DE69919860T2

DE69919860T2 - 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen

Info

Publication number: DE69919860T2
Application number: DE69919860T
Authority: DE
Inventors: Tetsuro Tamai; Nobuyuki Minamiazumi-gun TANAKA; Harunobu Minamiazumi-gun MUKAIYAMA; Akihito Minami-azumi-gun HIRABAYASHI; Hideyuki Minamiazumi-gun MURANAKA; Masaaki Minamiazumi-gun SATO; Masuo Matsumoto-shi AKAHANE
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2019-04-08
Also published as: DE69919860D1; NZ507486A; US6696489B1; EP1072583A1; EP1072583B1; KR100576131B1; AU768217B2; US20030166719A1; TW581754B; AU768217C; NO20005164L; AR015761A1; AU3166199A; ATE275126T1; MY122400A; ZA200005589B; IL138994A0; ES2228028T3; JP4212771B2; CA2328348A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Methylpropionsäure-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die als Medikamente vorteilhaft sind.
Allgemeiner Stand der Technik
Es ist bekannt, daß drei Unterarten des sympathetischen β-Adrenozeptors existieren, die als β₁, β₂ und β₃ klassifiziert worden sind, und daß jede Unterart des Rezeptors im lebenden Körper in bestimmten Organen verteilt ist und eine bestimmte Funktion hat.
Der β₁-Adrenozeptor liegt zum Beispiel hauptsächlich im Herzen vor, und die Stimulierung dieses Rezeptors führt zu einer Erhöhung der Herzrate und einer Verbesserung der Kontraktionskraft des Herzens. Der β₂-Adrenozeptor ist hauptsächlich im glatten Muskel der Blutgefäße, der Trachea und dem Uterus vorhanden. Eine Stimulierung dieses Rezeptors führt zu einer Vasodilation, Bronchodilation und Hemmung der Kontraktion des Uterus.
Der β₃-Adrenozeptor liegt hauptsächlich in den Adipocyten, der Gallenblase und dem Darmtrakt vor. Der β₃-Adrenozeptor kommt bekanntlich auch im Gehirn, der Leber, dem Magen und der Prostata vor. Es wird berichtet, daß eine Stimulierung dieses Rezeptors zu einer Zunahme der Lipolyse, einer Hemmung der Motilität des Darmtraktes und einer Zunahme der Glucoseaufnahme führt, gegen Depression wirkt usw. (Drugs of the Future, Bd. 18, Nr. 6, S. 529 – 549 (1993); Molecular Brain Research, Bd. 29, S. 369 – 375 (1995); European Journal of Pharmacology, Bd. 289, S. 223 – 228 (1995); Pharmacology, Bd. 51, S. 288 – 297 (1995)).
Außerdem wurde kürzlich berichtet, daß der β₃-Adrenozeptor vorwiegend in der Harnblase des Menschen vorliegt und daß sich die menschliche Harnblase durch β₃-Adrenozeptor-Stimulanzien entspannt (The Japanese Journal of Urology, Bd. 88, Nr. 2, S. 183 (1997); NEUROUROLOGY AND URODYNAMICS, Bd. 16, Nr. 5, S. 363 – 365 (1997)).
Viele β₁-Adrenozeptor-Stimulanzien und β₂-Adrenozeptor-Stimulanzien sind entwickelt worden und werden für medizinische Zwecke als Herztonikum, Bronchodilatoren, präventive Mittel gegen einen drohenden Abort oder vorzeitige Wehen usw. verwendet.
Andererseits hat man festgestellt, daß β₃-Adrenozeptor-Stimulanzien als Mittel für die Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hyper-motilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression, durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen, usw. vorteilhaft sind. Folglich wurden Untersuchungen durchgeführt, um hervorragende β₃-Adrenozeptor-Stimulanzien zu entwickeln, bis jetzt wurde jedoch noch kein β₃-Adrenozeptor-Stimulans in den Handel gebracht (Drugs of the Future, Bd. 18, Nr. 6, S. 529 – 549 (1993); European Journal of Pharmacology, Bd. 219, S. 193 – 201 (1992) usw.).
