DE2929027A1

DE2929027A1 - Saeureadditionssalze rechtsdrehender ergot-alkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2929027A1
Application number: DE19792929027
Authority: DE
Inventors: Breda Bole-Vunduk; Nebojsa Dr Djordjevic; Cvetka Gruskovnjak; Suncica Jovanovic; Ana Kocjan; Hermina Krmelj; Boza Lavric; Tone Lavric; Rudolf Dipl Ing Rucman
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1979-07-18
Publication date: 1980-01-31
Also published as: JPS5543072A; SE439486B; GB2025960B; US4440772A; PL217433A1; FR2431500B1; YU173678A; CH641185A5; SE7906145L; YU41110B; FR2431500A1; GB2025960A

Description

SXUREADDITIONSSALZE RECHTSDHEHENDES ERGOT-ALKALOIDS, TORFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Die vorliegende Erfindung betrifft Säureadditionssalze rechtsdrehender Ergot-Alkaloide, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Die vorliegende Erfindung betrifft besonders Säureadditionssalze von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin der allgemeinen Formel

- CO-

J I " J_=o

N-

worin

und

bei Ergotaminin
bei Ergosinin

bei Ergokryptinin

-CH-.

-CH

-^CH3

-CH

-CII_OCH_

-CH₅

-CH₇ -CK^

CH-.

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' CH₇ ^d

bei Ergocristinin _ch ^ _cil C H

^CII₇ bei Ergocorninin _γ;τ{ -CH

CiL ^CH 3 3

bedeuten,

die zur Behandlung arterieller Hypertension, der Herzinsuffizienz, der ferzarrhythmie und der Migräne geeignet sind.

Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin unterscheiden sich von den natürlichen linksdrehenden Ergot-Alkaloiden durch die Konfiguration an der 8-Stellung. Sie entstehen durch die Epimerisierung natürlicher Alkaloide (A. Hofmann, Die Mutterkornalkaloide, F. Enke Verlag, Stuttgart 1964, S. 20-30). Sie sind Derivate der I,8S)-Ly3erg- bzw. D-Isolysergsäure.

Bisher x^urden sie als pharmakolcgisch nicht wirksam und daher im Gegensatz zu den linksdrehenden Isomeren Ergotamin, Ergosin, Ergol'ryptin, Ergocristin und Ergocor"in, welche Derivate der Lysergsäure sind, als therapeutisch nicht verwendbar betrachtet.

i)ie Folge dieser Tatsache ist es, dass in der Patentliteratur sowie in der sonstigen Literatur zahlreiche Verfahren zur Isolierung linksdrehender Isomerer, die in der Medizin in grossen ifengen verwendet werden, beschrieben sind, dass in dieser Liter^atur jedoch überhaupt keine Verfahren zur Isolierung von den bislang nicht verwendeten rechtsdrehenden Isomeren zu finden sind. Bisher wurden lediglich Verfahren zur überführung beider isomeren Formen ineinander durch Erhitzen in Methanol bzw. durch Bildung unlöslicher Salze

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■s·

veröffentlicht; diese Verfahren sind jedoch nur für wissenschaftliche Zwecke verwendbar (Stoll, A., Hofmann, A., HeIv. chim. acta 28, 1W, 1570; Stoll, A., KeIv. chicu acta 28, 19^5, 1283; Hofmann, Α., Die Mutterkornalkaloide, Stuttgart 196A-, Ferdinand Enke Verlag).

Frisches Mutterkorn enthält nur sehr kleine Mengen rechtsdrehenj Isomerer. Etwas mehr findet man davon in der einige Zeit gelagerten Droge. Da beide isomere Formen reversibel sind und leicht ineinander übergehen, werden v;ährend des Produktionsprozesses rechtsdrehende Isomere gebildet, und zwar trots verschiedener Massnahmen, die dieses Ineinanderübergehen verhindern sollten. Ergotaiainin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin erreichen ihre höchste Konzentrazion in den nach der Kristallisation ihrer linksdrehenden Isomeren übriggebliebenen Kristallisationslaugen, worin ihr Anteil 50 bis 80 % beträgt. Neben den Alkaloiden enthalten diese Laugen auch beträchtliche Mengen an gefärbten Baiaststoffen und Zersetzungprodukten.

