PT93357A

PT93357A - Processo para a preparacao de tiofenos

Info

Publication number: PT93357A
Application number: PT93357A
Authority: PT
Inventors: Murdoch Allan Eakin; Michael John Cooper
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1990-03-07
Publication date: 1990-11-07
Also published as: FI901177A0; ZA901552B; ZW2390A1; DD298786A5; EP0386920A3; NO901067L; IL93470A0; EP0386920A2; JPH02273670A; NZ232629A; PL284198A1; GB8905336D0; NO901067D0; GB9003434D0; AU5005190A; HUT53097A; PL288672A1; HU901285D0; CN1046160A; CA2011036A1

Description

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«ίίν,

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London StflP 3JF, Inglaterra, (inventores* Murdoch Allan Eakin e Michael John Cooper, residentes na Inglaterra), Para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TIOFENOS»*

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos 2-hidro-xi-3-tienil-oxi-propil-amino e em particular a tais compostos que contêm um grupo fenoxi-metilo e seus derivados. Esta invenção refere-se ainda a processos e intermediários para a sua preparação, à sua utilização em métodos de terapia e a composições farmacêuticas que os contêm. A administração dos compostos desta invenção a animais de sangue quente propor ciona um efeito termogénico, isto é, a termogenese ê estimulada e utiliza- se a administração dos compostos, por exemplo, no tratamento de obesidade e estados relacionados tais como a obesidade de diabetes de apa-recimento na idade madura.

Na EP-A-I40243 * descrita uma série de derivados do ácido fenoxi-acético que são referidos como sendo importantes no tratamento da obesidade. Descobriu-se agora, inesperadamente, que os compos tos da presente invenção proporcionam propriedades termogénicas significativas, em doses que provocam estimulação cardíaca e/ou outros efeitos secundários tais como a falha no efeito periférico do sistema vascular, relativamente fracos. Considera-se que a selectividade do efeito termogénico é uma exigência importante para um agente terapêutico adequado no tratamento de, por exemplo, obesidade e estados relacionados.

Os compostos da presente invenção têm um perfil de actividade muito desejável.

De acordo com a presente invenção proporciona-se • um composto da formula (l)s - 1 - 7 7 OCH.R 2 οαι2α·ι (oh) ch2nhch2ch2 γ W/ em que X representa oxigénio ou representa uma ligaçãoj •i

Ra representa carboxi (-0Q0H), alcoxi (C.-C,-)-carbonilo, ou um grupo 2 o o xo -CON R RJ em que R representa hidrogénio, alquilo (Cj-Cg) ou alquenilo (CyCg) (sendo cada grupo opcionalmente substituido por hidroxi, alcoxi (C^-C^), fenoxi, carbamoilo, alquil (Cj-Cg)-carbamoílo, di-alquil -carbamoílo, piridilo, fenilo, cloro-fenilo ou cloro-piridilo), alquini-lo (C^-Cg)} ciclo-alquilo (C^-Cg) ou R representa fenilo opcionalmente substituido com halo, alquilo (C^-C^), alcoxi- (Cj-C^), tri-fluoro-metilo, ciano ou nitroj R^ representa hidrogénio, alquilo (C.-C/·), ou um grupo A A X υ -0R4 em que R4 representa hidrogénio, alquilo (Gj-Cg) opcionalmente subs tituido com hidroxi ou alcoxi (C^-C^), alquenilo (C^-Cg) opcionalmente substituido com hidroxi ou alcoxi (C^-C^), ou R^ representa alquinilo (C^-Cg), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C^-C^) ou naftil-alquilo (Cj-C^) ou R2 e R^ formam, em conjunto, uma cadeia metileno (C^-C^) (em que uma unidade metileno pode opcionalmente ser substituída por oxigénio ou enxofre situada, pelo menos, dois átomos de carbono distante do átomo de azo- 2 o to de -NR R/, em que duas unidades adjacentes de metileno podem opcionalmente ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel benzeno ligado à referida cadeia metileno (C^-C^), sendo o referido anel benzeno opcionalmente substituido com halo, alquilo (C -C.), alcoxi (C.-C.), tri- 2 4 1 4 1 4 -fluoro-metilo, ciano ou nitro, ou R e R formam em conjunto uma cadeia metileno (C^-C^)j ou R* representa alcano (C^-C^)-ilo ou um grupo -(CH2) ^OR^ em que n representa 1,3 ou 5 e R^ representa hidrogénio, alquilo (C--C.) ou alcano (C.-C ,)-iloj x 4 o 14 e em que R° representa hidrogénio ou representa cloro ou flúor orto substituido na cadeia lateral de amino-propoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 substituinte -OCH2R^ nos compostos de fórmula (i) situa-se, em geral, na posição meta ou para do anel fenilo, relativamente ao substituinte tienil-oxi-propil-amino-etilo ou tienil-oxi-propil- - 2 - i -amino-etoxi. De preferência, os substituintes estão numa relação para. 0 anel tiofeno pode suportar a cadeia lateral de amino-propoxi na posição 2. ou 3. Os compostos 2-tienilo podem ser opcionalmente substituídos na posição 3 com cloro ou fliSor. Os compostos 3-tie nilo podem ser mono-substituídos na posição 2 ou 4 por cloro ou fldor. Ê preferencial que o anel tiofeno seja não substituído, isto ê R° represente hidrogénio.

Num aspecto, X representa oxigénio de formando assim compostos amino-etoxi-fenilo. Num outro aspecto X represente uma ligação formando assim compostos amino-etil-fenilo.

Num aspecto particular R representa um grupo de

O O fórmula -CON κ R . representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, butilo, pentilo e hexilo ou re presenta alquenilo (C^-C^), por exemplo, alilo. Sendo R alquilo (C^-C^) ou alquenilo (C--C,) os substituintes opcionais incluem hidroxi, alcoxi 3 o (Ci~C ), por exemplo, metoxi ou etoxi, fenilo, carbamoilo, alquil (C^-Cg) -carbamoilo, por exemplo, metil-carbaraoílo, di-alquil (Cj- C^)-carbamoilo por exemplo, di-metil-carbamoílo e piridilo. 2 ^

Se ΈΓ representa alquinilo (Cy-Cg), um exemplo ê propinilo. Λ R* pode também representar ciclo-alquilo (CyC^) que ê ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo. 2

Quando R representa fenilo os substituintes opcionais são halogêneo, por exemplo, bromo, cloro, e fluor, alquilo (C^-C^), por exemplo, metilo e etilo alcoxi (C^-C^), por exemplo, metoxi e etoxi, tri-fluoro-metilo, ciano e nitro. ·>

Num aspecto R representa hidrogénio ou alquilo (Gj-Cg), por exemplo, metilo ou etilo. 5 <1

Num aspecto adicional n representa um grupo -0R , formando assim um ácido hidroxamico ou seus derivados. De preferência, R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com hidro si ou alcoxi (C.-C.), por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 2-hidro si-etilo, 3-hidroxi-propilo, 2-metoxi-etilo ou 2-etoxi-etilo, ou R representa alquenilo (C^-Cg ) opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxi - 3 - (Cj-C^) por exemplo, alilo, ou alquinilo (C^-Cg), por exemplo, propinilo. Em particular, R^ representa hidrogénio ou alquilo (Cj-Cg). 2 ^

Num aspecto ainda adicional R e R formem em conjunto uma cadeia metileno (C^-C^), de tal maneira que formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel hetero-cíclico de 5 a 8 membros. Uma unidade metileno da cadeia é, opcionalmente substitui-da por oxigénio ou enxofre. Por exemplo, -NR R pode representar pirro-lidino, piperidino, hexa-hidro-azepino, morfolino ou tiamorfolino. Quaisquer duas unidades metileno adjacentes da cadeia, podem ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel benzeno ligado à referida cadeia e o referido anel benzeno pode ser, opcionalmente substituído com halogé-neo, por exemplo, cloro, flúor ou bromo} alquilo (C^-C^), por exemplo, metilo, etilo ou propilo, alcoxi (C^-C^), por exemplo, metoxi ou etoxi} tri-fluoro-metilo, ciano ou nitro. 2 4

Num outro aspecto ά e R4 fornam, em conjunto, uma cadeia metileno, (C^-C^), de tal modo que se forma, em conjunto com os átomos -N-O- a porção iso-oxazolidino ou tetra-hidro-iso-oxazino.

Num outro aspecto R* representa carboxi ou alcoxi (Cj-Cg)-carbonilo. Os significados preferenciais de R* incluem carboxi, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo e t-butoxi-carbo-nilo. 1

Num aspecto adicional R representa alcano- (Cj-Cg)--ilo, por exemplo, formilo, acetilo e propionilo.

Ainda num aspecto adicional R^ representa um grupo -(CH ) OR5 em (jje n representa 1,3 ou 5 e representa hidrogénio, alcaJ no (C^-C^)-ilo, por exemplo, acetilo ou propionilo, ou alquilo (Cj-C^), por exemplo, metilo, etilo, propilo ou butilo. Assim um significado específico de R1 ê etoxi-metilo.

Um grupo preferencial de compostos da presente invenção ê o de fórmula (li)s -f -och2ch (oh) ch2nhch2ch2-x y- OCH2RÉ (II) - 4 - em que X representa oxigénio ou uma ligação e R representa carboxi, al- coxi (Cj-Cg)-carbonilo, carbamoílo, alquil (C^-Cg)-carbamoílo, hidroxi-alquil- (Cj-Cg)-carbamoílo, alcoxi (C^-C^)-alquil (C^-Cg)-carbamoílo, di--alquil (Cj-CgJ-carbamoílo, piperidino ou morfolino.

Em particular tais compostos são preferenciais quando o tiofeno é substituído na posição 3 com a cadeia lateral de ami-no-propoxi e X representa um átomo de oxigénio} ou seja, compostos de fórmula (II A)*

OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-0

0CH2H (IIA)

Os significados de particularmente preferenciais nos compostos de fórmula (II) e (IIA) são carboxi (-COOH), metoxi-carbonil-(-COOMe), carbamoíl-(-00NH2), metil-carbamoíl- (-OONHMe) e 2-me-toxi-etil-carbamoíl- (-OONHCH2CH2OMe).

Os compostos de fórmula (i) são básicos e podem isolar-se e utilizar-se na forma de base livre ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Além disso, determinados compostos (por exemplo em que ΊΓ representa carboxi) são anfotêricos e podem utilizar-se na forma zwitter-ionica, ou como um sal de adição de â-cido farmaceuticamente aceitável, ou como um sal com uma base que propor ciona um catião farmaceuticamente aceitável. Os exemplos particulares de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos tais como hidro-halogenetos (especialmente cloridratos ou bromidratos), sulfatos e fosfatos, e sais com ácidos orgânicos tais como succinatos, citratos, lactatos, tartaratos, oxa-latos e sais derivados de polímeros ácidos solúveis em água. Os exemplos de sais com bases que proporcionam um catião farmaceuticamente aceitável incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos e metais alcalino terrosos, tais como sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio, e sais de amó nio e sais com bases orgânicas adequadas tais como tri-etanol-amina. E de considerar que os compostos de fórmula I contêm um ou vários átomos de carbono assimétricos e podem existir como e-nantiómeros opticamente activos ou como racematos opticamente inactivos. - 5 - t

A presente invenção abrange qualquer enantiómero, racemato e/ou (quando dois ou vários átomos de carbono assimétricos estão presentes) diastereo -isômeros, que quando administrados numa quantidade terapêutica proporcionam efeito termogênico em animais de sangue quente, sendo bem conhecido na especialidade química, como se preparam enantiómeros individuais, por exemplo, por resolução do racemato ou por síntese estereo-específica, e como se determinam as propriedades termogénicas, por exemplo, utilizan do os ensaios padrão descritos adiante. E preferencial que os compostos da presente invenção sejam proporcionados na forma opticamente activa lewgiro-rotativa (-) a que corresponde a configuração absoluta (5) segun do as regras Cahn-Prelog-Ingold.