Deshalb besteht ein dringender Bedarf, neue β₃-Adrenozeptor-Stimulanzien zu entwickeln, die hervorragende stimulierende Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor ausüben.
Insbesondere wird gefordert, sehr selektive und neue β₃-Adrenozeptor-Stimulanzien zu entwickeln, die im Vergleich mit den stimulierenden Wirkungen auf den β₁- und/oder β₂-Adrenozeptor starke stimulierende Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor ausüben und zu weniger Nebenwirkungen, wie Palpitation und Tremor führen, die durch die den β₁- und den β₂-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen hervorgerufen werden.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein 2-Methylpropionsäure-Derivat mit der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht; A für ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe steht; das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration angibt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration angibt,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein 2-Methylpropionsäure-Derivat mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel für die Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen, das als Wirkstoff ein 2-Methylpropionsäure-Derivat der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung eines 2-Methylpropionsäure-Derivats der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen, das durch die Verwendung eines 2-Methylpropionsäure-Derivats der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als wesentlicher Bestandteil gekennzeichnet ist.
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
Die hier genannten Erfinder haben extensive Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehend aufgeführten Aufgaben zu lösen. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß 2-Methylpropionsäure-Derivate mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon hervorragende stimulierende Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor ausüben, was die Basis der vorliegenden Erfindung bildet.
In der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Niederalkylgruppe" für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe und eine Hexylgruppe; der Begriff "Aralkylgruppe" steht für die vorstehend genannte Niederalkylgruppe, die mit einer Arylgruppe, wie einer Phenylgruppe und einer Naphthylgruppe, substituiert ist; und der Begriff "Halogenatom" steht für ein Fluoratom, ein Chloratom und ein Bromatom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) angegeben werden, können mit folgendem Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel hergestellt werden, wenn man eine Aminverbindung mit der Formel:
wobei das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben, in Gegenwart einer Base, wie N,N-Diisopropylethylamin, oder ohne diese in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit einem Alkylierungsmittel reagieren läßt, das die allgemeine Formel hat:
wobei R^1a für eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht; X für eine Abgangsgruppe steht; und R² und A die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgeführt haben, und die Estergruppe falls erforderlich auf übliche Weise in eine Carboxylgruppe überführt wird.
Die mit der vorstehend aufgeführten Formel (II) angegebene Aminverbindung, die beim vorstehend aufgeführten Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch übliches optisches Auflösen eines handelsüblichen enantiomeren Gemischs oder mit einem Verfahren hergestellt werden, das in der Literatur beschrieben ist (z.B. J. Med. Chem., Bd. 20, Nr. 7, S. 978 – 981 (1977)).
Die mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (III) angegebenen Verbindungen, die im vorstehend genannten Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können nach folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei R³ für eine Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe steht; A¹ für eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe steht; und R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat; in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in Aceton, mit 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol oder Chloroform reagieren läßt, die entstandene Verbindung auf übliche Weise verestert wird, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:
erhalten wird, wobei R^1a, R², R³ und A die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt wird und die Hydroxylgruppe auf übliche Weise in eine Abgangsgruppe überführt wird.
Von den Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (III), die im vorstehend genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
wobei X¹ für ein Chloratom oder ein Bromatom steht; und R^1a und R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgeführt haben, hergestellt werden, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei R^1a und R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgeführt haben, einer Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Säurehalogenids unterzogen wird, das mit der allgemeinen Formel:
angegeben wird, wobei X² für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom steht; und X³ für ein Chloratom oder ein Bromatom steht,
die Acetylgruppe der entstandenen Verbindung falls erforderlich auf übliche Weise bromiert oder chloriert wird, und die Carbonylgruppe in der Benzyl-Position mit einem Reduktionsmittel, wie Triethylsilan, reduziert wird.
