DE2727144A1

DE2727144A1 - Arzneimittel auf der grundlage von chinolinderivaten

Info

Publication number: DE2727144A1
Application number: DE19772727144
Authority: DE
Inventors: Alain Champseix; Gerard Le Fur; Claude Gueremy
Original assignee: MARPHA SOC
Current assignee: MARPHA SOC
Priority date: 1976-06-18
Filing date: 1977-06-16
Publication date: 1977-12-29
Also published as: AR218452A1; DK268777A; JPS6134404B2; FR2354771B1; IL52329A0; IL52329A; ZA773643B; BE855790A; DE2727144C3; GR61990B; ATA423277A; ES459903A1; DE2727144B2; IT1082822B; AU2618877A; JPS52156933A; NL7706614A; FR2354771A1; CA1106379A; AU517786B2

Description

DR. BERG DIPL ING. STAFF DIPL.-ING. SCHWADE „ DR. DR. SANPMAIR

PATENTANWÄLTE Postfach 860245, 8000 München 86 27 27

Anwaltsakte: JUN11977 28119

MAR-PHA

Societe d¹Etudes et d'Exploitation de Marques Paris / Frankreich

Arzneimittel auf der Grundlage von Chinolinderivaten

349.μ. 709852/1006

(«♦) «1272	Mauerkirchersit 45 1000 Manchen W	Banken:
«1273	Telegramme:	Bayerische Vereinsbank Manchen 4S3100
«12 74	BERGSTAPFPATENT Manchen	*Hypo-Bank München 3N0O0 224**
«1310	TELEX. OS24360 BERGd	Postscheck München 65343-808

2727UA

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel auf der Grundlage von Chinolinderivaten, das insbesondere für die Behandlung von pathologischen Zuständen geeignet ist, die eine Folge einer Funktionsstörung der serotoninergischen Systeme sind. Insbesondere kann dieses Arzneimittel als psychotropes Medikament und noch bevorzugter als antidepressives Mittel und als Mittel zur Regulierung des Schlafes verwendet werden. Es entfaltet weiterhin eine interessante Wirkung auf die Herzgefäße und kann daher insbesondere als antiarhythmisches Arzneimittel und als Mittel zur Regulierung der Verengung der Blutgefäße vorteilhafterweise bei der Behandlung von Migränezuständen verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,-CH,-CH_
I

in der

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlen-

_M 7098B2/10D6

Stoffatomen und

X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, welche Gruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können, ein Halogenatom (wie ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder ein Jodatom), eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die ggfs. durch eine oder zwei Alkylgruppen, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe, welche Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können, substituiert sein kann, bedeuten oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure als Wirkstoff enthält.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (II)

CO-CH₂-CH₂

(ID

in der X und R die oben bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.

³⁴⁹·^Μ· 709852/1006

■*" 27271U

Diese Reduktion führt man nach an sich bekannten Verfahrensweisen durch, die die Umwandlung einer CO-Gruppe in eine CH^-Gruppe ermöglichen, beispielsweise der von R.B. Wagner und H.D. Zook (Synthetic Organic Chemistry, (1953, J. Wiley & Sons, S. 5). Als Reduktionsmittel verwendet man vorteilhafterweise Hydrazinhydrat und arbeitet in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol.

Eine Abänderung des Verfahrens zur Herstellung der 10

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R für eine Alkylgruppe steht, besteht darin, daß man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Alkenylgruppe darstellt, katalytisch hydriert.

Diese Hydrierung kann man beispielsweise bei Raumtempera-15

tür, bei einem dem Atmosphärendruck gleichen Wasserstoff-

druck in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder einer Säure (beispielsweise Essigsäure) in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Nickel, Rhodium, Ruthen oder Platin, 20

durchführen.

Nach der Beendigung der Reaktion arbeitet man die unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren erhaltene Reaktionsmischung nach üblichen physikalischen (Eindampfen, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie etc.) oder chemischen (Bildung eines SaI-

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"*·■ 2727HA

zes und Wiederfreisetzung der Base etc.) Methoden auf, um das Produkt der allgemeinen Formel (I) in reinem Zustand zu gewinnen und zwar entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes dieser Base mit einer Säure.

