DE2935685C2

DE2935685C2 - 2-Brom-9,10-dihydroergosin und seine Säureadditonssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2935685C2
Application number: DE2935685A
Authority: DE
Inventors: Breda Bole-Vunduk; Nebojsa Dr. Ljubljana Djordjevic; Cvetka Gruskovnjak; Ana Kocjan; Milena Ljubljana Kotar; Hermina Krmelj; Boza Ljubliana Lavric; Magdalena Ocvirk; Rudolf Dipl.-Ing. Rucman
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1978-09-04
Filing date: 1979-09-04
Publication date: 1982-12-09
Also published as: JPS5623996B2; YU209778A; GB2030567B; DE2935685A1; FR2434813B3; JPS5535094A; CH640533A5; GB2030567A; FR2434813A1; YU40046B

Description

NCH₅

BR

und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 9,10-Dihydroergosin selektiv in 2-Stellung bromiert und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

3. Arzneimittel zur Behandlung von arterieller Hypertension, zerebralen Zirkulationsstörungen und Migräne, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1

J5

Die selektive Bromierung gemäß Anspruch 2 wird z. B. mit Dioxandibromid, N-Bromverbindungen, wie N-Bromsucänimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, und N-Bromcaprolactam (für ähnliche Alkaloide ist dieses Bromieren in Troxler, F. und Hofmann, A, HeIv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957) und in DE-OS 19 26 045 beschrieben) oder mit Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid (DE-OS 27 52 532) durchgeführt. '

Mit N-Bromverbindungen und mit Dioxan-dibromid werden niedrige Ausbeuten erzielt. Auch für die Alkaloide verwandter Struktur sind aus der Literatur Ausbeuten von nur 30 bis 38% bekannt (Schneider, H. R. und Mitarbeiter, Experientia,33,1412(1977)). to

Das günstigste Bromieren wird durch Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid ermöglicht. Der Reaktionsverlauf ist besser, die Reaktionszeit ist sehr kurz und die Ausbeute beträgt über 50%.

Es sei bemerkt, daß sich beim erfindungsmäßigen Bromierungsverfahren mit Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid die Zugabe eines Radikalinitiators, die für das in der bereits erwähnten DE-OS 27 52 532 beschriebene Verfahren erforderlich ist, erübrigt.

Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Auf 1 Mol 9,10-Dihydroergosin werden 1 bis 1,7 Mol Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid eingesetzt. Als Lösungsmittel werden in der Reaktion f>5 cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran, oder Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, eingesetzt.

Praktisch wird die Reaktion so durchgeführt, daß man die 9,10-Dihydroergosinlösung bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einer inerten Atmosphäre und unter Rühren mit dem in demselben Lösungsmittel gelösten Bromierungsmittel, Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid, versetzt. Die Umsetzung ist innerhalb weniger Minuten beendet. Das überschüssige Reagens wird durch Zugabe von Aceton und Ammoniumhydroxyd desaktiviert, so daß es bei der Isolierung der erfindungsmäßigen Verbindung nicht stört.

Der Ausgangsstoff 9,10-Dihydroergosin ist eine bekannte natürliche Verbindung, kann jedoch auch auf bekannte Weise durch Hydrierung von Ergosin synthetisiert werden. Die genannten Bromierungsmittel sind entweder handelsübliche Reagenzien oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Da 2-Brom-9,10-dihydroergosin in Wasser nur schwer löslich und als solches für die therapeutische Verwendung ungeeignet ist, wird es in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure überführt. Zu diesem Zweck können z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche anorganische Säuren sowie nicht toxische organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, Diäthylessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Caprylsäure, Capronsäure, Acrylsäure, Ameisensäure, Propiolsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Suberinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Butin-1,4-dionsäure. Hexin-1,6-dionsäure, Benzoesäure, Chlorbenzoesäure, Nitrobenzoesäure, Salicylsäure, Methylbenzoesäure, Dinitrobenzoesäure, Methoxybenzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Benzolsulfonsäure, ToIuolsulfonsäure, Chlorbenzolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure. Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure.Naphthalin-l-sulfonsäure.Naphthaiin^-sulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Butansulfonsäure, a-Hydroxybuttersäure, Glykolsäure, Tartronsäure und andere ähnliche Säuren verwendet werden.

