DD298786A5 - Thiophene - Google Patents

Abstract

Es werden 2-Hydroxy-3-thienyl-oxypropylamino-Derivate beschrieben, die zur Behandlung der Fettsucht und verwandter Erkrankungen geeignet sind. Weiterhin werden Verfahren zu ihrer Herstellung, neue Zwischenprodukte sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben.{2-Hydroxy-3-thienyl-oxypropylamino-Derivate; Behandlung der Fettsucht; pharmazeutische Zusammensetzungen}

Description

worin R⁰ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor in ortho-Stellung zu der Aminopropoxy-Seitenkette ist und X eine Bindung oder Sauerstoff darstellt

15. Eine Verbindung der Formel (VIII)

/j \\^0CH₂CN

worin R⁰ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor in ortho-Stellung zu der Aminopropoxy-Seitenkette ist und X eine Bindung oder Sauerstoff bedeutet

16. (S)-3-Thienylglycidether der Formel

-U-OH₂GH OH₂

Thiophene

Diese Erfindung betrifft 2-Hydroxy-3-thienyl-oxypropylamino-Derivate und insbesondere solche Verbindungen, die eine Phenoxymethylgruppe enthalten sowie Derivate dieser Verbindungen. Diese Erfindung betrifft weiterhin Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, ihre Vei Wendung in Therapiemethoden sowie sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verarbreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an warmblütige Tiere führt zu einem thermogenen Effekt, d.h., daß die Thermogenesis stimuliert wird und daß die Verabreichung dieser Verbindung z.B. bei der Behandlung der Fettsucht und verwandter Erkrankungen, z. B. der Fettsucht beim Einsetzen der Diabetes bei Erwachsenen, von Nutzen ist.

In der EP-A-140.243 wird eine Reihe von Phenoxyessigsäure-Derivaten beschrieben, von denen ausgesagt wird, daß sie bei der Behandlung der Fettsucht von Wert sind. Von uns wurde nun entdeckt, daß unerwarteterweise die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikante thermogene Eigenschaften bei Dosierungen aufweisen, die relativ geringe Herzstimulation und/oder andere Nebenwirkungen besitzen wie den Mangel eines peripheren Effekts auf das Gefäßsystem. Es wird allgemein vorausgesetzt, daß die Selektivität für den thermogenen Effekt eine wichtige Voraussetzung für ein geeignetes^therapeutisches Mittel bei der Behandlung von z. B. der Fettsucht und verwandter Erkrankungen ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein sehr erwünschtes Profil der Wirksamkeit auf

Demzufolge werden durch diese Erfindung Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt

worin X Sauerstoff oder eine Bindung ist, R¹ eine Car boxy 1-(COOH-), C,_e-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Gruppe -CONR²R³, in der R² Wasserstoff, eine C,_e-Alkyl- oder Cy-Cg-Alkenylgruppe darstellt (wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Hydroxyl-, eine Ci^-Alkoxy-, Phenoxy-, Carbamoyl-, C^-Alkylcarbamoyl-, Di-C^-alkyl-carbamoyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, oder Chlorpyridylgruppe substituiert sein kann), eine Cj-e-Alkinyl-, C^-Cycloalkylgruppe bedeuten kann oder worin R² eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Halogene, C,^-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, R³ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe oder eine Gruppe -OR⁴ bedeutet, wobei R⁴ Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder C^-Alkoxygruppen substituierte C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Ci-4-Alkylgruppen substituierte Cs-s-Alkenylgruppe darstellt oder worin R⁴ eine C3_e-Alkinyi-, Phenyl-, Naphthyl-, Phenyl-(C,^-alkyl)- oder Naphthyl-(C,_^-alkyl)-gruppe darstellt, oder worin R² und R³ zusammen eine C^-Methylenkette bilden (in der eine Methyleneinheit gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel wenigstens in einer Entfernung von zwei Kohlenstoffatomen vor«. Stickstoffatom der NR²R³-Gruppierung ersetzt sein kann), in der zwei Methyleneinheiten gegebenenfalls durch zwei Kohlenstoffatome eines Benzenringes ersetzt sein können, der an die

C«-7-Methylenkette kondensiert ist, wobei dioser Benzenring gegebenenfalls durch Halogene, C,_4-Alkyl-, C|_«-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert sein kann; oder worin R² und R⁴ zusammen eine C^-Methylenkette

bilden; oder worin R¹ eine Ci-e-Alkanoyl-odereine-(CH2)_nOR^s-Gruppe darstellt, wobei η gleich 1,3 oder 5 ist und R^s Wasserstoff,eine C,_«-Alkyl- oder C^-Alkanoylgruppe darstellt; und worin R⁰ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor, die in ortho-Stellung zur

Aminopropoxy-Seitenkette substituiert sind, bedeutet; sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon. Der Substituent -OCH2R' in den Verbindungen der Formel (I) befindet sich im allgemeinen in der meta- oder para-Stellung des Phenylringes bezogen auf die Thienyloxypropylaminoethyl- oder Thienyloypropylaminoethoxygruppe. Vorzugsweise befinden

sich die Substituenten in para-Stellung zueinander.

Der Thiophenring kann die Aminopropoxy-Seitenkette entweder in der 2- oder 3-Stellung besitzen. 2-Thienylderivate können

gegebenenfalls in der 3-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert sein. 3-Thienylderivate können entweder in der 2- oder4-Stellung durch Chlor oder Fluor monosubstituiort sein. Bevorzugt wird, daß der Thiophenring nicht substituiert ist, d. h., R° ist

Wasserstoff. In einer Ausführungsform ist X Sauerstoff und bildet so Aminoethoxyphenyl-Derivate. In einer weiteren Ausführungsform

bedeutet X eine Bindung und bildet so Aminoethylphenyl-Derivate.

In einer besonderen Ausführungsform stellt R¹ eine Gruppe der Formel -CONR²R³ dar. R² ist dabei Wasserstoff, eine Ct-e-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, oder R² ist eine C₃-S- Alkenylgruppe,z.B. eine Allylgruppe. Substituenton, die R² gegebenenfalls aufweisen kann, wenn es eine d-e-Alkylgruppe

darstellt oder wenn es eine C₃_e-Alkenylgruppe bedeutet, sind unter anderen Hydroxyl-, C,.₄-Alkoxygruppen, ζ. B. Methoxy- oder

Ethoxygruppen, Phenyl-, Carbamoyl-, Ci^-Alkylcarbamoyl-, z. B. Methylcarbamoylgruppen, Di-Ci-«-alkylcarbamoyl·, z.B. Dimethylcarbamoylgruppen, oder Pyridylgruppen. Ein Beispiel für einen Substituenten R², wenn er eine Cä_«-Alkinylgruppe darstellt, ist eine Propinylgruppe. R² kann auch eine Cj-e-Cycloalkylgruppe bedeuten, d. h. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. Wenn R² eine Phenylgruppe bedeutet, können gegebenenfalls vorhandene Substituenten Halogene, z. B. Brom, Chlor oder Fluor, Ci-4-Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Ethylgruppen, Ct-j-Alkoxygruppen, z. B. Methoxy· oder Ethoxygruppen, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen sein. In einer Ausführungsform bedeutet R³ Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe. In einer weiteren Ausführungsform stellt R³ eine Gruppe -OR⁴ dar und bildet so eine Hydroxamsäure oder eines ihrer Derivate. Vorzugsweise ist R⁴ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine Ci_4-Alkoxygruppe substituiert ist, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyethyl-

oder 2-Ethoxyethylgruppe, oder R⁴ ist eine Cj-e-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Ct-4-Alkoxygruppesubstituiert ist, z.B. eine Allylgruppe, oder es ist eine Cs-e-Alkinyl-, z.B. eine Propinylgruppe. Insbesondere bedeutet R⁴

Wasserstoff oder eine C_l__e-Alkylgruppe. In einer weiteren Ausführungsform bilden R² und R³ zusammen eine C^-Methylenkette, so daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen, heterocyclischen Ring bilden. Gegebenenfalls ist eine der Methyleneinheiten der Kette durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt. So kann die Gruppe -NR²R³ z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeuten. Zwei benachbarte Methyleneinheiten der Kette können gegebenenfalls durch zwei Kohlenstoffatome eines Benzenringes ersetzt werden, so daß der Benzenring an die Kette kondensiert ist, und dieser Benzenring gegebenenfalls durch Halogene, z. B. Chlor, Fluor oder Brom, durch Ct-t-Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppen, durch C|_«-Alkoxygruppen, z.B. Methoxy- oder Ethoxygruppen,

durch Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert ist.

In einer weiteren Ausführungsform bilden R² und R⁴ zusammen eine C₃-4-Methylenkette, so daß zusammen mit dem N- und O-Atom eine Isoxazolidino- oder Tetrahydroisoxazino-Gruppierung gebildet wird. Ir. uiner weiteren Ausführungsform stellt R' eine Carboxyl- oder C^-Alkoxycarbonylgruppe dar. Bevorzugt werden die Bedeutungen von R¹, wenn es eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder

t-Butoxycarbonylgruppe ist.

In einer weiteren Ausführungsform stellt R¹ eine Ci_e-Alkanoylgruppe dar, z.B. eine Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe. In

einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹ eine Gruppierung -(CHj)_nOR⁶, worin η gleich 1,3 oder 5 ist und R⁵ Wasserstoff, eine

C|-4-Alkanoylgruppe, z. B. eine Acetyl- oder Propionylgruppe, oder eine C^-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe, darstellt. So ist eine spezielle Bedeutung von R¹ eine Ethoxymethylgruppe. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Erfindung sind diejenigen der Formel (II):

0CrUCH( OH) CHpi'IHCHpCHp-X-// N)-OCHpR⁶

worin X Sauerstoff odereine Bindung und R^eeine Carboxyl-, Ci_e-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C,_e-Alkylcarbamoyl-, Hydroxyl-Ct-e-alkylcarbamoyl-, Ct-vAlkoxy-C^-alkylcarbamoyl-, Di-Ci^-alkyl-carbamoyl-, Piperidino- oder Morpholino-gruppe bedeutet. Es werden insbesondere diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen die Thiophengruppe in der 3-Stellung durch die Aminopropoxy-Seitenkette substituiert ist und X ein Sauerstoffatom darstellt, d. h. Verbindungen der Formel (HA):

-OCHpR⁶

(HA)

Besonders bevorzugte Bedeutungen von R⁸ in den Formeln (II) und (HA) sind Carboxyl- (COOH), Methoxycarbonyl- (-COOMe), Carbamoyl- (-CONH₂), Methylcarbamoyl- (-CONHMe), und 2-Methoxyethylcarbamoyl-(-CONHCH₂CH_aOMe)-gruppen. Die Verbindungen der Formel (I) sind basisch und können entweder in Form der freien Base oder als eine Additionsverbindung mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure isoliert und verwendet werden.

