DE69125969T2

DE69125969T2 - Arzneimittel zur Behandlung zentraler neuro-degenerativer Erkrankungen

Info

Publication number: DE69125969T2
Application number: DE69125969T
Authority: DE
Inventors: Yuzo Nakagawa; Shizuo Nakamura; Kayoko Nomura; Toshio Tatsuoka
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1990-06-06
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1997-09-25
Anticipated expiration: 2011-03-01
Also published as: CA2037188A1; HUT57583A; EP0460358A3; JP3089040B2; US5155129A; JPH04235127A; EP0460358A2; HU910677D0; EP0460358B1; DE69125969D1

Description

Diese Erfindung betrifft einen Wirkstoff zur Behandlung von Störungen infolge cerebraler Nervendegeneration, der ein spezifisches Cyclapropachromen-Derivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil umfaßt.
Organische und funktionelle Störungen im menschlichen Gehirn, das hochgradige Gehirntätigkeiten und Bewegungsfunktionen kontrolliert, sind kritische Krankheiten, die nicht nur das physische sondern auch das mentale Wohlbefinden eine Person betreffen. In einer schnell alternden Gesellschaft ist sowohl die Entwicklung von effektiven Verfahren zur Behandlung von Gehirnstörungen als auch die Entwicklung von Arzneimitteln zur Therapie von Dringlichkeit und Bedeutung. Trotz vieler Jahre an Studien, durchgeführt um die Funktionen des Gehirns zu enthüllen, versteht man diese bislang nur teilweise und hat noch kein Verständnis für die einzelnen Krankheiten, noch weniger eine umfassende und systematische Kenntnis des Gehirns gewonnen.
Während heutzutage viele Gehirnkrankheiten bekannt sind, werden die Alzheimersche Krankheit (im folgenden manchmal als AD abgekürzt) und die Altersdemenz vom Alzheimer Typ (im folgenden manchmal als SDAT bezeichnet), die beide fortschreitende organische Gehirnkrankheiten darstellen, die durch verringerte kognitive Fähigkeiten infolge der degenerativen Atrophie von Neurocyten im Gehirn gekennzeichnet sind, zu einem größeren gesellschaftlichen Problem, das die Implementierung wirksamer Behandlungsmethoden erfordert, da die Zahl der Patienten, die an diesen Krankheiten leiden, insbesondere in industrialisierten Ländern schnell zunimmt und das Fortschreiten dieser Krankheiten zu schwerer Invalidität und letztlich zum Tod für die Betroffenen führt.
Wegen dieser Umstände sind industrialisierte Länder an länderweiten Projekten zur Etablierung wirksamer Behandlungsmethoden für AD und SDAT beteiligt. Man hat jedoch nicht einmal die Ursachen dieser Krankheiten korrekt ermittelt. Nur die morphologischen Veränderungen, die im Gehirn beobachtet werden können oder die biochemischen Veränderungen als Folge davon, sind teilweise enthüllt worden, aber man hat noch keine wirksame Therapie etabliert.
Auf Grundlage der cholinergischen Theorie hat man auf klinischen Gebieten cholinergische Wirkstoffe, die Cholin- Vorstufen, Cholinesterase-Inhibitoren etc. umfassen, als gegen die Krankheit gerichtete Wirkstoffe zur Behandlung von AD und SDAT getestet. Die Bewertung der Nützlichkeit dieser Therapeutika variiert jedoch und kein einzelnes Medikament zeigt definitive therapeutische Wirkungen.
Drei grundlegende Verfahren zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, einschließlich AD und SDAT sind denkbar: (1) das Unterdrücken oder Verhindern des degenerativen Prozesses der Neuronen; (2) das Kompensieren der verlorenen Funktionen der Neuronen mit einem Arzneimittel; und (3) das Fördern der Plastizität verbleibender Neuronen, um einen neuen Nervenschaltkreis zu bilden. Die zuvor erwähnten cholinergischen Wirkstoffe und Cholinesterase-Inhibitoren gehören zur Klasse (2), da man sich mit ihnen auf die Tatsache konzentriert, daß bei charakteristischen pathologischen AD- und SDAT-Symptomen cholinergische Nervenbündel, die vom basalen Vorderhirn zur Großhirnrinde und dem Hippocampus hervorragen, einer atrophischen Degeneration unterliegen, wobei jedoch Acetylcholin-Rezeptoren in der Großhirnrinde und dem Hippocampus, welche die Zellen sind, die diese cholinergischen Nervenbündel kontrollieren, im normalen Zustand verbleiben. Man erwartet, daß diese Arzneimittel bei Störungen von Acetylcholin-Systemen wirksam funktionieren, aber man sieht keine definitiven therapeutischen Effekte für Krankheiten wie AD und SDAT voraus, die nicht einzig auf der Grundlage einer Störung der Acetylcholin-Systeme vollständig erklärt werden können.
Die Verschlimmerung von Gehirnkrankheiten könnte verhindert werden, wenn man wie unter (1) den Degenerationsprozeß der Neuronen unterdrücken kann. Wenn man ein neues Neuronennetzwerk bilden könnte, indem man die kompensatorische funktionelle Wiederherstellung verbleibender Neuronen wie unter (3) fördert, könnte man nicht nur das Fortschreiten der Krankheiten verhindern, sondern auch eine positive Wiederherstellung von Neurofunktionen vernünftigerweise erwarten.
Ein Arzneimittel, das in übereinstimmung mit diesen Vorgehensweisen vorgeschlagen wurde, ist der Nervenwachstumsfaktor (im folgenden als "NGF" (nerve growth factor) bezeichnet). NGF kennt man seit langer Zeit als Faktor, der für die Existenz sympathischer Ganglion- und sensorischer Ganglionneuronen im peripheren Nervensystem wesentlich ist, und man hat daher ausgedehnte Studien an NGF vorgenommen. Vor kurzem wurde klar, daß NGF auch an der Existenz von und an der Aufrechterhaltung von Funktionen der cholinergischen Neuronen im basalen Vorderhirn beteiligt ist, die für das Gedächtnis und das Lernen von Bedeutung sind. Man hat somit die Möglichkeit, NGF als wirksames Mittel zur Rückgewinnung eines Teils der Gehirnfunktionen zu verwenden, untersucht. NGF ist jedoch ein Basisprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 27 000, und Anstrengungen zur Entwicklung eines Direktverfahrens der kompensatorischen Therapie unter Verwendung von NGF haben noch nicht zur Aussicht einer Anwendung auf klinischem Gebiet geführt, da im Hinblick auf sein Herstellungsverfahren und die Verabreichung diese viele noch zu lösende Probleme mit sich bringt.