Die Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VI), die im vorstehend aufgeführten Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können zum Beispiel hergestellt werden, indem

1) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in Aceton mit 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol oder Chloroform umgesetzt wird, und die entstandene Verbindung auf übliche Weise verestert wird, oder
(2) eine Verbindung der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (VIII) in Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, in N,N-Dimethylformamid mit Alkyl-2-bromisobutyrat umgesetzt wird.

Die Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (IV), die im vorstehend genannten Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können unter Verwendung des entsprechenden Phenol-Derivats oder Anilin-Derivats mit in der Literatur verschriebenen Verfahren oder analogen Verfahren hergestellt werden (Org. Synth., Collect. Bd. III, S. 183 – 184 (1955); J. Med. Chem., Bd. 15, Nr. 5, S. 490 – 493 (1972); J. Med. Chem., Bd. 28, Nr. 12, S. 1828 – 1832 (1985) usw.).
Die Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (IV) können zum Beispiel hergestellt werden, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(wobei A² für eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe steht; und R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat) einer Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Bromactylbromid unterzogen wird, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:
erhalten wird, wobei R² und A² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben,
die Verbindung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, reduziert wird, die entstandene Verbindung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, behandelt wird, so daß eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel:
erhalten wird, wobei R² und A² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben,
die Epoxygruppe auf übliche Weise geöffnet wird, die entstandene alkoholische Hydroxylgruppe der entstandenen Verbindung geschützt wird und die Schutzgruppe der phenolischen Hydroxylgruppe oder der Aminogruppe auf übliche Weise entfernt wird.
Die Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (IV) können hergestellt werden, wenn die phenolische Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei R² und A¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, mit Chlormethylmethylether oder Trifluoressigsäureanhydrid zeitweilig geschützt wird, die alkoholische Hydroxylgruppe der entstandenen Verbindung in eine Hydroxyl-Schutzgruppe überführt wird, die bei alkalischen Bedingungen stabil ist, wie ein Benzylether oder ein Benzyloxymethylether, und die Schutzgruppe der phenolischen Hydroxylgruppe oder der Aminogruppe auf übliche Weise entfernt wird.
Von den Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (IV) können die Verbindungen der allgemeinen Formel:
wobei R² und R³ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, hergestellt werden, wenn die alkoholische Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgeführt hat, in eine Schutzgruppe überführt wird, die bei alkalischen Bedingungen stabil ist, wie Benzylether, Benzyloxymethylether oder Methoxymethylether, und die Nitrogruppe auf übliche Weise reduziert wird.
Beim vorstehend aufgeführten Herstellungsverfahren steht der Begriff "Abgangsgruppe" für eine Abgangsgruppe, die allgemein für die N-Alkylierung verwendet wird, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom.
Die erfindungsgemäßen 2-Methylpropionsäure-Derivate der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) können auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt werden. Zu Beispielen solcher Salze gehören Säureadditionssalze, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure gebildet werden; Säureadditionssalze, die mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Propionsäure, Citronensäure, Succinsäure, Tartarsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Oxasäure, Malonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Carbonsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure, gebildet werden; Salze einer anorganischen Base, wie ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz und ein Calciumsalz; und Salze, die mit organischen Basen, wie Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Pyridin und Lysin, gebildet werden.
Die mit dem vorstehend aufgeführten Herstellungsverfahren erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Trennmaßnahmen, wie das frak tionierte Umkristallisieren, das Reinigen unter Anwendung der Chromatographie und die Lösungsmittelextraktion, abgetrennt und gereinigt werden.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören deren Solvate mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Wasser und Ethanol.
Die den β₃-Adrenozeptor stimulierenden Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) wurden mit folgendem Verfahren untersucht.