Weiterhin sind bestimmte Verbindungen, z. B. diejenigen, in denen R' eine Carboxylgruppe bedeutet, amphoter und können in der zwitterionischen Form oder als Additionsverbindungen mit pharmazeutisch geeigneten Säuren oder als Salz mit einer Base, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation ergibt, verwendet werden. Insbesondere werden unter den Säure-Additionsverbindungen mit pharmazeutisch geeigneten Säuren solche verstanden, die z.B. Salze mit anorganischen Säuren bilden, z.B. mit Halogenv/asserstoffsäuren (insbesondere die Hydrochloride oder Hydrobromide), Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, z. B. mit Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxalsäure, sowie Salze, die mit wasserlöslichen, sauren Polymeren gebildet werden. Beispiele von Salzen mit Basen, die pharmazeutisch geeignete Kationen ergeben, sind unter anderen Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, und die Ammoniumsalze sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, z. B. mit Triethanolamin. Aus der Struktur der Verbindungen der Formel (I) ist ersichtlich, daß sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und folglich als optisch aktive Enantiomere oder als optisch inaktive Racemate vorkommen können. Diese Erfindung schließt alle Enantiomeren, Racemate und/oder (wenn zwei oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome anwesend sind) Diastereoisomeren ein, die, wenn sie in einer therapeutischen Menge warmblütigen Tieren verabreicht werden, eine thermogene Wirkung aufweisen. Nach dem Stand der Technik ist bekannt, wie die einzelnen Enantiomeren hergestellt werden können, z.B. durch Auflösung des Racemates oüer durch stereospezifische Synthese, bzw. wie die thermogene Wirkung bestimmt wird, z. B. indem Standard-Untersuchungsmethoden verwendet werden, wie sie hierin weiter unten beschrieben werden. Es wird bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der linksdrehenden optisch aktiven Form (-) zur Verfügung gestellt werden, was der absoluten (S)-Konfiguration nach den Cahn-Prelog-Ingold-Regeln entspricht. Von uns wird angenommen, wobei wir jedoch nicht wünschen, durch diese Theorie gebunden zu sein, daß die Verbindungen der Formel (I) (und zwar nicht die jenigen, in denen R¹ eine Carboxylgruppe darstellt), insbesondere in denen, in denen R' sine C^-Alkoxycarbonylgruppe oder eine -CONR²R³-Gruppierung darstellt, wenigstens zum Teil, wenn "ie warmblütigen Tieren verabreicht werden, Verbindungen der Formel (I) bilden, in denen R¹ eine Carboxylgruppe darstellt. Diese Verbindungen weisen signifikante thermogene Eigenschaften bei einer Selektivität der Wirkung auf. Diese Verbindungen können den warmblütigen Tieren in geeigneten pharmazeutischen Kompositionen, wie sie hierin beschrieben werden, verabreicht werden, werden jedoch vorzugsweise in vivo aus anderen Verbindungen der Formel (I) gebildet

Spezielle, erfindungsgemäße Verbindungen sind unter anderem: 4-|2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl)-phenoxyessigsäuremethylester, 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäuremethylester, (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenoxyessigsäuremethylester, (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäuremethylester, 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure,

4-l2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenoxyessigsäure, .

(S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure, (S)-4-|2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenoxyessigsäure,

N-2-Methoxyethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)-ethoxy]-phenoxyacetamid, ^

N-Methyl-4-(2-(2-iiydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid, 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy)-phenoxyacetamid, (S)-4-|2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid, N-Ethyl-4-[?-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid und (S)-N-Methyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]phenoxyacetamid.

Um eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze zur therapeutischen Behandlung warmblütiger Tiere einschließlich des Menschen, insbesondere zur Behandlung der Fettsucht, anzuwenden, werden diese üblicherweise nach bekannter pharmazeutischer Praxis als pharmazeutische Zusammensetzungen rezeptiert. Deshalb werden nach einer weiteren Ausführungsform durch diose Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfugung gestellt, die aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon und einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel bestehen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Standardverfahren verabreicht werden, z. B. durch orale oder parenteral Verabreichung. Zu diesem Zweck können sie nach bekannten Verfahren z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen und sterilen, injizierbaren, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen rezeptiert werden.

Es werden im allgemeinen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung bevorzugt.

Die Zusammensetzungen können unter Verwer dung üblicher Verdünnungsmittel und nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, erhalten werden. Eine Einheitsdosis, z. B. in Form einer Tablette oder Kapsel, wird üblicherweise z. B. 0,1 bis 250 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile, die zur

Behandlung der Fettsucht und verwandter Erkrankungen bekannt sind, z. B. Appetitzügler, Vitamine oder Hypoglykämie-Mittel, enthalten.

Nach einer Ausführungsform dieser Erfindung können Verbindungen der Formel (I) zur oralen Verabreichung in einer Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoff-Abgabe rezeptiert werden, z. B. in einer Zusammensetzung in Form einer Matrix-Tablette, die aus einem unlöslichen oder quellbaren polymeren Füllstoff besteht, oder die in einer beschichteten, kugelförmigen Art vorliegt. Auf diese Art werden Verbindungen der Formel (I) unverändert dem Magen zur Verfugung gestellt, woraufhin sie in Freiheit gesetzt werden und im Anschluß daran in den Blutkreislauf übergehen.

Wenn die Verbindungen der Formel (I) dazu verwendet werden, in warmblütigen Tieren einschließlich Menschen thermogene Wirkungen zu erzeugen, oder wenn pharmazeutisch geeignete Salze dazu verwendet werden, wie es geeignet erscheint, werden diese mit einer Dosis vor im allgemeinen im Bereich von 0,002 bis 20 mg/kg und vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 10 mg/kg, täglich verabreicht, wobei sie als Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden, wie es notwendig erscheint. Es wird jedoch durch den Fachmann anerkannt werden, daß die Dosis möglicherweise ν ^H ndert werden kann, wenn es angebracht erscheint, was von der Schwere der Krankheit, die behandelt werden soll, und vom Alter und Geschlecht des Patienten entsprechend bekannten medizinischen Prinzipien abhängt.

Zusätzlich dazu erniedrigen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Konzentrationen an Triglyceriden und Cholesterol und erhöhen die Konzentrationen an Lipoproteinen mit hoher Dichte und sind deshalb von Nutzen bei der Therapie solcher Erkankungen, bei denen angenommen wird, daß eine solche Erhöhung oder Erniedrigung von Nutzen ist. So können sie bei der Behandlung der Hypertriglyceridaemie, Hypercholesterolaemie und Erkrankungen mit niedrigen HDL (Lipoproteine mit hoher Dichte) Konzentrationen zusätzlich zu der Behandlung der atherosklerotischen Krankheiten wie der der koronären, cerebrovasculären und peripheren Arterien, bei Herz-Kreislauf-Erkankungen und verwandten Krankheiten angewendet werden. Demzufolge werden nach einer wetteren Ausführungsform der Erfindung Verfahren zur Erniedrigung der Konzentrationen an Triglyceriden und/oder des Cholesterol und/oder Erhöhung der Konzentrationen an Lipoproteinen mit hoher Dichte zur Verfügung gestellt, die darin bestehen, einem Tier, das ein Bedürfnis dafür hat, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zu verabreichen. Entsprechend einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung der Atherosklerose zur Verfügung gestellt, das darin besteht, einem Tier, das Bedürfnis daran hat, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zu verabreichen. Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine Art und Weise rezeptiert und verabreicht, wie es oben zur Erzeugung einer thermogenen Wirkung beschrieben worden ist. Sie können darüber hinaus weitere aktive Bestandteile enthalten, von denen bekannt ist, daß sie zur Behandlung der Atherosklerose und verwandter Erkrankungen, z. B. Fibrate wie Clofibrate, Benzafibrate und Gemfibrozil; Inhibitoren der Cholesterol-Biosynthese wie HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, z. B. Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, Inhibitoren der Cholesterol-Adsorption, ζ. B. Beta-Sitosterol und (Acyl-CoA-Cholesterol-Acetyltransferase)-lnhibitoren wie Melinamid, Anionenaustauscherharze wie Cholestyramine, Colestipol oder ein Dialkylaminoalkyl-Derivat eines vernetzten Dextrans, Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder eines ihrer Salze, Vitamine E oder Thyromimetika enthalten.

Entsprechend einer weiteren Ausführungsform wird durch diose Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze zur Verfügung gestellt, das darin besteht, (a) eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) umzusetzen:

.0H

__ Q Il Il _. .n,- — r+.-r~ S λ ^-r \ Sfr-r -\-t-r-r r"*TT f* — TTI" M A V"W

Jl 4LoOH₂GH(OH) CHglTH-dHgOiyC--^ .

L-CH₂-R¹ (IV)

worin X, R⁰ und R* die Bedeutung aufweisen, die hierin bereits angegeben worden ist, und worin L eine abspaltbare Gruppebedeutet; oder

(b) eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (Vl) umzusetzen: s

(V)

OH₂R'

worin X, R° und R¹ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits angegeben worden ist; oder (c) eine Verbindung der Formel (VII) zu reduzieren:

pOH(OH)OH₂H=OH-C

worin X, R⁰ und R¹ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist;

(d) zur Darstellung von Verbindungen, in denen R¹ eine Carbamoyl-(-CONH₂)Gruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel (VIII)zu hydrolysieren:

OCH₂ON

JjI

^00H₂CH(OH) ΟΗ^ΙΗΟΗ^Η^Χ-ζ' y (viii)

worin X und R⁰ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits angegeben worden ist, und, wenn es gewünscht wird, danach (i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umzusetzen und/oder (ii) ein pharmazeutisch geeignetes Salz herzustellen.

In den Verbindungen der Formel (IV) bedeutet L eine abspaltbare Gruppe, z. B. Chlor, Brom, Iod, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxy-Gruppe. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) wird am besten in Gegenwart einer äußeren Base durchgeführt, z. B. einer anorganischen Base wie eines Alkalimetallcarbonate oder -acetate (z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumacetat), eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natriumhydrid), und bei einerTemperatur im Bereich von z. B. 10 bis 120°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. Aceton, Methylethylketon, Propan-2-ol, 1,2-Dimethoxyethan oder t-Butylmethylether, kann ebenfalls mit Vorteil verwer det werden. Um Nebenreaktionen auf ein Minimum zu reduzieren, kann das Verfahren auch so ausgeführt werden, daß das Phenol der Formel (III) in einer ersten Stufe mit einer geeigneten Base, z. B. mit Kalium-t butoxid, umgesetzt wird und dadurch das entsprechende Salz hergestellt wird, das dann zu dem Alkylierungsmittel der Formel L-CH₂R¹ zugesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel (III) können durch bekannte Verfahren der organischen Chemie dargestellt werden. So können sie z. B. durch die Umsetzung eines Phenols der Formel (IX):

H₂N-OH₂OH₂-X-V ^) (IX)

worin X die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits angegeben worden ist, mit einem Epoxid der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Ethanol oder Propan-2-ol, bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 110⁰C und am besten nahe beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches hergestellt werden. Die Epoxide der Formel (V) sind bekannt nach oder können hergestellt werden nach Conde et al., Eur. J. Med. Chem. 18,151 (1983). So können sie z. B. durch die Umsetzung eines Thiophenhalogenids (z. B. des Bromids) mit einem Natriumsalz eines geschützten Glycerols, z. B. dem Aceton-Ketal (Solketal), in Gegenwart von Kupferoxid und anschließender Umsetzung mit Tosylat hergestellt werden, wodurch 3-Tosyloxy-2-hydroxypropoxy-thiophen gebildet wird, das durch nachfolgende Umsetzung mit einer Base das Epoxid ergibt. Die obige Reaktionsfolge kann mit racemischem oder optisch aktivem Solketal durchgeführt werden. ^

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (V) und (Vl) wird am besten unter solchen Bedingungen durchgeführt, die im allgemeinen ähnlich denen sind, die hierin für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (V) und (IX) beschrieben worden sind. Wenn R¹ eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, besteht die Möglichkeit, daß in einer Konkurrenzreaktion eine Selbstkondensation oder eine Polymerisation der Verbindung der Formel (Vl) eintritt, so daß unter solchen Bedingungen dieses Verfahren nicht bevorzugt wird. Die Verbindungen der Formel (Vl) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (IV) (inter Bedingungen hergestellt werden, die ähnlich denjenigen sind, die hierin für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (III) und (IV) beschrieben worden sind.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel (VII) kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie einem Borhydrid oder einem Cyanborhydrid in einem geeigneten polaren Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei jeder geeigneten, nicht extremen Temperatur ausgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (VII) werden günstigerweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (X) mit Verbindungen der Formel (Xl) hergestellt:

-ο-

00H₂(OH(OH)OH₂NH₂

,χι)

worin X, R⁰ und R' die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer nicht extremen Temperatur in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel, z. B. einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril, ausgeführt.