Unter diesen Umständen hat man vor kurzem vermehrte Aufmerksamkeit auf Gangliosid als nicht-peptidische trophiefaktorartige Substanz geschenkt. Beispielsweise berichteten L. Facci et al. in J. Neurochem. 42, 299-305 (1985), daß Monosialogangliosid (GM&sub1;) die Bildung von Nervendendriten in aus Mäuse-Neuroblasten stammenden Kulturzellen förderte. L. F. Agnati et al. (Acta Physiol. Scand., 119, 347-364 (1983)) und G. Toffano et al. (Brain Res., 296, 233-239 (1984)) berichteten, daß GM&sub1; die Degeneration des Zellkörpers von Nigra Dopamin-Neuronen inhibierte, die nach Entfernen der Großhirnrinde auf einer Seite des Gehirns auftrat. Ferner berichteten G. Jonsson et al. in Neurosci. Lett. (Suppl.), 14, 185 (1983), daß GM&sub1; unterdrückend auf die Abnahme an 5-HT in den Frontal- und Occipitallappen wirkte, die durch die Vorbehandlung mit 5,7- Dihydroxytryptamin verursacht wurde. Diese Berichte machten nicht klar, ob die Wirkung des Gangliosids in Bezug auf den Vermittlung des neurotrophischen Faktors in NGF direkt oder indirekt war, aber sie zeigten, daß Gangliosid die Fähigkeit hat, entweder die Degeneration von Neuronen zu inhibieren oder die kompensatorische funktionelle Wiederherstellung eines degenerierten Nervenschaltkreises zu fördern. Daher legten diese Beobachtungen die Möglichkeit einer neuen pharmazeutischen Therapie für AD und SDAT nahe.
Gangliosid ist tatsächlich jedoch ein Glycosphingolipid, das Sialylsäure enthält, und GM&sub1; ist auch eine hochmolekulargewichtige Verbindung, bei der es sich um das Kondensat aus Sialylsäure, vier Saachariden und Ceramid handelt. Daher bringt die Verwendung von Gangliosid als Arzneimittel zur Behandlung von AD und SDAT mehrere ungelöste Probleme mit sich im Hinblick auf die Herstellungsverfahren und die Verabreichung.
Unter diesen Umständen haben die vorliegenden Erfinder intensive Studien durchgeführt und Verbindungen gefunden, die sich leicht synthetisieren lassen. Diese sind niedermolekulare Verbindungen, die in der Lage sind, die Verlängerung von Nervendendriten zu fördern und die bei der Unterdrückung des Degenerationsprozesses von Nerven oder bei der Regenerierung eines beschädigten Nervennetzwerks so wirksam wie NGF und Gangliosid sind und die Wiederherstellung von deren Funktionen fördern. Auf der Grundlage dieses Befunds ist die vorliegende Erfindung fertiggestellt worden, die darauf abzielt, einen vollständig neuen therapeutischen Wirkstoff bereitzustellen, der auf dem Konzept beruht, die Funktionen cerebraler Nerven wiederherzustellen, indem die Plastizität von Synapsen und das Niveau der Lernaktivitäten gefördert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
worin:
n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;
das Kohlenstoffatom in der -(CH&sub2;)n-Einheit gegebenenfalls mit einer Methyl-Gruppe oder einer Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann;
R¹ und R² unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-Gruppe oder eine Aralkyl- Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder alternativ R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-Gruppe, eine Thiomorpholino-Gruppe, eine Pyrrolidinyl-Gruppe, eine Piperidinyl-Gruppe, eine Homopiperidinyl-Gruppe, eine Piperazinyl-Gruppe, eine Homopiperazinyl-Gruppe, ein N-Alkylpiperazinyl-Gruppe, eine N-Alkylhomopiperazinyl-Gruppe, ein N-Hydroxyalkylpiperazinyl- Gruppe oder eine Pyrrolidonyl-Gruppe bilden oder alternativ R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und ferner einem Kohlenstoffatom, an das das besagte Stickstoffatom gebunden ist, eine Pyrrolizidinyl- Gruppe bilden;
A¹ und A² unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy- Gruppe, eine Acyloxy-Gruppe, eine Carbamyloxy-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl-Gruppe; und
B¹ und B² unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxy-Gruppe;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments, das bei der Linderung einer Krankheit in Folge von atrophischer Nervenzellendegeneration im Gehirn wirksam ist.
Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
Die durch n dargestellte ganze Zahl ist vorzugsweise 2 bis 4 und besonders bevorzugt 2 oder 3.
Beispiele der durch R¹ und R² dargestellten Alkyl-Gruppe umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Neopentyl. Jene mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, sind bevorzugt.
Beispiele der durch R¹ und R² dargestellten Aralkyl-Gruppen umfassen Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, Tolylpropyl, Pyridylmethyl und Pyridylethyl.
Wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Alkylpiperazinyl-Gruppe, eine N- Alkylhomopiperazinyl-Gruppe oder N-Hydroxyalkylpiperazinyl- Gruppe bilden, umfassen Beispiele der Alkyl-Einheit Methyl, Ethyl und Propyl.
Wenn A¹ und A² unabhängig voneinander eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe darstellen, umfassen deren Beispiele Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl und Trifluormethyl. Jene mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, sind bevorzugt.
Wen A¹ und A² unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-Gruppe bedeuten, umfassen Beispiele des Substituenten Phenyl und Pyridyl.
Wenn A¹ und A² unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl-Gruppe bedeuten, umfassen Beispiele des Substituenten Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl und Pyridylmethyl. Methyl und Ethyl sind bevorzugt.
Wenn B¹ und B² unabhängig voneinander eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe darstellen, hat die Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Trifluormethyl.
Wenn B¹ und B² unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl-Gruppe darstellen, umfassen Beispiele des Substituenten Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl und Pyridylmethyl. Methyl und Ethyl sind bevorzugt.
Es ist nachzuvollziehen, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung mehrere Isomere, wie sie im folgenden schematisch illustriert werden, umfaßt. Es gibt nämlich zwei geometrische Isomere (E-Form und Z-Form) der Oxim-Struktur und ferner besitzt jedes der geometrischen Isomere zwei optische Isomere. Jedes der Isomere kann auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, Säulenchromatographie, TLC, HPLC oder durch die Verwendung einer bei der Trennung optischer Isomere herkömmlicherweise verwendeten chemischen Substanz getrennt werden.