Die in Form der freien Base vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel in die entsprechenden Additionssalze überführt werden.

Eine gewisse Anzahl der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ist bereits bekannt. So wurde die Verbindung der allgemeinen Formel (II) , in der R und X für Wasserstoff atome stehen, von P. Rabe (Berichte 55 (1922) 532) durch Kondensation des Chinolin-4-carbonsäureäthylesters der Formel (III) mit dem Äthylester der β -(N-benzoylpiperid-4-yl)-priopionsäure der Formel (IV) und durch Hydrolyse des erhaltenen /S-Ketoesters der Formel (V) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

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27271U

(III)

CO-C,H,

D D

(IV)

CO-CH-CH

b) (V) + 2 H₂O Säure

(V)

N-CO-C₆H₅

+ C₂H₅OH +

Diese Methode wurde später in analoger Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , in der R für eine Vinylgruppe oder eine Äthylgruppe und X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, angewandt, vgl. die US-Patentschriften 3 753 992, 3 857 846 und 3 869 461J und kann für die Synthese sämtlicher Derivate der allgemeinen Formel (II) angewandt werden. Hierzu genügt es ₄ bei der oben erläuterten Reaktion den Ester der Formel {III) durch einen Ester

349.M,

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-V- 27271U

der folgenden allgemeinen Formel (VI), in der X die oben bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, und den Ester der Formel (IV) durch einen Ester der folgenden allgemeinen Formel (VII), in der R die oben bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zu ersetzen:

CH₉-CH₉-COOC-H₁

χ-+ Il I (VI) I I (VII)

Bei der Durchführung der Kondensationsreaktion a und der Hydrolysereaktion b wendet man an sich bekannte Verfahrensweisen an (siehe beispielsweise: "The acetoacetic acid ester condensation", C.R. Hauser et coll., Organic Reactions, Volume 1, (1942), Wiley & Sons, S. 266 und "Cleavage of y3-ketoesters", R.B. Wagner & H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, (1953), Wiley & Sons, S. 327).

In dem besonderen Fall, da die Gruppe R für eine Vinylgruppe oder eine Äthylgruppe und X für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe in der 6-Stellung

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-*- 2727HA

stehen, kann man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Vorteil durch eine Umlagerung der Hauptalkaloide der Chinarinde und der entsprechenden Hydrobasen oder ihrer Stereoisomeren in saurem Medium bereiten (vgl. S.W. Pelletier, Chemistry of the Alkaloids, (1969), Reinhold, S. 313). So erhält man Chinicin (Verbindung der allgemeinen Formel (II) , in der R eine Vinylgruppe und X eine Methoxygruppe in der 6-Stellung bedeuten) ausgehend von Chinin oder Chinidin und man erhält Cinchonicin (die Verbindung der allgemeinen Formel (II) , in der R eine Vinylgruppe und X ein Wasserstoffatom bedeuten) ausgehend von Cinchonin oder Cinchonidin.

Eine gewisse Anzahl der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist bereits bekannt. Diese bekannten Verbindungen entsprechen der obigen allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe oder eine Vinylgruppe und X ein Wasserstoffatom bzw. R eine Äthylgruppe oder eine Vinylgruppe und X eine Methoxygruppe in der 6-Stellung bedeuten (siehe V. Prelog et coll., Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 72B (1939), Seite 1325 1333 und S. P. Popli und M. L. Dhar, J. Sei. Ind. Res. Sect. C 19 (1960), S. 298-302). Es wurde jedoch keine dieser Verbindungen bislang als Arzneimittelwirkstoff vorgeschlagen, obwohl sich gezeigt hat, daß die Verbindung

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der allgemeinen Formel (I), in der R eine Vinylgruppe und X eine Methoxygruppe in der 6-Stellung bedeuten, eine amöbizide Wirkung besitzt, die sich bei einer experimentellen Amöbiase an der Ratte nachweisen läßt (Popli und Dhar log.eit.).