Am besten wird die Verbindung der Formel (VII) in situ hergestellt und reduziert. Die Verbindungen der Formel (X) werden durch Umsetzung von Ammoniak, am besten in methanolischer Lösung, mit einer Verbindung der Formel (V) hergestellt. Die Verbindungen der Formel (Xl) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII)

OHC-CH₂-X

worin X die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, mit einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden wobei solche Bedingungen angewendet werden, die im allgemeinen ähnlich denen sind, die hierin bei der Umsetzung von Verbindungen der Formeln (III) und (IV) beschrieben worden sind. Die Verbindungen der Formel (VIII) werden am besten unter solchen Bedingungen hydrolysiert, die standardmäßig für die Umsetzung von Nitrilen zu Amiden angewendet werden, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid unter milden basischen Bedingungen. Die Verbindungen der Formel (VIII) werden am besten nach solchen Verfahren hergestellt, die jenen ähnlich sind, wie sie hierin für Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind, z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit Verbindungen der Formel LCH₂CN, wobei L eine abspaltbare Gruppe darstellt.

Beispiele für die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) sind unter anderem die Umsetzung einer Verbindung, in der R¹ eine Ct-a-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung HNR²R³. Diese Art von Umsetzung wird am besten in einem geeigneten, im wesentlichen inerten Lösungsmittel, z.B. einem Ci-4-Alkanol wie Methanol oder Ethanol, bei einer nicht extremen Temperatur, z.B. im Bereich von 0 bis 80⁰C, durchgeführt. Diese Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Druckgefäß ausgeführt, wenn ein flüchtiges Amin eingesetzt wird. Die Verbindung HNR²R³ ist am besten im Überschuß anwesend. Vorzugsweise bedeutet bei dieser Umsetzung R¹ eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe.

Eine Umsetzung zwischen einer auf eine geeignete Art und Weise geschützten Verbindung der Formel (I), in dor R¹ eine Carboxylgruppe oder ein aktiviertes Derivat davon bedeutet, und einer Verbindung der Formel HNR²R³ kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden, z. B. unter den Standardbedingungen der Acylierung, in der die Säure in Form des Säurebromids aktiviert wird oder in Form des Säurechlorids, eines Anhydrids oder eines aktivierten Esters vorliegt, oder die Umsetzung wird in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Säure der Formel (I) wird am besten vor der Umsetzung geschützt, z. B. durch Silylierung der Hydroxylgruppe. Schutzgruppen können natürlich auf die übliche Art und Weise nach Vollständigkeit der Acylierung oder der Kopplungsreaktion entfernt werden. Die Säure der Formel (I) kann auf ähnliche Art und Weise umgesetzt werden, wodurch ein Ester der Formel (I) erhalten wird, in der R¹ eine Ci-e-Alkoxycarbonylgruppe darstellt. ,

Zusätzlich dazu können Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ eine Carboxylgruppe bedeutet, durch Hydrolyse, z. B. basische oder enzymatische Hydrolyse, eines entsprechenden Esters oder Amids der Formel (I) hergestellt werden. Eine derartige Hydrolyse kann unter den üblichen Bedingungen ausgeführt werden. Geeignete basische Bedingungen können dabei angewendet werden, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid am besten in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. einem wäßrigen C^-Alkanol bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis 11O⁰C. Als weitere Alternativen, wenn R¹ eine t-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, kann die Zersetzung z. B. durch Thermolyse z. B. bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 100 bis 220°C, für sich oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diphenylether, durchgeführt werden.

Weiterhin können Verbindungen der Formel (I), in denen R³ eine Gruppe OR⁴ bedeutet, worin R⁴ von Wasserstoff verschieden ist, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), in denen R³ eine OH-Gruppe darstellt, mit einem Alkylierungsmittel (oder einem Arylierungsmittel) unter üblichen Bedingungen für Alkylierungen hergestellt werden. Die O-Alkylierung wird z. B. im allgemeinen in Gegenwart eines Alkylierungsmittels und ungefähr einem Äquivalent einer geeigneten Base hergestellt. Wenn R² Wasserstoff bedeutet, wird die Ο,Ν-Diaikylierung in Gegenwart eines Alkylierungsmittels und ungefähr zwei Äquivalenten einer geeigneten Base durchgeführt. Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), in denen R² und R⁴ zusammen eine C₃^₄-Methylenkette bilden, durch die Alkylierung von Verbindungen der Formel (I), in denen -NR²R³ eine -NHOH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel L¹ICHj)_nL², worin η gleich 3 oder 4 ist und sowohl L¹ als auch L² abspaltbare Gruppen darstellen, hergestellt werden.

Pharmazeutisch geeignete Salze können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) mit einer geeigneten Säure auf übliche Art und Weise hergestellt werden. Wenn andererseits ein Salz mit einer Halogenwasserstoffsäure gewünscht wird, kann

es am besten durch Hydrierung der freien Base mit einer stöchiometrlschen Menge des entsprechenden Benzylhalogenids alszweiter Komponente erhalten werden.

Die folgenden biologischen Untersuchungsmethoden, Daten und Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern. Die thermogene Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann durch Anwendung von einem oder mehreren der folgenden Standardtests gezeigt werden:

(a) Ratten werden 4 Tage lang bei einer Temperatur von 4°C angepaßt, um ihre Fähigkeit zur Thermogenese zu erhöhen. Anschließend werden sie 2 Tage einer warmen Umgebung mit 23°C ausgesetzt. Am folgenden Tag wird eine zu untersuchende Verbindung subcutan oder oral verabreicht, wie es unter (a) beschrieben worden ist. Die Tiere werden nach einer Stunde getötet und der braune Fettgewebelappen zwischen den Schulterblättern (BAT) entfernt. BAT-Mitochondrien werden durch Differential-Zentrifugieren hergestellt, und die Bindung von GDP wird als Maß der thermogenen Aktivierung bestimmt (Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984,8,295). In jedem Test wird eine Kontrolle mitgeführt, die mit einer Lösung/Suspension dos Trägers für sich verabreicht wird, und eine positive Kontrolle, die durch Verabreichung von Isoprenalin (als Sulfat) mit 1 mg/kg dosiert wird. Die zu untersuchenden Verbindungen werden routinemäßig mit 0,1; 0,3; 1,0; 3,0 und 10mg/kg verabreicht, und die Ergebnisse werden in bezug auf die Wirkung der QDP-Bindung, die durch Isoprenalin verursacht wird, dargestellt. Aus diesen Ergebnissen wird durch lineare Regressionsanalyse eine ED^-Dosierung berechnet, d. h. einer Dosis, mit der 50% der Wirkung des Isoprenalins erreicht wird. Nach diesem Test werden Verbindungen als wirksam eingestuft, wenn sie im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikante Erhöhung bei der GDP-Bindung bewirken.

(b) Ratten werden zwei Wochen einer thermisch neutralen Umgebung (29⁰C) ausgesetzt, um ihre Fähigkeit zur durch BAT hervorgerufenen Thermogenese ohne Schauern zu erniedrigen. Während der letzten drei Tage werden die Tiere trainiert, einen Apparat zu verwenden, durch den der Pulsschlag ohne Aufregung über Fußplattenelektroden gemessen wird, die an einen ECG-Integrator angeschlossen sind, wodurch eine kontinuierliche Ausgabe des Pulsschlags erfolgt. Eine zu untersuchende Verbindung wird subcutan oder oral mit dem ED₆₀-WeH, der unter (a) bestimmt worden war, verabreicht und danach der Herzschlag 15 bis 30 Minuten bestimmt. In anschließenden Versuchen wird dieses Verfahren dann wiederholt, wobei aufsteigend Vielfache der ED^-Menge nach Test (a) verwendet werden, bis die Pulsfrequenz (HR) 500 Schläge pro Minute erreicht oder übersteigt, so daß es möglich wird, die Dosis zu bestimmen, mit der es möglich ist, eine Pulsfrequenz von500 Schlägen je Minute (D^o-Dosis) zu berechnen. Das Verhältnis von D₆₀O zu ED₅₀ aus dem Test (a) kann als der Selektivitätsindex (SI) definiert werden. Er stellt ein Maß fü, die Selektivität der Verbindung für das BAT im Gegensatz zum Herz-Kreislauf-System dar. Die Verbindungen werden als signifikant selektiv eingeschätzt, wenn sie einen Sl-Wert von größer 1 aufweisen. Nicht selektive Verbindungen weisen einen Sl-Wert von unter 1 auf (z.B. Isoprenalin 0,06).

(c) Ratten werden vier Tage einer Temperatur von 4°C ausgesetzt, um ihre Fähigkeit zur Thermogenese zu erhöhen. Anschließend werden sie in eine warme Umgebung von 23⁰C gebracht und zwei Tage dort gehalten. Am folgenden Tag wird die Basis-Stoffwechsel-Rate der Tiere bestimmt, indem ein Apparat zur Messung des Sauerstoff-Verbrauchs im geschlossenen System von der Art verwendet wird, wie er durch Arundel et al., 1984, J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol. 57, (5) 1591-1594, beschrieben worden ist. Den Ratten wird dann die zu untersuchende Verbindung oral oder subcutan mit ungefähr 10mg/ kg als Lösung oder Suspension in 0,45 Gew.-% Natriumchloridlösung, 0,25% Polysorbat 80, verabreicht. Die Stoffwechsel-Rate wird nach der Dosierung wenigstens eine Stunde gemessen. Die Verbindungen werden als wirksam eingeschätzt nach diesem Test, wenn sie eine signifikante Erhöhung der Stoffwechsel-Rate im Vergleich zu Kontrolltieren (Studenten T-Test: ρ < 0,5), die nur die als Träger verwendete Lösung oder Suspension erhielten, bewirken.

In den oben beschriebenen Tests erzeugen die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen Wirkungen in der folgenden Größenordnung, ohne dabei eine offene Toxizität aufzuweisen: Test (a): subcutan oder oral, ED₆₀-WeH für die GDP-Bindung in BAT-Mitochondrien von 0,01 bis 10mg/kg; Test (b): zeigen einen Sl-Wert von größer als 50 auf; und Test (c): zeigen eine Zunahme von 2 ml O₂ min-'kg⁰·⁷⁸ bei 1 mg/kg p. o. Die Verbindung, die in dem angefügten Beispiel 1 beschrieben wird, weist - zum Zwecke der Erläuterung - in den oben

beschriebenen Tests die folgenden Wirkungen auf:

(a) subcutan (s.C)ED₆₀ 0,2 mg/kg

(b) D₆₀₀: > 20mg/kg (s.c); SI > 100(s.c.)