Typische Beispiele für durch cerebrale Nervendegeneration verursachte Störungen, die mit der Verwendung des therapeutischen Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung zu behandeln sind, sind fortschreitende idiophrenische Störungen, bei denen sich die kognitiven Fähigkeiten als Folge einer degenerativen Atrophie der Neurocyten im Gehirn verschlechtern, wie man es bei der Alzheimer'schen Krankheit (AD) und der Altersdemenz vom Alzheimer Typ (SDAT) beobachtet.
Einige der durch die vorstehende allgemeine Formel (I) beschriebenen Cyclopropachromen-Derivate sind in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 198676/1987 beschrieben. Diese Verbindungen sind jedoch in der zuvor erwähnten Offenlegungsschrift als therapeutisches Mittel für die postapoplektische Sequenz, als antiamnestischer Wirkstoff und als Antidepressivum offenbart, hauptsächlich auf Grundlage einer die Hypofunktion des Gehirns in einem ischämischen Zustand verhindernden Wirkung, nämlich als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Symptomen. Im Gegensatz dazu ist das erfindungsgemäße therapeutische Mittel ein Arzneimittel zur Kausalbehandlung, wobei degenerierte cerebrale Neurocyten wiederhergestellt und somit normalisiert werden. Daher ermöglicht der therapeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung die Behandlung von "Kern"-Neurosen wie AD und SDAT, die durch Nervendegeneration im Gehirn verursacht werden, und unterscheidet sich vom Fall des zuvor erwähnten, in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 198676/1987 beschriebenen therapeutischen Mittels.
Neue Verbindungen unter denen der allgemeinen Formel (I) können auf die folgende Weise nach einem in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 198676/1987 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Dementsprechend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin umgesetzt und liefert die Verbindung (III). Die Verbindung (III) wird dann mit einem Aminohalogenid der folgenden Formel umgesetzt:
worin
R¹, R² und -(CH&sub2;)&sub2;- wie zuvor definiert sind; und X ein Halogenatom bedeutet;
und liefert die Verbindung (I). Alternativ wird die Verbindung (III) mit einer bifunktionellen Verbindung der folgenden Formel kondensiert:
X¹ - (CH&sub2;)n - X²
worin
-(CH&sub2;)n- wie zuvor definiert ist;
X¹ ein Halogenatom bedeutet; und
X² ein Halogenatom oder eine Epoxyethyl-Gruppe bedeutet;
und liefert die Verbindung (IV). Die Verbindung (IV) wird mit einem geeigneten Amin weiter umgesetzt, um die Verbindung (I) zu ergeben.
Die in obiger Synthese zu verwendende Ausgangsverbindung (II) ist entweder eine bekannte Verbindung, über die P. Bennett et al. [J. Chem. Soc., Perkin Trans., I, 2990 (1979)] berichtet haben, oder kann nach einem ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
Der aktive Bestandteil der vorliegenden Erfindung kann mit herkömmlicherweise bekannten Trägern entweder als solcher oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, beispielsweise als Salz einer anorganischen Säure wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, als Salz einer organischen Säure wie Acetat, Propionat, Butyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Malat, p-Toluolsulfonat oder Methansulfonat, oder als Alkalimetallsalz wie einem Natrium- oder Kaliumsalz, wenn entweder A¹ oder A² in der allgemeinen Formel (I) eine Hydroxy-Gruppe ist, zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Beispielsweise kann man den aktiven Bestandteil, gegebenenfalls zusammen mit einem herkömmlichen Füllstoff etc., zu einem geeigneten Präparat wie einer Kapsel, einer Tablette oder einer Injektion formulieren, und dann oral oder parenteral verabreichen. Diese Präparate können beispielsweise nach den folgenden Verfahren erhalten werden. Die aktive Verbindung wird in Pulverform mit einem Füllstoff wie Lactose, Stärke oder einem Derivat davon oder einem Cellulose-Derivat gemischt und dann in eine Gelatinekapsel unter Erhalt der Kapsel gefüllt. Eine Tablette kann man erhalten, indem man die aktive Verbindung zusammen mit dem zuvor erwähnten Füllstoff, einem Bindemittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäure oder Gummi arabicum, und Wasser mischt, gegebenenfalls zu der zu Granulaten gekneteten Mischung formuliert, ein Gleitmittel, wie Talk oder Stearinsäure, dazugibt und dann die erhaltene Mischung mit einer herkömmlichen Kompressionstablettierungsmaschine tablettiert. Bei einer parenteralen Verabreichung durch Injektion wird die aktive Verbindung zusammen mit einer Lösehilfe in sterilem destilliertem Wasser oder einer sterilen physiologischen Salzlösung gelöst und dann in einer Ampulle versiegelt, unter Erhalt des Injektionspräparats. Das Produkt kann ferner gegebenenfalls einen Stabilisator oder einen Puffer enthalten.
Der Gehalt des aktiven Bestandteils im therapeutischen Mittel kann in Abhängigkeit von der Art der Krankheit, den Bedingungen, der Verabreichungsmethode und den physischen Faktoren beim Patienten variieren. Im allgemeinen sollte man den Gehalt auf solche Weise einstellen, daß der aktive Bestandteil in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Krankheitssymptome zu lindern. Beispielsweise kann man es einem Erwachsenen in einer Dosis von angenähert 0,1 bis 1 000 mg, vorzugsweise von 1 bis 500 mg pro Tag per oraler Verabreichung, intravenöser Injektion oder Mucosa-Applikation verabreichen.
In den folgenden Referenzbeispielen und Beispielen wird die Synthese des aktiven Verbindungsbestandteils der vorliegenden Erfindung erläutert. In den zuerst aufgeführten Referenzbeispielen wird die Herstellung der zur Synthese des aktivenen Bestandteils verwendbaren Ausgangsverbindungen beschrieben. Jedes Referenzbeispiel wird in einer Kombination zweier Ziffern bezeichnet, wobei die erste Ziffer den Ziffern der zuvor erwähnten allgemeinen Formeln (II) bis (IV) entspricht. [Dementsprechend zeigt Referenzbeispiel II-1 die Herstellung des Ausgangsmaterials für die zuvor erwähnte Formel (II)].