Das heißt, es wurden Harnblasen von Frettchen isoliert und Präparate hergestellt. Der Versuch erfolgte mit der Magnus-Methode. Die Ureterspannung ohne Zugabe des Wirkstoffs wird mit 100 % angegeben, und die Spannung bei der maximalen Relaxation nach der Zugabe von 10^–5 m Forscolin wurde mit 0 % angegeben. Der Wirkstoff wurde kumulativ zugesetzt. Die den β₃-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen wurden als die Wirkstoffkonzentration ausgewertet, die erforderlich ist, um eine 50%ige Abnahme der Spannung hervorzurufen (d.h. der EC₅₀-Wert) (The Japanese Journal of Urology, Bd. 89, Nr. 2, S. 272 (1998)).
Die den β₃-Adrenozeptor stimulierende Wirkung (EC₅₀-Wert) von 2-[3-Chlor-4-[2[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionsäure betrug zum Beispiel 1,9 × 10^–8 m.
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) hervorragende β₃-Adrenozeptor-Stimulanzien mit hervorragenden stimulierenden Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor.
Als in der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verbindungen können zum Beispiel 2-Methylpropionsäure-Derivate der allgemeinen Formel:
wobei R², A, das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgeführt haben, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon als Beispiele genannt werden, die im Vergleich mit den den β₁- und den β₂-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen starke stimulierende Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor haben.
Die den β₁-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen und die den β₂-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) wurden mit folgenden Verfahren untersucht.
Das heißt, es wurde das Atrium von Ratten abgetrennt, und es wurden Präparate hergestellt. Der Versuch erfolgte mit der Magnus-Methode. Der Anstieg der Herzrate nach der Zugabe von Isoproterenol (10^–8 m) wurde als 100 % angegeben. Der Wirkstoff wurde kumulativ zugesetzt. Die den β₁-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen wurden als Wirkstoffkonzentration ausgewertet, die erforderlich ist, um einen 50%igen Anstieg der Herzrate hervorzurufen (d.h. der EC₅₀-Wert).
Es wurde auch der Uterus trächtiger Ratten isoliert, und es wurden Präparate hergestellt. Der Versuch wurde mit der Magnus-Methode durchgeführt. Die Summe der Uteruskontraktionen innerhalb von 5 Minuten vor der Zugabe des Wirkstoffs wurde mit 100 % angegeben. Der Wirkstoff wurde kumulativ zugesetzt. Die den β₂-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen wurden als Wirkstoffkonzentration ausgewertet, die erforderlich ist, wenn die Summe der Kontraktionen innerhalb von 5 Minuten nach der Zugabe des Wirkstoffs eine 50%ige Abnahme der Summe der Kontraktionen innerhalb von 5 Minuten vor der Zugabe des Wirkstoffs hervorrief (d.h. der EC₅₀-Wert).
Die den β₁- und den β₂-Adrenozeptor stimulierenden Wirkungen von 2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionsäure betrugen zum Beispiel 3,5 × 10^–5 m (EC₅₀-Wert) bzw. 3,1 × 10^–6 m (EC₅₀-Wert). Diese Verbindung stellt eine sehr gut geeignete Verbindung als hervorragendes β₃-Adrenozeptor-Stimulans mit stark verringerten stimulierenden Wirkungen auf den β₁- und den β₂-Adrenozeptor dar.
Die 2-Methylpropionsäure-Derivate der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung weisen hervorragende stimulierende Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor auf und sind sehr nützliche Verbindungen als Medikamente, wie z.B. als Mittel für die Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression, durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen oder dergleichen.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) sehr sichere Verbindungen. Beim Test der akuten Toxizität bei Ratten wurde zum Beispiel kein Todesfall beobachtet, als 2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionsäure mit einer Dosis von 400 mg/kg verabreicht wurde.
Wenn die 2-Methylpropionsäure-Derivate der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß dieser Erfindung in der Praxis zur Behandlung verwendet werden, werden sie oral oder parenteral in Form von Zusammensetzungen, wie z.B. als Pulver, Granulat, feines Granulat, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Lösungen, Salben und Suppositorien, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gemäß herkömmlicher Verfahren unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Träger, Corrigenzien und anderer Zusätze hergestellt werden.