(c) eine Zunahme von 5,2ml O₂ min"^lkg^0>76bei 1 mg/kg p.o.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen, wenn nichts anderes ausgesagt wird, folgendes gilt:

a) Die Kernresonanzspektren (NMR) wurden, wenn nichts anderes ausgesagt wird, bei 200MHz in d_e-Dimethyisulfoxid/d₄-Essigsäure als Lösungsmittel und Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard aufgenommen und werden in Delta-Werten (Teile je Million, ppm) für Protonen im Verhältnis zu TMS angegeben, wobei die üblichen Abkürzungen zur Beschreibung der Signalarten verwendet werden.

b) Alle kristallinen Endprodukte wiesen eine zufriedenstellende Mikroanalyse auf.

c) Die Chromatographie wurde an Merck Kieselgel (Artikel Nr. 7734) durchgeführt, das von E. Merck, Darmstadt, BRD, zu erhalten ist.

d) Wenn angegeben, wurden Lösungen auf niedrige pH-Werte eingestellt, wie durch feuchtes Indikatorpapier beurteilt wurde.

e) Abdampfungen wurden unter vermindertem Druck und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers durchgeführt.

f) Schmelzpunkte wurden auf einer Büchi-Apparatur bestimmt und sind nicht korrigiert.

Beispiel 1: 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thlenyloxy)propylamlno)ethyl]-phenoxyes8lgs8ure-methy!ester

0,55g Kalium-t-butoxid wurden zu einer Lösung von 1,3g [2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenol in 70ml Dimethoxyethan zugegeben und dieses Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Danach wurden 0,7 g Bromessigsäure-methylester zugegeben und das Gemisch 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand (2,2 g) durch Chromatographie an K60-Kieselgel (80g) gereinigt, wobei als Elutionsmittel 6% Methanol in Dichlormethan verwendet wurde. Das so erhaltene Produkt war ein Öl (0,5g), das zu kristallisieren begann. Es wurde in 50ml Dichlormethan gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wird, der aus 120ml Essigsäuremethylester und 20 ml Methanol kristallisiert wurde, wodurch 0,32g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(S-thienyloxylpropylaminolethyll-phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid erhalten wurden, F = 161-163⁰C.

NMR: 2,87-3,03 (m, 2H, CH₂C₈H₄); 3,03-3,28 (m,4H, CHjNHCH₂); 3,72 (s, 3H, CH₃); 3,95-4,05 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,22 (m, 1H, CHOH); 4,74 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,56 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,85-7,25 (m, 4 H, C₆H₄); 7,38 (m, 1H, H_&-Thienyl).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₃NO₆S · HCI:

Gefunden: C = 53,6 H = 6,0 N = 3,5 Cl = 8,8%

Berechnet: C = 53,8 H = 6,0 N = 3,5 Cl = 8,8%

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 1,0g 3-Thienylglycidether und 2,0g Tyramin in 30ml Propan-2-ol wurde zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel K60 (80g) unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Methanolgehalt von 10% auf 12% ansteigend) gereinigt. Auf diesem Wege wurde ein Öl erhalten, das leicht kristallisierte: 4-(2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl)-phenol (1,3g). NMR: 2,80-2,98 (m, 2H, CH₂C₈H₄); 3,00-3,50 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,92-4,05 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,22 (m, 1H, CHOH); 6,53 (m, 1 H, Hj-Thienyl); 6,78 (m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,70-7,10 (m,4H, C₆H₄); 7,35 (m, 1 H, H₆-Thienyl); MS: CI(NH₃) 294 (M + H)⁺.

Beispiel 2: 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thlenyloxy)propylamlno)ethoxy]-phenoxyesslgsäure-rnethylester 0,53g Kalium-t-butoxid wurden zu einer Lösung von 1,27 g[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenol in 100ml Dimethoxyethan zugegeben und dieses Gemisch dann 10 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden 0,65g Bromessigsäuremethylester zugegeben und dieses Gemisch 16 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Gemisch durch Diatomeenerde unter Verwendung von Methanol als Elutionsmittel filtriert, um einen Teil der anorganischen Stoffe zu entfernen.

Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand (2,5g) über eine Säule mit 75 g Kieselgel K60 unter Verwendung von 8% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 1,4 g eines farblosen Feststoffes erhalten, der in Dichlormethan gelöst wurde und dann mit Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es wurde aus 20ml Essigsäuremethylester und 15 ml Methanol umkristallisiert, wodurch 0,8g 4-|2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy)phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid erhalten wurden, F= 156-158⁰C.

NMR: 3,12-3,39(m, 2H, CH-OHCH₂NH); 3,45(t, 2H, NHCH₂CH₂O); 3,73 (s, 3H, CH₃); 3,95-4,10 (m, 2H,OCH₂CHOH); 4,22-4,38(m, 3H, CHOH plus NHCH₂CH₂O); 4,68 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,53 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,79 (m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,85-7,0 (m, 4H, C₆H₄); 7,36 (m, 1 H, H₅-Thienyl).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₃NO₆S HCI:

Gefunden: C = 51,7 H = 5,5 N = 3,1 S = 7,7 Cl = 8,5%

Berechnet: C = 51,7 H = 5,8 N = 3,4 S = 7,7 Cl = 8,5%.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 2,6g 3-Thienylglycidether und 2,9g 4-(2-Aminoethoxy)phenol in 100ml Propan-2-ol wurde zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (5,0g) durch Chromatographie an 75g Kieselgel K60 unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Methanolgehalt von 8 auf 12% ansteigend) gereinigt, wodurch 2,6g 4-|2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylarrino)ethoxyl-phenol als weißer Feststoff erhalten wurden, F= 138-140⁰C.

NMR: 3,05-3,35 (4d, 2H, CHOHCH₂N); 3,40 (t, 2H, NHCH₂CH₂O); 3,98 (d, 2H, OCH₂CHOH); 4,13-4,33 (m, 3H, CHOH plus CH₂OC₆H₄); 6,56 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,68-6,88 (m, 5 H, C₆H₄ plus H₄-Thienyl); 7,40 (m, 1 H, H₆-Thienyl); MS: +FAB 310 (M + H)⁺.

Beispiel 3: 4-[2-(2-Hydroxy-3-(2-th!enyloxy)propylamlno)ethoxy]-phenoxyesslgsäure-rnethylester 0,55g Kalium-t-butoxid wurden zu 1,37g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(2-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenol in 100ml Dimethoxyethan gegeben und dieses Gemisch dann 10 Minuten lang gerührt. Dazu wurden dann 0,65g Bromessigsäuremethylester zugegeben und dieses Gemisch weitere 16 Stunden gerührt. Es wurde durch Diatomeenerde filtriert und mit etwas Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch 2,2g eines braunen Öls erhalten wurden, das dann durch Chromatographie über 70g Kieselgel K60 unter Verwendung von 8% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das Produkt aus der Chromatographie wurde in 80ml Dichlormethan gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 1,0g eines farblosen Feststoffes erhalten wurde, der aus Essigsäure-methylester/Methanol umkristallisiert wurde, wodurch 0,32g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(2-thienyloxy)propylamino)ethoxy)-phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid erhalten wurden, F = 144-146⁰C. NMR: 3,02-3,35 (4d, 2H, CHOHCH₂NH); 3,41 (t, 2H, NHCH₂CH₂O); 3,70 (s, 3H, OCH₃); 4,06 (d, 2H, OCH₂CHOH); 4,25 (m, 3H, NHCH₂CH₂O plus CHOH); 4,72 (s, 2H, OCH₂CO); 6,35 (m, 1H, H₃-Thienyl); 6,74 (m, 2H, H,/H₅-Thienyl); 6,86-7,02 (m, 4H, C₆H₄). Mikroanalyse für C₁₈H₂₃NO₆S HCI:

Gefunden: C = 51,6 H = 5,7 N = 3,5 S = 7,8 Cl = 8,7% Berechnet: C = 51,7 H = 5,8 N = 3,4 S = 7,7 Cl = 8,5%

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 1,42g 2-Thienylglycidether und 1,74g 4-(2-Aminoothoxy)phenol in 60ml Propan-2-ol wurde zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde danach eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel K60 (70g) unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Methanolgehalt von 8% auf 12% ansteigend) gereinigt. Es wurden 1,45g eines Öls erhalten, das schnell fest wurde und das 4-[2-(2-Hydroxy-3-(2-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenol war, F= 125-127⁰C.

NMR: 3,07-3,35 (4d, 2H, CHOHCH₂NH); 3,42 (t, 2H, NHCH₂CH₂O); 4,08 (d, 2H, OCH₂CHOH); 4,21 (t, 2H, NHCH₂CH₂O); 4,28 (m, 1 H, CHOH); 6,33 (m, 1H, H₃-Thienyl); 6,65-6,88 (m, 6H, C₆H₄ plus H₄/H₅-Thienyl); MS: 310 (M + H)⁺.

Beispiel 4: 4-[2-{2-Hydroxy-3-(2-thlenyloxy)propylamlno)ethyl]-phenoxyeeslgea'ure-methyleeter 0,398g Kalium-t-butoxid wurden zu einer Lösung von 0,95g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(2-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenol in70ml Dimethoxyethan gegeben und dieses Gemisch 10 Minuten gerührt, bevor Bromessigsäure-methylester zugegeben wurde.

Danach wurde das Gemisch 16 Stunden gerührt und eingedampft, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde, der über eine Säule mit 70g Kieselgel K60 unter Verwendung von 6% Methanol In Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das Produkt wurde in Form von 0,7 g eines Öls erhalten. Dieses öl wurde in 100ml Dichlormethan gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurden 0,75g eines weißen Fesistoffs erhalten, der aus Essigsäuremethylester/Methanol/Ether umkristallisiert wurde, wodurch 0,5 g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(2-thienyloxylpropylaminolethyll-phenoxyessigsäure-methylester-hydrochiorid erhalten wurden, F = 131-133⁰C.

NMR: 2,93-332(m,6H,CH₂NHCH₂CH₂);3,77(s,3H,OCH₃);4,11 (d,2H,OCH₂CHOH);4,27(m, 1H,CHOH);4,81 (s,2H,OCH₂CO); 6,39 (m, 1H, h₃-Thienyl); 6,78 (m, 2H, H₄/H_s-Thienyl); 6,92-7,30 (m, 4H, C₆H₄).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₃NO₆S · HCI · 0,1 H₂O:

Gefunden: C = 53,2 H = 6,1 N = 3,5 S = 8,0 Cl = 8,5 H₂O = 0,1% Berechnet: C = 53,6 H = 6,0 N = 3,5 S = 7,9 Cl = 8,5 H₂O = 0,4%

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 0,9g 2-Thienylglycidether und 2,0 g Tyramin in 30ml Propan-2-ol wurde zwei Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel K60 (80g) unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Es wurde ein Öl erhalten, das schnell fest wurde und das4-(2-[2-Hydroxy-3-(2-thienyloxy]propylamino)ethyl)-phenol (0,95g) war, F = 106-108⁰C.