In unserer jugoslawischen Patentanmeldung Nr. P ΐ465/?β v/ird ein Verfahren zur Isolierung von reinem Ergotaiainin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin aus den nach der Kristallisation ihrer linksdrehenden Isoasren übrigbleibenden Krist^Hisationslaugen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Bian getrocknete Kristallisationslaugen in einer etwa 10-fachen Menge von Methylenchlorid löst und im Verhältnis 1:100 an neutralem Aluminiuraoxyd (Aktivität III-IV nach Broclonann) mit Hilfe eines Nethylenchlorid/n-Propanol-Gemisches 100:0,2 bis 1,4- Vol/Vol chromatographxert.

Dadurch ist die Möglichkeit der Herstellung rechtsdrehender Isomerer im industriellen Masstab und ihrer Verwendung in der Therapie geschaffen.

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Ώα rechtsdrehende Ergot-Alkaloide in V/asser schwerlöslich und als solche für die therapeutische Verwendung ungeeignet sind, vrerden sie zu diesem Zweck in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt. Die biologische Wirksamkeit rechtsdrehender Ergot-Alkaloide kann als ausgesprochen überraschend bezeichnet werden, da bis Jetzt allgemein angenommen wurde, dass diese Ergot-Alkaloide biologisch unwirksam sind (Goodman, L. und Gilman, A., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5. Ausgabe, Neu York 1975; Stadler, P.A. und Stütz, P., The Alkaloids, Vol. XV, The Ergot Alkaloids, Chemistry and Physiology 1975» Academic Press,New York, S. 30 u.ff.) und dass sie mit Säuren überhaupt keine stabilen Salze bilden (The Merck Index, 9· Ausgabe, Merck Sc Co., Inc., 1976, S. 476, 4-77 und 479; A. Hofmann, Die Mutterkornalkaloide, F. Enke Verlag, Stuttgart 1964, S. 21-28).

Jetzt wurde jedoch gefunden, dass Säureadditionssalze rechtsdrehender Ergot-Alkaloide Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin dadurch hergestellt werden, dass man das genannte rechtsdrehende Ergot-Alkaloid in einen gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, welches je KoI des genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloids 1 bis 1,7 Mol der gewünschten anorganischen oder organischen Säure enthält, löst und das Säureadditionssalz durch Zusatz eines Fällungsiösungsmitteis ausscheidet.

Als gegenüber den Reaktionsteilnehmern inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.

Als Fällungslösungsmittel wird vorzugsweise ein aliphatischer Äther mit 4 bis O Kohlenstoffatomen verwendet.

Als Säure kann eine starke anorganische oder eine starke organische Säure mit physiologisch verträglichem Anion verwendet werden. Als anorganische Säuren kommen z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, als organische Säuren z.B. Methansulfonsäure, A'thansulfonsäure, Halogen-

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essigsauren, wie z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw. in Frage.

Wie bereits erwähnt, "besitzen die Säureadditionssalse genannter rechtsdrehender Ergot-Alkaloide interessante, im Folgenden angeführte phax^makologische Eigenschaften.

1. Akute Toxizität

Die mittlere lethale Dosis LDrQ "bei intraperitonealsr Applikation wurde an männlichen Mäusen mit einem Körpergevricht von 18 "bis 25 E bestimmt- Das Volumen der injizierten Lösung betrug 0,01 ml/g Körpergewicht. In der Tabelle I sind akute Toxizitäten rechtsdrehender Ergot-Alkaloide, verglichen mit den linksdrehenden Ergot-Alkaloiden, bei intraperitonealer Applikation nach 24 Stunden zusammengefasst.