Das erfindungsgemäße 2-Brom-9,10-dihydroergosin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen die im folgenden beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften. Die Verbindung weist eine starke biologische Wirkung auf, die bisher weder beschrieben noch für die Verbindungen dieses Typus bekannt geworden ist.

1. Akute Toxizität

Die mittlere lethale Dosis LD50 wurde an Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat wurde intraperitoneal appliziert Das Volumen der injizierten Lösung betrug 0,01 ml/g Körpergewicht Es wurden jeweils 10 Mäuse verwendet. In der Tabelle 1 sind die akuten Toxizitäten von 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat, verglichen mit Ergosin, bei intraperitonealer Applikation nach 24 Stunden angegeben.

Tabelle 1

Verbindung

LD₅₀ (mg/kg)

methansiilfonat
Ergosin-methansulfonat

409,0*)

206,3 (158,2-268,9)**)

b) Wirkung auf den Blutdruck hypotensiver narkotisierter Spinalratten (dieser Versuch diente zur
Ermittlung, ob die untersuchte Verbindung eine
unmittelbare Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße besitzt)

Bei Wistar-Ratten in Urethannarkose wurde das Rückenmark im Bereich des zweiten Halswirbels durchgetrennt und die Tiere wurden an einen Apparat

ίο für künstliche Atmung angeschlossen. Durch diesen Eingriff wurde die zentrale Blutdruckregulierung ausgeschaltet Bei den Tieren kam es zu einer Blutdrucksenkung von etwa 50 mm Hg. 2-Brom-9,10-dihydroergosinmethansulfonat wirkt auf die Blutdruck-Senkung in intravenösen Dosen von 450 χ 10~⁵g'kg Körpergewicht so, daß es einen Anstieg in Richtung des normalen Blutdrucks bewirkt Somit besitzt die Verbindung eine dem Dihvdroergotamin und Dihydroergotoxin ähnliche, d. h. vasokonstriktorische Wirkung bzw. sie bewirkt die Kontraktion der glatten Muskulatur der Blutgefäße (Rothiin, E. und Cerletti, A, Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch, 15,158(1949)).

·) ermittelt nach der Methode von Körber, G., Arch. exp.

Path. Pharmakol., 162, 480 (1931).
*) ermittelt nach der Methode von Litchfeld, J. und Wilcoxon, F., J. Pharmacol, exp. Therap., 96, 99 (1949).

2. Wirkung auf den arteriellen Druck

a) Wirkung auf den Blutdruck normotensiver
narkotisierter Ratten mit intaktem Rückenmark

Wistar-Ratten wurden narkotisiert, die Arterie Carotis communis wurde kanülier; und der Blutdruck mittels eines Mini-Umformers auf einem Dynograph (Gerät zur Registrierung von physiologischen Änderungen, Typ Beckmann), registriert. Die Pulsfrequenz wurde auf demselben Dynograph mittels eines Herzfrequenzmessers registriert.

2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat wurde mittels einer Apparatur zur langsamen Infusion in Dosen von je 10, 20, 50, 150, 450, 1500 und 4500 χ IO-⁵ g/kg Körpergewicht intravenös in die Vena jugularis appliziert.

2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat bewirkt in Dosen von 150, 450, 1500 und 4500 χ 10-⁵g/kg Körpergewicht eine langzeitige, mehr als 60 Minuten dauernde arterielle Blutdrucksenkung (bei systolischem Blutdruck um 6 bis 20%, bei diastolischem Blutdruck um 12 bis 30%).

c) Wirkung auf die Herzfrequenz bei narkotisierten

Ratten mit intaktem Rückenmark und bei

Spinalratten

Bei Versuchen mit normotensiven narkotisierten Ratten mit intaktem Rückenmark und Spinalratten bewirkt 2-Brom-9,10-dihydroergosin in aktiven Dosen eine Bradykardie. Diese Wirkung wurde auch bei Dihydroergotoxin und bei anderen bekannten Derivaten von Ergotalkaloiden festgestellt (Rothliii, E, Wien Klin. Wschr, 62.893 (1950)).