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1
10

4(R)- r3-(6-Methoxy-chinol-4-yl)-prop-1-ylJ -3(R)-vinyl-piperidin

Zu einer Suspension von 48 g Chinicin in 200 ml Diäthylenglykol und 23 g einer 85 %igen wässrigen Lösung von Hydrazinhydrat gibt man 18 g Natriumhydroxid-Plätzchen. Man erhitzt langsam und erhält bei einer Temperatur von 110° C ein homogenes Medium. Anschließend erhitzt man während einer Stunde auf 130 C und dann während zwei Stunden auf 150° C, bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wird.

Man gießt das Reaktionsmedium in einen Liter eisgekühltes Wasser. Das ausgeschiedene Ul extrahiert man mit 500 ml Äther. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft

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"ⁿ " 27271U

sie ein. Man erhält ein Ul, das man in 150 ml Isopropanol mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. In dieser Weise erhält man 20,5 g 4(R)- [3-(6-Methoxy-chinol-4-yl)-prop-1-ylj -3(R)-vinyl-piperidin-Dihydrochlorid, das bei 175 bis 180° C schmilzt.

Analyse: ^C2O^H26^N2° * ^{2 HCl}

10 ber.	2	62,8	7	,31	7	,31
gef.	62,5	7	,21	7	,45
BEISPIEL

4(R)- |_3-(Chinol-4-yl)-prop-1-yl] -3IR)-vinyl-plperidin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von Cinchonicin die Titelverbindung, die in Form des Dihydrochlorids bei 189 bis 191° C schmilzt.

Analyse:	ber.	^C1	9^H24^N2	. 2	HCl	N	(%
	gef.	C	(%)	H	(%)	7,	94
BEISPIEL 3	64	,55	7	,37	7,	63
64		7	,34

4 (R) - [3-(6-Methoxy-chinol-4-yl)-prop-1-ylj -3 (S) äthyl-piperidin

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349.M.

27271U

Man hält eine gut gerührte Suspension, die 5,5 g 4- (R) -^3- (6-Methoxy-chinol-4-yl) -prop-1 -ylj 3- (R) -vinylpiperidin-Dihydrochlorid, das in 100 ml absolutem Äthynol gelöst ist, und 1,5 g eines Palladiumkatalysators (10 % Palladium auf Kohlenstoff) enthält, bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck, der einem Druck von 50 mm Wassersäule gegenüber dem Atmosphärendruck entspricht, bis kein Gas mehr aufgenommen wird.

Anschließend filtriert man den Palladiumkatalysator ab und engt die alkoholische Lösung ein. Man erhält 5,5 g eines rohen Produktes, das nach der Umkristallisation aus 20 ml einer Äthanol/Isopropyläther-Mischung (1/1) 4,4 g 4(R)-{3-(6-Methoxy-chinol-4-yl)-prop-1-yl]-3(S)-äthy!-piperidin in Form des Hydrochlorids liefert, das bei

200°	C schmilzt.	^C2O^H28^N2°	•	H	2 HCl	N	(%
	Analyse:	C (%)	7	(%)	7	,28
		62,3	8	,8	7	,10
ber.		62,05		,04
gef.
BEISPIEL 4

4-£3-(Chinol-4-yl)-prop-1-yl/-piperidin

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Man erhitzt eine Lösung von 24 g 1-(Chinol-4-yl)-3-(piperid-4-yl)-propan-1-on (das man nach der Methode von P. Rabe, Berichte 55, (1922), 532, hergestellt hat), 85 ml Diäthylenglykol und 13,5 g einer wässrigen 85%igen Hydrazinhydratlösung während einer Stunde auf 130° C. Zu der erhaltenen homogenen Lösung gibt man portionsweise 31 g Kaliumhydroxidplätzchen und erhitzt dann während vier Stunden auf 140° C, bis keine Gasfreisetzung mehr erfolgt. Man gießt das Reaktionsmedium in 5OO ml eisgekühltes Was ser und extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform. Man de kantiert die organische Phase ab, wäscht sie, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 23 g eines rohen Produktes, das man in Isopropylalkohol mit Chlorwasserstoffsäure zu dem Dihydrochlorid umsetzt. Nach der Umkristallisation aus einer Methanol/Äther-Mischung (1/1) schmilzt das Dihydrochlorid bei 170° C.