Referenzbeispiel II-1

1a,7a-Dihydro-1a-phenylcyclopropa[b]chromen-7(1H)-on
Obwohl das Verfahren zur Synthese der Titelverbindung von P. Bennett et al. [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2990 (1979)] beschrieben ist, wird darin keine detaillierte Beschreibung eines praktischen Testverfahrens gegeben. Unter Bezugnahme auf deren Bericht haben wir die Reaktionsbedingungen im Detail untersucht und somit die Titelverbindung nach dem folgenden Verfahren synthetisiert.
11,2 g (50 mmol) Trimethylsulfoxoniumjodid wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und 2,0 g (50 mmol) Natriumhydrid (60%ige Öl-Dispersion) wurde dazu portionsweise gegeben. Man rührte die Mischung bei Raumtemperatur, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung gab man eine Dimethylsulfoxid-Lösung, in der 11,1 g (50 mmol) Flavon gelöst worden war. Nachdem man bei Raumtemperatur 2 h und bei 50ºC 1 h gerührt hatte, gab man die Reaktionsmischung auf Eis/Wasser und extrahierte dann mit Ether. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1) gereinigt und ergab 6,01 g (Ausbeute: 48 %) der Testverbindung. Die physikochemischen Daten des so erhaltenen Produkts sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.
Die Verbindungen der Referenzbeispiele II-2 bis II-35 wurden jeweils auf die gleiche Weise, wie in Referenzbeispiel II-1 beschrieben, hergestellt. Tabelle 1

Referenzbeispiel III-1

1a,7a-Dihydro-7(1H)-hydroxyimino-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
2,36 g (10 mmol) der Verbindung des Referenzbeispiels II-1 wurden in 80 ml Pyridin gelöst. Dazu gab man 2,78 g (40 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und rührte die erhaltene Mischung 2 h bei 55ºC. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1) gereinigt und ergab 2,31 g (Ausbeute: 92,1 %) der Titelverbindung. Die physikochemischen Daten dieses Produkts sind in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Die Tabelle 2 zeigt ferner die Verbindungen der Referenzbeispiele III-2 bis III- 35, die durch Umsetzungen der Verbindungen der Referenzbeispiele II mit Hydroxylaminhydrochlorid, gefolgt von einer Behandlung in der zuvor erwähnten Weise, hergestellt wurden. Tabelle 2

Referenzbeispiel IV-1

7(1H)-(2-Bromethyloxyimino)-1a,7a-dihydro-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
700 mg der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 wurde in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und 223 mg (2 Äquivalente) Natriumhydrid (60%ige Öl-Dispersion) wurden dazugegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß gab man 3,14 g (6 Äquivalente) Ethylendibromid dazu und erhitzte die Mischung 5 h unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und Eis/Wasser dazugegeben, worauf man mit Ether extrahierte. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 95/5) gereinigt und ergab 911 mg (Ausbeute: 91,3 %) der Titelverbindung. Die physikochemischen Daten des erhaltenen Produkts sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt.

Referenzbeispiel IV-2

7(1H)-2-(Chlorethyloxyimino)-1a,7a-dihydro-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
1,5 g der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 wurden in 40 ml Dioxan gelöst und 718 mg (3 Äquivalente) Natriumhydrid (60%ige Öl-Dispersion) dazugegeben. Nach Zugabe von 5,13 g (6 Äquivalenten) 1-Brom-2-chlorethan erhitzte man die Mischung 5 h unter Rückfluß bei 100ºC. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und Eis/Wasser dazugegeben, worauf man mit Ether extrahierte. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 50/1) gereinigt und ergab 1,78 g (Ausbeute: 95,1 %) der Titelverbindung. Die physikochemischen Daten des erhaltenen Produkts sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt.
Die Tabelle 3 zeigt ferner die Verbindungen der Referenzbeispiele IV-3 bis IV-16, die auf die gleiche Weise, wie in diesen Referenzbeispiel beschrieben, hergestellt wurden.