NMR: 2,80-2,95 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 2,95-3,25 (m,4H, CH₂NHCH₂); 4,05 (d, 2H, OCH₂CHOH); 4,20 (m, 1H, CHOH); 6,34 (m, 1 H, HrThienyl); 6,72 (m,2H,H₄/H₆-Thienyi); 6,75-7,10 (m, 4H₁C₆H₄); MS: 294 (M + H)⁺.

Beispiel 5: N-2-Methoxyethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(2-thlenyloxy)-propylamlno)ethoxy]-phenoxyacetamid Eine Lösung aus 0,6g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(2-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetat-hydrochlorid und 4ml 2-Methoxyethylamin in 15ml Methanol wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dieses Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft (wobei die letzten Spuren mit Toluen zusammen abgedampft wurden), wodurch ein Rückstand von 0,9g erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie an 75g Kieselgel K60 unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde aus der Säule als Öl erhalten, in 50ml Dichlormethan gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der so erhaltene Rückstand aus Essigsäuremethylester/Methanol/Ether umkristallisiert, wodurch N-2-Methoxyethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(2-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid-hydrochlorid (0,35g) erhalten wurde, F= 145-147⁰C.

NMR: 3,07-3,50 (m, 11H, CH₂NHCH₂ plusCH₂CH₂OCH₃); 4,08 (d, 2H, OCH₂CHOH); 4,20-4,38 (m,3H,CHOH plusCH₂OC₆H₄); 4,45 (s, 2H, OCH₂CO); 6,34 (m, 1H, H₃-Thienyl); 6,65-6,78 (m, 2H, H₄/H₅-Thienyl); 6,94 (s, 4H, C₆H₄).

Mikroanalyse für C₂₀H₂₈N₂O₆S · HCI · 0,25H₂O:

Gefunden: C = 51,4 H = 6,3 N = 6,0 S = 6,6 Cl = 7,6 H₂O = 0,3% Berechnet: C = 51,6 H = 6,3 N = 6,3 S = 6,9 Cl = 7,6 H₂O = 1,0%

Beispiele: N-2-Methoxyethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)-propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamld Eine Lösung aus 1,6g 3-Thienylglycidether und 3,0g N-2-Methoxyethyl-4-[2-aminoethoxy)-phenoxyacetamid in 20ml Propan-2-ol und 4 ml Methanol wurde 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 65g Kieselgel K60 unter Verwendung von 6% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff erhalten (2,0g). Davon wurde eine Probe von 1,0 g in Dichlormethan und Methanol gelöst und auf einen pH-Wert von 3 mit Chlorwasserstoff in Ether angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Es wurden auf diese Weise 0,7g N-2-Methoxyethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid-hydrochlorid erhalten, F = 172-173⁰C.

NMR: 3,07-3,50 (m, 8H, CH₂NHCH₂ plus NHCH₂CH₂OCH₃); 3,28 (s, 3H, OCH₃); 4,01 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,28 (m, 3H,CHOH und CH₂CH₂OC₆H₄); 4,46 (s, 2H, OCH₂CO); 6,55 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,79 (m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,95 (s, 4H, C₆H₄): 7,37 (m, 1H, H₅-Thienyl).

Mikroanalyse für C₂₀H₂₈N₂O₆S · HCI · 0,1 H₂O:

Gefunden: C = 51,7 H = 6,3 N = 5,9 S = 6,9 Cl = 7,9 H₂O = 0,3% Berechnet: C = 51,9 H = 6,3 N = 6,1 S = 6,9 Cl = 7,7 H₂O = 0,4%

N-2-Methoxyethyl-4-(2-aminoethoxy]-phenoxyacetamid wurde auf die folgende Art und Weise dargestellt: 3,58g N-2-Methoxyethyl-4-[2-(benzylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid wurden in 160ml Propan-2-ol und 50ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 10% Palladium auf Kohle gegeben und das Gemisch 24 Stunden in einer Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch 3,0g N-2-Methoxyethyl-4-(2-aminoethoxy)phenoxyacetamid als Öl erhalten wurden. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektrum: +FAB 269 (M + H)⁺.

N-2-Methoxyethyl-4-(2-benzylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid wurde auf die folgende Art und Weise dargestellt: 1,2 Äquivalente Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran wurden zu 1 Äquivalent 4-[2-(N-Benzylamino)ethoxy]-phenol, das in Tetrahydrofuran suspendiert ist, unter einer Atmosphäre aus Argon gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf 15-20⁰C gehalten, und das Gemisch wurde anschließend eine Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,1 Äquivalente N-(2-Methoxyethyl)chloracetamid in Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, ungefähr das gleiche Volumen Wasser hinzugefügt und der Tetrahydrofuran durch Destillation mit einem Rotationsverdampfer bei 4O⁰C abdestilliert. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Essigsäureethylester-Extrakte unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, N-2-Methoxyethyl-4-[2-(benzylamino)ethoxy]-phenoxy-acetamid, welches aus Methyl-t-butylether umkristallisiert wurde (Ausbeute 90%).

Beispiel 7: N,N-DIethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thlenyloxy)propylamlno)ethyl]-phenoxyacetamld Eine Lösung aus 1,5g 3-Thie.iylglycidether und 2,75g N,N-Diethyl-4-[2-aminoethyl]-phenoxyac6tamid in Propan-2-ol wurde 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der zurückbleibende Gummi (4,3g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel K60 (150g) unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan (ansteigend von 4% auf 5% Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt (1,4g) wurde in Dichlormethan gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, wodurch ein Gummi erhalten wurde, der in Essigsäuremethylester gelöst wurde, woraus das Produkt auskristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Essigsäuremethylester/Methanol wurden 0,8g N,N-Diethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)-ethyl]-phenoxyacetamid, F = 121-123⁰C, erhalten.

NMR (DMSO-dj): 1,04 (t, 3H, CH₃); 1,14 (t, 3H, CH₃); 2,85-3,40 (m, 10H,CH₂NHCH₂CH₃ plus CH₂CH₂NCH₂CH₃); 3,95 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,24 (m, 1H, CHOH); 4,73 (s, 2 H, OCH₂CO); 5,91 (d, 1 H, CHOH); 6,63 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,80 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,83-7,23 (m, 4H, C₆H₄); 7,43 (m, 1H, H₆-Thienyl).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₃NO₆S HCI:

Geiunden: C = 53,6 H = 6,0 N = 3,5 Cl = 8,8%

Berechnet: C = 53,8 H = 6,0 N = 3,5 Cl = 8,8%

N,N-Diethyl-4-[2-aminoethyl]-phenoxyacetamid wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt: 4,54g N-Benzyltyramin wurden unter Rühren zu einer Suspension von 2,44g Kalium-t-butoxid in 150ml Dimethoxyethan gegeben. Auf diese Weise wurde eine klare Lösung hergestellt, die bei Zimmertemperatur noch 10 Minuten gerührt wurde. Dazu wurden 3,0g N.N-Diothylchloracetamid gegeben und das Gemisch eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde danach eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und durch Kieseiguhr filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein öl erhalten wurdo, das zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 7,0g N,N-Diethyl-4-[2-(benzylamino)ethyl]-phenoxyacetamid als gelbps Öl erhalten wurden. Dieses wurde in 150ml Propan-2-ol gelöst und 10% Palladium auf Kohle hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter einer Wasserstoff-Atmosphäre gerührt, durch Kieseiguhr filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Dadurch wurden 5,5g N,N-Diethy!-4-(2-aminoethyl)phenoxyacetamid als Öl erhalten, das direkt, ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Massensppktrum: 251 (M + H)⁺.

Beispiel 8: 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenoxyessigsaure Zu einer Lösung von 0,85g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyll-phenoxyessigsäuremethylester-hydrochlorid in 65ml Ethanol wurde eine Lösung von 0,3g Natriumhydroxid in 2m> Wasser hinzugefügt. Das Gemiscii wurde zwei P-unden bei Zimmertemperatur gehalten. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und in 10ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf 4 eingestallt. Dadurch wurde ein Gummi hergestellt, der schnell fest wurde. Der Feststoff wur'ie abfiltriert und bei 6O⁰C über P₂O₆ (im Vakuum) getrocknet, wodurch 0,28g 4-[2-(2Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)et'iyl]-phenoxyessigsäure (96% Zwitterion, 4% Hydroch'orid, 0,1 H₂O), F = 170-175⁰C, erhalten wurden.

NMR: 2,83-3,0 (m, 2H, CH₂C₈H₄); 3,0-3,28 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,88-4,04 (d, 2H, OCH₂CHOH); 4,18 (m, 1H, CHOH); 4,56 (s, 2H, OCH₂CO); 6,58 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,aO (m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,85-7,25 (m,4H. C₆H₄); 7,40 (m, 1 H, H₆-Thienyl).

Mikroanalyse für C₁₇H₂₁NO₆S 0,04 HCI-0,1 H₂O

Gefundon: C = 57,7 H = 6,0 N = 3,8 S = 9,0 Cl = 0,5 H₂O = 0,6% Berechnet: C = 57,6 H = 6,0 N = 4,0 S = 9,0 Cl = 0,4 H₂O = 0,5%

Beslpiel9: 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thlenylo>-.y)prcpylamlno)ethoxy]phenoxyesslgsSure Zu einer Lösung von 1,25g 4-[2-(2-HyJroxy-3-i3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäuremethylester in 100ml Ethanol wurde eine Lösung von 0,33g Kaliumhydroxid in 3ml Wasser gegeben. Diese Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach wurde das Lösungsmittel entfernt, indem abgedämpft wurde, und der Rückstand in 150ml Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1M Perchlorsäure auf einen pH-Wert von 5,5 angesäuert. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 6O⁰C im Vakuum über'P₂O₆ getrocknet. Dadurch wurden 0,65g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxyl-phenoxyessigsäure, F = 170-172⁰C, erhalten. NMR: 3,1-3,5 (m,4H,CH₂NHCH₂); 3,il5-4,05 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,20-4,40 (m, 3H, CHOH und NHCH₂CH₂O);.4,60 (s, 2H, OCH₂CO); 6,53 (m, 1H, H_?-Thienyl); 6,78 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,83-6,98 (rr.,4H, C₆H₄); 7,35 (m, 1 H, H₅-Thienyl). Mikroanalyse für C)₇H₂INO₆S:

Gefunden: C = 55,5 H = 5,9 N = 3.8 S = 8,7% Berechnet: C = 55,6 H = 5,7 N = 3,8 S = 8,7%

Beispiel 10: 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]phenoxyacetamid

1 ,Og 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylaminojethoxy]phenoxyessigsäure-methylester wurde zu einer kalten Lösung von Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak vorher gesättigt worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, danach wurden das Lösungsmittel und das Reagens durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in frischem Methanol gelöst, der dann durch Abdampfen entfernt wurde. Auf diese Weise wurde ein farbloser Feststoff erhalten, der in einem Gemisch aus Methane! und Dichlormethan gelöst und dann mit Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 eingestellt wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aus 120ml Methanol umkristallisiert wurde, wodurch 4-I2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxyl-phenoxyacetamid-hydrochlorid (0,61 g), F = 224-226°C, erhalten wurde.

NMR: DMSO: 3,0-3,45(m,4H,CH₂NH₂CH);3,9(M,04(m,2H,OCH₂CHOH);4,18-4,32(m,3H,CHOHplusCH₂CH₂OC₆H₄);4,35(s, 2H, OCH₂CO); 5,87 (m, 1H, OH); 6,52 (m, 1H, H_rThienyl); 6,8 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,86-6,98 (m, 4H, C₆H₄); 7,32 (s, 2H, CONH₂); 7,45 (m, 1H, H -Thbnyl); 9,05 (s, 2H, NH₂).