Tabelle I

Substanz

(ngAg)

Ergot aminin-methansulfor.at Ergosinin-methansulfonat Ergokryptinin-methansulfonat Ergocristinin-nethansulfonat Ergocorninin-methansulfonat

> 300

>600

Ergotamin-tartrat Ergosin-methansulfonat Er-gokryptin-methansulfonat Ergocristin-methansulfonat

412,0 (322,4 bis 526,5)⁺ 206,3 (153,2 bis 268,9)⁺ 187,9⁺⁺ 234,0 (123,0 bis 44,6)⁺

⁺ ermittelt nach der Mathode nach Litchfield, J. und Wilcoxon, F., J. Pharmacol, exp. Therap. 96 (1949), 99-

⁺⁺ermittelt nach der Methode nach Körber, G., Arch. exp. path. Pharmakol, 162 (1931) 4SO.

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Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide in Vergleich zu den 1inksdrehenden Ergot-Alkaloiden weniger toxisch sind.

2. Wirkung auf den arteriellen Blutdruck

a) Wirkung auf den Blutdruck und Puls normotensiver narkotisierter Ratten

WistäP-Ratten wurden narkotisiert, die Arterie Carotis communis wurde kanüliert und der Blutdruck mittels eines Mini-Transducers auf einem Dynograph (Typ Beckmann) registriert. Die Pulsfrequenz wurde auf demselben Dynograph mittels eines Kardiotachoiaeters registriert. Rechtsdrehende Ergot-Alkalade in Form ihrer Methansulfonate wurden mittels einer Apparatur zur langsamen Infusion (B. Melsungen) in Dosen von 0,15, 0,45 und 1,5 i&g/kg Körpergewicht in die Vena ^ugularis appliziert.

Die Ergebnisse der Versuche zeigen, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide keine Wirkung auf den Blutdruck und die Pulsfrequenz haben.

b) Wirkung auf die Blutdrucksenkung bei Spinalratten

Wistar-Ratten in Urethannarkose wurden spinalisiert (das RückenmarK wurdo im Bereich dos zweitem Halswirbels durchgetrennt) und auf einen Apparat für künstliche Atmung (B. Melsungen) angeschlossen. Durch diesen Eingriff wurde die zentrale Blutdruckregulierung ausgeschaltet. Bei den Tieren kam es zu einer BlutdruckSenkung von etwa 5° ¹^ Hg» Dieser Versuch diente zur Feststellung, ob die untersuchten Verbindungen eine immittelbare Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe besitzen.

Die Ergebnisse der Versuche haben bewiesen, dass Säureadditionssalze von Ergotaminin, Ergokryptinin und Ergocorninin in einer Dosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht eine langzeitige, mehr als 60 Min. dauernde Hypertension bewirken.

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■ 3-

Mit Ergosinin wurde dieselbe Wirkung erst bei einer Dosis von 4,5 mg/kg Körpergewicht erzielt; dagegen hatte Ergocristinin selbst bei einer Dosis von 4,5 mg/kg Körpergewicht keine Wirkung.

Die Herzfrequenz wurde im Laufe des Versuchs bei allen genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloiden ausser bei Ergocristinin herabgesetzt.

Aus den obigen Versuchen geht hervor, dass Ergotaminin, Ergokryptinin, Ergosinin und Ergocorninin ähnlich wie Dihydroergotoxin und Dihydroergotaiain eine vasokonstrilctorische Wirkung besitzen bzw. dass die Kontraktionen der glatten Muskulatur der Blutgefässe bewirken (Rothlin, E. und Cerletti,A., Verh. dtsch. Ges. Kreislauf forsch. ^j>, 194-9, 158).

c) Wirkung auf den arteriellen Druck bei spontan hypertensiven Ratten

In diesem Versuch wurden Gruppen von je 10 spontan hypertensiven Okamoto Aoki F^p-Ratten beiderlei Geschlechts nit einem KÖrpergewicli von 200-250 g verwendet. Die Säureaddi-cionssalze der genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide wurden intraperitoneal in Dosen von 50 mcg/kg Körpergevxicht appliaiert und der systolisehe Blutdruck wurde mit der plethysmogr^phiüchen Kathode am Rattenschwanz eriaittel⁴- (Okamoto, K. und Aoki, K., Jap. Circulate J. 27, 1965, 282).