35

d) Wirkung auf den Blutdruck
bei spontan hypertensiven Ratten

In diesem Versuch wurden Gruppen von je 10 spontan hypertensiven Okamoto Aoki Fw-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 200-250g verwendet. 2-Brom-9,10-dihydroergosinmethansulfonat in einer Dosis von 50 χ 10-⁵ g/kg Körpergewicht bzw. Ergosin-methansulfonat in einer Dosis von 150 χ 10-⁵g/kg Körpergewicht wurden jeden zweiten Tag intaperitoneal appliziert und der systolische Blutdruck mit der Methode von Okamoto, K. und Aoki, I., ]ap. Circulat, J., 27, 282 (i963) am Rattenschwanz ermittelt.

Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Verbindung

Systolischer	Blutdruck	in mm Hg	6.	8.	10.'
vor	am
Versuchs	2.	4.	137	141	140
beginn			176	175	177
181	160	148
188	183	178

2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat
Ergosin-methansulfonat

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat allmählich eine Senkung des systolischen Blutdrucks bewirkt. Ergosin-methansulfonat besaß keine Wirkung auf den systolischen Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten.

2. Wirkung auf adrenergische Rezeptoren

a) Wirkung auf die Adrenalin-Hypertension bei narkotisierten Ratten

Bei Wistar-Ratten, die mit Urethan narkotisiert und für die Blutdruckregistrierung nach der blutigen Methode (Condon, N.EL, Brit J. Pharmacol, 6,19 (1951)) präpariert wurden, wurde im Kontrollteil des Versuchs durch intravenöse Applikation von Adrenalin in einer Dosis von 10 χ 10~⁵g/kg Körpergewicht zuerst zweimal ein kurzdauernder Blutdruckanstieg bewirkt. Danach wurde in Doser, von je 50, 150, 450, 1500 und 4500 χ 10-Sg/kg Körpergewicht 2-Brom-9,10-dihydroergosin-mcthansulfonat infundiert und nach 5 Minuten erneut Adrenalin in gleicher Dosis wie im Kontrollteil des Versuchs appliziert

Durch die erfindungsgemäße Verbindung wurde nur bei einer Dosis von 450 χ 1O^-5 g/kg Körpergewicht der durch Adrenalin bewirkte Blutdruckanstieg deutlich blockiert. In einer Dosis von 1500 χ 10~⁵g/kg Körpergewicht bewirkt 2-Brom-9,10-dihy('roergosin-methansulfonat eine Inversion des adrenalinpressorischen Effektes. Aus den Versuchen geht hervor, daß diese Verbindung die Adrenalinwirkung auf den Blutdruck etwa gleich stark wie Dihydroergotoxin bzw. Dihydroergotamin inhibiert Diese Wirkung ist wahrscheinlich die Folge des kompeiitiven Antagonismus zwischen 2-Brom-9,10-dihydroergosin und Adrenalin gegen «-adrenergische Rezeptoren (Bircher, R. und Cerletti, A, HeIv. med. Acta, 16, Suppl. 22 (1949)).

b) Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens »τη situ«

Bei mit Urethan narkotisierten Wistar-Ratten, die für das Registrieren der Kontraktionskraft des Herzens »in situ« über einen Mini-Umformer präpariert wurden, wurde im Kontrollteil des Versuchs zunächst zweimal Adrenalin in einer Dosis von 10 χ 10~⁵ g/kg Körpergewicht appliziert und dadurch eine kurzdauernde Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens (positive

Tabelle 3

inotrope Wirkung) bewirkt; anschließend wurde in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat infundiert Nach 30 Minuten wurde erneut Adrenalin in gleicher Dosis wie im Kontrollteil des Versuchs appliziert Durch 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat in der obigen Dosis wurde die durch Adrenalin bewirkte Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens deutlich blockiert

c) Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte

Kontraktion der Vesicuia seminalis

bei Meerschweinchen »in vitro«

Die blockierende Wirkung von 2-Brom-9,iO-d>hydroergosin auf die α-Rezeptoren wurde durch die Untersuchung der Wirkung der obigen Substanz auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktion der Samenblase bei Meerschweinchen »in vitro« nach der Methode von Burger (Burger, J, HeIv. Physiol. Acta, 3, 117 (1945)) ermittelt. Die Konzentration von 2-Brom-9,10-dihydroergosin, durch die eine 50%ige Inhibierung des Agonisten-Effekts (ID50) bewirkt wurde, wurde graphisch ermittelt Die ID₅₀ beträgt 23,80 ng/ml; das bedeutet daß sie im Vergleich zu Dihydroergotoxin (lD5o=2,2O ng/ml) als alpha-Blocker an dem obigen isolierten Organ etwa zehnmal schwächer ist.