Acredita-se, mas não se pretende ser limitante pela teoria, que os compostos de fórmula (I) Γdiferentes daqueles em que R* representa carboxi//, em particular aqueles em que R·*" represente al-coxi (Cj-Cg)-carbonilo ou um grupo -CONR R , quando administrados a um animal de sangue quente, formam, pelo menos em parte, compostos de for- 1 mula (i) em que R representa carboxi. Tais compostos possuem propriedades termogénicas importantes com selectividade de efeito, Estes compostos podem ser administrados a um animal de sangue quente, numa composição farmacêutica apropriada como aqui descrito, mas, de preferência, for maro-se, in vivo, a partir de outros compostos de fórmula (i).

Os compostos específicos da presente invenção in- cluemi 4~/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino)etil T-fenoxi-acetato de metilo 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi7-fenoxi-acetato de metilo, 4-/2- (2-hidroxi-3- (-tienil-oxi )-propil- amino) etox//- fenoxi- acetato de (S)-metilo, 4-/5- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)etoxi7-fenoxi-acetato de (S)-metilo,

Acido 4-/”2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)-etoxi7-fenoxi-acético,

Acido 4-/5- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)eti/7-fenoxi-acético, • Acido (s)-4-/2- (2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)propil-amino)-etoxi7-fenoxi-. -acético, - 6 - «af» o-y

Acido (s)-4-/I- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi )-propil-amino)-eti/7-fenoxi--acético, N-2-metoxi-etil-4-/I- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi )-propil-amino)-etox/7--fenoxi- acet ami da, N-metil-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi )-propil-amino )-etoxij-fenoxi-a-cetamida, 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi )propil-amino )etox//fenoxi- acetami da, (S)-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi7-fenoxi- acetami-da, N-etil-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi )-propil-amino)-etoxi.7-fenoxi-acetami da e (S)-N-metil-4-/Í2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi )propil-amino )-etox/7-fenoxi-acetamida.

Para se utilizar um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento terapêutico de mamíferos de sangue quente incluindo humanos, em particular para o tratamento de obesidade, formulam-se, normalmente, de acordo com práticas fqrmaceuticas padrão, como uma composição farmacêutica*

Assim, num outro aspecto da presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que inclui um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composiçães farmacêuticas desta invenção podem ser administradas de uma forma padrão, por exemplo, por administração oral parentérica. Com este objectivo, podem formular-se, por meios conhe eidos na especialidade, na forma de, por exemplo, pastilhas, cápsulas, pílulas, pós, soluçães ou suspensães aquosas ou oleosas, emulsães e so-luçães ou suspensSes aquosas ou oleosas estéreis, injectáveis.

As composiçães para administração oral são, regra geral, preferenciais.

As composiçães podem obter-se utilizando excipien-tes padrão e procedimentos bem conhecidos na especialidade. Uma forma de dose unitária tal como uma pastilha ou cápsula contêm, normalmente, por exemplo, 0,l-250mg de ingrediente activo. As composiçães podem também conter outros ingredientes activos conhecidos para utilização no trata- - 7 - '*

^r··’ mento da obesidade e estados relacionados, por exemplo, supressores do apetite, vitaminas e agentes hipoglicêmicos.

Num aspecto da presente invenção os compostos de fórmula (i) podem formular-se, para administração oral, numa composição de libertação controlada (ou retardada), por exemplo uma formulação de matriz de pastilha que inclui um agente de enchimento polimêrico insolúvel ou dilatável, ou uma formulação esférica revestida. Desta forma os compostos de fórmula (i) são conduzidos sem alteração, à garganta onde se libertam e, subsequentemente, passam para o fluxo sanguíneo.

Quando se utilizam o composto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para produzir efeitos termogénicos nos animais de sangue quente incluindo o homem, devem administrar-se de forma que uma dose que varie, em geral, de 0,002 a 20mg/kg, e, de preferência, de 0,02-10mg/kg, seja administrada diariamente, dada numa dose única ou em doses divididas conforme a necessidade. Contudo, é de considerar pelos especialistas, que a dosagem varia necessariamente, de acordo com a gravidade do estado sob tratamento e com a idade e o sexo do pa ciente de acordo com os princípios médicos conhecidos.

Além disso, os compostos da presente invenção baixam os níveis de triglicérido e os níveis de colesterol e aumentam os níveis de lipoproteína de elevada densidade e são, por isso, adequados no combate a estados médicos em que se considera que tal abaixamento (e aumento) ê benéfico. Podem, assim, utilizar-se no tratamento da hiper--trigliceridémia, hiper-colesterolémia e estados de níveis baixos de HDL (lipoproteína de elevada densidade), em adição ao tratamento de doenças ateroscleróticas tais como doenças das coronárias, cerebro-vasculares e artérias periféricas, doenças cardio-vasculares e estados relacionados.

De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se um método de baixar os níveis de triglicérido e/ou colesterol, aumentando os níveis de lipoproteína de elevada densidade, o qual consiste na administração, a vim animal que necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Num aspecto adicional da presente invenção proporciona-se um método de tratamento da aterosclerose o qual consiste na administração, a um animal que necessite, de uma quantidade terapeuticar-mente eficaz de um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamen - 8 -

I

te aceitável. As composições são formuladas e administradas da forma geral atrás descrita para a produção de um efeito termogênico. Podem conter, também, outros ingredientes activos conhecidos para utilização no tratamento de aterosclerose e estados relacionados, por exemplo, fibratosi tais como clofibrato, bezafibrato e gemfibrozil} inibidores da bio-síntese de colesterol tais como inibidores HMG-CoA re-ductase, por exemplo, lovastantina, simvastatina e pravastatina} inibidores de absorção de colesterol, por exemplo, beta-sitosterol e inibidores (acil CoAs colesterol aciltransferase), por exemplo, melinamida} resinas permutadoras de aniSes, por exemplo, colestiramina, colestipol ou um derivado di-alquil-amino-alquilo de um dextrano reticulado} álcool ni-cotinilico, ácido nicotinico ou um seu sal} vitamina E} e tiromiméticos.

Num aspecto adicional a presente invenção propor ciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo que compreendei

(a) reacção de um composto de fórmula (Hl) com um composto de fórmula (IV) I

L-CH -R' 1 (IV) em que X, R° e R^ são como definidos anteriormente e L representa um gru po deslocável, ou (b) reacção de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (Vl)i 0.

NH2CH2CV:

(V) OCH2R * em que X, R° e R^ são como definidos anteriormente} ou - 9 - (VI) 1 '

(c) redução de um composto de fórmula (VII)s OCH^H* (VII) R —ft tf 0(Ή2σί(°Η)®2Ν=εΗ(:Η2"Χ— em que X, R° e são como definidos anteriormentej (d) para a preparação de compostos em que R* representa carbamoíl- (-CON H^), hidrólise de um composto de fórmula (VIIl)* R°- J-och2ch (oh) ch2nhch2ch2-x

och2cn (VIII) em que X e R° são como definidos anteriormentej e a seguir, se se desejar* (i) conversão de um composto de fórmula (i) noutro composto de fórmula (I), e/ou (ii) formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Nos compostos de fórmula (IV) L representa um grupo removível, por exemplo, cloro, iodo, bromo, metano-sulfonil-oxi ou £--tolueno-sulfonil-oxi. A reacção dos compostos de fórmulas (ill) e (IV) realiza-se, convenientemente, na presença de uma base externa, por exemr-pio, uma base inorgânica tal como um carbonato ou acetato de um metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio ou acetato de sódio), ou de um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio), e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 120°C, convenientemente, a temperatura ambiente. Pode, convenientemente, utilizar-se um solve nte ou diluente adequado, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, propan-2-ol, 1, 2-di-metoxi-etano ou éter t-butil-metílico. Para minimizar as reacçSes secundárias, pode executar-se o processo por prê-reaac-ção do fenol de fórmula (III) com uma base adequada, por exemplo, terc--butóxido de potássio, para formar o sal correspondente que então, se ardi ciona ao agente de alquilação de fórmula L CH2R*.

Os compostos de fórmula (ill) podem obter-se por . intermédio dos procedimentos convencionais da química orgânica. Assim, 10 - podem, por exemplo, obter-se por reacção de um fenol de fórmula (lX)í nh2ch2ch2-x

OH (IX) em que X ê como definido anteriormente, com um epóxido de fórmula (V) num solvente adequado, por exemplo, um álcool tal como etanol ou propan-2-ol, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10° e 110°C e convenientemente à temperatura do ponto de ebulição da mistura de reac-ção ou próxima. Os epóxidos de fórmula (V) são conhecidos de, ou preparam-se pelos métodos de Conde et al., European J. Med. Chem., 18, 151 (1983)· Podem, por exemplo, produzir-se por reacção de um halogeneto de tiofeno (por exemplo brometo) com um sal de sódio de glicerol protegido, por exemplo, a acetonar-cetal (sol-cetal) na presença de óxido de cobre, seguida de tratamento com tosilato para formar um 3-tosil-oxi-2-hidroxi-propoxi-tiofeno o qual por tratamento subsequente com uma base proporcio na o epóxido. A sequência de reacção anterior pode efectuar-se com solce tal racémico ou opticamente activo. À reacção dos compostos de fórmulas V e VI efectua -se, convenientemente, sob condiçães gerais semelhantes às descritas anteriormente para a reacção entre os compostos de fórmulas (V) e (IX). Quando R·1 representa alcoxi-carbonilo há a possibilidade de uma auto-con densação concorrente, ou processo de polimerizaçSo do composto de fórmula (Vi) de tal forma que este processo não é preferencial em tais circunstancias. Os compostos de fórmula (VI) podem preparar-se por reacÇão de um composto de fórmula (IX) com um composto de fórmula (IV) sob condi çães geralmente semelhantes às descritas anteriormente para a reacção dos compostos de fórmulas (III) e (IV). A redução de um composto de fórmula (VII) pode e-fectuar-se utilizando um agente de redução tal como hidreto de boro ou unt hidreto de ciano-boro, num solvente polar adequado tal como metanol ou etanol. A reacção pode efectuar-se a qualquer temperatura conveniente não extrema.

Os compostos de fórmula (VII) formam-se, convenien temente, por reacção de um composto de fórmula (X) com um composto de fórmula (Xl)i

S‘ 0CH2CH(0H)C3í

(X)

OHG-CH2-X

Cf

OCH2R (XI) em que X, R° e R são como definidos anteriormente. A reacção efectua-se normalmente, a uma temperatura não extrema num solvente essencialmente inerte, por exemplo, um solvente polar, aprótico tal como acetonitrilo. Convenientemente o composto de fórmula (VII) forma-se e ê reduzido in situ. Os compostos de fórmula (X) preparam-se por reacção de amónia, con venientemente em solução metanólica, com um composto de fórmula (V). Os compostos de fórmula (XI) podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (XIl)«

OH (XII) em que X ê como definido anteriormente, com um composto de fórmula (IV) sob condiçftes, em geral semelhantes às descritas anteriormente para a reacção dos compostos de fórmulas (ill) e (IV). 0 composto de fórmula (VIIl) ê, convenientemente, hidrolisado, sob condiçães padrão, para a conversão de um nitrilo a uma amida, por exemplo, com um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, sob condiçftes alcalinas suaves. Os compostos de fórmula (VIII) preparam-se, convenientemente, por métodos análogos aos aqui descritos para os compostos de fórmula (l), por exemplo, por reacção de um composto de fórmula (III) e um composto de fórmula LCH2CN em que L repre senta um grupo removível.

Os exemplos de conversão de um composto de fórmula (i) noutro composto de fórmula (i) incluem a reacção de um composto em que Ra representa alcoxi(C^-C^)-carbonilo com um composto» HNRu . Uma tal reacção efectua-se, em geral, num solvente adequado essencialmente - 12 -

-*-Γ

inerte, por exemplo, um alcanol (C^-C^) tal como metanol ou etanol, a uma temperatura nSo extrema, por exemplo, compreendido entre 0 e 80°C. A reacção executasse, opcionalmente, num recipiente sob pressão, quando se utiliza uma amina volátil. 0 composto HNR^R^ está convenientemente, presente como um excesso. Em tal reacção R1 representa, de preferência, metoxi-carbonilo ou etoxi-carbonilo.