Analyse: ^C17^H22^N2 ' ^{2 HC1}

ber. 62,8 7,35 8,57

gef. 61,8 7,45 8,46

BEISPIEL 5 25

4(R)-£3-(Chinol-4-yl)-prop-1-yl7-3(S)-äthyl-piperidin Man bringt eine heftig gerührte Suspension von 40 g

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* - 27271U

4 (R) -h- (Chinol-4-yl) -prop-1 -yl7~3 (R) -vinyl-piperidin in 300 ml Äthanol und 3O ml 37 %iger Chlorwasserstoffsäure, die 15 g eines Palladiumkatalysators (10 % Palladium auf Kohlenstoff) enthält, bei 20° C und bei Atmosphärendruck mit einer Wasserstoffatmosphäre in Kontakt. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt sehr schnell und stabilisiert sich nach Ablauf einer Stunde bei einer aufgenommenen Wasserstoff menge von 24OO ml. Man trennt die Lösung durch Filtration von dem Palladiumkatalysator ab und engt zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man mit 20 ml Wasser auf, stellt mit 35 ml einer 1On Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit 200 ml Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Kaliumcarbonat, filtriert und engt ein. Den Rückstand behandelt man in äthanolischer Lösung mit Fumarsäure.

Man erhält 20 g 4 (R) -Λ- (Chinol-4-yl) -prop-1 -yl/-3 (S)-äthyl-piperidln-Fumarat, das bei 143° C schmilzt.

ber.
gef.

Analyse:	2 ι	(%)	N₂ .	3 C	4 4 4	N	(%
	C	,7	H	(%)	6,	13
	65	,28	7	,02	6,	47
	65	7	,14

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BEISPIEL 6

4-/3- (Butyl-chinol-4-yl) -prop-1 -ylj-piperidin Nach der Verfahrenswelse von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 1-(6-Butyl-chinol-4-yl)-3-(piperid-4-yl)-propan-1-on, das man nach der Methode von P. Rabe (Berich te 55 (1922) 532) hergestellt hat, die Titelverbindung, deren Fumarat bei 140° C schmilzt.

NMR-Spektrum: -CH₃-N .bei 2 - 3 ppm -CH₂-CH₂: bei 0,5 - 1,6 ppm.

Pharmakologische Eigenschaften:

1. Wirkung der Verbindungen auf die Serotonin-Wiederaufnahme

Es ist bekannt, daß die derzeit bekannten antidepressiven Mittel die Fähigkeit besitzen, die Wiederaufnahme der Monoamine des Gehirns zu inhibieren.

Die antidepressive Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wurde daher in Vitro mit Hilfe der Methode von Kannegiesser und KoIl. (Biochem. Pharmacol. 22,

(1973) 73) nachgewiesen, ^die auf der Inhibierung der Wiederaufnahme der Monoamine des Gehirns (insbesondere Serotonin) durch die.Synaptosomen des Gehirns der Ratte beruht.

Die bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse

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ORIGINAL INSPECTED

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sind in der folgenden Tabelle I als inhibierende Dosis 50 %, d.h. als Ig_Q-Wert angegeben, die der Dosis des Produkts in μΜοΙ pro Liter entspricht, die die Wiederaufnahme des Serotonins um 50 % vermindert.

TABELLE I

Verbindung von Beispiel

Ι₅₀(μΜο1/1)

Es ist ersichtlich, daß die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel starke Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme sind.

2. Potenzierung der Wirkung von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP)

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichlich der Blockierung der Serotoninwiederaufnahme wurde auch mit der üntersuchungsmethode nachgewiesen, die auf der Potenzierung der Wirkung von 5-Hydroxytryptophan beruht.