d) Wirkung auf den dilatierenden Pupillenmuskel
bei der Maus

Die Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydroergosin auf «-adrenergische Rezeptoren des dilatierenden glatten Pupillenmuskels bei der Maus wurde durch die Messung der Pupillengröße mittels einer monokularen Meßlupe nach der modifizierten Polewkaschen Methode (Polewka, N. Arch. J. Exper. Path. Pharmakol, 168, 307 (1932)) 15, 30 und 60 Minuten nach der Lv. Applikation der Substanz in Dosen von je 0,5 mg/kg und 5,0 mg/kg Körpergewicht ermittelt. Es wurden je 10 Mäuse verwendet.

Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle 3 dargestellt.

Verbindung

Pupillenerweiterung in % gegenüber der Kontrolle (Dosis S mg/ kg)

nach 15 Minuten nach 30 Minuten nach 60 Minuten

2-BΓOπl-9,10-dihydroergosin- 56,4 methansulfonat

Ergotamin-tartrat 115,6

Dihydroergotoxinmethansulfonat 27,1

41,8

Hö,5
9,3

18,2

39,7
2,6

Aus den Ergebnissen in der Tabelle 3 geht hervor, daß 2-Brom-9,10-dihydroergosin gegenüber Dihydroergotoxin eine stärkere, gegenüber Ergotamin jedoch eine schwächere Pupillenerweiterung bewirkt. Das bedeutet, daß seine «-agonistische Wirkung schwächer ist als die des Ergotamins.

60

4. Wirkung auf durch Serotonin bewirkten Blutdruckanstieg

a) Antiserotonin-Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydroergosin

Die Versuche wurden mit Spinalratten in Urethannarkose durchgeführt. Der Blutdruck in der kanülierten Arteria carotis communis wurde über einen Mini-Umformer auf einem Dynograph (ein Gerät zur Registrierung von physologischen Änderungen), registriert. Serotonin wurde in einer Dosis von 100 χ 10~⁵g/kg Körpergewicht intravenös appliziert. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat wurde in Dosen von je 450 und 1500 χ IO-⁵ g/kg intravenös appliziert. Die pressorische Serotoninreaktion wurde 5 Minuten nach der Applikation von 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat (450 χ 10"⁵ g/kg Körpergewicht) inhibiert, und zwar der systolische Blutdruck um etwa 35%, der diastolische Blutdruck um etwa 56%. 15 Minuten nach der Applikation der erfindungsmäßigen Verbindung trat eine noch deutlichere Inhibition des Serotonin-Effektes auf.

IO

15

20

25

30

2-Brom-9,10-dihydroergosin in einer Dosis von 1500 χ ΙΟ-⁵ g/kg bewirkt, ähnlich wie Ergotamin, eine Inversion des pressorischen Serotonin-Effekts (Vargaftig, B. und Lefort, Jean, Europ. J. Pharmacol., 25, 216 (1974)).

Aufgrund der beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, daß 2-Brom-9,10-dihydroergosin

— eine hypotensive Wirkung aufweist, wie aus den Versuchen mit normotensiven und mit spontan hypertensiven Ratten ersichtlich ist,

— den durch Adrenalin und Serotonin bewirkten Blutdruckanstieg deutlich inhibiert,

— eine inhibitorische Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktionskraft des Herzens (positiv inotrope Wirkung) und auf die Herz-Frequenz (negativ chronotrope Wirkung) aufweist,

— eine stimulierende Wirkung auf den dilatierenden Pupillenmuskel bei der Maus aufweist.

Aufgrund dieser Eigenschaften kann 2-Brom-9,10-dihydroergosin zur Behandlung von arterieller Hypertension, zerebralen Zirkulationsstörungen und Migräne verwendet werden.