Uma reacção entre um composto adequadamente prote-1 gido de formula (i) em que R representa carboxi ou um seu derivado ac- 2 3 tivado e um composto HNR R pode efectuar-se, sob condições convencionais por exemplo, sob condições de acilaçao padrão em que o ácido ê activado tal como, brometo ácido, cloreto ácido, um anidrido ou éster activado, ou a reacção efectua-se na presença de um agente de ligação tal como di-ciclo-hexil-carbo-di-imida· 0 ácido da fórmula (i) ê adequadamente protegido antes da reacção, por exemplo, por sililação no grupo hidroxi. Os grupos de protecção podem, naturalmente, ser removidos de uma forma convencional, depois de se completar a acilação ou a reacção de ligação. 0 ácido da fórmula (i) pode reagir, de forma semelhante, para proporcionar um éster da fórmula (i) em que RA representa alcoxiíCj-C^-carbonilo.

Além disso, os compostos de fórmula (i) em que R1 representa carboxi podem preparar-se por hidrólise alcalina ou enzimáti-ca, de um éster ou amida.correspondente da fórmula (I). Tal hidrólise po de efectuar-se sob condições convencionais.

Podem utilizar-se condições alcalinas adequadas, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, convenientemente, num solvente ou diluente adequado tal como um alcanol (C^-C^) aquoso a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10° e 110°C. Ainda como 1 mais alternativas, quando R representa t-butoxi-carbonilo, a decomposição pode efectuar-se, por exemplo, por térmolise a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 100 e 220°C, sozinho ou na presença de um diluente adequado tal como éter difenílico.

Além disso, os compostos de fórmula (l) em que RJ representa um grupo 0R^ em que R^ ê diferente de hidrogénio podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (i) em que R^ representa um grupo -OH com um agente de alquilação (ou agente de arilação) sob condições convencionais de alquilação. Por exemplo, a 0-alquilação efectua-se em geral, na presença de um agente de alquilação e de aproximadamente um - 13

2 equivalente de uma base adequada. Se R representa hidrogénio, a 0,N-di-alquilação efectua-se na presença de um agente de alquilação e de aproxi madamente dois equivalentes de uma base adequada. 2

Em particular um composto de fórmula (i) em que R e R^ formam, em conjunto, uma cadeia metileno (C.-C.) pode preparar-se τ' 2 3 por alquilação de um composto de fórmula (i) em que -NRR*5 representa 1 2 -NHOH com um composto de formulai L (CH ) L em que n representa 3 ou 4 12 * n e L e L são grupos removíveis.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem preparar-se por reacção do composto de fórmula (i) cóm o ácido apropriado de uma forma convencional. Alternativamente, quando é necessário sal de alo geneto de hidrogénio, pode, convenientemente, obter-se por hidrogenaÇSo de base livre em conjunto com uma quantidade estequiométrica do alogene-to de benzilo correspondente.

Os métodos de ensaio biológico, dados e Exemplos seguintes servem para ilustrar esta invenção.

Podem demonstrar-se os efeitos termogénicos dos compostos de fórmula (i) utilizando um ou vários dos ensaios padrão seguintes i- (a) Adaptaram-se ratos ao frio a 40°C durante 4 dias para aumentar a sua capacidade pafa a termogênese. Transferiram^se, depois, para um ambiente aquecido a 23°C durante 2 dias. No dia seguinte, administrou-se-lhes, um composto de ensaio, sub-cutênea ou oralmente como descrito em (a). Uma hora mais tarde, sacrificaram-se os animais e removeu-se tecido adiposo castanho, da omoplata (BAT). Preparou-se mitocondria BAT por centrifugação diferencial e determinou-se a ligação GDP (Holloway et al., International Journal of Qbesity, 1984» 8, 295) como uma medida da activação termogénica. Cada ensaio inclui um de controlo que ê doseado apenas com o veículo solução/suspensão e um de controlo positivo que á doseado com isoprenalina (como sulfato) a lmg./kg. Os compostos de ensaio são dosea-dos de forna rotineira a 0,1, 0,3» 1>0, 3,0 e lOmg/kg e os resultados ex primem-se em termos do efeito na ligação GDP produzido pela isoprenalina. A partir destes resultados, calculou-se a dose (ED^q) necessária para produzir 50fo do efeito isoprenalina, por análise de regressão linear. Os \ compostos são considerados activos, neste ensaio, se originam uma eleva- - 14 -

ção significativa na ligação GDP relativamente aos de controlo. (b) Adaptaram-se ratos a um ambiente termicamente neutro (29°C) durante 2 semanas, para diminuir a sua capacidade para a termogenese de não aderência mediada por BAT. Durante os últimos 3 dias treinaram-se os animais para utilizarem um aparelho para medir de forma não agressiva a velocidade cardíaca, via electrodos, nos pés, ligados a um integrador ECG que proporciona uma leitura contínua da velocidade cardíaca. Administrou-se um composto de ensaio sub-cutãneo ou oralmente ao ED-.- determi- 50 nado no ensaio (a), e determinou-se a velocidade cardíaca 15 a 30 minutos depois da dosagem. Repetiu-se então o procedimento em ensaios subsequentes utilizando múltiplos crescentes do ED^Q determinado no ensaio (a) até a velocidade cardíaca (HR) atingir ou exceder 500 pulsações por minuto, permitindo calcular a dose necessária para produzir uma velocidade cardíaca de 500 pulsaçães por minuto (dose d^qq)· A proporção entre D^qq e ED,_q no ensaio (a) pode ser definida como 0 índice de selectivi-dade (Si) e proporciona uma medida da selectividade do composto para BAT quando se opõe ao sistema cardiovascular. Consideram-se compostos com selectividade significativa os que possuem um SI> 1. Os compostos não selectivos possuem um SI<1 (por exemplo isoprenalina = 0,06). (c) Adaptaram-se ratos ao frio a 40°C durante 4 dias para aumentar a sua capacidade para a termogenese. Transferiram-se então, para um ambiente quente a 23°C durante dois dias. No dia seguinte, determinou-se a velocidade metabólica basal dos animais utilizando um aparelho de consumo de oxigénio, de circuito fechado do tipo descrito por Arundel et al., 1984» J. Appl. Physiol. Respirat.. Environ. Exercise Physiol., 1984, 57 (5) 1591-1593· Dosearam-se, então os ratos (oral ou sub-cutaneamente) com 0 composto de ensaio a aproximadamente (lOmg/kg) como uma solução ou suspensão em cloreto de sódio aquoso a 0,45$ p/v, Poli-sorbato 8 a 0,25$ p/v.

Determinou-se então, a velocidade metabólica durante pelo menos uma hora depois da dosagem. Os compostos são considerados activos, neste ensaio, se provocam um aumento significativo da velocidade metabólica relativamente aos animais de controlo (teste t de Student* p<0,5) administrados apenas com veículo solução ou suspensão.

Nos ensaios anteriores, os compostos de fórmula (i) . produzem em geral, efeitos da seguinte ordem sem produzirem toxicidade - 15 -

evidenteí-ensaio (a)t ED^Q sub-cutâneo ou oral para ligação GDP em mitocondria BAT de 0,01-10mg/kg} ensaio (b)j apresenta um SI >50} e ensaio (c)* apresenta um aumento de 2ml de 0 min^Kg0’ ^ a lmg.kg"1 p.o. A título de ilustração, o composto descrito no E-xemplo 1, produziu os efeitos seguintes nos ensaios anteriores:- (a) EDj_q sub-cutâneo (s.c) de 0,2mg/kg} (b) D^00* > 20mg/kg (s.c.)} SI>100 (s.c.). (c) um aumento de 5,2ml de 02 min"1kg0,^ a lmg.kg"1 p.o.

Esta invenção ê agora ilustrada pelos Exemplos seguintes em que, excepto se estabelecido de outro modo} a) Determinaram-se os aspectos de ressonância magnética nuclear (RrN) a 2Q0MH.j, excepto se estabelecido de outro modo, em d^-di-meti 1-sulfo-xido/d^-ácido acético como solvente utilizando tetra-metil-silano (T MS) como um padrão interno e exprimiram-se em valores delta ( paries por milhão ) para protões relativos a IMS, utilizando abreviaturas convencionais para descrever os tipos de sinal. b) todos os produtos finais tinham micro-análises satisfatórias. c) efectuou-se a cromatografia em Merck Kieselgel (art 7734) obtido de E.Merck, Darmstadt, República Ederal Alemã. d) quando indicado, escolheram-se as soluções a pH baixo como determinado pelo papel indicador húmido. e) As evaporações efectuaram-se sob pressão reduzida utilizando um eva-porador rotativo. f) Os pontos de fusão determinaram-se num aparelho Buchi e não foram cor rígidos.

Exemplo 1 4-^/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)propil-amino)etil7-fenoxi-acetato de me-tilo - 16 -

Adicionou-se t-butóxido de potássio (0,55g) a uma solução de 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino) etil7 fenol (l,3g) em di-metoxi-etano (70ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se bromo-acetato de metilo (0,7g) e agitou-se a mistura durante 16 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo (2,2g) por cromatografia em sílica K6o (80g), utilizando 6$ de metanol em diclo ro-metano como eluente. Obteve-se o produto como um óleo (0,5g) que começou a cristalizar. Dissolveu-se em di-cloro-metano (50ml) e acidificou -se a pH3 com cloreto de hidrogénio etérico. Evaporou-se o solvente para proporcionar um resíduo que se cristalizou a partir de acetato de metilo (l20ml) e metanol (20ml) para proporcionar 4-/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi )propil-amino) et ií/fenoxi-acetato cloridrato de metilo (o,32g). (0.32g)/p.f. 161-63°CjHMN* 2.87-3.03/5,2H, 3.03- 3.28/5,4H,

CH2NHCH2_7f 3.72/3,3^01^7^3.95-4.05/5,2^ OOI2CHDH7j 4*22/5,1H,σΐΟΗ_71 4.74/s,2H,OGH2CO_7j 6.56/5,lH,H2 tienilo_7$ ó.78/ií,lH,H^ tienilo/7} 6.85-7.25/5,4H,C6H4_7$ 7.38/5,1H,H5 tienilo* micro analise* encontrado* C, 53*6j Η, 6·0| N, 3*5j Cl 8.8$j C^g W· HCl necessário! C, 53*8, H, 6.0) N, 3.5) Cl, S.tyJ

Preparou-se o material de partida como se segue*-

Aqueceu-se uma mistura de éter 3-tienil-glicidili-co (l,0g) e tiramina (2,0g) em propan-2-ol (30ml), por refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica K60 (80g) utilizando metanol em di-cloro-metano como eluen te (10$ aumentando até 12$ de metanol). Obteve-se, assim, como um óleo, que cristalizou fácilmente* 4-/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-ami-no)-etil7-fenol (l,3g)/HMSh 2.80^2.98/5,2^(^0^71 3.00-3.50/5,4H, CiyíHCH^j 3.92-4.O5/5,2H,0CH2CH0H_7f 4.22/5,1H,CHOHJ7j 6.53/n,lH,H2 tienilo/l 6.78/η,ΙΗ,Η^ tienilo/Zj 6· 70— 7. lO/õi, 4H,í 7.35/5,lH,H5 tienilo_7? M/S* Cl(NH3) 294(M+H)+__7

Exemplo 2 4-/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)propil-amino)-etoxi7 fenoxi-acetato de metilo

Adicionou-se t-butóxido de potássio (0,53g) a uma solução de 4-/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)- propil-aminoJetoxjL/fenol - 17 - (l,27g) em di-metoxi-etano (lOOtnl) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se bromo-acetato de metilo (0,65g) e agitou-se a mistura durante 16 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomá-ceas utilizando metanol como eluente para remover algum do material inor gânico. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo (2,5g) numa coluna de sílica K60 (75g) utilizando 8$ de metanol em di--cloro-metano como eluente. Obteve-se um sólido incolor (l,4g) que se dissolveu em di-cloro-metano e se acidificou a pH3 com ácido clorídrico etérico. Evaporou-se o solvente e cristalizou-se a partir de acetato de metilo (20ml) e metanol (l5ml) para proporcionar 4-β— (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)etoxi_7 fenoxi-acetato cloridrato de metilo (0,8 g)*