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefasst.

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2923U27

< HO-

Tabelle II

Substanz

Systolischer Blutdruck in mm Hg

Kontrolle 2

Tag
4 6

Ergotaminin-Eiethansulfonat Ergosinin-methansulfonat Ergokryptinin-methansulfonat Ergocristinin-methansulfonat Ergocorninin-methansulfonat

189 162 143 131 144 150

180 169 152 140 141 I38

189 181 176 168 161 160 187 183 177 169 160 I52

190 182 176 166 160 161

Ergotamin-tartrat
Ergosin-methansulfonat

179 174 170 172 173 172 188 183 178 176 175 177

Aus den Versxichsergebnissen geht hervor, dass alle genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide allmählich eine Senkung des systölisehen Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten bewirken. Die stärkste Wirkung weisen Ergosinin und Ergotaminin auf.

Die meisten linksdrehenden Ergot-Alkaloide üben auf den systolischen Blutdruck bei spontan hypertensives. Ratten keine Wirkung aus.

3. Wirkung auf das Herz

Bei Versuchen mit normotensiven narkotisierten Spinalratten bewirken rechtsdrehende Ergot-Alkaloide in wirksamen Dosen eine Herabsetzung der Herzaktivität bzw. eine Bradykardie. Diese Wirkung wurde bei allen bekannten Ergot-Alkaloiden bzw. deren Derivaten, z.B. bei Ergotoxin, Ergotamin, Dihydroergotoxin, Dihydroergotamin u.a., festgestellt (Rothlin, E., Wien. Klin. Wschr. 62:, 1950, 893).

Die Wirkung erfindungsmässiger rechtsdrehender Ergot-Alkaloide auf das Herz in vitro wurde am isolierten Herz des Keer-

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-r-

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schvreinchens nach der modifozierten Langendorffsehen Methode (Zalar et al., Boll. Chim. Farmac. 11A-, 1975, 146) untersucht. Die Alkaloide wurden mit Hilfe einer Apparatur zur langsamen Infusion (B. Melsungen) infundiert.

Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle III zusammengefasst.

Tabelle III

(+)inotrop (-)chronotrop (Mi) (M)

Substanz ^*¹*, _w , (Maximum) (Maximum)

(mcg/g Herz) in % xn %

Ergotaminin-methansulfonat 5i59 32 20

Ergosinin-methansulfonat 0,65 103 23

Ergokryptinin-methansulfonat 0,04 111 21

Ergocristinin-inethansulfonat 4,98 9 "»2

Ergocorniiiin-aethansulfonat 4,90 - 11

Ergotamin-tartrat 0,65 75 30

Ergosin-methansulfonat 0,57 49 17

Aus den dargestellten Ergebnissen geht hervor, dass Ergotaminin, E^gosinin und Ergokrsrptinin auf isoliertes Hers qualitativ ähnlich wie Ergotamin, Ergosin und Dihydroergotamin wirken.

Ergosinin und besonders Ergokryptinin weisen eine quantitativ stäx'kere Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens auf.

Die Wirkung von Ergotaminin, Ergosinin und Ergocristinin auf das Herz in situ wurde an Ratten untersxicht. Bei narkotisierten (0,7 ml einer 25 #igen Urethanlösung ^e 100 g Körpergewicht, subkutan) Ratten wurde der Brustkasten aufgemacht. Das Herz wurde in ein spezielles Körbchen mit einen über eine Kanüle aus Polyäthylen mit einem "Mini Pressure Transducer Beckmann" und einem Dynographen Beckmann verbundenen Ballon

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.42.