Referenzbeispiel IV-17

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2,3-oxypropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
Man löste 340 mg der Verbindung des Referenzbeispiel III-3 in 12 ml THF und gab 95,2 mg (2 Äquivalente) Natriumhydrid (60%ige Öl-Dispersion) und 440 mg (4 Äquivalente) Epichlorhydrin dazu. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluß goß man die Reaktionsmischung auf Eis/Wasser und extrahierte mit Ether. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1) gereinigt und ergab 307 mg (Ausbeute: 79,2 %) der Titelverbindung. Die physikochemischen Daten des erhaltenen Produkts sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3

Beispiel 1

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-methylaminoethyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 2]
260 mg der Verbindung des Referenzbeispiels IV-2 wurden in 10 ml Dioxan gelöst und 10 ml mit Monomethylamin gesättigtes Dioxan wurden dazugegeben. Man erhitzte die Mischung in einem verschlossenen Rohr 17 h bei 100ºC. Nach dem Abdestillieren des Dioxans gab man Wasser und eine wäßrige Natriumhydroxid- Lösung dazu, worauf man mit Methylenchlorid extrahierte. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren der Lösung wurde der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) eluiert. Auf diese Weise erhielt man 213 mg (Ausbeute: 83,4 %) der Titelverbindung. Das so erhaltene Produkt wurde auf herkömmliche Weise zu einem Tartrat weiter umgesetzt.

Beispiel 2

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2-methylaminoethyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-3 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 3

4-Brom-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2-methylaminoethyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-4 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 4

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-(2- methylaminoethyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-5 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 5

1a-(4-Chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2- methylaminoethyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = 4-Cl; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-6 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 6

4-Chlor-1a-(4-chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2- methylaminoethyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = 4-Cl; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-7 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 7

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1aphenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² =N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Man löste 600 mg (2,4 mmol) der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 wurden in 20 ml Tetrahydrofuran und gab 382 mg (9,6 mmol) Natriumhydrid (60%ige Öl-Dispersion) und 1,54 g (7,2 mmol) Dimethylaminoethylchlorid dazu. Man erhitzte die erhaltene Mischung unter Rückfluß über einen Tag und eine Nacht. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und Eis/Wasser wurde dazugegeben, worauf man mit Ether extrahierte. Die Ether-Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Konzentrieren wurde der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie mit neutralem Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Elutionsmittel eluiert und ergab 220 mg (Ausbeute: 30,2 %) der Titelverbindung. Das so erhaltene Produkt wurde auf herkömmliche Weise zum Maleat weiter umgesetzt und aus Ethanol/Ether kristallisiert.

Beispiel 8

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-4-fluor- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-F; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-2 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 9

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-3 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 10

4-Brom-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[blchromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-4 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 11

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-4-methoxy- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-5 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 12

5-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 5-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-7 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 13

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-5-methoxy- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 5-OCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-8 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 14

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-6-methoxy- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 6-OCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 15

4,5-Dichlor-1,7a-dihydro-7(1H)-(2- dimethylaminoethyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = 5-Cl; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-11 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 16

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-(2- dimethylaminoethyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-12 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 17

1a-(4-Chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2- dimethylaminoethyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-19 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 18

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a-(4- methoxyphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-OCH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-20 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 19

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a-(4- methylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-CH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-21 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 20

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a-(4- trifluormethylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-CF&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-22 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 21

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a-(4- methoxycarbonylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A2 = H; B¹ = 4-CO&sub2;OH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-23 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 22

1a-(4-Cyanophenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2- dimethylaminoethyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-CN; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-24 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 23

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminoethyloxyimino)-1a-(4- nitrophenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-NO&sub2;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-25 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 24

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2- dimethylaminoethyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-Cl; B² = 4-Cl; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-26 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 25

4-Chlor-1a-(4-chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2- dimethylaminoethyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-28 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 26

7(1H)-(2-Diethylaminoethyloxyimino)-1a,7a-dihydro-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(C&sub2;H&sub5;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 27

7(1H)-(2-Diethylaminoethyloxyimino)-1a,7a-dihydro-4,5- dimethoxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(C&sub2;H&sub5;)&sub2; und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-12 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 28

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-morpholinoethyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = Morpholino und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 29

1a,7a-Dihydro-7(1H)-[2-(4-methyl-1- piperazinyl)ethyloxyimino]-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H;
B¹ = H; B² = H; NR¹R² =
und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-2 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 30

1a,7a-Dihydro-1a-phenyl-7(1H)-[2-(1- piperidinyl)ethyloxyimino]-cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = Piperidinyl und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-2 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 31

1a,7a-Dihydro-7(1H)-[2-(1-homopiperidinyl)ethyloxyimino]-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = Homopiperidinyl und n = 2]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-2 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 32

7(1H)-(3-Aminopropyloxyimino)-1a,7a-dihydro-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H B² = H; NR¹R² = NH&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 33

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her. Dann wurde das Produkt zu dem Fumarat (Smp: 131 - 133ºC), dem Maleat (Spm: 160 - 162ºC) und dem Oxalat (Smp: 168 - 171ºC), zusätzlich zum Tartrat umgesetzt.

Beispiel 34

1a,7a-Dihydro-4-fluor-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-F; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-2 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 35

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-3 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 36

4-Brom-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-4 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 37

1a,7a-Dihydro-4-methoxy-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-5 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 38

5-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 5-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-7 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 39

4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = 5-Cl; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-11 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 40

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-12 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 41

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-methylaminopropyloxyimino)-1a-(4- methoxyphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-OCH&sub3;; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-20 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 42

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-Cl; B² = 4-Cl; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-26 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 43

1a,7a-Dihydro-4-fluor-1a-(4-fluorphenyl)-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-F; A² = H; B¹ = 4-F; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-30 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 44

4-Chlor-1a,7a-dihydro-1a-(4-fluorphenyl)-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-F; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-31 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 45

4-Chlor-1a-(4-chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-28 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her. Dann wurde das Produkt zum Maleat (Smp: 105 - 107ºC) und zum Fumarat (Smp: 155 - 157ºC), zusätzlich zum Tartrat umgesetzt.