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Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen besitzen die interessante Wirkung, daß sie die Wirkung von 5-Hydroxytryptophan, dem Vorläufer des Serotonins, stark potenzieren, d.h. verstärken. Diese Eigenschaft wurde invivo an männlichen Mäusen (CD₁ Charles River) mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Methode festgestellt.

Es ist bekannt, daß die parenterale Verabreichung von 5-Hydroxytryptophan in starken Dosierungen an Mäuse zu einem charakteristischen Verhalten führt, nämlich Zittern, RumpfVerdrehungen, Platzänderungen der Hinterpfoten, Kopfschütteln und allgemein gesteigerte Motilität. Zum Nachweis der Potenzierungswirkung des Effekts von 5-Hydroxytryptophan wurde eine der charakteristischen Eigenschaften des Serotoninvorläufers herangezogen, nämlich das Zittern.

Die Untersuchungsmethode basiert auf der von C. Gouret beschriebenen (J. Pharmacol. Paris, 5 (1975) 453). 20

Man verwendet Gruppen von jeweils acht männlichen Mäusen. Bei den Gruppen von Tieren, denen man 5-Hydroxytryptophan und die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe verabreicht, wendet man folgenden Zeitablauf der Untersuchung an:

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Zum Zeitpunkt t = O injiziert man auf intraperitonealem Wege (i.p.) 150 mg/kg 5-Hydroxytryptophan in Form einer wässrigen Lösung, die 9 %o NaCl enthält.

Zum Zeitpunkt t = 30 Minuten injiziert man auf subcutanem Wege (s.c.) das zu untersuchende Produkt in Form einer wässrigen Lösung, die 9 %o NaCl enthält.

Zum Zeitpunkt t = 75 Minuten bestimmt man für jedes Tier das Zittern, wobei man folgenden Bewertungsmaßstab anwendet: 0 = kein Zittern

1 « mittelstarkes Zittern

2 - intensives Zittern.

Für die Kontrollgruppen, die lediglich mit 5-Hydroxytryptophan (Kontrolle 5-HTP) bzw. lediglich mit dem zu untersuchenden Wirkstoff (Kontrolle Produkt) behandelt werden, wendet man den gleichen Zeitplan an, mit dem Unterschied, daß man im ersten Fall anstelle der Lösung des zu untersuchenden Produkts auf subcutanem Wege eine wässrige Lösung injiziert, die 9 %o NaCl enthält, während man im zweiten Fall anstelle der Lösung von 5-Hydroxytryptophan eine wässrige Lösung injiziert, die 9 %o NaCl enthält.

Die Tiere der "Kontrollgruppe Produkt" erhalten die gleichen Dosierungen des zu untersuchenden Produkts wie

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-TSL-

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die Tiere, denen man sowohl 5-Hydroxytryptophan als auch das Produkt verabreicht. Diese Maßnahme dient dem evtl. Nachweis eines eventuellen Eigeneffekts des zu untersuchenden Produkts.

Für jede Gruppe von Tieren addiert man die Gesamtzahl der Bewertungsziffern und bestimmt einen mittleren Index des Zitterns. Ausgehend von den dabei erhaltenen Werten bestimmt man für jedes untersuchte Produkt einen DE₅₀-Wert, der der Dosis des Produkts in mg/kg entspricht, mit der man 50 % des maximal möglichen Effekts erreicht, d.h. einen mittleren Index des Zitterns von 1.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

TABELLE II

5-Hydroxytryptophan Dosis (mg/kg) i.p.	Produkt von Beispiel	DE_5Qlmg/kg) S. C.
150 150	1 2	14 12

In einer Dosis von 25 mg/kg zeigen die Produkte der Beispiele 1 und 2 keinerlei Eigenwirkung (d.h. keine Wirkung

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2727H4

in Abwesenheit von 5-Hydroxytryptophan).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit Wirkstoffe dar, die eine erhebliche Potenzierung der Wirkling von 5-Hydroxatryptophan verursachen. Diese Wirkung steht im Einklang mit der bemerkenswerten inhibierenden Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnähme, die man an den Synaptosomen der Ratte beobachtet hat.