2-Brom-9,10-dihydroergosin in Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze kann als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung eingesetzt werden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen werden die üblichen anorganischen bzw. organischen Hilfsstoffe zugesetzt. Für Tabletten und Dragees werden z. B. Laktose, Stärke, Talk, Stearate, für Lösungen und Suspension z. B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche öle, für Suppositorien z. B. natürliche öl«* und Wachse zugesetzt. Die Zubereitungen können ferner geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Stoffe, Löslichkeitsvermittler, Süßstoff« sowie Farbstoffe enthalten.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8,84 g (16 mMol) 9,10-Dihydroergosin in 177 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre mit einer Lösung von 3,26 g (18,3 mMol) N-Bromsuccinimid in 60 ml Dioxan versetzt. Man läßt 100 Minuten bei 60⁰C reagieren. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird im Scheidetrichter zwischen 186 ml einer wäßrigen 2n-Natriumcarbonatlösungund 300 ml Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte werden vereinigt und im Vakuum getrocknet Der Rückstand (9,91 g) wird in 50 ml Methyienchiorid, weiches 0,2% Aihäfiüi enthält, ge'ost und in einer mit 1000 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II bis III nach Brockmann) gefüllten Säule chromatographiert Es wird nach der Methode der Gradientenelution mit 2,51 Methylenchlorid, das zu Beginn 0,2% und zum Ende 1% Äthanol enthält, eluiert. Die Fraktionen, die 2-Brom-9,10-dihydroergosin enthalten, werden durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit dem Fließmittel Chloroform/Äthanol =90:10 (V0L/V0I.) bestimmt Diese Fraktionen werden zusammen im Vakuum getrocknet

Die trockene Substanz wird aus Chloroform umkristallisiert Es werden 3,70 g (36,8% der Theorie) reines kristallines 2-Brom-9,10-dihydroergosin erhalten; F. 186-188°C (Zersetzung); spez. Drehung [«]|° = -39,8° (c= I₁CH₃OH).

Elementaranalyse für C₃₀H !8N₅O₅Br (628,56):
gef.: C 57,41 H 6,02 N 11,12 Br 12,70%
ber.: C 57,32 H 6,09 N 11,14 Br 12,71%

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 5,50 g (10 mMol) 9,10-dihydroergosin in 200 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6,94 g (HmMoI) Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid in 1500 ml Dioxan versetzt. Die Reaktion ist innerhalb 5 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton und 20 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Verteilen zwischen einer wäßrigen und einer organischen Phase und Säulenchromatographie, analog wie im Beispiel 1) gereinigt Nach Umkristallisation aus Chloroform werden 3,30 g (52,5% der Theorie) kristallines 2-Brotn-9,10-dihydroergosin erhalten. Die Substanz besitzt die gleichen Eigenschaften wie die nach Beispiel 1 erhaltene.

b) Die Lösung von 2,0 g (3,18 mMol) 2-Brom-9,10-dihydroergosin in 20 ml Äthanol, das 0,2 ml (3,28 mMol) Methansulfonsäure enthält, wird unter Rühren langsam in 300 ml absoluten Diäthyläther gegossen. Nach Filtration und Trocknung der Substanz werden 1,95 g (84% der Theorie) 2-Brom-9,10-dihydroergosinmethansulfonat, welches in Wasser gut löslich ist, erhalten; F. 185° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₃(H₄₂N₅O₈BrS(820,78):
gef.: C 51,43 H 5,82 N 9,59 Br 11.00%
ber.: C 51,38 H 5,84 N 9,66 Br 11,03%

35

40

Beispiel 3

Tabletten

Zusammensetzung	mg/Tablette
2-Brom-9,10-dihydroergosin-	20
methansulfonat
Laktose	230
Stärke	25
Talk	13
Traganth	10
Magnesiumstearat	2
zusammen	300 me

Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit den übriger. Bestandteilen vermischt, granuliert und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 4

Kapseln

Zusammensetzung

mg/Kapsel

2-Brom-9,10-dihy droergosinmethansulfonat

1^k tose
zusammen

20 280

300 g

Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit Laktose vermischt und in Kapseln abgefüllt

Beispiel 5

Injektionslösung Zusammensetzung

Gewicht in mg

2-ßrom-9,10-dihydroergosin-	1,00
methansulfonat
Natriumcarboxymethylcellulose	1,50
Polyvenylpyrrolidon	5,50
Lecithin	3,20
Benzylalkohol	0,01
Puffer	q.s.
bidestilliertes Wasser	ad 1 ml
Zusammen	1 m!

Die Lösung wird mit Standardmethoden hergestellt, sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Brom-9,10-dihydroergosin der Formel

OH
CH₃

* ι

H XIO-NH---