
Dosis von 3 mg/kg mäßig. Die Wirkung wurde auch an flerz-Lungen-Präparaten
der
Wanderratte bestätigt. Trotz der die Herztätigkeit verlangsamenden Wirkung am Herz-Lungen-Präparat
erhöhte sich die Herzleistung nach Zugabe des Dihydrochlorids des (-)-cis-Isomers
der Verbindung der Formel I um 13,9 %. Die Verbindung weist eine negativ chronotrope
und positiv inotrope Wirkung auf.
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Am Modell adrenalischer Arrythmien bei Meerschweinchen wurden die
antiarrhythmischen Wirkungen der Salze des (-)-cis-Isomers der Formel I, die in
einer Menge von 72,6 Xumol peroral verabreicht wurden, erprobt. Gegenüber dem Kontrollmodell
wiesen die Verbindungen folgende Verlangsamung des Extrasystolenanfangs auf: Dihydrochlorid
um 44 %, Dipalmitat um 78 %, (+)-O.O'-Dibenzoyltartrat um 19 % und Chinidin als
Standard um 28 %. Die extrasystolische Periode wurde beim Dihydrochlorid auf 46
%, beim Dipalmitat auf 32 %, beim (+)-0.0'-Dibenzoyltartrat auf 78 % und bei Chinidin
auf 55 % verkürzt. Bei jeder Verbindung wurde die Dosisabhängigkeit festgestellt.
Aus den Resultaten geht hervor, daß besonders das Dipalmitat ungefähr 2 bis 2,5mal
wirksamer ist als der Standard.
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Die antiarrhytmische Wirkung, die durch die Verlängerung der funktionellen
Refrakterperiode um 50 % durch die geprüfte Verbindung im Vergleich mit der basalen
Methode der maximalen Frequenz elektrischer Rechteckimpulse, die isolierten Kaninchenvorkammern
verabreicht wurden, bewertet wurde und durch die mittlere Dosis ED50 (mol/ml) ausgedrückt
ist, beträgt für das Dihydrochlorid des (-)-Isomers der Formel I 2,7 10 , für Mexiletin
1 10 , für Gylurhythmal
1 10 8 und für Procainamid 3 Die inotrope
Wirkung, die durch die 50%-ige Reduktion der Amplitude elektrisch stimulierter Kontraktionen
des Myokards an isolierten Kaninchenvorkammern nach Applikation der geprüften Verbindungen
im Vergleich mit der Kontrollamplitude bewertet wurde und durch die mittlere effektive
Dosis ED50(mol/ml) ausgedrückt ist, beträgt für das Dihydrochlorid des (-)-Isomers
der Verbindung der Formel I 5,2 l0, für Mexiletin 4 für Procainamid 5.10-7 und für
Gylurhythmal 1,5 l08.
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Die Anticalciumwirkung, die durch die Verminderung der Amplitude elektrisch
gereizter Kaninchenvorkammern bewertet wurde und durch die mittlere effektive Dosis
ED50(mol/ml 1) ausgedrückt ist, beträgt für das Dihydrochlorid 5,5 lo 10-7 und für
Verpamil als Standard 3 . 10-8 wobei das Dihydrochlorid die Brustaorta des Kaninchens
nicht beeinflußt.
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Aufgrund der Verfolgung der Aktivität von 4 lysozomalen Enzymen des
Myokards der Wanderratte, das durch Isoprenalin geschädigt war, wurde festgestellt,
daß das Dihydrochlorid des (-)-Isomers der Verbindung der Formel I bei subkutaner
Applikation in einer Dosis von 15 mg/kg 30 min vor und 60 min nach der Applikation
des Isoprenalins zur Aktivitätsrückkehr der lysozomalen Enzyme zu den Kontrollwerten,
dh zur Beständigkeit des Myokards gegenüber Schädigung, beiträgt.
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Das Dihydrochlorid des (-)-cis-Isomers der Verbindung der Formel
I und auch das Gegenisomer hemmen in einer
Dosis von 5 und 15 mg/kg
nach intraperitonealer Verabreichung die Mäusemotilität ebenso wie das Neurolepticum
Carbidin (Barkov N.K.: Pharmacol. Toxicol. 34 (1971), 647).