Mikroanalyse für C₁-H₂₂N₂O₆S · HCI:

Gefunden: C = 00,6 H => 5,5 N = 6,9 S = 8,2 Cl = 8,7%

Berechnet: C = 50,7 H = 5,7 N = 7,0 S = 8,0 Cl = 8,8%

Beispiele 11-10

Unter Verwendung einer Arbeitsvorschrift wie in Beispiel 10, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Amins wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Im allgemeinen wurden die Produkte über eine Kieselgel K60-Säule unter Verwendung von 8% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. In allen Fällen wurden die Produkte als die Hydrochloride isoliert.

f\-

OCHoOONHR

C.

Beispiel

-CH₂-CH=CH₂

FCC)

Lösungsmittel zum Umkrist.

11	-CH3	199-201	Methanol/Essigsäuremethylester
12	-C2H6	195-196,5	Methanol/Essigsäuremethylester
13	-cyclopropyl	190-192	Methanol
14	-CH2-C=CH	171-173	Methanol/Essigsäuremethylester

159-161

187-189

Methanol/Essigsäuremethylester/Ether Methanol/Essigsäuremethylester

Spektroskopische und Analysendaten:

Beispiel 11 (DMSO):

2,62-2,68 (d, 3 H, NHCH₃); 3,0-3,45 (m, 4 H, CH₂NH₂CH₂); 3,90-4,03 (m, 2 H, OCH₂CHOH); 4,16-4,35 (m, 3 H, CHOH und CH₂CH₂O); 4,40(s, 2H, OCH₂CO); 5,82-5,92 (m, 1 H, CHOH); 6,62 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,79 (m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,88-7,00(m,4H, C₆H₄); 7,44

(m, 1H, H₆-Thier.yl); 8,0 (s, H, NHCH₃); 9,07 (s, 2 H, NH₂).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₄N₂O₅S · HCI:

Gefunden: C = 51,9 H = 6,0 N = 6,7 S = 7,7 Cl = 8,7% Berechnet: C = 51,9 H = 6,0 N = 6,7 S = 7,7 Cl = 8,5% MS: 381 (M + H)⁺

Beispiel 12

1,10 (t, 3H, CH₂CH₃); 3,13-3,52 (m,6H, CH₂NHCH₂ und CH₂CH₃); 3,96-4,10 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,22-4,38 (m, 3H, CHOH und NCH₂CH₂O); 4,45 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,53 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,79 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,96 (s, 4 H, C₆H₄); 7,35 (m, 1H, H₅-Thienyl).

Mikroanalyse für Ci₉H₂₆N₂O₅S · HCI:

Gefunden: C = 53,1 H = 6,4 N = 6,4 S = 7,6 Cl =7,9% Berechnet: C = 53,0 H = 0,3 N = 6,5 S = 7,4 Cl = 8,3% MS: 395 (M+ H)⁺

Beispiel 13

0,45-0,74 (m, 4H, CHCH₂CH₂); 2,70 (m, 1H, HNCH); 3,05-3,48 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,95-4,05 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,25 (m. 3H, CHOH und CH₂CH₂O); 4,39 (s,2H, OCH₂CO); 6,57 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,86-6,98 (m,4H, C₆H₄); 7,39 (m,

1 H, H₅-Thienyl).

Mikroanalyse für C₂₀H₂₆N₂O₆S -HCI: %

Gefunden: C = 54,1 H = 5,8 N = 6,0 S = 7,5 Cl = 8,0% Berechnet: C = 54,2 H = 6,1 N = 6,3 S = 7,2 Cl = 8,0% MS: 407 (M+ H)⁺

Beispiel 14

2,80 (t, 1H, =CH); 3,10-3,50 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,95-4,05 (m, 4H, CH₂C^ und OCH₂CHOH); 4,22-4,35 (m, 3 H, CHOH und NCH₂CH₂O); 4,48 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,55 (m, 1 H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,95 (s, 4 H, C₆H₄); 7,35 (m, 1H, H_B-Thienyl).

Mikroanalyse für C₂₀H₂₄N₂O₅S · HCI · 0,4H₂O:

Gefunden: C = 53,4 H = 5,4 N = 6,2 S = 8,4 Cl = 8,1 H₂O = 1,4% Oerechnet: C = 53,6 H = 5,8 N = 6,3 S = 7,2 Cl = 7,9 H₂O = 1,6% (die Schwefelanalyse wurde an eine Probe mit geringer Masse durchgeführt).

MS: 405(M+ H)⁺.

Baispial 15

3,10-3,38 (m, 2H, CHOHCH₂NH); 3,40-3,68 (m, 1OH, NHCH₂CH₂O und Protonen des Morpholins); 3,96-4,08 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,20-4,37 (m, 3 H, CHOH und NHCH₂CH₂O); 4,75 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,54 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,86-6,97 (m,

4 H, C₆H₄); 7,36 (m, 1H, H₆-Thienyl).

Mikroanalyse für C₂₁H₂₈N₂O₆S · HCI:

Gefunden: C = 53,0 H = 6,2 N = 5,8 S = 6,8 Cl = 7,1% Berechnet: C = 53,3 H = 6,1 N = 6,1 S = 6,8 Cl = 7,5% MS: 437 (M+ H)⁺

Beispiel 16

3,06-3,50 (m, 4H, CH₂HNCH₂); 3,75-3,86 (d, 2 H, CH₂CH=); 3,9-4,08 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,18-4,36 (rn, 3H, CHOH und NCH₂CH₂O); 4,48 (s, 2 H, OCH₂CO); 5,00-5,18 (m, 2 H, CH=CH₂); 5,71-5,93 (m, 1 H, CH=CH₂); 6,56 im, 1 H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1H, H«-Thienyl); 6,96 (s, 4H, C₆H₄); 7,38 (m, 1H, H₅-Thienyl).

Mikroanalyse für C₂₀H₂₆N₂O₆ · HCI:

Gefunden: C = 54,0 H = 5,9 N = 6,2 S = 7,2 Cl = 8,1%

Berechnet: C = 54,2 H = 6,1 N = 6,3 S = 7,2 Cl = 8,0%

MS: 407 (M -i- H)⁺.

Beispiel 17: N-(4-Pyridylmethyl)-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]phenoxyacetamid 0,53g Kalium-t-butoxid wurden zu einer Lösung von 1,3g4-l2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]phenol in 110ml Dimethoxyethan gegeben und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 1,1 g N-(4-PyridylmethyDchloracetamid gegeben und das Gemisch weitere fünf Tage gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Chromatographie an 90g Kieselgel K60 unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan (Methanolgehalt von 6% auf 8% ansteigend) als Elutionsmittel gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Das Lösungsmittel wurde wiederum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Ethanol und Propan-2-ol umkristallisiert, wodurch nach der Trocknung bei 6O⁰C in Hochvakuum über P₂O₆0,7g N-(4-PyridyImethyl)-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyace. nid-dihydrochlorid, 0,5H₂O, F = 129-131⁰C, als hygroskopischer Feststoff erhalten wurden.

NMR: 3,05-3,46 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,95-4,05 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,22-4,35 (m, 3H, CHOH und CH₂CH₂OC₆H₄); 4,58 (s, 2H, OCH₂CHOH); 4,63 (s, 2H, CH₂C₆H₄N); 6,60 (m, 1 H, H₂-Thienyl); 6,80 (m, 1H, H₄-Thianyl); 6,94-7,03 (m, 4H, C₆H₄); 7,4 (m, 1 H, H₆-Thienyl); 7,85-8,88 (m, 4H, C₆H₄N).

Mikroanalyse für C₂₃H₂₇N₃O₆S 2HCI- 0,5H₂O

Gefunden: C = 51,2 H = 5,6 N = 7,7 S = 6,0 Cl = 12,7 H₂O = 4,3% Berechnet: C = 51,2 H = 5,7 N = 7,8 S = 5,9 Cl = 13,1 H₂O = 1,7%

Beispiel 18:4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienytoxy)propylamlno)ethoxy-]-phenoxyacet-hydroxamsäure Ein Gemisch aus 0,68g Kaliumhydroxid und 0,68g Hydroxylaminhydrochlorid in 20ml Methanol wurde 30 Minuten lang gerührt.

Dann wurden zu dieser Lösung 0,95g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-th'enyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylester zugegeben und die so entstandene Suspension sechs Tage lang gerührt; anschließend wurden 0,3ml Essigsäure zugegeben und dieses Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus 110ml Methanol umkristallisiert, wodurch 0,42g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacet-hydroxamsäurehydrochlorid, F = 187-189°C, erhalten wurden.

NMR (DMSO): 3,00-3,42 (m, 4H, CH₂NH₂CH₂); 3,90-4,00 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,15-4,30 (m, 3H, CHOH und CH₂CH₂OC₆H₄); 4,38 (s, 2H, OCH₂CO); 5,85 (d, 1 H, CHOH); 6,60(m, 1H, H₂-Thienyl); 6,78(m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,9(s,4H, C₆H₄); 7,42 (m, 1H, H₆-Thienyl); 8,9 (s, 1H, NHOH); 9,05 (s, 2 H, NH₂); 10,78 (s, 1H, NHOH).

Mikroanalyse für C₁₇H₂₂N₂O₆S · HCI:

Gefunden: C = 48,8 H = 5,5 N = 6,4 S = 7,5 Cl = 8,8%

Berechnet: C = 48,8 H = 5,5 N = 6,7 S = 7,5 Cl = 8,5%

Beispiel 19: 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacet-hydroxamsäure-O-methylester Ein Gemisch aus 1,75g O-Methylhydroxylamin-hydrocHorid und 1,45g Kaliumhydroxid in 50ml Methanol wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 1,22 g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylester gegeben und dann weitere 14 Tage gerührt. Anschließend wurden 0,8ml Essigsäure zugegeben, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand von 0,6g wurde mittels einer kurzen Kieselgel-Säule unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt (0,3g) wurde zwei mal aus Methanol umkristallisiert, wodurch 100mg 4-|2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxyl7-phenoxyacet-

hydroxamsäure-O-methylester, F = 162-164⁰C, erhalten wurden. -.

NMR: 3,07-3,46(m,4H,CH₂NHCH₂); 3,65(s,3H,CH₃); 3,93-4,06(m,2H,OCH₂CHOH);4,18-4,32(m,3H,CHOHundNHCH₂CH₂O); 4,46 (s, 2H, OCH₂CO); 6,57 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,95 (s,4H, C₆H₄); 7,38 (m, 1 H, H₅-Thienyl).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S HCI:

Gefunden: C = 49,8 H = 5,8 N = 6,4 S = 7,6 Cl = 8,1 %

Berechnet: C = 49,9 H = 5,8 N = 6,5 S = 7,4 Cl = 8,2%

Beispiel 20: (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(thien-3-ylcxy)propylamlno)-ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylester 0,63g Kalium-t-butoxid und 1,5g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenol wurden in 100ml Dimethoxyethan und 75ml Tetrahydrofuran 10 Minuten lang gerührt. Dazu wurden dann 0,8g Bromessigsäuremethylester gegeben und das Gemisch 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde anschließend eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 80g Kieselgel K60 unter Verwendung von 8% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt (1,4 g) wurde in das Hydrochlorid umgesetzt, das aus 20ml Essigsäuremethylester und 15ml Methanol umkristallisiert wurde, wodurch 0,62 g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(thien-3-yloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylesterhydrochlorid, F = 154-156°C, erhalten wurden.