β.ΐ. 156-58°CjRMN: 3.12-3.39 ^,2H,CHOHCH2NH7$ 3.45/Ff2H,NHCH2CH^7> 3»73/s>3H,CH^_7j 3.95-4.10,^n,2H,0CH2CH0H_7f 4.22-4.38^ã,3H,CHOH mais HHCH CH 0j7l 4·68j/s,2H,0GH C0_71 6.53^,1H,H ΐχβηχ1ο^6.79^η,1Η,Η4 tie-nilo_7í 6.85-7*0 ^m,4H,CgH^_7$ 7.36^m,lH,Hj_tienilo_7$micro-análise$ encontrado* C,51.71 H,5.5j N,3.1$.S,7.7$ Cl, 8.5$$ C^gH^NOgS. HC1 necessá rio* C, 51.7$ H, 5.8$ N, 3.4$ S, 7-7$Cl, 8.5Í°J

Preparou-se o material de partida como se segue*

Aqueceu-se uma mistura de éter 3^tienil-glicidíli-co (2,6g) e 4- (2-amino-etoxi)fenol (2,9g) em propan-2-ol (lOOml), por re fluxo durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se 0 resíduo (5>0g) por cromatografia em sílica K60 (75g) utilizando metanol em di-cloro-metano como eluente (8$ aumentando para 12$ de metanol) para proporcionar 4-72-(2-hidroxi-3-(S-tienil-oxi)propil-amino)etoxi_7 fenol (2,6 g) como um sólido branco* β·ί. 138-40°C$ RMN* 3.05-3.35 T4d,2H, CHOHOI2N_7$ 3.40 ^,2H,raCH2CH oj' $ 3.98 7d,2H,OOI2CHOH7$ 4*13-4.33 ^,3H,CH0H maisOI2OC6H^7ré*56 ^m,lH H2 tienilo_7$ 6.68-6,88 ^iã,5H,CgH^ mais tienilo_7$ 7·40 ^,ΙΗ,Η^ tie- niloJZj M/S* +FAB 310 (M+H)+.J7

Exemplo 3 4- /2- (2-hi droxi-3- /2-tienil-oxi) propil-amino) -etoxi 7 fenoxi- acet ato de metilo

Adicionou-se t-butóxido de potássio (0,55g) - 18 - em a Α-β- (2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi)propil-amino) etoxi_7-fenol (l, 37g) di-metoxi-etano (lOOml) e agitou-se em mistura durante 10 minutos. Adicionou-se bromo-acetato de metilo (0,65g) e agitou-se a mistura durante mais 16 horas. Filtrou-se através de terra de diatomáceas, lavando com um pouco de metanol. Evaporou^-se o filtrado para proporcionar um óleo castanho (2,2g) que se purificou por cromatografia em sílica K60 (70g) utilizando 8/ de metanol em dicloro-metano como eluente. Dissolveu-se o produto da cromatografia em di-cloro-metano (8oml) e acidificou-se a pH3 com ácido clorídrico etêrico. Evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido incolor (l,0g) que se recristalizou a partir de acetato de metilo / metanol para proporcionar 4-/2- (2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi) pro-pil-amino) -etoxi_7 fenoxi-acetato cloridrato de metilo (0,32g) /p.f. 144-46°Cj HMNí 3.02-3.35 /~4d,2H,CHQHCH2NH_7} 3.41 /t,2H,NHCH2CH2 ojj 3.70 /s,3H,OCH3_7$ 4.06 /d,2H,OOT2CHOH7} 4.25 /m,3H,NHCH2CH20 mais CH0H_7j 4.72 /s,2H,OCH2CO__7j 6.35 ,/ή,ΙΗ,Η^ tieniloJZ} 6.74 Jm, tieniloJZ 6.86-7.02 /in>4H,C^H^__7! micro-análise* encontrado* C,51.6} H, 5.7? N,3·5} S,7.8} Cl, 8.7/0} ClgH23N06S.HCl necessário* C, 51·7}Η, 5-8* N, 3.4} S, 7.7} Cl, 8.5/J7

Preparou-se o material de partida como se segue*

Aqueceu-se uma mistura de éter 2-tienil-glici-dí-lico (l,42g) e 4-(2-amino-etoxi) fenol (l,74g) em propan-2-ol (60ml), por refluxo durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica K60 (70g) utilizando metanol em di-cloro-me-tano como eluente (8/ aumentando para 12/ de metanol). Obteve-se um óleo (l,45g) que solidificou rapidamente para proporcionar 4-/2-(2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi) propil-amino)-etoxi_7 fenol*

Jp.f. 125-7°C* SMN 3.07- 3.35 /4d, 2H,CHOHCH2NHj7} 3.42 /fc,2H,NHCH2CH20j/ } 4.08 /d,2H,0qi2CH0H_7} 4.21 Jt,2H, NHCH^oJZ} 4.28 Jm, 1H,C2í0HJ7} 6.33 /m,lH,H3 tieniloJZ 6.65-6.88 mais H^/í^ tieniloJZ} M/S* 310(M+H)^7

Exemplo 4 4-/2- (2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi)propil-amino)-etil 7-fenoxi-acetato de metilo

.••.ν'"

Adicionou-se t-butóxido de potássio (0,398g) a uma solução de 4-/2- (2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi )propil-araino)-etil_7fenol (0,95g) em di-metoxi-etano (70ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos, antes de se adicionar bromo-acetato de metilo. Agitou-se a mistura durante 16 horas e depois evaporou-se para proporcionar um resíduo sólido que se purificou numa coluna de sílica K60 (70g) utilizando 6% de metanol em di-cloro-metano como eluente. Recolheu-se o produto como um*óle o (0,7g)* Dissolveu-se o óleo em di-cloro-metano (lOQml) e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etérico. A evaporação do solvente proporcionou um sólido branco (0,75g) que se cristalizou a partir de acetato de metilo/metanol/êter para proporcionar 4-/2- (2-hidroxi-3-(2-tienil-oxi) propil-amino)-etil_7 fenoxi-acetato cloridrato de metilo (0,5g). /p.f. 131-33°C» RMNi 2.93-3.32 /5,6Η,<Ή2ΝΗ(Ή2ςΗ^7$ 3.77 /£,311,001^7$ 4.11 /d,2H,OCH2aíOH_7j 4.27 /η,ΙΗ,ΟΙΟΗ^Ι 4.8l /S,2H,OOI2CO_7$ 6.39 /m,lH,H3 tieniloj7* 6.78 /n,2H,H4/H5 tieniloj^ 6.92-7.30 /n,4H,C6I| J\ micro-análises encontrado: C, 53*2$ H, 6.1$ N, 3*5j S, 8.0f Cl, 8.5: H O) O.l^J C J NO S. HC1.0.1H 0 necessário* C, 53.6$ H, 6.0$ N, 3*5} S, 7.9. d, 8.5, h/ 0.* 0 material de partida preparou-se como se segue*

Aqueceu-se numa mistura de êter 2-tienil-glicidí-lico (0,9g) e tiramina (2,0g) em propan-2-ol (30ml), por refluxo durante 2 horas. Removeu-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em sílica K60 (80g) utilizando 10Ío de metanol em di-cloro-metano como eluente. Obteve-se um óleo que cristalizou rapidamente para proporcionar 4-(2- /2-hidroxi-3- /2-tienil-oxi_7propil) amino_7 etil) fenol (0,95g)

/p.f. 106-8°C* BMN* 2.80-2.95 /ή,211,0^11^/7$ 2.95-3*25 /η,4H,%NHOÍ2J’ 4.05 /d,2H,OCH2CHOH_7$ 4.20 Jrti, 1H,CH0H_7$ 6*34 1^^^ txemlò 7$ I 6.72 /5,2H,H4/H5 tienilo_7$ 6.75-7.10 /m^HjCgH^JZ* M/S 294(M+H)+_7·

Exemplo 5 N-2-metoxi-etil-4- /1- (2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi)-propil-amino) etoxi 7-f enoxi- acet ami da 20

Manteve-se uma solução de 4- jjt- (2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi) propil-amino) etoxiJT-^6110^-®0®*^© cloridrato de metilo (0,6g) e 2-metoxi-etil-amina (4ml) em metanol (l5ml), à temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida (sendo os últimos vestígios co-evaporados com tolueno) para proporcionar um resíduo (0,9g) que se purificou por cromatografia de coluna em sílica K 60 (75g) utilizando 10$ de metanol em di-cloro-metano como eluente. Recolheu-se o produto desejado, da coluna, como um oleo, dissolveu-se em di-cloro-metano (50ml) e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etérico. Evaporou-se o solvente para proporcionar um resíduo que se cris talizou a partir de acetato de metilo/metanol/êter para proporcionar cio ridrato de N-2-metoxi-etil-4- Jl- (2-hidroxi-3- (2-tienil-oxi)-propil-ami-no)-etoxi_J fenoxi-acetamida (0,35g)· fi,t. 145-47°Cj HMNs 3.07-3.5P ^,llH,CH2NHCH^itóia CH2CH2QCH^_7$ 4.08 £ d,2H,OCH2CHOH_7j 4·20-4·38 ^ã,3H,CH0H mais 4-45 /s,2H,OCH2 co_7$ 6.34 ^,ΙΗ,Η^ tieniloj/) 6.65-6.78.^n,2H,H^/H,_ tienilo^J} 6.94 Ts,4H,Cg H^_7í micro-análises encontrados C, 51·4$ H, 6.3í N, 6.0$ S, 6.6$ Cl, 7.6$ H20, 0.3$$ C2()H28N206S.HC1. 0.25 H20 necessários C, 51.6$H, 6.3$N, 6.3$ S, 6.9$ Cl, 7.6$ h2o, 1.0$s_7

Exemplo 6 N-2-metoxi-etil-4- /2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi 7 fenoxi-acetamida

Manteve-se uma solução de éter 3-tienil-glicidíli-co (l,6g) e N-2-metoxi-etil-4- £-amino-etoxi_7-fenoxi-acetamida (3,0g) em propan-2-ol (20ml) e metanol (4ml), à temperatura ambiente durante 40 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica K60 (65g) utilizando 6$ de metanol em di-cloro-metano como elu ente. Obteve-se o produto como um solido (2,0g), do qual se dissolveu uma amostra (l,0g) em di-cloro-metano e metanol e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etêrico. Evaporou-se o solvente para proporcionar um resíduo que se cristalizou a partir de metanol para proporcionar cloridrato de N-2- metoxi-etil-4- jl- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-ami-. no) etoxij/ fenoxi-acetamida (0,7g)« - 21 -

β.ΐ. 172-73· 5°C? HMΝι 3.07-3-50 ^,8H,CH2NHCH2 mais ΝΗΟί^Οσί^Ι 3.28 ys^HjOCH^J} 4.01 Jm,2K,OÇH.2<mKj? 4-28 ^,3H,CH0H e d^O^OC^ J\ 4.46 _/s,2H,OCH2Oq_75 6.557»,1Η,Η2 tienilòJ7? 6.79 ^,1Η,Η4 tienilo7; 6.95 /S,4fí,C6H4_7? 7.37 ^m,lH,H^ tienilo_7$ micro-análiset encontrado?