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Die akute, als LD50 ausgedrückte Toxizität ist in der Tabelle angegeben.
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LD50<mg/kg) (weiße Mäuse, männl.Gewicht Verbindung 18-20 g) subkutan
intravenös peroral Dihydrochlorid des (-)-cis-Isomers I 560 83(72-96) 459(377-539)
Dipalmitat des (-)-cis-Isomers I - - 1222(895-1599) Dihydrochlorid des (+)-cis-Isomers
I 170 Dihydrochlorid des <+-)-Racemats 185 (Carbidin) Die Herstellung der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Mittel mit dem Wirkstoff (-)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b--hexahydro-lH-pyrido
(4. 3-b) indol, vorteilhaft als Dihydrochlorid oder Dipalmitat, geschieht durch
Lösen dieser Verbindung in physiologischer Lösung, in anderen Flüssigkeiten oder
halbflüssigen Substraten, gegebenenfalls in Form
der Base in einem
geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft in Ethanol, und Zugabe üblicher Hilfs- und/oder
Trägerstoffe, dh für flüssige Formen unter Zugabe von isotonisierenden Zusätzen
(zB NaCl, Glucose), von stabilisierenden Zusätzen (zB Phosphatpuffer), Emulgatoren
(zB Sorbimakrogele), Stabilisatoren für Suspensionen oder Emulsionen (zB Celluloseester,
Aerosil, Bentonit) und für feste Form unter Zugabe von üblichen Hilfsmitteln (zB
Stärke, Lactose, Methylcellulose, Gelatine, Dextran, Magnesiumstearat, mikrokristalliner
Cellulose udgl).
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Hinsichtlich der therapeutischen Dosis von 15 bis 150 mg/kg bei Erwachsenen
kommt es zu keiner Beeinflussung der jeweiligen Arzneiform, da keine Zerfall- oder
Zersetzungserscheinungen udgl auftreten.
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Die Ausgangsverbindung (+)-cis-2.8-Dimethyl-2.3.4.4a.
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5. 9b-hexahydro-lH-pyrido (4. 3-b) indol kann durch Reduktion von
2.8-Dimethyl-2.3.4.5-tetrahydro-lH-pyrido(4.3-blindol durch Metalle in saurem Milieu
(DE-PS 1 952 800) und gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit
komplexen Hydriden oder mit Amin-Diboran-Komplexen hergestellt werden.
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Die optisch aktive Säure, die bei der Salzbindung zur Herstellung
der Verbindung der Formel I verwendet wird, vorteilhaft (+) -0.0'-Dibenzoyl-D-Weinsäure,
kann zur maximalen Ausnützung wiederholt durch saure Zersetzung ihres Salzes mit
der Verbindung der Formel I durch sukzessives Ausschütteln mit einem organischen
Lösungsmittel, mit Vorteil Ether, regeneriert werden.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 28,8 g (0,142 mol) (-)-cis-2.8--Dimethyl-2.3.4.4a.5.9b-hexahydro-lH-pyrido(4.3-b)indol
(F. 62 OC) und 60 ml 96 %-igem Ethanol wird eine Lösung von 13,4 g (0,0356 mol)
(+)-0.0'-Dibenzoyl-D-Weinsäuremonohydrat in 60 ml 96 %igem Ethanol zugegeben. Nach
5h Stehen bei 0 OC wird das entstandene Salz abgesaugt und mit Ethanol und Pentan
gewaschen. Die Ausbeute beträgt 25,7 g; F. 207-209 OC (unter Zersetzung). Durch
Kristallisation aus 50 %-igem Ethanol (630 ml) gewinnt man 16 g Salz; aus den Mutterlaugen
werden weitere 3,2 g des entsprechenden Tartrats erhalten. Die vereinigten Anteile
werden aus 50 %-igem wässerigem Ethanol (600 ml) umkristallisiert.
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Die Ausbeute des reinen Salzes beträgt 15,8 g, F. 222-224 °C (unter
Zersetzung).
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Analyse: C44H50N408 (762,8); berechnet: 69,3 % C, 6,60 % H, 7,34 %
N, gefunden: 69,7 % C-, 6,75 % H, 7,77 % N.