NMR: 3,02-3,45 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,70 (s, 3H, OCH₃); 3,92-4,00 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,16-4,30 (m, 3H, CHOH und NHCH₂CH₂O); 4,74 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,61 (m, 1 H, H₂-Thienyl); 6,79 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,86-6,98 (m, 4 H, C₆H₄); 7,44 (m, 1H, H₆-Thienyl).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₃NO₆S HCI:

Gefunden: C = 51,6 H = 5,7 N = 3,3 S = 7,7 Cl = 8,4%

Berechnet: C = 51,7 H = 5,8 N = 3,4 S = 7,7 Cl = 8,5%

Ia]₀=-12,5° (c= !,Methanol).

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 2,1 g (S)-3-(2,3-Epoxy-propoxy)thiophen und 4,05g 4-(2-Aminoethoxy)phenol in 140ml Propan-2-ol wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde danach eingedampft und auf eine Säule von 70g Kieselgel K60 gegeben, die mit 6% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel betrieben wurde. Das Rohprodukt (2,7 g), das auf diese Weise erhalten wurde, wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch 2,4g (S)-4-I2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenol, F = 139-141 "C, erhalten wurden.

NMR: 3,04-3,43 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,92-4,05 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,12-4,31 (m, 3H,CHOH und NHCH₂CH₂O); 6,56 (m, 1H, Hj-Thienyl); 6,68-6,88 (m, 5H, H₄-Thienyl plus C₆H₄); 7,38 (m, 1H, H₆-Thienyl).

(S)-3-(2,3-Epoxy-propoxy)thiophen wurde wie folgt dargestellt:

8,7g (S)-3-(3-Thienyloxy)propan-1,2-diol wurden in 100ml Pyridin gelöst und auf-5⁰C abgekühlt. Dazu wurden 11,0g 2-Naphthalinsulfonylchlorid in mehreren Anteilen mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter -5⁰C blieb. Anschließend wurde das Gemisch noch eine Stunde bei -5⁰C und dann 16 Stunden bei +5⁰C gerührt. Die kalte Lösung wurde mit 250 ml Essigsäuremethylester verdünnt und dann mit einer Lösung von 50 ml Schwefelsäure in 200 ml Wasser angesäuert. Das Gemisch wurde getrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethyloster extrahiert.

Der Essigsäureethyloster-Extrakt wurde getrocknet und dann eingedampft, wodurch 15,5g eines gummiartigen Feststoffes erhalten wurden, der aus einem verunreinigten Gemisch von (R)-1-(2-Naphthylsulfonyloxy)-3-(3-thienyloxy)-propan-2-ol und (S)-2-(2-Naphthylsulfonyloxy)-3-(3-thienyloxy)propan-2-ol (9:1) bestand. Diese Verbindungen wurden durch Chromatographie an einer Säule mit Kieselgel K60 unter Verwendung von 6% Ether in Dichlormethan als Elutionsmittel getrennt. Das Hauptprodukt (4,0g), das etwas verunreinigt war, wurde weiter durch Chromatographie an 95 g Kieselgel K60 unter Verwendung von 22% Aceton in Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 7,5g (R)-1-(2-Naphthylsulfonyloxy)-3-(3-thienyloxv)propan-2-ol als Öl erhalten.

NMR (CDCI₃): 3,93-4,02 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,16-4,30 (m, 3H, CHOHCH₂OSO₂); 6,18(m, 1H, H₂-Thienyl); 6,59 (m, 1 H, H₄-Thienyl); 7,10 (m, 1H, H₅-Thienyl); 7,56-8,53 (m, 7 H, C₁₀H₇). Die Addition von Trichloracetylisocyanat verschob das CHOH-Proton auf 5,35, wodurch bewiesen wurde, daß die Sulfonatgruppe an die primäre OH-üruppe gebunden worden ist.

Zu einer Lösung von 5,5g (R)-1-(2-Naphthylsulfonyloxy)-3-(3-thienyloxy)propan-2-ol in 20ml Dimethylsulfoxid wurde eine Lösung von 1,5g Natriumhydroxid in 8 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, mit 50ml Wasser verdünnt und 4mal mit je 20ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch 2,9g des Rohproduktes erhalten wurden, das durch Chromatographie an 70g Kioselgel K60 unter Verwendung von 14% Essigsäureethylester in Hexan an Elutionsmittel gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 2,1 g (S)-3-Thienylglycidether als Öl erhalten.

NMR (CDCI₃): 2,68-2,94 (m, 2 H, CHCH₂OCH); 3,26-3,38 (m, 1H, CH); 3,86-4,25 (m, OCH₂CHOH); 6,30 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1H, H₄-Thienyl); 7,18 (m, 1H, H₅-Thienyl).

(S)-1 -(3-Thienyloxy)propan-2,3-diol wurde auf die folgende Art und Weise dargestellt:

Ein Gemisch aus 92,4g (R)-(-)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, 1,51 Dimethoxyethan und 78,4g Kalium-t-butoxid wurden unter einer Argon-Atmosphäre gerührt, bis sich der größte Teil des Kaliumsalzes gelöst hatte. Dann wurden zu dem Gemisch 0,63g Kaliumiodid, 28 g Kupferoxid und 65ml 3-Bromthiophen gegeben und anschließend 10 Tage bei 90°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Ether verdünnt und filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Das Filtrat

wurde im Hochvakuum eingeengt, wodurch 101g eines dicken, braunen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel K60 (285g) unter Verwendung von 4% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 77 g (S)-1-(3-Thienyloxy)-2,3-0-isopropyliden-propan-2,3-diol als Öl erhalten. Ein Anteil dieses Öls von 41 g wurde in 80% Essigsäure (250ml) gelöst und 40 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reagens wurde durch Abdampfen entfernt, letzte Spuren wurden durch gemeinsames Abdampfen mit Toluen entfernt. Der Rückstand von 35g kristallisierte langsam und wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch 22,5g (S)-1-(3-Thienyloxy)propan-2,3-diol, F = 71-73⁰C, erhalten wurden.

NMR (CDCI₃,400MUz): 2,0 (s, 1H, OH); 2,55 (s, 1H, OH); 3,72-3,85 (m, 2H, CH₂OH); 4,04-4,11 (m, 3H, OCH₂CHOH); 6,30 (m, 1H,

H₂-Thienyl); 6,77 (m, 1H, H₄-Thienyl); 7,19 (m, 1 H, H₆-Thienyl). Durch die Zugabe von TFAE,(R)-(-)-2,2,2-Trifluor-1-(9-anthryl)-

ethanol, wurde keine Kuftrennung der Signale erzeugt.

Beispiel 21: (S)-N-Methyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamlno)ethoxy]-phenoxyacetamld Eine Lösung von 1,23g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)-propylarnino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylester wurde in 100ml Methanol hergestellt und dazu eine Lösung von 33% Methylamin in Ethanol (50ml) zugegeben. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach wurden Reagens und Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand von 1,1 g wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und durch Methanol ersetzt, welches wiederum abdestilliert wurde. Das zurückbleibende Rohprodukt von 1,3g wurde aus 40ml Methanol umkristallisiert, wodurch 1,02 g (S)-N-Methyl-4-[2-(2-hydroxy-S-O-thienyloxylpropylaminol-ethoxyl-phenoxyacetamid-hydrochlorid, F = 200-201⁰C, erhalten wurden.

[aß⁵ = -12,8° (c = 0,5, Methanol).

NMR (DMSO): 2,66 (d, 3H, NHCH₃); 3,00-3,45 (m,4H, CH₂NHCH₂); 3,94-4,05 ((J, 2H, OCH₂CHOH); 4,18-4,36 (m, 3H, CHOH und CH₂CH₂O); 4,41 (s, 2H, OCH₂CO); 5,90 (d, 1H, CHOH); 6,64 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,80 (m, 1H, H₄-Thienyl); 6,96 (s, 4H, C₆H₄); 7,46 (m, 1H, H₅-Thienyl); 8,03 (m, 1H, NHCH₃); 9,1 (s, 1H, NH).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₄N₂O₆S HCI:

Gefunden: C = 51,6 H = 6,0 N = 6,6 S = 7,5 Cl = 8,4%

Berechnet: C = 51,9 H = 6,0 N = 6,7 S = 7,7 Cl = 8,5%

Beispiel 22: (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thlenyloxy)propylamino)-ethoxy]-phenoxyacetamld 32g (S)-4-l2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]phenoxyp$sigsäure-methylester wurden in der Kälte zu 1,51 mit Ammoniak gesättigtem Methanol gegeben. Dieses Gemisch wurde vier Stunden gerührt und danach Lösungsmittel und Reagens (unterstützt durch gemeinsame Destillation mit Methanol) abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 1,51 warmem Methanol und 11 Dichlormethan gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert.

Das Gemisch wurde eingedampft und das Rohprodukt von 34g aus 4I Methanol umkristallisiert, wodurch 27,8g (S)-4-[2-(2· Hydroxy-S-O-thienyloxylpropylaminol-ethoxyl-phenoxyacetamid-hydrochlorid, F = 226,2°C (durch DSC), erhalten wurden.

NMR: 3,05-3,50 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,95-4,00 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,16^,34 (m, 3H, CHOH und NCH₂CH₂O); 4,40 (s, 2H, OCH₂CO); 6,61 (m, 1H, H₂-Thienyl); 6,82 (m, 2H, H«-Thienyl); 6,97 (s, 4H, C₆H₄); 7,44 (m, 1H, H₅-Thienyl).

Mikroanalyse für C₁₇H₂₂N₂O₆S HCI:

Gefunden: C = 50,7 H = 5,5 N = 6,8 S = 8,1 Cl = 8,8%

Berechnet: C = 50,8 H = 5,5 N = 7,0 S = 8,0 Cl = 8,8%

MS: +ve FAB 367 (M + H)⁺

[a]J⁶ = -14° (c = 0,1, Methanol)

Beispiel 23:3-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)ethylamlnol-1-(3-thlenyloxy)propan-2-ol Ein Gemisch aus 0,5g 3-Thiophenglycidether und 1,0g 2-(4-(2-Ethoyyethoxy)phenyl)ethylamin (EP-A-254.856) in 25ml Propan-2-öl wurde drei Tage am Rückfluß gekocht. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 75g Kieselgel K 60 unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinipt. Das dabei erhaltene kristalline Produkt (0,15g) wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus 25ml Essigsäuremethylester und einigen Tropfen Methanol umkristallisiert. Es wurden so 0,105g 3-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)ethylamino]7-1-(3-thienyloxy)propan-2-ol, F = 166-168⁰C, erhalten.

NMR: 1,13 (t, 3H, CH₂CH₃); 2,83-3,01 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,01-3,27 (m, 4 H, CH₂NHCH₂); 3,44-3,58 (q, 2H, CH₂CH₃); 3,64-3,73 (pr.

d, 2H, OCH₂CH₂O); 3,9-4,02 (m, 2H, PhOCH₂); 4,02-4,10 (pr. d, 2H, OCH₂CH₂O); 4,13-4,27 (m, 1H, CHOH); 6,58 (m, 1 H, H₂-Thienyl); 6,78 (m, 1 H, H₄-Thienyl); 6,85-7,23 (m, 4 H, C₆H₄); 7,40 (m, 1H, H_s-Thienyl).