Beispiel 46

1a-(4-Bromphenyl)-4-chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-Br; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-32 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 47

4-Brom-1a,7a-dihydro-1a-(4-fluorphenyl)-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = 4-F; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-33 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 48

4-Brom-1a-(4-chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-34 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 49

4-Brom-1a-(4-bromphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- methylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = 4-Br; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-35 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 50

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-ethylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 51

1a,7a-Dihydro-4-fluor-7(1H)-(3-ethylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-F; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-2 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 52

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-ethylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-3 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 53

4-Brom-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-ethylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-4 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 54

5-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-ethylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 5-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-7 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 55

4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-ethylaminopropyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = 5-Cl; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-11 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 56

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- ethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-Cl; B² = 4-Cl; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-26 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 57

4-Chlor-1a-(4-chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- ethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = NHC&sub2;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-28 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 58

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-propylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 59

1a,7a-Dihydro-7(1H)-[3-(N-isopropylamino)propyloxyimino]-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 60

7(1H)-[3-(N-Benzylamino)propyloxyimino]-1a,7a-dihydro-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub2;-C&sub6;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 61

1a,7a-Dihydro-1a-phenyl-7(1H)-[3-(N- phenylethylamino)propyloxyimino]cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub2;CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 62

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 63

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-4-fluor- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-F; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-2 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 64

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-3 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 65

4-Brom-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Br; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-4 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 66

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-4- methoxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-5 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 67

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-4- benzyloxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub2;- C&sub6;H&sub5;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-6 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 68

5-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 5-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-7 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 69

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-5- methoxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 5-OCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-8 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 70

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-6- methoxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 6-OCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 71

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-3,4- dimethoxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 3-OCH&sub3;; A² = 4-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-10 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 72

4,5-Dichlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = 5-Cl; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-11 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 73

1a,7a-Dihydro-4,5-dimethoxy-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub3;; A² = 5-OCH&sub3;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-12 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 74

4,5-Dibenzyloxy-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub2;- C&sub6;H&sub5;; A² = 5-OCH&sub2;-C&sub6;H&sub5;; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-13 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 75

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(2- methoxyphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 2-OCH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-14 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 76

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(2- methylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 2-CH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-15 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 77

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(3- chlorphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-Cl; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-16 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 78

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(3- methoxyphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-OCH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-17 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 79

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(3- methylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-CH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-18 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 80

1a-(4-Chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-19 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 81

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(4- methoxyphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-OCH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-20 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 82

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(4- methylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-CH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-21 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 83

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(4- trifluormethylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-CF&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-22 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 84

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(4- methoxycarbonylphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-CO&sub2;CH&sub3;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-23 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 85

1a-(4-Cyanophenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-CN; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-24 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 86

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(2-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(4- nitrophenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 4-NO&sub2;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-25 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 87

1a-(3,4-Dichlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-Cl; B² = 4-Cl; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-26 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 88

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-1a-(3,4- dimethoxyphenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = 3-OCH&sub3;; B² = 4-OCH&sub3;; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-27 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 89

4-Chlor-1a-(4-chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-28 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 90

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)- 1a-(4-nitrophenyl)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-NO&sub2;; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-29 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 91

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylaminopropyloxyimino)-4- hydroxy-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OH; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
93 mg 10%iges Palladium auf Kohlenstoff wurden in 6 ml Ethylacetat suspendiert und unter reduziertem Druck einem Wasserstoffaustausch unterzogen. Als nächstes gab man 311 mg der Verbindung des Beispiels 67 zu und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 24 h in einem Wasserstoffgasstrom (Atmosphärendruck). Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat konzentriert und durch eine Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel geführt. Auf dieses Weise erhielt man 195 mg (Ausbeute: 78 %) der Titelverbindung.

Beispiel 92

4-Acetyloxy-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCOCH&sub3;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
300 mg der Verbindung des Beispiels 91 wurden in 10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur destillierte man das Lösungsmittel ab und löste den Rückstand in Methylenchlorid. Als nächste wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat konzentriert und durch eine Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel geführt. Auf diese Weise erhielt man 329 mg (Ausbeute: 98,0 %) der Titelverbindung.

Beispiel 93

1a,7a-Dihydro-4-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCON(CH&sub3;)&sub2;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
139 mg der Verbindung des Beispiels 91 wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Nach der Zugabe von 0,11 ml (3 Äquivalenten) N,N-Dimethylcarbamoylchlorid und 0,55 ml (10 Äquivalenten) Triethylamin erhitzte man die Mischung 7 h unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren wurde der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 144 mg (Ausbeute: 86,2 %) der Titelverbindung.

Beispiel 94

4-(2-Amino-2-oxoethyloxy)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OCH&sub2;CONH&sub2;; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
129 mg der Verbindung des Beispiels 91 wurden in 20 ml Dioxan gelöst. Nach der Zugabe von 21,9 mg (1,5 Äquivalenten) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) wurde die Mischung 30 min auf 100ºC erhitzt. Als nächstes gab man 72,2 mg (2 Äquivalente) 2-Chloracetamid und 0,5 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührte die Mischung 3 h bei 100ºC. Man konzentrierte die Reaktionsmischung und gab Eis/Wasser hinzu. Nach dem Extrahieren mit Ether wurde die Ether-Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren wurde der erhaltene Rückstand mit einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 94,3 mg (Ausbeute: 62,9 %) der Titelverbindung.

Beispiel 95

1a,7a,Dihydro-4,5-dihydroxy-7(1H)-(3- dimethylaminopropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-OH; A² = 5-OH; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
48 mg 10%iges Palladium auf Kohlenstoff wurden in 20 ml Ethylacetat suspendiert und einem Wasserstoffaustausch unter reduziertem Druck unterzogen. Man gab 240 mg der Verbindung des Beispiels 74 hinzu und rührte die Mischung 5 h bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstrom (Atmosphärendruck). Dann wurde auf die gleiche Weise, wie für das Beispiel 91 beschrieben, behandelt. Auf diese Weise erhielt man 67,0 mg (Ausbeute: 41,5 %) der Titelverbindung.