3. Antiarhythmische Wirkung

Die antiarhythmische Wirkung der erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe wurde mit Hilfe des Aconitin-Tests an der Ratte untersucht.

Dieser Test basiert auf der Zeit, die bis zum Auftreten von Ventrikelarhythmien abläuft, wenn man der Ratte langsam Aconitin perfundiert. Eine Substanz mit antiarhythmischer Wirkung verzögert das Auftreten dieser Arhythmien, wobei das Maß der Verzögerung proportional der Wirkung des Moleküls ist.

Man verwendet Gruppen von jeweils fünf männlichen Ratten. Man führt eine individuelle Betäubung durch (10 % Urethan, das man in einer Dosis von 1 g/kg auf intraperitonealem Wege verabreicht), um einen Katheter

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μ - 27271U

in die Penisvene einzuführen. Dann zeichnet man das Elektrokardiogramm auf. Zum Zeitpunkt t = 0 injiziert man die zu untersuchende Verbindung in Form einer wässrigen Lösung, die man in einer Menge von 2,5 ml/kg im Verlauf von 30 Sekunden verabreicht. Nach Ablauf von 9O Sekunden, d.h. eine Minute nach Beendigung der Injektion perfundiert man Aconitin in einer Menge von 2μg/min bis supraventrikulare Extrasystolen auftreten. Die Perfusionsdauer des Aconitins wird festgestellt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind als DE₅_-Werte angegeben, d.h. der Dosis in mg/kg, die in bezug auf die Kontrolltiere die Perfusionsdauer des Aconitins um 50 % verlängert. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt, in der auch die Toxizität (DL₅₀) und der therapeutische Index (DL_5O/DE_{5O) angegeben} sind.

- 22 -

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27271U

TABELLE III

Verbindung	DL₅₀ (i.v.)	DE₅₀ (i.v.)	j
	(mg/kg)	(mg/kg)
Beispiel 1	30	2	15
Beispiel 2	30	12	2,5
Beispiel 3	21	0,7	30
Beispiel 4	42	15	2,8
Beispiel 5	22	2,3	9,6
Chinidin	70	7,5	9,3
Disopyramid	26	4	6,5

Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen entfalten somit eine starke antiarhythmische Wirkung. Insbesondere sind die Verbindungen der Beispiele 1,3 und nicht nur wirksamer als die Vergleichsverbindungen Chinidin und Disopyramid, sondern besitzen auch einen wesentlich besseren therapeutischen Index als diese Vergleichssubstanzen .

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-ie- 2727ΗΑ

4. Verstärkung des durch Serotonin verursachten Schlafes

Die Rolle, die das Gehirn-Serotonin hinsichtlich des Schlafes ausübt, ist gut bekannt (M. Jouvet und KoIl., CR. Acad. Sc. Paris, 264 (1967) 360). 5

Wenn man Serotonin an ausgewachsene Tiere verabreicht, so kann man keine hypnogenen Wirkungen dieses Mittels feststellen, da das Serotonin die Blut-Gehirn-Sperrschicht nicht durchdringt. Bei Küken ist diese Sperrschicht noch nicht ausgebildet, so daß es möglich ist, ihnen auf intravenösem Wege Serotonin zu injizieren und dessen Wirkung auf das Zentralnervensystem zu bestimmen.

Man verwendet Gruppen von jeweils zwölf Küken, denen man auf intravenösem Wege Serotonin in einer Dosis von 0,1 mg/kg verabreicht. Man beobachtet unter diesen Bedingungen, daß 25 % der Küken einschlafen.