C, 51.7? H, 6.3? N, 5.9? S, 6.9? Cl, 7.9? H20, 0.3f‘? C^H^OgS.HCl.O.l H20 necessáriot C, 51-9? H, 6.3? N, 6.1? S, 6.9? Cl, 7.7? ^0 0.4$J A N-2-metoxi-etil-4- ^2-amino-etoxiJ7-fenoxi-acetamida obteve-se como se seguet

Dissolveu-se N-2-metoxi-etil-4- Jl- (benzil-amino)--etoxi__7 fenoxi-acetamida (3,58g) em propan-2-ol (l60ml) e metanol (50ml) Adicionou-se 10^ de Paládio em carvão e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. Filtrou-se a mistura através de Kieselguhr e evaporou-se 0 filtrado para proporcionar N-2-metoxi-etil-4-(2-amino-etoxi) fenoxi-acetamida (3,0g) como um óleo, que se utilizou sem mais purificação.

Espectro de massa* +FAB 269 (M+H)+.

Preparou-se N-2-metoxi-etil-4- Jl- (benzil-amino) etoxi_7~fenoxi-acetamida como se segue*

Adicionou-se t-butóxido de potássio (l,2 equivalen tes) em tetra-hidrofurano a 4- /2- (K-benzi 1-amino)-etoxi_7fenol (l equivalente) em suspensão em tetra-hidro-furano sob uma atmosfera de argon. Manteve-se a temperatura a 15-20°C durante a adição e agitou-se a mistura durante 1 hora. A esta solução adicionou-se N-(2-metoxi-etil)-cloro--acetamida (l,l equivalentes) em tetra-hidrofurano durante 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante durante 5 horas, adicionou-se um volume aproximadamente igual de água e removeu-se o tetra-hidrofurano por destilação a 40°C num evaporador rotativo. Extraiu-se a solução aquosa em acetato de etilo (duas vezes) e evaporaram-se os extractos combinados de acetato de etilo sob pressão reduzida para proporcionar, como um sólido, N-2-metoxi-etil-4- /1- (benzil-amino)etoxi_7 fenoxi-acetamida que se cris talizou a partir de éter metil-t-butílico (rendimento 90$).

Exemplo 7 N,N-di-etil-4- /2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino)-etil 7 fenoxi --acetamida. 22 - 14 .J*

Manteve-se uma solução de éter 3-tienil-glicidíli-co (l,5g) e N, N-di-etil-4- ^/2-amino-etil_7 fenoxi-acetamida (2,75g) em propan-2-ol, à temperatura ambiente durante 72 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se a goma residual (4>3g) por cromatografia em sílica KéO (l50g) utilizando metanol em di-cloro-metano (4$ aumentando para 5f° de metanol) como eluente. Dissolveu-se 0 produto (l,4g) em di-cloro-me-tano e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etêrico. Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar uma goma que se dissolveu em acetato de metilo, a partir do qual se cristalizou. A recristalização a partir de acetato de metilo/metanol proporcionou cloridrato de N, N--di-etil-4- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi) propil-amino_7 etil_7 fenoxi-acetamida (0,8g). ^p.f. 121-23°C| HMN (DMSO-dg)* 1.04 1·14 β,ΙΆ,ϋΆ^ί 2.85- -3.40 Jjk, 10H, CH2NHOí2 mais (^qyiq^CH^J?} 3.95 2H, O^CHOHjí 4·24 ΑΐΗ,ΟΗΟΐΓ/} 4·73 5.91 7MH,CHOH_7* 6.63 ^,1H,H2 tienilo_7> 6.80 ^,1H,H4 tieniloj7} 6.83-7.23 ^,4Η,06Η^7} 7.43 ^,1H,H5 tieniloJ7* micro-análise* encontra do: C, 53.6) H, 6.0} N, 3.5* Cl, 8.8$} C^H^NO^.HCl necessário* C, 53. .8} H, 6.0} N, 3*5} Cl, 8.8<foJ.

Obteve-se N, N-di-etil-4- ^2-amino-etil_7-fenoxi--acetamida como se segue*

Adicionou-se N-benziltiramina (4>54g) a uma suspen são agitada de t-butóxido de potássio (2,44g) em di-metoxi-etano (l50ml). Produziu-se uma solução clara que se agitou â temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se N, N-di-etil-cloro-acetamida (3»0g) e a-gitou-se a mistura 1 hora. Evaporou-se a mistura e dissolveu-se 0 resíduo em metanol e filtrou-se através de Kieselguhr. Evaporou-se o filtrado para proporcionar um óleo que se fraccionou entre di-cloro-metano e água. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou--se para proporcionar N,N-di-etil-4- β- (benzil-amino)etil 7-fenoxi-ace-tamida (7»0g) como um óleo amarelo. Este dissolveu-se em propan-2-ol (l50ml) e adicionou-se 10$ de Paládio em carvão. Agitou-se a mistura durante 16 horas sob uma atmosfera de hidrogénio, filtrou-se através de Kieselguhr e evaporou-se o solvente para proporcionar N, N-di-etil-4-(2- -amino-etil) fenoxi-acetamida (5j5g) como um óleo, que se utilizou di- + rectamente, sem purificação posterior. Espectro de massa* 251 (M+H) . - 23 -

Exemplo 8

Acido 4- /2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)-etil 7-fenoxi-acóti co A uma solução de 4- ££.- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi) propil-amino)etilJ7 fenoxi-acetato cloridrato de metilo (0,85g) em eta-nol (65ml) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,3g) em á-gua (2ml). Manteve-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se o produto bruto, por filtração, lavou-se com etanol e dissol veu-se em água (lOml). Reduziu-se o pH a 4 por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2N. Produziu-se uma goma que solidificou rapidamente. Recolheu-se este sólido por filtração e secou-se a 60°C sobre P2®5 (no vácuo) para proporcionar ácido 4- ££- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil--amino)etil_7 fenoxi-acético, (96$ de sal cloridrato zwitterião a 4$, 0,1 H20)(0,28g)

^p.f. 170-75°Cj HMNs 2.83-3.0 Jm,2H, CH^H^J* 3.0^3.28 4H, qyiH 0*7, 3.88-4.04 β, 2H, OCH2CHOHj7} 4.I8 Jm, 1H, OK)H_7$ 4-56 £s, 2H, 0CH2CX)_7j 6.58 Jm, 1H, H2 tieniloJ7$ 6.80 Jm, 1H, H tienilo_7* 6.85--7.25 4H, 7? 7«40 Jp-i 1H, H,_ tienilo_7* micro-análise* encontra do C, 57·71 H, 6.0$ N, 3.8$ S, 9.0$ Cl, 0.5í H20, 0.6$$ C^H^KK^S. 0.04 HC1 0.1H-0 necessário: C, 57.6$ H, 6.0$ N, 4.0$ S, 9.0$ Cl, 0.4í H O, 0.5ÍJ.

Exemplo 9

Acido 4- /2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi) propil-amino)-etoxi 7-fenoxi-acé tico A uma solução de 4- £2- (2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi) -propil-amino)etoxi_7fenoxi-acetato de metilo (l,25g) em etanol (lCOml) adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,33g) em água (3ml). Manteve-se a solução a temperatura ambiente durante 2 horas, depois removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em água (150 ml). Acidificou-se a solução resultante a pH 5,5 com ácido perclórico (lM). Recolheu-se o precipitado formado, por filtração, lavou-se com á-gua destilada, e secou-se a 60°C sob vácuo (sobre P20,_), Para proporcionar ácido 4- 3~ (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino) etoxi_7 fenoxi-• acético (0,65g) - 24 -

β.ί. 170-72°C$ HMNí 3.1-3.5 β, 4Η, CH2NHCH2J7) 3-95-4-05 β, 2Η, 0CH2 CHOHj) 4.20-4.40 β, 3H, ÇHOH e NHG^O^OjZ $ 4.6O β, 2H, OO^COj1 2 3 4} 6.53 β> 1H, H2tienilo_7> 6.78 β, 1H, tienilo_76.83-6.98 β, 4H, Cg H^J7í 7.35 βί 1H H,_ tienilo_7* micro-análise* encontrado» C, 55*5} H, 5.9) N, 3.8j S, 8.7$) C17H21N06S necessário: C, 55.6} H, 5.7} N, 3.8} S, 8.7217.

Exemplo 10 - 25 - 1 /2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)etoxi 7-fenoxi-acetamida

Adicionou-se 4- /2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil -amino)-etoxi_7“fenoxi-acetato de metilo (l,Og) a uma solução fria de me tanol (l80ml) pré-saturada com amónia gasosa. Agitou-se a mistura durante 4 horas, e, depois, removeram-se o solvente e o reagente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em metanol fresco que então se removeu por evaporação. Obteve-se um sólido incolor que se dissolveu numa mistura de metanol e di-cloro-metano e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etórico. Evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido branco que se recristalizou a partir de metanol (I20ml) para proporcionar cloridra-to de 4- β- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-8jnino)etoxi_7-fenoxi-ace-tamida (0,6lg). /p.f. 224-26°C} HMN* DMSO» 3*0-3.45 β, 4H, qyiH CH^j 3-90-4.04 β, 2H, OCH2CHOH_7} 4.18-4.32 β, 3H, CHOH mais C^qyjCgH^J í 4·35 β, 2H, OO^CfcJ) 5.87 β, 1H, 0HJ7} 6.52 β, 1H, H2 tienilo_7) 6.8 β, 1H, tienilo_7, 6.86-6.98 β, 4H, CgH^) 7·32 β, 2H, GONI-Í^) 7.45 β, 1H, 2 H,. tienilo__7? 9*05 βι 2H, ΝΗ2_7* micro-análise» encontrado» C, 50.6} H, 5.5} N, 6.9) S, 8.2) Cl 8.7$} C^H^N^S.HCl necessário» C,50.7) H, 5-7) N, 7.0} S, 8.0) Cl, 8.8$__7· 3

Exemplos 11-16

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, mas utilizando a amina apropriada, obtiveram-se os compos tos seguintes» 4

Em geral purificou-se o produto numa coluna de sílica K60 utilizando 8$ de metanol em di-cloro-metano como eluente. Em cada caso, isolou-se o • produto como o sal cloridrato.

OCH2CH (OH) OyíHO^CH O 0CH2C0NHR

Exemplo R p.f. (°C) Solvente de recristalização 11 -ch3 199-201 metanol/acetato de metilo 12 -c3H5 195-96.5 metanol/acetato de metilo 13 -ciclopropilo 190-92 metanol H -CH2-C=CH 171-73 metanol/acetato de metilo 15 159-61 metanol/acetato de metilo éter 16 -CH2-CH=CH2 187-89 metanol/acetato de metilo

Dados Espectroscópicos e Analíticos Exemplo 11 (DMSO) 2.62-2.68 /d, 3H, NHCH^Jf 3.0^3*45 Jm, 4H, CEJSE^Jf 3*90-4.03 Jjk, 2H, OCH2CHOH_7j 4.16-4.35 Jm, 3H,. CHOH e 4.40 Js, 2H, 00^0)7:

5.82-5.92 /m, 1H, CH0H_7j 6.62 fi, 1H, H2 tienilo_7| 6.79 Jm, 1H, tie-niloj 6.88-7.00 Jm, 4H, C^H7.44 1H, ^ tieniloj7} 8.0 β, Η, NH 9.07 Jã, 2H, NH^i micro-análise» encontrado» C, 51*9} H, 5*9} N, 6.7j S, 7.7} Cl, 8.756} Ci8h24N2° β.ϋΟ. necessário! C,51.9}-H, 6.0} N, 6.7} S, 7.7} Cl, 8.5$! M/Sí 381(M+H)+.