Beispiel 96

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-diethylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(C&sub2;H&sub5;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 97

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dipropylaminopropyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen [Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-8 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 98

1a,7a-Dihydro-1a-phenyl-7(1H)-(3- pyrrolidinylpropyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = Pyrrolidinyl und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 99

1a,7a-Dihydro-7(1H)-[3-(4-methyl-1- piperazinyl)propyloxyimino]-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H;
B¹ = H; B² = H; NR¹R² =
und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 100

1a,7a-Dihydro-1a-phenyl-7(1H)-[3-(1- piperidinyl)propyloxyimino]cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = Piperidinyl und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 101

1a,7a-Dihydro-7(1H)-[3-(1-homopiperidinyl)propyloxyimino]-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = Homopiperidinyl und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 102

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(3-dimethylamino-2-methylpropyloxyimino)- 1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NO(CH&sub2;)nNR¹R² = NOCH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 103

7(1H)-[3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyloxyimino]-1a,7a- dihydro-1a-phenylcyclopropa[b]chromen [Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 104

1a,7a-Dihydro-1a-phenyl-7(1H)-[3-(1- pyrrolidonyl)propyloxyimino]cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = Pyrrolidonyl und n = 3]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-9 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 105

1a,7a-Dihydro-1a-phenyl-7(1H)-[2-(8- pyrrolizidinyl)ethyloxyimino]cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H;
B¹ = H; B² = H; und NO(CH&sub2;)nNR¹R² =
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels III-1 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben her.

Beispiel 106

4-Chlor-1a,7a-dihydro-7(1H)-(2-hydroxy-3- isopropylaminopropyloxyimino)-1a-phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = H; B² = H;
NO(CH&sub2;)nNR¹R² =
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-17 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 107

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(4-methylaminobutyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 4]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-14 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 108

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(4-dimethylaminobutyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 4]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-14 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 109

1a,7a-Dihydro-7(1H)-(5-dimethylaminopentyloxyimino)-1a- phenylcyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = H; A² = H; B¹ = H; B² = H; NR¹R² = N(CH&sub3;)&sub2; und n = 5]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-15 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.

Beispiel 110

4-Chlor-1a-(4-chlorphenyl)-1a,7a-dihydro-7(1H)-(4- methylaminobutyloxyimino)cyclopropa[b]chromen
[Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A¹ = 4-Cl; A² = H; B¹ = 4-Cl; B² = H; NR¹R² = NHCH&sub3; und n = 4]
Ausgehend von der Verbindung des Referenzbeispiels IV-16 stellte man die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben her.
Die physikochemischen Daten der in den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4

Testbeispiel

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung war dazu in der Lage, die Verlängerung von Nervendendriten zu fördern, was beobachtet wurde, wenn man diese zu Kulturzellen (NG108-15) gab. Ferner linderte diese wirksam Störungen hinsichtlich der Richtungswahrnehmung, wie man sie in einem Modellsystem an der Leistungsfähigkeit beobachtete, nachdem die Verbindung Ratten, die an fokaler Resion (Zersetzung) im Gehirn litten, durch Injektion von AF64A in das basale Vorderhirn verabreicht worden war. Diese Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch die folgenden Tests bestätigt worden.

(1) Fördernde Wirkung bei der Verlängerung von Nervendendriten

Verfahren

Die Wirkung auf die Verlängerung von Nervendendriten wurde nach einem von Nakagawa et al. [Brain Res., 439, 11 - 18 (1988)] berichteten Verfahren untersucht. Eine Probe wurde zu NG108-15-Zellen gegeben, die in Dulbecco's Minimum Essential- Medium (DMEM), das 5 % Kälberfötusserum enthielt, bei 37ºC unter 10 % CO&sub2; kultiviert worden waren. Drei Tage später wurde die Verlängerung der Nervendendriten unter einem Phasenkontrastmikroskop beobachtet.

Resultate

Unter den Testverbindungen zeigten jene, die in den Beispielen 1, 4, 14, 18, 19, 21, 33, 36, 39, 45, 54, 62, 66, 69, 73, 89, 90, 95, 96, 98 und 102 produziert wurden, die Wirkung, die Verlängerung von Nervendendriten zu fördern, wenn die Untersuchung bei einer Konzentration von 1 bis 15 µM ausgeführt wurde.

(2) Wirkung bei der Morrisschen Lernunterdrückung in einem Wasserlabyrinth mit einem Tiermodell, das Ratten verwendete, die an fokaler Resion im Gehirn litten.

Man verwendete männliche Ratten vom Fisher-Stamm mit einem Gewicht von 290 bis 330 g. Die fokale Resion (Zersetzung) im Gehirn wurde nach einem in Behav. Brain Res., 19, 119 - 126 (1988) beschriebenen Verfahren erzeugt. Eine Woche nach der Zersetzung wurde unter Verwendung eines rostfreien zylindrischen Gefäßes (Durchmesser 132 cm, Tiefe 60 cm) das Training aufgenommen. Am ersten Tag des Trainings ließ man jedes Testtier frei 60 s lang schwimmen, ohne irgendwelche Plattformen bereitzustellen. Vom nächsten Tag an wurde 4 Tage ein Labyrinth-Test durchgeführt. Am 5. Tag führte man 60 s lang einen Transfertest durch, ohne irgendeine Plattform bereitzustellen, um zu untersuchen, ob das Tier sich an den Ort der Plattform erinnerte oder nicht. Die Testkriterien beinhalteten (1) die Zeit, die das Tier benötigte, um die Plattform zu erreichen; (2) die Aufenthaltsdauer im Viertelkreis, wo die Plattform bereitgestellt worden war; und (3) die Häufigkeit mit der das Tier den Ort überquerte, wo die Plattform bereitgestellt worden war.