Wenn man gleichzeitig auf intravenösem Wege 0,1 mg/ kg Serotonin und eines der erfindungsgemäß verwendeten Produkte in variierenden Dosierungen verabreicht, so stellt man fest, daß ein wesentlich größerer Anteil als 25 % der Küken einschläft. So stellt man beispielsweise bei einer Verabreichung der Verbindung des Beispiels 1 in einer Dosis von 3 mg/kg fest, daß 60 % der Küken einge-

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schlafen sind.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen verstärken somit die hypnogene Wirkung des Serotonins. 5

5. Wirkung auf die Gefäße

Die Verstärkung der Wirkung des Serotonins auf die Gefäße wurde nach der von B. B. Vargaftig (Eur. J. Pharmacol. 25 (1974) 216) modifizierten Methode von J. J. Loux (Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 183 (1970) 98) gezeigt. Diese Methode besteht darin, in die KopfSchlagader eines betäubten Hundes wachsende und kumulierende Dosierungen - von Serotonin zu injizieren. Beginnend mit einer Dosis von 0,20 jig/kg beobachtet man eine Steigerung des Gesamtvolumens des Sinus, was auf eine Gefäßverengung der Nasenschleimhauthinweist. Diese Volumenvergrößerung wird dadurch gemessen, daß man den Nasensinus hermetisch von der Umgebung abkapselt und mit einem Druckmeßgerät verbindet.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen zeigen bei dieser Untersuchungsmethode keine eigene gefäßverengende Wirkung, sondern verursachen eine starke Steigerung der Wirkung des Serotonins. Beispielsweise verstärkt die Verbindung des Beispiels 1, wenn sie auf intravenösem Wege

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-£**.' 2727 U 4

in einer Dosis von 1 μg/kg verabreicht wird, die Wirkung des in einer Dosis von 0,5 ug/kg verabreichten Serotonins auf die Blutgefäße, wobei der mit dem Druckmeßgerät festgestellte Druckabfall verdoppelt wird. 5

Diese Wirkung der erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe kann zur Behandlung der Migräne angewandt werden (F. Sicuteri und KoIl., Psychopharmacologia, 29 (1973) 347) .
10

Toxikologische Eigenschaften:

Die Toxizität und die akuten Symptome der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen wurden an männlichen Mäusen (CD₁ Charles River) bei intravenöser und oraler Verabreichung untersucht. Die DLcQ-Werte wurden nach einer Beobachtungsdauer von drei Tagen nach der kumulativen Methode von J. J. Reed & H. Muench (Amer. J. Hyg., 27 (1938) 493) bestimmt.

Die bei toxischen und subtoxischen Dosierungen beobachteten Symptome sind für die untersuchten Verbindungen und für die beiden angewandten Verabreichungswege analog. Sie umfassen im wesentlichen eine Katatonie des Schwanzes, ein Zittern, eine Verminderung der Atmung und klonisehe Krämpfe.

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-ζ?

27271U

Die DLcQ-Werte sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

TABELLE IV

Verbindung von Beispiel	Akute Toxlzität bei der Maus DL₅₀ (mg/kg)	p.o.
	\ i.V.	600
1	3O	525
2	30	600
3	21	600
4	42	600
5	22

Die Verbindungen erweisen sich an der Maus somit als relativ wenig toxische Substanzen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in der Humantherapie in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine Störung der Funktion der serotoninergischen Systeme

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verursacht sind und insbesondere von psychischen Störungen mit depressiver Wirkung und als Arzneimittel zur Regulierung des Schlafes, als antiarhythmische Arzneimittel und als Mittel zum Regulieren der Blutgefäßverengung eingesetzt werden.

Die angewandte Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem benützten Verabreichungsweg ab. Beispielsweise kann sie bei oraler Dosierung zwischen 5 und 200 mg des Wirkstoffs pro Tag betragen, wobei man Einzeldosierungen von 1 bis 50 mg gibt.

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Claims

PATENTANSPRUCH

Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine Störung der Funktion der sertoninergischen Systeme verursacht sind, und insbesondere von psychischen Störungen mit depressiver Wirkung, das als Arzneimittel zur Regulierung des Schlafes, als antiarhythmisches Arzneimittel und als Mittel zum Regulieren der Blutgefäßverengung eingesetzt werden kann, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel 10

CH₂-CH₂-CH₂-< N-H

(D

in der

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und

X ein Hasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine ggfs. durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acy!gruppe mit 1 bis 4 Koh-

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ORIGINAL INSPECTED

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lenstoffatomen oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe bedeuten, oder an einem Salz einer solchen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure als Wirkstoff.

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