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gesetzt. Da die linke Herzkammerwand, an den Ballon, angelehnt war, war es möglich, die Herzkamuierkontraktionen zu registrieren. Die Ratten waren über einen trachealen IMbu mit einem Apparat für künstliche Atmung verbunden.

Die Ergebnisse haben gezeigt, dass Ergotaminin, Ergosinin und Ergocristinin in Dosen von 250 und 500 mcg/kg Körpergewicht i.v. (mit einer Apparatur zur langsamen Infusion B. Weisungen) um 15 bzw. 30 % stärkere Herzkontraktionen bewirken.

4. Wirkung auf die durch Adrenalin hervorgerufene Arrhythmie

Es ist "bekannt, dass linksdrehende Ergot-Alkaloide und deren Derivate vollkommen oder teilweise die Entstehung der durch Adrenalin hervorgerufenen Herzarrhythmien verhindern.

Die Versuche wurden mit Meerschweinchen "beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von A-OO bis 550 g durchgeführt. Den narkobisierten (Urethan, 1,6 g/kg Körpergewicht i.p.) Tieren wurden zuerst Adrenalin (0,02 mg/kg Körpergewicht i.V.) und anschliessend rechtsdrehende Ergot-Alkaloide applisiert. 1 und 1,5 Stunde nach der Applikation rechtsdrehender Ergot-Alkaloide wurde abermals Adrenalin appliziert (0,02 mg/kg Kcrpergevricht i.v.) und das Auftreten und die Dauer der Arrhythmien wurden ermittelt.

Die Versuchserge"bnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefasst.

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Tabelle IV

Dosis Verkürzung der Dauer der (mg/kg i.p.) Arrhythmie in % der Kontrolle

Ergotaminin-methansulfonat 2,0 28

Ergosinin-methansulfonat 2,0 79

Ergokryptinin-methansulfonat 2,0 63

Ergocristinin-methansulfonat 2,0 32

Ergocorninin-methansulfonat 2,0 46

Ergotamin-tartrat 2,0 63

Ergosin-methansulfonat 2,0 84

Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die Dauer der Arrhythmie am stärksten durch Ergosinin, dem Ergokryptinin, Ergocorninin, Ergocristinin und Ergotaminin folgen, verkürzt wird. Linksdrehende Ergot-Alkaloide weisen eine etwas stärkere antiarrhythmische bzw. antxadrenalxnxsche Wirkung auf.

5* Wirkung auf die Pupillenfunktion

Bei der durch Ergot-Alkaloide hervorgerufenen Mydriasis handelt es sich um die Stimulation der a-adrenergischen Rezeptoren des dilatierenden Pupillenmuskels (Votava Z. et al., Arch. int. Pharmacodin. 4£, 1958, 114).

Die mydriatische Wirkung der i.v. applizierten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide wurde mittels einer monokularen Kesslupe nach der Polewka-schen Methode (Iharner, A.R., Screening Methods in Pharmacology, 1965, S. 174 ff.).

Die Pupillengrösse wurde zuerst vor der Applikation der Substanz und anschliessend 15, 30 und 60 Min. nach i.v. Applikation der Alkaloide in den Mäuseschwans (Dosis 5 ng/ Körpergewicht) gemessen.

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Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengefasst.

Tabelle V

Pupillenerweiterung in % gegenüber der Kontrolle

Ergotaminin-methansulfonat 66,3 Ergosinin-methansulfonat 155,0 Ergokryptinin-methansulfonat 117,* Ergocristinin-methansulfonat 48,7 Ergocorninin-methansulfonat 52,7

69,8	30,3
122,5	32,5
91,6	32,2
10,3	2,5
36,1

Ergotamin-tartrat 73,3 22,8 4,6

Ergosin-methansulfonat 115,6 110,5 39,7

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide eine mydriatische V/irkung hervorrufen, die der Wirkung der linksdrehenden Ergot-Alkaloide ähnlich ist. Dabei weisen Ergosinin und Ergokryptinin die stärkste mydriatische V/irkung auf.