Resultate

Unter den Testverbindungen unterdrückten die, die in den Beispielen 33 und 45 hergestellt worden waren, signifikant die besagte Morrissche Lernunterdrückung im Wasserlabyrinth, wenn sie kontinuierlich in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurden. Die Verbesserung wurde sowohl bei intraperitonealer als auch oraler Verabreichung bestätigt.

Formulierungsbeispiel 1 (Kapsel)

Man mischte 10 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung, 165 g Maisstärke (corn starch), 164 g kristalline Cellulose und 1 g Magnesiumstearat einheitlich zusammen und füllte dann in harte Gelatinekapseln.
Jede Kapsel umfaßte die folgende Zusammensetzung:

Formulierungsbeispiel 2 (Tablette)

Man mischte 1 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung, 150 g Lactose, 14 g Maisstärke, 4 g Polyvinylpyrrolidon und 2 g Magnesiumstearat einheitlich zusammen und formulierte im Direkttablettierungsverfahren zu Tabletten.
Jede Tablette umfaßte die folgende Zusammensetzung:

Formulierungsbeispiel 3 (Injektion)

Man löste 1 g der Verbindung der vorliegenden Erfindung und 50 g Mannitol in gereinigtem Wasser und stellte das Gesamtvolumen auf 1000 ml ein. Die erhaltene Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen in Glasampullen gefüllt.
Diese Injektion umfaßte die folgende Zusammensetzung pro Ampulle:
Wie zuvor beschrieben, ist der therapeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung, der die kompensatorische Wiederherstellung der Funktion von degenerierten Nervenschaltkreisen fördert, ein epochemachendes Arzneimittel, das auf einem neuen Konzept beruht, welches von der Plastizität von Synapsen in den Gehirnnerven und dem Niveau des Lernverhaltens abhängt. Der aktive Bestandteil des therapeutischen Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung kann auf leichte und wirtschaftliche Weise synthetisiert werden im Hinblick auf eine ständige Versorgung mit käuflichen Produkten.

Claims

1. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):

in der

n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;

das Kohlenstoffatom in der -(CH&sub2;)n-Einheit gegebenenfalls mit einer Methyl-Gruppe oder einer Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann;

R¹ und R² unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-Gruppe oder eine Aralkyl- Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder alternativ R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-Gruppe, eine Thiomorpholino-Gruppe, eine Pyrrolidinyl-Gruppe, eine Piperidinyl-Gruppe, eine Homopiperidinyl-Gruppe, eine Piperazinyl-Gruppe, eine Homopiperazinyl-Gruppe, ein N- Alkylpiperazinyl-Gruppe, eine N-Alkylhomopiperazinyl- Gruppe, ein N-Hydroxyalkylpiperazinyl-Gruppe oder eine Pyrrolidonyl-Gruppe bilden oder alternativ R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und ferner einem Kohlenstoffatom, an das das besagte Stickstoffatom gebunden ist, eine Pyrrolizidinyl-Gruppe bilden;

A¹ und A² unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-Gruppe, eine Acyloxy-Gruppe, eine Carbamyloxy- Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl- Gruppe; und

B¹ und B² unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxy-Gruppe;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch atrophische Nervenzellendegeneration im Gehirn verursacht werden.

2. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² beide ein Wasserstoffatom bedeuten.

3. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin eine der Gruppen R¹ und R² ein Wasserstoffatom und die andere eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-Gruppe oder eine Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

4. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² unabhängig eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-Gruppe oder eine Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.

5. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-Gruppe, eine Thiomorpholino-Gruppe, eine Pyrrolidinyl-Gruppe, eine Piperidinyl-Gruppe, eine Homopiperidinyl-Gruppe, eine Piperazinyl-Gruppe, eine Homopiperazinyl-Gruppe, N-Alkylpiperazinyl-Gruppe, eine N-Alkylhomopiperazinyl-Gruppe, eine N- Hydroxyalkylpiperazinyl-Gruppe oder eine Pyrrolidonyl- Gruppe bilden, oder alternativ R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und ferner einem Kohlenstoffatom, an das besagtes Stickstoffatom gebunden ist, eine Pyrrolizidinyl-Gruppe bilden; und A¹, A², B¹ und B² alle ein Wasserstoffatom bedeuten.

6. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-Gruppe, eine Thiomorpholino-Gruppe, eine Pyrrolidinyl-Gruppe, eine Piperidinyl-Gruppe, eine Homopiperidinyl-Gruppe, eine Piperazinyl-Gruppe, eine Homopiperazinyl-Gruppe, N-Alkylpiperazinyl-Gruppe, eine N-Alkylhomopiperazinyl-Gruppe, eine N- Hydroxyalkylpiperazinyl-Gruppe oder eine Pyrrolidonyl- Gruppe bilden, oder alternativ R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und ferner einem Kohlenstoffatom, an das besagtes Stickstoffatom gebunden ist, eine Pyrrolizidinyl-Gruppe bilden; und mindestens eine der Gruppen A¹, A², B¹ und B² eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom hat.

7. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin A¹ und A² beide ein Wasserstoffatom bedeuten.

8. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin eine der Gruppen A¹ und A² ein Wasserstoffatom und die andere eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl- Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-Gruppe, eine Acyloxy-Gruppe, eine Carbamyloxy-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl-Gruppe bedeutet.

9. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin A¹ und A² unabhängig eine Wasserstoff- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-Gruppe, eine Acyloxy-Gruppe, eine Carbamyloxy-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl-Gruppe bedeuten.

10. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin B¹ und B² beide ein Wasserstoffatom bedeuten.

11. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin eine der Gruppen B¹ und B² ein Wasserstoffatom bedeutet und die andere ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl-Gruppe bedeutet.

12. Verwendung eines Cyclopropachromen-Derivats gemäß Anspruch 1, worin B¹ und B² unabhängig ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxyl-Gruppe bedeuten.