Mikroanalyse für C₉H₂₇NO₄S · HCI:

Gefunden: C = 57,1 H = 6,5 N = 3,5 S = 8,1 %

Berechnet: C = 56,8 H = 7,0 N = 3,5 S = 8,0%

Beispiel 24: (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thlenyloxy)propylamino)-ethoxy]-phenoxyesslgsfiure-methylester Ein Gemisch aus 4,55g 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propyl-amino)ethoxyl-phenoxyessigsäuremethylester und 4,6g (-)Di-ptoluoylweinsäure in 40ml Methanol wurde durch Verkochen abgedampft, wodurch ein Endvolumen von ungefähr 10 ml erhalten wurde. Dazu wurden 50 ml Essigsa'uremethylester gegeben und das Gemisch ernout auf ein Volumen von 25 ml aufkonzentriert.

Dieses Gemisch wurde dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dabei bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch 3,1 g (S)-4-l2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylester-(-)-hydrogen-di-p-toluoyl-tartrat, F = 145-147⁰C, erhalten wurden.

[a\l^B = -78,3° (c = 1,1; Methanol).

Mikroanalyse für C₃₃H₄₁NOi₄S:

Gefunden: C = 59,3 H = 5,6 N = 1,8 S = 4,2%

Berechnet: C = 59,5 H = 5,3 N = 1,8 S = 4,2%

(S)-4-|2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylester-(-)-hydrogen-di-p-toluoyl-tartrate (3,0g) wurde zwischen 100ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 150ml Dich ormethan verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch 1,4g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäuremethylester, F = 94-96^cC, erhalten wurden.

[a]l³ = -5° (c = 0,99, Methanol).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₃NO₈S:

Gefunden: C = 56,7 H = 5,9 N = 3,7 S = 8,5%

Berechnet: C = 56,7 H = 6,0 N = 3,7 S = 8,4%

Eine Lösung von 0,175g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)-propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäuremethylester in 5ml Essigsäuremethyiester wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether erwärmt. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Essigsäuremethylester umkristallisieit, wodurch 0,162g (S)-4-(2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)-ethoxy)phenoxyessigsäure-methylester, F = 154-155⁰C, erhalten wurden.

[alj³ = -11,3°(c = 0,97, Methanol).

Mikroanalyse für C₁₈H₂₃MO₈ HCI:

Berechnet: C = 51,7 H = 5,7 N = 3,4 Cl = 8,5 S = 7,7%

Gefunden: C = 51,7 . H = 5,3 N = 3,2 Cl = 8,4 S = 7,6%

Beispiel 25: (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)-ethoxy]-phenoxyessigslure Ein Gemisch aus 1,0g (S)-4-(2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylesterin20ml Methanol und 1,23ml Wasser mit 0,123g Natriumhydroxid wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde dau Lösungsmittel abgedarm it. Der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen, wodurch 0,82g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy)-phenoxyessigsäure-hemihydrat, F= 176-177°C, erhalten wurden

[a]g³=-6,6" (c = 1,0; DMSO)

Mikroanalyse für C₁₇H₂₁NO₈S · 0,5 H₂O:

Gefunden:	C =	54,2	H	= 6,0	N	= 3,8	S	= 8,6	H2O = 2,6%
Berechnet;	C =	54,3	H	= 5,9	N	= 3,7	S	= 8,5	H2O = 2,4%

Eine Lösung von 0,175g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3:thienyloxy)-propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-hemihydrat in 1OmI Methanol wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether erwärmt. Dazu wurden dann 60ml Ether gegeben. Der dabei ausfallende Feststoff wurde aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch 0,125g (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure, F = 172⁰C, erhalten wurden.

Ia]S³ = -12,4°(c = 1,01; Methanol).

Mikroanalyse für C₁₇H₂₁NO₆S · HCI:

Berechnet: C = 50,6 H = 5,5 N = 3,5 Cl = 8,8 S = 7,9%

Gefunden: C = 50,6 H = 5,2 N = 3,3 Cl = 8,7 S = 8,0%

Beispiel 23: N-(3-Hydroxypropyl)-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thlenyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamld 0,2g 4-(2-(2-Hydroxy-3-(3-?hienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäure-methylester und 0,5ml 3-Aminopropan-1-ol wurden drei Stunden lang zusammen auf dem Dampfbad erwärmt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt, in 5ml Methanol

gelöst und mit einer an Chlorwasserstoff gesättigten Lösung in Ether versetzt. Überschüssiges Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser erwärmt. Der so hergestellte Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und aus Methanol und Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch 0,12g N-(3-Hydroxypropyl)-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid-hydrochlorid, F = 172-174⁰C, erhalten wurden.

Mikroanalyse für C₂OH₂SN₂O₆S HCI:

Berechnet: C = 52,1 H = 6,3 N = 6,1 Cl = 7,7 S = 7,0%

Güfunden: C = 52,1 H = 6,2 N = 6,0 Cl = 7,4 S = 7,1 %

Beispiel 27

Wie bereits ausgeführt worden ist, können geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel (I) durch Standard-Rezeptierungs-Verfahren hergestellt werden.

Eine typische Tabletten-Rezeptur für die orale Verabreichung an warmblütige Tiere besteht aus einer mikronisierten und/oder gemahlenen Form einer Verbindung der Formel (I) als dem aktiven Bestandteil oder einem pharmazeutischen geeigneten Salz davon, wie es hierin bereits definiert worden ist (z. B. wie es in einem der oben stehenden Beispiele beschrieben worden ist), die durch direktes Vorpressen oder Naßgranulieren mit anschließendem Vorpressen zusammen mit mikronisierter und/oder vermahlener Laktose einschließlich eines üblichen Mahlhilfsmittels und/oder Gleitmittels hergestellt wird.

Claims (14)

1. OCH₂R'

   worin X Sauerstoff oder eine Bindung bedeutet; R¹ eine Carboxyl-(-CCOH), C^-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe -CONR²R³ bedeutet, in der R² Wasserstoff, eine C^-Alkyl- oder C₃-«-Alkenylgruppe darstellt (wobei jede diesel Gruppen gegebenenfalls durch Hydroxyl-, C₁^-AIkOXy-, Phenoxy-, Carbamoyl-, C^-Alkylcarbamoyl-, Di-C^-alkylcarbamoyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder Chlorpyridylgruppen subs' ituiert ist), R² eine C3_e-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkylgruppe darstellt oder worin R² eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogene, C^-Alkyl-, C₁^-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert ist; R³ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe oder eine Gruppe OR⁴ darstellt, in der R⁴ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder C₁_₄-Alkoxygruppen substituiert ist, eine C3_e-Alkenylgruppen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert ist, darstellt oder in der R⁴ eine C₃^-AIMnYl-, Phenyl-, Naphthyl-, Phenyl-tC^j-alkyl- oder NaphthyMC^-alkylgruppe darstellt; oder worin R² und R³ zusammen eine C.4_7-Methylenkette darstellen, (in der eine Methyleneinheit gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei diese wenigstens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der-NR²R³-Gruppierung entfernt sind), in der zwei benachbarte Methyleneinheiten gegebenenfalls durch zwei Kohlenstoffatome eines Ben<:enringes ersetzt sein können, der an die C₄_7-Methylenkette kondensiert ist, und dieser Benzenring gegebenenfalls durch Halogene, C^-Alkyl-, C₁^-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert ist; oder worin R² und R⁴ zusammen eine C3-4-Methylenkette bilden; oder worin R¹ eine C^-Alkanoylgruppe oder eine Gruppe-(CH₂J_nOR⁵ darstellt, in der η gleich 1,3 oder 5 ist und R⁵ Wasserstoff, eine C^^-Alkyl- oder C^-Alkanoylgruppe bedeutet, und worin R⁰ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor darstellt, die in ortho-Stellung bezogen auf die Aminopropoxy-Seitenkette angeordnet sind, sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der ThienyloxypropylaminoethyloderThienyloxypropylaminoethoxy-Substituentund die-OCHiR^Gruppierung in para-Stellung zueinander angeordnet sind.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R⁰ Wasserstoff darstellt.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß X Sauerstoff darstellt.
5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxypropylamino-Seitengruppe in der 3-Stellung des Thiophenringes substituiert ist.
6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche Ibis 6, gekennzeichnet dadurch, daß R⁶ eine Carboxyl-, C^-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C₁_₆-Alkylcarbamoyl-_/ Hydroxy-C^-alkylcarbamoyl-, C^-Alkoxy-C^-alkylcarbamoyl-, Di-C^-alkylcarbamoyl-, Piperidino- oder Morpholino-Gruppe bedeutet.
7. 7. Verbindungen der Formel (HA):

   (HA)

   worin R⁶ eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methyl-carbamoyl- oder 2-Methoxyethylcarbamoylgruppe darstellt.
8. 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß sie sich in linksdrehender, optisch aktiver Form befinden.
9. 9. EineVerbindung,dieist4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenoxy-essigsäuremethylester, 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxy-essigsäuremethylester, (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl]-phenoxyessigsäuremethylesteroder(S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäuremethylester.
10. 10. Eine Verbindung, bei der es sich handelt um 4-(2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyllphenoxyessigsäure, 4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyl] phenoxyessigsäure, (S)-4-(2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyessigsäureoder(S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethyll-phenoxyessigsäure.
11. 11. Eine Verbindung, bei der es sich handelt um N-2-Methoxyethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)-ethoxy]-phenoxyacetamid, N-Methyl-4-[2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)-propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid, 4-l2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid, (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid, N'Ethyl-4-(2-(2-hydroxy-3-(3-thienyloxy)propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamidoder(S)-Methyl-4-[2-(2-Hydroxy-3-(3-thienyloxy)-propylamino)ethoxy]-phenoxyacetamid.
12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet dadurch, daß sie aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel dafür bestehen.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß (a) eine Verbindung der Formel (III)

    η ^

    2^0Η^ ^0H^ ^GH2^NHGH2^CH2~^X'

    mit einer Verbindung der Formel (IV) L-CH₂-R¹

    (IV)

    worin X, R⁰ und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine abspaltbare Gruppe darstellt,

    umgesetzt wird, oder

    (b) eine Verbindung der Formel (V)

    ^-OCH;

    mit einer Verbindung der Formel (Vl)

    worin X, R⁰ und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird, oder (c) eine Verbindung der Formel (VII)

    OCH₂R

    worin X, R⁰ und R¹ definiert sind, wie es hierin weiter oben angegeben ist, reduziert wird, (d) bei der Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ eine: eine Carbamoylgruppe (-CONH₂) bedeutet, eine Verbindung der Formel (VIII)

    XJ

    worin X und R⁰ wie in Anspruch 1 definiert sind, hydrolysiert wird, und wenn es gewünscht wird, anschließend

    (i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird und/

    (ii) ein pharmazeutisch geeignetes Salz hergestellt wird.
14. 14. Verbindung der Formel (III)

    roJE ID QCH₂CHC QH) CH₂NHCH₂CH₂-X-^. />

    u j) \jy cd

    u j)