Aufgrund der· pharmakologischen Eigenschafter vrurde festgestellt, dass die erfindungsmässigen rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide

- eine hypotensive Wirkung aufweisen, wie aus den Versuchen mit spontan hypertensiven Ratten ersichtlich ist,

- die Stärke der Kontraktion der Herzkammer und die Pulsfrequenz beeinflussen, wie aus den Versuchen am isolierten Meerschweinchenherz und am Rattenherz in situ eisLchtlich ist,

- eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen, wie aus den Versuchen an Meerschweinchen bei durch Adrenalin hervorgerufenen Arrhythmien ersichtlich ist,

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- eine spasmogene Wirkung aufweisen, wie aus den Versuchen an Spinalratten ersichtlich ist, und agonistisch auf α-Rezeptoren wirken, wie es die Versuche an der Mauspupille zeigen.

Aufgrund dieser Eigenschaften können die rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin zur Behandlung von arterieller Hypertension, Herzinsuffizienz, Her%rrhytnmie und Migräne verwendet werden.

Die genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloide in Form ihrer physiologisch, verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung eingesetzt werden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen werden übliche anorganische bzw. organische Adjuvanzien zugesetzt. Für Tabletten oder Dragees werden z.B. Laktose, Stärke, Talk, Hagnesiumstearat udgl., für Lösungen uns Suspensionen z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche öle udgl., für Suppositorien z.B. natürliche und gehärtete öle und Wachse zugesetzt. Die Zubereitungen können ferner geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Stoffe, Löslichkeitsvermittler, Süsstoffe sowie Farbstoffe enthalten.

Die geeignete Dosis fü~ die erfindungsmässigen rechtsdrehenden Ergot-Alkaloids in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze beträgt 0,01 bis 1.0 mg/kg Körpergewicht täglich.

Die Erfindung wird durch die folgenden, in keiner Weise einschränkenden Beist>iele näher erläutert.

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Beispiel 1 ' "W *

Ergocristinin-methansulfonat

1,25 g (0,05 mliol) Ergocristinin werden in 25 ml absoluten Xthanol, welches 0,15 ml (2,31 mMol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Nach Klärung wird die Lösung unter Rühren langsam in 350 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 1,40 g (96,4 % d.Theor.) Ergocristinin-methansulfonat, Smp. 177-18O°C, erhalten.

Beispiel 2 Erp;ocorninin-methansulfonat

1,50 g (2,67 mMol) Ergocorninin werden in 20 ml abs. Ethanol, welches 0,21 ml (2,93 mTiol) Methansulfonsäure enthält, gelöst.Die klare Lösung wird unter Rühren in 300 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene üalz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 1»64 B (98,2 % d. Theor.) Ergocorninin-methansulfonat, Snip. 178-179⁰C, erhalten.

Beispiel 3 Erfcokryptinin-methansulfonat

2,30 g (4 mMol) Ergokryptinin werden in 20 ml abs. Äthanol, welches 0,3 ml (4,62 mMol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Die klare Lösung wird unter Rühren in 3OO ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 2»5 g (97*6 °/° d.Theor. )Ergokryptinin-methansulfonat, Smp. 174-175⁰C, erhalten.

Beispiel 4

Ergo s inin-methansul1onat

5j^8 g (10 mMol) Ergosinin werden in 60 ml abs. 2ithanol, welches 0,72nl (11 mMol) Methansulfonsäure enthält, gelöst.

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Die klare Lösung wird, in 600 ml al>s. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden 6,05 g (98,7 % d.Theor.) Ergosinin-methansulfonat, Smp. 190-192 C, erhalten.