Exemplo 12 1.10 β, 3H, C^C^J} 3.13-3.52.Jm, 6H, e %CH3J7} 3.96-4.10

Tm, 2H, OCH2aiOH_7f 4.22-4.38 Jm, 3H, CHOH e Ntt^q^ojf} 4.45 /s, 2H, • OCH2CO__7} 6.53 Jjã, 1H, H2 tienilo_7} 6.79 /m, 1H, tienilo_7} 6.96 Js, • 4H, C6H4_J} 7.35 Jmf 1H, tienilo_7i micro-análise! encontrado C, 53.1} - 26 -

\z> H,6.4$ N,6.4$ S,7»6$ Cl,7.9$} C^H^N^^S.HCl necessários Exemplo 13 0.45-0.74 Jm, 4H, ÇHqyayJi 2.70 ^^HNHOíJ} 3.05-3-48 β, 4H, CiyíHC 1^7$ 3.95-4.05 β, 2H, OCH2CHOH_7$ 4.25 β, 3H, CHOH e CH2CH20_7$ 4*39 β, 2H, OCH^C30_7$ 6.57 1H, H^. tienilo_7$ 6.78 β, 1H, tienilo_7$ 6.86-6.98 Jm, 4H, CgH^i 7.39 Jm, 1H, H5 tienilo^ micro-análises calculados C,54>1$ H,5»8$ N,6.0$ S,7«5$ Cl,8.0$$ Ο Η .N OçS.HC1 necessários C,54.2$ H,6.1$ N,6.3$ S,7-2$ Cl,8.0$s M/Ss

C,\J ^0 6 , J 407 (M+H) .

Exemplo 14 2.8o Jt, 1H, =CHJ7j 3.10-3.50.^1, 4H, (¾ NHOI^7$ 3.95-4.05 Jm, 4H, ch2 C= e OCH2CHOH_7$ 4.22-4.35 Jm, 3H, CHOH e NCH2CH20j7$ 4·4δ β, 2H, 0CH2 00 7, 6.55 β, 1H, H2 tienilo_7j 6.78 β, 1H, tienilo_7$ 6.95 β, 4E, c5H4-7> 7*35 A 1H> Hg.tienilo_7s micro-análises encontrados C,53*4$ H,5.4$ N,6.2$ 3,8.4$ Ç1,8.1|.H20, 1.4$$ C^H^N^S.HCl. 0.4^0 necessários C,53.6$ H,5.8$ N,6.3? S,7.2$ Cl,7.9$ iy3, 1.6$s (análise de enxofre realizada em amostra de baixo peso) M/Ss405(M+H)*.

Exemplo 15 3.10-3.38 Jm, 2H, CHOHCH2NH_7$ 3*40-3.68 Jm, 10H, NHO^qy) e protSes mor

folina_7$ 3.96-4.08 Jm, 2H, OCH2CHOH_7$ 4.20-4.37 Jm, 3H, OIOH e NHCH2CH 20 7$ 4.75 β, 2H, OCH2Ç30_7j 6.54 Jm, 1H, H2 tieniloJZj 6.78 jm, 1H, H4 tieniloJ7$ 6.86-6.97 β, 4H, 7.36 β, 1H, H,_ tieniloJZ* micro- análise encontrados C,53.0$ H,6.2$----r-$ N,5.8$ S,6.8$ Cl,7.1$$ C H 0N O^S.HCl necessários C,53.3$ H,6.1$ N,5.9$ S,6.8$ Cl,7»5$* M/S 21 28 2» 437 (M+H) .

Exemplo l6 3.06-3.50 ^,4H,OI2NHCH^7$ 3.75-3.86 7d,2H,CH2CH=_7$ 3.9.4.08 ^ã,2H, och2choh_7$ 4.18-4.36.^ã,3H, choh e nch2ch2oJ7j 4.48 /s,2H, OCH2Cq_7$ 5.00-5.18 ^,2H,CH=qy7$ 5.71-5-93 Jm,1H,CH=CH2) $ 6.56 ^Í,1H,H2 tieniloJ7$ 6.78 ^ή,ΙΗ,Η^ tieniloJ7$ 6.96 β,4^,C^E^JJf * 7.38, 1H,tienilo_7* micro-análises encontradas C,54»0$ Η,5·9$ N,6.2 • S,7«2$ Cl,8.1$$ c20H26N2O5S.HC1 necessários C,54*2$ H,6.1? N,6.3$ S,7.2$ - 27 - 1

Cl,8.o/ot M/S 407 (M+H)+J.

Exemplo 17 N- (4-piridil--metil)-4- /2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi 7-fenoxi-acetamida

Adicionou-ae t-butóxido de potássio (0,53g) a uma soluçSo de 4- (2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino) etoxi__7 fenol (l,3g) em di-metoxi-etano (llOml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. A esta mistura adicionou-se N- (4-piridil-metil)-cloro-acetamida (l,lg) e continuou-se a agitaçao durante 5 dias. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica KóO (90g) utilizando metanol em di-cloro-metano como eluente (6fo de metanol, aumentando para 8fo de metanol). Dissolveu-se o produto.desejado em di-cloro-metano (lOOml) e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etêrico. Evaporou-se o solvente e recristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de eta-nol e propan-2-ol para proporcionar, depois de secagem a 60°C sob vácuo elevado (sobre P^O^), di-cloridrato de N- (4.piridil-metil)-4~ J2- (2-hiâro xi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino) etoxi_7 fenoxi-acetamida, 0,5H20 (0,7 g), β.ΐ. 129-31°C, sólido higroscópicot HMNs 3·05-3·46 4H, CMHCH2_7? 3.95-4.05 β, 2H, OCH2CHOH_75 4.22-4.35 β, 3H, CHOH e C^Cí^OCgH^J?I 4.58 β, 2H, OCH2COJ7j 4.63 Jb, 2H, m^R^Ji 6.60 β, 1H, H2 tienilo_7f 6.80 β, 1H, H4 tienilo^7} 6.94-7.03 β» 4H, C^H^j7} 7·4/" m, 1H, H5 tieniloj7} 7.85-8.88 β, 4H, C^nJ* micro-analisei encontrado* C, 51-2j H, 5.6} N, 7*7} S, 6.0} Cl, 12.7} H20, 4.3$} C23H27N3°5S· 2HC1 0.5 H Oi necessarioi C, 51.2} Η, 5.7} N, 7.8} S, 5,9} Cl, 13.1} H O, 1.7$.

Exemplo 18

Acido 4- /2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino)-etoxi 7 - fenoxi-acet at 0- hj droxami co.

Agitou-se uma mistura de hidróxido de potássio (0,68g) e cloridrato de hidroxil-amina (0,68g) em metanol (20ml), durante 30 minutos. A esta soluçSo adicionou-se 4- β~ (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi_7 fenoxi-acetato de metilo (0,95g) e agitou-se - 28 -

a suspensão resultante durante 6 dias. Adicionou-se ácido acético (0,3®1, e agitou-se a mistura durante mais 30-minutos. Recolheu-se o produto bru to, por filtração, lavou-se com metanol e recristalizou-se a partir de metanol (llOml) para proporcionar ácido, cloridrato 4- β-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino) etoxi_7 fenoxi-acetato-hidroxamico, (0,42g)

Jp.t. 187-89°C: HMNíDMSQ» 3.00-3.42 β, 4H, qyjH 3.90^4*00 β, 2H, OCH2CHOH_7j 4.15-4.30 β, 3H, CHOH e 4.38 β, 2H, OCÍ^ 00_7; 5.85 β, 1H, CHOHjj 6.60 β, 1H, H2.tienilo_7? 6.78 β, 1H, H4 tienilo_7? 6.9 βί 4H, CgH) 7.42 β, 1H, H,_ tienilo_7$ 8.9 β} 1H, NH0H_7> 9.05 β, 2H, NH^JZ* 10.78 β, 1H, NHOH Jx micro-analise} encontrado» C, 48.8j H, 5.5$ N, 6.4j S, 7*5} Cl, 8.8/j C^H^N^S.HCl necessário» C, 48.8$ H, 5.5} N, 6.7} S, 7.5} Cl, 8.5/0.

Exemplo 19 àl /2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)-etoxi 7-fenoxi-acetato-hidroxamato de 0-metilo

Agitou-se uma mistura de cloridrato de 0-metil-hi-droxil-amina (l,75g) e hidróxido de potássio (l,45g) em metanol (50ml) à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se 4- β- (2-hidroxi- -3-(3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi__7 fenoxi-acetato de metilo (l,22g) e continuou-se a agitação durante 14 dias. Adicionou-se ácido acético (0,8ml), filtrou-se a mistura, e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo (0,6g) numa pequena coluna de sílica utilizando 1G/ de metanol em di-cloro-metano como eluente. Recristalizou-se o produto (0,3g) duas vezes a partir de metanol para produzir 4- β- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi) -propil-amino)-etoxi_7-fenoxi-acetato-hidroxamato cloridrato de O^metilo (lOOmg)$

Tp.f. 162-64°Cj HMNi 3.07-3.46 ^,4H, .OI^HCH^I 3.65 β, 3H,CH^_7} 3*93 -4.06 ^,2H, OCH2ÇHOH_7, 4.18-4.32 7»,3H>ÇHOH e NHCH2qi20j7} 4.46 β,2Ε, OQI2CO_7} 6.57 AlH,H2 tieniloJ7} 6.78 ^ã,lH,H4 tieniloJ7} 6.95 7®>4H, 7‘38 j/m,lH,H^ tienilo ~Jx micro-análise» encontrado» C,49«8} H, 5.8} N,6.4j S,7.6j Cl, 8.1/j C oH N 0/S.HC1 necessário* C,49,9} H, 5.8} N, 6.5* 8, 7.4) α, 8.*. 29

Exemplo 20 4-/2- (2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi7-fenoxi-acetato de (S)-metilo

Agitou-se t-butóxido de potássio (0,63g) e (s)—4— ^2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)propil-amino)etoxi7-fenol (l,5g) em di-me-toxi-etano (lOOml) e tetra-hidrofurano (75ml) durante 10 minutos. Adicio nou-se bromo-acetato de metilo (0,8g) e agitou-se a mistura durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica K 60 (80g) utilizando 8$ de metanol em dicloro-metano como e-luente. Converteu-se o produto (l,4g) em sal cloridrato que se recrista-lizou a partir de acetato de metilo (2C5ml) e metanol (l5ml) para proporcionar 4-/2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi) propil-amino) etoxi_7 fenoxi-aceta-to cloridrato de (s)-metilo (o,62g)t /p.f. 154-56°Cj NMR* 3.02-3.45^,4^01^01^71 3·70 /s,3H, OCH^f 3.92-4.00 Tm,2H, OCH2CHOH_7j 4*16-4.30 3H, ÇHOH e NHCH^oJ/j 4-74 ^,2H,OCH2GO_7j 6.6l2m,lH,H2 tienilo/} 6.79 ^η,ΐΗ,Η^ tienilo/} 6.86-6.98^m,4H,CgH^__7? 7*44 ^/m, 1H,H,_ tienilo_7* micro-análise* encontrado* C,51.6}H, 5.7} N, 3.3} S, 7.7} Cl, 8.4$* C^H^NO^S.HCl necessário C,51.7ϊ H,5.8} N, 3.4}S, 7.7} Cl, 8.5$i/k_7D- -12.5° (c-1, metanoljj7.

Preparou-se o material de partida como se seguei

Aqueceu-se uma mistura de éter (s) - 3-tienil --glicidílico (2,lg) e 4-(2-amino-etoxi) fenol (4»05g) em propan-2-ol (l40ml) por refluxo, durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e aplicou-se a uma coluna de cílica KóQ (70g) utilizando 6$ de metanol em di-cloro--metano como eluente. Recristalizou-se o produto bruto (2,7g) obtido, a partir de acetato de etilo para proporcionar (S)-4-./2-(2-hidroxi-3-(3- -tienil-oxi)-propil-amino)etoxi_7-fen°l (2»4g)*

Jp.f. 139-41°C* HMN* 3.04-3·43^íi,4H,C^NHCR^5 3.92-4.05./m,2H, OC^CHOHj} 4·12-4.31^,3Η, CHOH e NHCH2CH20_7} 6.56^,1Η,Η2 tieniloj7 6.68-6.88 ^πί,SHjH^tienilo mais C^H^_7i 7.38^ã,lH,H^tienilo_7· 0 éter (s)-3-tienil-glicidílico preparou-se como descrito adiante.