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Aus dem gewonnenen Salz wird durch Alkalischmachen die Verbindung
der Formel I freigesetzt, die mit Ether ausgeschüttelt wird; die etherische Schicht
wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, wonach der Ether abdestilliert
wird. Die Ausbeute der Verbindung der Formeln beträgt 8,6 g; F. 82-83 OC, ru = -43,1
(c = 0,5, Ethanol).
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Das gewonnene Produkt (8,6 g) wird in 20 ml absol.
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Ethanol gelöst; danach werden 14 ml einer ethanolischen Lösung von
trockenem Chlorwasserstoff (7 mol/l) unter Kühlung zugegeben. Das entstandene Dihydrochlorid
wird abgesaugt, mit absolutem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 10,8 g; F. 270-274 °C (in zugeschmolzener Kapillare unter Zersetzung), I
= + 33,90 (c = 0,5, Wasser).
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Analyse: C13H20C12N2 (275,2): berechnet: 56,7 % C, 7,33 % H, 10,2
% N, 25,8 % C1, gefunden: 57,1 % C, 7,45 % H, 10,2 % N, 25,3 % C1.
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Auf ähnliche Weise wie das Dihydrochlorid sind aus der Verbindung.
der Formel I und der betreffenden Säure in einem organischen Lösungsmittel zugänglich:
das Dipalmitat: F. 55-56 °C, [α]20 = -18,8° (c = 1,0, Ethanol); das Oxalat:
168-170 OC D p(l = + 14,60 (c = 0,5, Wasser); das Fumarat: 196-198 °C (unter Zersetzung).
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Beispiel 2 Pharmazeutisches Mittel zur intravenösen und intramuskulären
Application (Injektionsform).
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Zur Herstellung von 100 Ampullen zu je 2 ml werden 1,1 g Wirkstoff
in 220 ml destilliertem Wasser gelöst,
durch 0,99 g NaCl isotonisiert
und auf übliche Weise verarbeitet. Die Lösung wird in Dosen zu je 2,2 ml aufgeteilt
und in die Ampullen eingeschmolzen. Die Ampullen werden durch Erhitzen in Wasserdampf
unter einem Druck von 98,0 kPa bei 120 °C innerhalb von 30 min sterilisiert. Die
Dosis von 2 ml entspricht 10 mg Wirkstoff.
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In ähnlicher Weise wird eine Lösung von 220 ml mit 2,75 g Wirkstoff
hergestellt. Jede Ampulle (2 ml) enthält 25 mg Wirkstoff.
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Beispiel 3 Pharmazeutisches Mittel zur peroralen Applikation (Tabletten)
Der Wirkstoff in einer Menge von 10 g wird mit 60 g Lactose und 138 g Stärke vermischt
und mit der nötigen Menge Stärke-Hydrogel angefeuchtet. Das Gemisch wird nach Zugabe
von 2 g Magnesiumstearat granuliert, homogenisiert und zu Tabletten von etwa 250
mg Gewicht mit einem Durchmesser von 5 mm gepreßt. Eine Tablette entspricht einer
Dosis von 10 mg Wirkstoff.
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Auf ähnliche Weise werden Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von
25 mg so hergestellt, daß zu den Hilfsmitteln in der angeführten Menge der Wirkstoff
in einer Menge von 25 g zugegeben und ähnlich wie oben weiterverfahren
wird.
Eine Tablette von etwa 250 mg Gewicht entspricht 25 mg Wirkstoff.
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Die erfindungsgemäßen Mittel lassen sich bei allen Herzrhythmusstörungen,
besonders bei mit neuroorganischen Störungen der Heiztätigkeit verbundenen Störungen,
vorteilhaft einsetzen, und zwar in gebräuchlichen Applikationsformen in flüssiger,
halbflüssiger und fester Form in einer Dosis von 15 bis 150 mg pro Person und Tag,
gegebenenfalls in auf mehrere kleinere Portionen verteilter Dosis. Auch eine Verwendung
in der Veterinärmedizin, zur Erniedrigung neurogen bedingter Störungen des Kreislaufs
bei landwirtschaftlichen Nutztieren ist ebenfalls möglich.