Beispiel 5 Ergotaminin-methansulfonat

1>25 E (2,15 ml'lol) Ergotaminin werden in 53 ^ml abs. ethanol, welches 0,16 ml (2,4G mMol) Methansulfonsäure enthält,gelöst. Die klare Lösung wird unter Rühren in 4-50 ml abs. Diäthyläther eingegossen. Das ausgeschiedene ualz wird abfiltriert und in Vakuum getrocknet. Es werden "U3 S (99j2 /ΰ d. Theor.) Ergotaininin-methansulfonat, Sap. 184-187°G, erhalten.

Beispiel 6

Ergotaminin-äthansulfonat

°,58 ε O mHol) Ergotaminin vrei-den mit 0,12 g (1,1 mMol) Xthansulfonsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5 zum Additionssalz umgesetzt. Es werden 0,63 g (91,3 % d.Theor.) Ergotaminin-äthansulfonat, Smp. 171-175°G, erhalten.

Beispiel 7 Ergotaminin-hydrochlorid

Oj58 g (1 su"Iol) Ergotaminin v/erden mit 0,16 ml (1,6 ml'lol) konz. Salzsäure auf die gleiche V/eise wie im Beispiel 5 Additionssalz umgesetzt. Es werden 0,59 S (95,^ % d· Theor.) Ergotaminin-hydrochlorid, Smp. 205 C (Zers.)_; erhalten.

Beispiel 8 Ergotaminin-trifluoracetat

0,58 g (1 nil-lol) Ergotaminin werden mit 0,1J g (1,14 mMol) Tx^ifluoressigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5

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zum Additionssalz timgesetzt. Es werden 0,4-7 g (67,7 % d. Theor.) Ergotaminin-trifliioracetat, Smp. 173-180°C, erhalten.

Beispiel 9 Ergotaminin^trichloracetat

0,58 g (1 mMol) Ergotaminin werden mit 0,18 g (1,1 mMol) Trichloressigsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 5 zum Additionssalz umgesetzt. Es werden 0,21 g (28,5 %

d. Theor.) Ergotaminin-trichloracetat, Smp. 2J8 C (Zers.), erhalten.

Beispiel 10

Tabletten

Zusammensetzung: mg/Tablette

Erfindungsmassiger Wirkstoff $0

Laktose 218 Stärke 27

Talk 13

Traganth 10

Magnesiumstearat 2

zusammen 500 mg

Beispiel 11

Kapseln

Zusammensetzung: ng/Kapsel

Erfindungsmassiger Wirkstoff 20 Laktose 280

zusammen 300 mg

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-Yf-

Beispiel 12 In.jektionslösunp;

Zusammensetzung: Gewicht in mg

Erfindungsmässiger Wirkstoff 1,00

Natriumcarboxymethylcellulose 1,50

Polyvinylpyrrolidon 5,50

Lecithin 3,20

Benzylalkohol 0,01

l^uf f er q.s. Bidestilliertes Wasser ad 1 ml

zusammen 1 ml

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Claims

1. Physiologisch verträgliche oäureadditiomisalze von Ergot am in in, Ergosinin, .Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin.

2. Verfahren zur Herstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin, dadurch gekennzeichnet, dass man das rechtsdrehende Ergot-Alkaloid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, welches je Υιοί des genannten rechtsdrehenden Ergot-Alkaloids 1 bis 1,7 KoI der gewünschten anorganischen oder organischen Säure enthält, löst und das Säureadditionssalz durch Zusatz eines Fällungslösungsmittels ausscheidet.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte Lösungsmittel vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als das Fällungslösungsmittel vorzugsweise ein aliphatisches A'ther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen verwendet.

5· Arzneimittel zur Behandlung arterieller Hypertension, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie und Migräne, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmakologisch verträgliches Salz von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorninin enthält.

6. Verwendung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorcinin zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung arterieller Hypertension, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie und Migräne in pharmakologisch wirksamer Menge.

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7. Verwendung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen von Ergotaminin, Ergosinin, Ergokryptinin, Ergocristinin und Ergocorcinin zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung arterieller Hypertension, Herzinsuffizienz, Herzarrhythmie und Migräne in pharmakologisch wirksamer Menge.

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