Dissolveu-se (S)-l- (3-tienil-oxi) propan-2,3-diol - 30 - ϊ

(8,7g) era piridina (lOOral) e arrefeceu-se a -5°C. Adicionou-se cloreto de 2-naftaleno-sulfonilo (ll,Qg), em porçães, de forma a manter a temperatura abaixo de -5°C. Agitou-se, então, a mistura a-5°C durante 1 hora e a +5°C durante 16 horas. Diluiu-se a solução fria com acetato de etilo (250ml) e acidificou-se com uma solução de ácido sulfúrico (50ml) em>á-gua (200ml). Separou-se a mistura e extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo. Secou-se o extracto acetato de etilo e, depois, evaporou--se para proporcionar uma goma (l5,5g) que consistia de uma mistura impura de (R)-l-(2-naftil-sulfonil-oxi)-3-.(3-tienil-oxi)propan-2-ol e (S)--2-(2-naftil-sulfonil-oxi)-3-(3-tienil-oxi)propan-2-ol(9*l). Estes separaram-se por cromatografia em sílica KóO utilizando 6$ de eter em di-clo ro-metano como eluente. Purificou-se, ainda, o produto principal (4»0g), que era ligeiramente impuro, por cromatografia em sílica KéO (95g) utilizando 22$ de acetona em ciclo-hexano como eluente. Obteve-se, assim, (Η)-!-(2-naftil-sulfonil-oxi)-3-(3-tienil-oxi)propan-2-ol (7,5g) como um óleot

Jmh CDCl^i 3*93-4.02^,2H,OCH2CHOH75 4· 16-4.30^m,3H,CHOHOyjSO^I 6.18^,1H,H2 tienilo7} 6.59.^,1H,H4 tienilo7$ 7.10^m,lH,H5 tienilo7* 7-56-8.53 Tm,7H,C1()H7J J. £k adição de isocianato de tri-eloro-acetilo move o protão ÇHOH para 5,35» desde que o sulfonato esteja ligado ao OH primário 7* A uma solução de (R) -1- (2-naftil-sulfonil-oxi)--3-(3-tienil-oxi)propan-2-ol (5,5g) em di-met il-sul f óxido (20ml) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (l,5g) em água (8ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos, diluiu-se com água (50ml) e extraiu-se com acetato de etilo (4x20ml). Secaram-se os extractos (Mg SO^) e evaporaram -se para proporcionar o produto bruto (2,9g) que se purificou por cromatografia em sílica K60 (70g) utilizando 14$ de acetato de etilo em hexa-no como eluente. Obteve-se, assim, éter (S)-3-tienil-glicidilico (2,lg) como um óleo.

Jyrnx cdci3í 2.68-2.94^,2H,cra2ocH_7$ 3.26-3.387m,lH,CH7} 3.86-4.257m,OCH2aK>H_7j 6.30$i,lH,H2 tienilç7* H^tienil^l 7*l8Tm,lH,H^ tienilo7·

Preparou-se o (S)-l- (3-tienil-oxi) propan-2,3-diol como se seguei - 31 -

Agitou-ae uma mistura de (R)-(_)_2,2-di-metil-l,3--dioxolano-4-metanol (92,4g)j di-metoxi-etano (1,5 litros) e t-butóxido de potássio (78,4g), sob uma atmosfera de argon até se dissolver a maior parte do sal de potássio. Adicionaram-se iodeto de potássio (0,63g), óxi do de cobre (28g) e 3-bromo-tiofeno (65ml) e agitou-se a mistura a 90° C durante 10 dias. Arrefeceu-se a mistura de reacção, diluiu-se com éter (200ml) e filtrou-se para remover os sais inorgânicos. Evaporou-se 0 fil trado sob vácuo elevado para proporcionar um óleo castanho espesso (lOlg' Purificou-se o óleo por cromatografia em sílica KóO (285g) utilizando 4f° de acetato de etilo em di-cloro-metano como eluente. Obteve-se assim (S)--l_(3_tienil-oxi)-2,3-&-iaopropilideno-propano-2,3-diol (77g) como um ó-leo. Dissolveu-se uma porção deste óleo (4lg) em ácido acético a 80$ (250ml) e aqueceu-se num banho de vapor durante 40 minutos. Hemoveu-se 0 reagente por evaporação sendo os últimos vestígios co-evaporados com tolueno. 0 resíduo (35g) cristalizou lentamente e recristalizou-se a par tir de acetato de etilo, para proporcionar (S)-l-(3-tienil-oxi) propan-—2,3—diol (22,5g)· /p.f. 71-73°C NMR CDC13 400MHz: 2.0 /i,lH,0H7$ 2.55 /i,lH,0H7l 3.72-3.857m,2H,ai2OH7? 4.04-4· ll/m,3H, OO^CHOH/j 6.3C>7m,lH,H2 tienilç7) 6.77^1,1H,H^ tienilo~J) 7·19^ή,1Η,Κ^ tienilc^íTÃ adição de TFAE ( (R)_(-)-2,2,2-trifluoro-l-(9-antril)etanol) não produziu qualquer separação de sinais/·

Exemplo 21 (S)_N-metil-4-/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi) propil-amino-etoxi7 fenoxi--acetamida

Dissolveu-se uma solução de 4-^2- (2-hidroxi-3- (3--tieni.l-oxi)propil-amino) etoxi7 fenoxi-acetato de (S)-metilo (l,23g) em metanol (lOOml) e uma solução a 33$ de metil-amina em etanol (50ml). Man teve-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas e, a seguir, evaporaram-se o solvente e o reagente. Dissolveu-se o resíduo (l,lg) numa mistura de di-cloro-metano e metanol e acidificou-se 0 pH 3 com ácido clorídrico etérico. Evaporou-se o solvente e restituiu-se com metanol que se evaporou de novo. Recristalizou-se o produto bruto que permaneceu (l,3g), a partir de metanol (40ml) para proporcionar 4-^2-(2-(hidroxi-3--(3-tienil-oxi) propil-amino) etoxi7-fenoxi-acetamida cloridrato de (s)- - 32 -

-N-metilo (1,028) p.f. 20Q-1°C: 25 £*i-JΏ^12.§° {c=Q. 5\ metanol):/HMN (DMSO): 2.66/d,3H, NHCH^/} 3.00-3.45/»,4Η,(Ή2ΝΗΟΙ^7? 3.9Φ-4·05/<ϊ,2Η, OC^CHOH/} 4·ΐ8-4·36 /S,3H,CH0H e CR2qi£/t 4.4l/s,2H,0CH2G0/} 5.90/d,lH,CHOH_7í 6.64/m,1H,H2 tienilo/} 6.8o /n, 1H,H^ tienilo/} 6.96/8,4^0^11^/7} 7·46/η,1Η,Η,- tienilo/ } 8.03/m,lH, NHCH^JZ? 9.l/s,lH,NH7}micro-análise: encontrado: C, 51*6) H, 6.0; N, 6.6; S, 7*55 Cl, 8.4/0: C^H^N^S.HCl necessário C, 51.9} H, 6.0; N, 6.7} S, 7.7} Cl, 8.5/.

Exemplo 22 (S)-4-[2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)etoxi7-fenoxi-acetamida

Adicionou-se 4-/2- (2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-pro-pil-amino)-etox/7fenoxi-acetato de (s)-metilo (32g) a uma solução fria de metanol (l,5 litros) pré-saturada com amónia. Agitou-se a mistura durante 4 horas e, depois, evaporou-se o solvente e o r 6¾ ente (auxi li ardo s pela co-evaporação com metanol). Dissolveu-se o resíduo numa mistura de metanol aquecido (1,5 litros) e di-cloro-metano (l litro) e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etêrico. Evaporou-se a mistura e re-cristalizou-se o produto bruto (34g) a partir de metanol (4 litros) para proporcionar cloridrato de (S)-4-/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)propil--amino)etoxi/ fenoxi-acetamida (27»8g); /p.f. 226.2°C (por DSC) WSt 3.05-3.50 /ã,4H, CiyTHCH^/; 3·95-4.0θ/η,2Η, OC^CHOE/} 4.16-4.34/m»3H, CHOH e NCH OB θ/7; 4.40 /s,2H, OO^q/} 6.6l /m,lH, H2 tienilo/} 6.82/ii,2H, H^tienilo/} 6.97/s,4H,C^H^/7í 7·44/η, 1H, H,_ tienilo/ micro-análise encontrado: C, 50.7, Η,5·5} N, 6.8; S, 8.1, Cl, 8.8/: C17H22N205S.HC1 necessário: C,50.8j Η,5·5) N, 7.0; S, 8.0; Cl, 8.8/ 1 M/S + ve FAB 367 (M+H)+; 25 £é'J-Q = - 14.0° (c-0.1; metanol).

Exemplo 23 3-/2-(4- (2-etoxi-etoxi)fenil)etil-amino/-l-(3-tienil-oxi)-propan-2-ol

Aqueceu-se uma mistura de éter 3-tienil-glicidílicc (0,5g) e 2-(4-(2-etoxi-etoxi)-fenil)etil-amina jÊ?-k-25A^>50 (l,0g) em propan-2-ol (25ml), por refluxo durante 3 dias. Evaporou-se o solvente, • e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em sílica K6q (75g) utilizan-. do 10fo de metanol em di-cloro-metano como eluente. Dissolveu-se o produtc - 33 -

cristalino que se obteve (Q,15s)> numa mistura de di-cloro-metano e metanol e acidificou-se a pH 3 com ácido clorídrico etêrico. Evaporou-se o solvente e recristalizou-se o resíduo a partir de acetato de metilo (25ml) e algumas gotas de metanol. Obteve-se, assim, 3-/2-(4-(2-etoxi--etoxi)-feni 1)etil-amino/-1- (3-tienil-oxi)propan-2-ol (0,105g) $

Jp.t. l66-68°C} HMN* 1.13 /^,3^0^01^7)2.83-3.01 /S,2H, CH^I^J) 3.01-3.27 /ã,4H, OI2NHqi^7? 3.44~3.58/q,2H, (¾0¾^ 3-64-3.73 /pr.d, 2H, 0¾ ÇH oj) 3.9-4.02^,2H,PhOOÍ2_7j 4.02-4.10 /pr.d,2II, OCH^oJ) 4.13-4.27 /η,1Η,(Ή0Η7 6.58/η,ΐΗ, H2 tienilo7$ 6.78/ή,1Η,Η4 tienilo7$ 6.85-7.23/m,4H, CéH4_7j-----} 7»40,/ã,lH,H,_ tienilo/$ micro-análise» encontrado» C, 57·!$ H, 6.5$ N, 3»5$ S, 8.1$s S.HC1 necessário* C, 56.8$ H, 7.0$ N, 3.5$ S, 8.0$.

Exemplo 24 à~/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi7-fenoxi-acetato de (s)-metilo

Evaporou-se uma mistura de 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino) etoxi7~fenoxi-acetato de metilo (4>55g)> ácido (-)-di-jj -toluo-il-tartárico (4>6g) em metanol (40ml), por ebulição, para proporcionar um volume final de aproximadamente lOml. Adicionou-se acetato de metilo (50ml) e concentrou-se a mistura, de novo, a 25nl de volume. Deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolheu-se o sólido que se formou e recristalizou-se a partir de metanol para proporcionar 4-,/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)-etoxi7 fenoxi-acetato (-)-hidrogeno-di-£-toluo-il-tartarato de (s)-metilo) (3,1 s)$ p.f. 145-147°C} 25 - - 78.3° (c = 1.1$ metanol)} micro-análise, 59-5$ H, 5-3$ N, 1.8) S, 4-2$. encontrado» C, 59*3$ Η, 5*6$ N, 1.8} S, 4.2$) C^gH^NO^S necessário* C,

Fraccionou-se o 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etox/7”^enoxi-acetato (- )-hidrogeno-di-£-toluo-il-tartarato de (s)-metilo (3,0g) entre uma solução a 5$ p/V de hidrogeno-carbonato de sódio (lOCml) e di-cloro-metano (l50ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o sólido resi-. dual a partir de metanol para proporcionar 4-/2- (2-hidroxi-3-(3-tieni1- - 34 -

-oxi)propil-amino)etoxj7feBoxl-acetato de (s)-metilo (l,4g), fi.f. 94-96°C? 23 - - 5° (c = 0.99? metanol)? micro-análise* encontrado* C, 56.7? Η, 5·9$ N, 3*7? S, 8.5^? C^gH^NOgS necessário* C, 56.7? H, 6.0? N, 3.7? S, 8.4^.

Fraccionou-se o 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)--propil-amino)etoxj.7-fenoxi-acetato (-)-hidrogeno-di-£-toluo-il-tartara-to de (s)-metilo (3,0g) entre uma solução a 5f° p/V de hidrogeno-carbona-to de sódio (lOOml) e di-cloro-metano (l5Gml). Separou-se a camada orgêr-nica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o sólido residual a partir de metanol para proporcionar 4-/2- (2-hidroxi-3-(3-tie-nil-oxi)propil-amino)etoxi7fenoxi-acetato de (S) metilo (l,4g), β.ΐ. 94-96°Cj 23 /cC_7q, - - 5° (c = 0.99? metanol)? micro-análise* encontrado* C, 56.7? H, 5.9? N, 3*7? S, 8.5^$ ci8H23N06S necessário* C, 56.7? H, 6.0? N, 3.7? S, 8.4/°

Aqueceu-se uma solução de 4-//- (2-hidroxi-3- (3-tiç-; nil-oxiípropil-aminojetoxí/íeacxi-acetato de (S)-metilo (0,175g) em acetato de metilo (Sml) com uma solução de éter saturada com ácido clorídrico. Cristalizou-se 0 sólido precipitado a partir de uma mistura de meta-nol e acetato de metilo para proporcionar 4-//-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi )propil-amino)etoxi7fenoxi-acetato cloridrato de (S)-metilo (0,l62g), fi.f. 154-155°C? 23 " " 11*3° (c=0.97? metanol)* micro-análise* encontrado* C,51*7? H,5»3? N,3»2? Cl,8.4?S,7.6$?C^gH2^NOgS.HCl necesáário *C,51.7? H,5-7? N,3.4? Cl,8.5? S,7.7f>.

Exemplo 25

Acido (S)-4-/2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)-etoxi7-fenoxi-acético

Deixou-se uma mistura de 4-72-(2-hidroxi-3-(3-tie-nil-oxi)propil-amino)etoxi7-fenoxi-acetato de (S)-metilo (l,0g) em metanol (20ml) e água (l,23ml) contendo hidróxido de sódio (0,123g), à temperatura ambiente, durante 3 horas. Removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o sólido residual em água destilada e ajustou-se o pH a 5,25 . Recolheu-se 0 sólido e lavou-se com água destilada para proporcionar á-* eido (3)-4-/3- (2-hidroxi~3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi/-fenoxi-acê - 35 -

tico, hemi-hidratado (0,82g), /£.f. 176-177°C| 23 /~4. 7p» = - 6.6°(c « 1.0$ DMSO)$ micro-análise* encontrado* C, 54*21 H, 6.0$ N, 3.8$ S, 8.6$ H20, 2. c17h21no6s.o.5 h20 necessário$C, 54·3$ H, 5·9$ N, 3*75 S» 8.5$ H20, 2.4?°·

Aqueceu-se uma solução de ácido (s)-4-/2- (2-hidro-xi_3_ (3-tienil-oxi-propil-amino)etoxi7- fenoxi- acético hemi-hidratado (0,175g) em metanol (lOml) com uma solução de éter saturada com ácido clorídrico. Adicionou-se éter (60ml). Cristalizou-se o sólido precipita-do a partir de uma mistura de metanol e acetato de etilo para proporcionar cloridrato ácido de (S)-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-ami-nojetoxi/fenoxi-acético (0,125g)> /p.f. 172°C$ 23 /4 7 « - 12.4° (c=1.01$ metanol)* micro-análise, encon trado* C,50.6$ H,5.2$ N,3.3$ Cl,8.7$ S,8.0^$C17H21N06S.HC1 necessário* C,50.6$ h,5-5$ N,3.5$ Cl,8.8} 8,7-95^7-

Exemplo 26 N- (3-hidroxi-propil )-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)-propil-amino)etoxi 7fenoxi-acetamida

Aqueceram-se 4-/2-(2-hidroxi-3-(3-tienil-oxi)pro-pil-aminoJ-etox/T-í^oxi-nce^ato de metilo (0,2g) e 3-amino-propan-l-ol (0,5ml) em conjunto, num banho de vapor durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura, dissolveu-se em metanol (fwnl) e tratou-se com uma solução de ê-ter saturada com ácido clorídrico. Evaporou-se o excesso de solvente, sob pressão reduzida. Aqueceu-se o resíduo com água (5ml). Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água fria e acetona e cristalizou-se a partir de metanol e acetato de etilo para proporcionar cloridrato de N- (3-hidroxi-propil )-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tienil-oxi)propil-amino)-etoxi _7fenoxi-acetamida (o,12g), /p.f. 172-174°$ micro-análise* encontrado* C,52.1$ H,6.2$ N,6.0$ Cl,7»4$ S,7.1JÈ$ C20H2gN2OéS.HCl necessário* C,52.1$ H,6.3$ N,6.1$ Cl,7.7$

Exemplo 27

Como referido anteriormente, podem obter-se compo- * sições farmacêuticas adequadas dos compostos de fórmula (l) pelas têcni- • cas padrão de formulação. - 36 -

Claims

* 4

Uma formulação de pastilha típica, adequada para administração oral a animais de sangue quente inclui, como ingrediente activo uma forma micronizada e/ou moída de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como atrás definido (por exemplo como descrito num dos Exemplos anteriores), e pode ser produzida por com pressão directa ou granulação húmida seguida de compressão em conjunto com lactose micronizada e/ou moída contendo um agente desintegrante padrão e/ou agente lubrificante. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um composto de fórmula I n ,__ λ OCILR ‘ r —! |-och2ch(oh)ch2nhch2ch2-x (1) em que X ê oxigénio ou é uma ligação; 1 2 "1 R ê carboxi (-GQOH), alcoxi (Cj-Cg)-carbonilo, ou um grupo-CQNR «J em que é hidrogénio, alquilo(C^-Cg), ou alquenilo (C^-Cg) (sendo cada grupo eventualmente substituído por hidroxi, alcoxi (C^-C^), fe-noxi, carbamoilo,.alquil (Cj-Cg) carbamoilo, di-alquil (C^-Cg)-car-bamoílo, piridilo, fenilo, clorofenilo, ou cloropiridilo), alquini- Λ lo (C^-Cg), ciclp-alquilo (C^-Cg) ou R* ê fenilo eventualmente subs tituido por halo, alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), trifluorometilo, ciano ou nitro; ê hidrogénio, alquilo (Cj-Cg), ou um grupo -OR^ em que é hidrogé nio, alquilo (C^-Cg) eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi (Cj-C^), alquenilo (Cy-Cg) eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi (Gj-C^) ou R^ é alquinilo (C^-Cg)fenilo, naftilo, fenil--alquilo (Cj-C^) ou naftil-alquilo (Cj-C^); ou R^ e R^ em conjunto formam uma cadeia metileno (C -C7) (em que uma unidade metileno pode eventualmente ser substituída por oxigê- - 37 - 4? nio ou enxofre situados a pelo menos dois átomos de carbono de dis- tância do átomo de azoto de -NH ír) na qual duas unidades metileno adjacentes podem opcionalmente ser substituídas por dois átomos de carbono de um anel benzeno fundido à referida cadeia metileno (C.- 4 -C^), sendo o anel benzeno opcionalmente substituído por halo, alquilo (Cj~C^), alcoxi (Cj-C^), trifluorometilo, ciano, ou nitro, ou R^ e R^ em conjunto formam uma cadeia metileno (C.-C.)j ou R ê alcanoilo (Cj-Cg) ou um grupo- (CH^^OR^ em que n é 1,3 ou 5 e ê hidrogénio, alquilo (C^-C^ ou alcanoilo (C^-C^); e em que R® ê hidrogénio ou ê o substituinte cloro ou fluor na posição orto da cadeia lateral aminopropoxiJ ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por* a) se fazer reagir um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV) OH -o OCH2ai(OH)CH2NHCH2ai2-X ^J f~K (III) (IV) s L-CH-R 0 1 * em que X, R e R são como definido anteriormente e L é um grupo removível$ ou b) se fazer reagir um composto da fórmula V com um composto de fórmula VI j (V) (VI) 0CH2CH - CH2 OCH R em que X, R^e R* são como definido anteriormente$ ou c) se reduzir um composto da fórmula (VII) o r_ /)—^0CH2^ R —y. 4Loch CH(0H)CH N-CHCH U τ (VII) keri< d) para a preparação de compostos em que R1 ê carba&aílo (-C0NH2), em que X, R^ e R^ são como definido anteriormentej se hidrolisar um composto da fórmula (VIIl)s - 38 - i) i)

.ta***

OCH2CH (OH)CH2NHCH2CH2-X- OCH CN 2 (VIII) em que X e R® são como definido anteriormentej e se desejado depois: se converter um composto da fórmula I noutro composto da fórmula (I), e/ou ii) se formar um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 2® - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se obter um composto de fórmula I em que o substituinte tieni loxi propilamino-etilo ou tieniloxipropilamino-etoxi e o substituinte -OCE^R1 estgo numa relação para: - 3® - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca>-racterizado por se obter um composto de fórmula I em que R® ê hidrogénio. _ _ Processo.de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3 caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que X ê oxigénio. — 5* — Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4) caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que a cadeia lateral oxipropilamino está substituida na posição 3 do anel tio-feno. - 6a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 1 a 5) caracterizado por se obter um composto em que R° e carboxi, alcoxi (Cy-Cg)-carbonilo, carbamoílo, alquil (C^-C^)-carbamoílo, hidroxi-alquil (Cy-C^-carbamoílo, alcoxi (C^-C^)-alquil (Gj-Cg)-carbamoilo, di-alquil (Cj-Cg)-carbamoilo, piperidino ou morfolino. - 7» - Processo de acordo com a reivindicação 1» caracterizado por se obter um composto (II A) - 39 - t

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JQjj OCH^CH(OH)CH2NHCH2CH20OO^R6 (iIA) em que ê carboxi, metoxi-carbonilo, carbamoilo, metil-carbamoílo ou 2-metoxi-eti1-carbamoílo. - 8â _ Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 7, caracterizado por se obter um composto na forma opticamente activa levo-gira. - 9¾ - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etiJL7-fenoxi-acetato de meti-lo, 4-/2-(2-hidroxi-3- (3-'tieniloxi)propilamino)etoxi.7-fenoxi-acetato de meti- lo, (s)-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etij.7~fenoxi-acetato de m« tilo, ou (S)-4-/2-(2-hidroxi-3-(3-1i aniloxi)propi 1 amino)etoxi/-fenoxi-acetato de metilo. - 1QS - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter ácido 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etox/7fen<>xi-acético, ácido 4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etil7fenoxi-acético, ácido {s)-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etoxi7-fenoxi-acáti-co, ou ácido (S)-4-/2- (2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etijL7-fenoxi-acé-tico. - llâ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-2-metoxi-eti 1-4-/2- (2- hi droxi- 3- (3-tieniloxi)propilamino)-etoxji.7fe»oxi -acetamida, • 1 • N-metil-4-/2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilaraino)etox/7-fenoxi-acetami - 40 * da,
4-Jy. (2-hidroxi)-3- (3-tieniloxi)propilamino)etoxi7fenoxi-acetamida, (S)-4"T2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etoxi.7í,eí1oxi-acetamida, N-etil-4-Jj.- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etoxi7fenoxi-.acetamida ou (S)-N-raetil-4-^2- (2-hidroxi-3- (3-tieniloxi)propilamino)etoxj7-fenoxi-ace tamida. _ 12S - Processo para a preparação de uma composição farma ceutica caracterizada por se incorporar como ingrediente activo um composto de formula I quando preparado de acordo com as reivindicações ante riores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido bri^ tânico apresentado em 8 de Março de 1989, sob o No. 8905336.7. Lisboa, 7 de Março de 1990

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