Über die Dosis wird in Abhängigkeit von der Art der Erkrankung, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht, dem Grad der Symptome und dergleichen jedes zu behandelnden Patienten angemessen entschieden; sie liegt im Falle der oralen Verabreichung ungefähr im Bereich von 1 bis 1000 mg pro Tag pro Erwachsenem und im Falle der parenteralen Verabreichung ungefähr im Bereich von 0,01 bis 100 mg pro Tag pro Erwachsenem, und die tägliche Dosis kann eine Dosis sein oder auf einige Dosen pro Tag verteilt werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Testbeispiele weiter erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht darauf begrenzt.
Bezugsbeispiel 1
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-3-chlorphenoxy]-2-methylpropionat
Zu einer Lösung von 3-Chlorphenol (5,0 g) in Aceton (100 ml) wurden Kaliumhydroxid (19,5 g) und 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanolhydrat (13,7 g) gegeben, und das Gemisch wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (150 ml) gelöst, der Lösung wurde eine katalytische Menge Schwefelsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde für 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab Ethyl-2-(3-chlorphenoxy)-2-methylpropionat (5,8 g).
Zu einer gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (1,8 g) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) wurde unter Eiskühlung Bromacetylbromid (400 μl) gegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Dem gerührten Gemisch wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von Ethyl-2-(3-chlorphenoxy)-2-methylpropionat (1,1 g) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt.
Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10/1) ergab das Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-3-chlorphenoxy]-2-methylpropionat (204 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 (6H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,53 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Bezugsbeispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei das entsprechende Phenol-Derivat verwendet wurde.
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2-chlorphenoxy]-2-methylpropionat

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70 (6H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionat

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,67 (6H, s), 2,28 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Bezugsbeispiel 3
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenoxy]-2-methylpropionat
Zu einer Lösung von Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-3-chlorphenoxy]-2-methylpropionat (209 mg) in Trifluoressigsäure (445 μl) wurde Triethylsilan (300 μl) gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 60 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, ergab die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 30/1) Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenoxy]-2-methylpropionat (171 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,59 (6H, s), 3,20 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz)
Bezugsbeispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei das entsprechende Phenacylbromid-Derivat verwendet wurde.
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-chlorphenoxy]-2-methylpropionat

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,61 (6H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionat
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (6H, s), 2,22 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,9 Hz)
Bezugsbeispiel 5
Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-2-methylpropionat
Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Hydroxyphenyl)ethanol (1,4 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Eiskühlung 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl (405 mg) gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem gerührten Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung Chlormethylmethylether (770 μl) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Außerdem wurde dem gerührten Reaktionsgemisch unter Eiskühlung 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl (405 mg) zugesetzt. Nachdem das Gemisch für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde unter Eiskühlung Benzylbromid (1,2 ml) zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, der Lösung wurde unter Eiskühlung und unter Rühren Trifluoressigsäure (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt.
Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, wurden dem Rückstand eine 2 n wäßrige Natriumhydroxidlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde kräftig geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Diethylether gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether = 2/1) ergab 4-(2-Benzyloxyethyl)phenol (440 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,53 (2H, s), 4,79 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 – 7,40 (5H, m)
Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Benzyloxyethyl)phenol (420 mg) und 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanolhydrat (690 mg) in Aceton (5 ml) wurde dreimal im Abstand von 10 Minuten unter Eiskühlung Kaliumhydroxid (320 mg) gegeben (insgesamt 960 mg), und das Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Eiswasser gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt.
Dem Rückstand wurde eine Lösung von Thionylchlorid (400 μl) in Ethanol (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, ergab die Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether = 5/1) Ethyl-2-[4-(2-benzyloxyethyl)phenoxy]-2-methylpropionat (485 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,57 (6H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,52 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 – 7,40 (5H, m)
Zu einer Lösung des Ethyl-2-[4-(2-benzyloxyethyl)phenoxy]-2-methylpropionats (480 mg) in Ethanol (3,0 ml) wurde 10 % Palladium auf Aktivkohle (30 mg) gegeben, und das Gemisch wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether = 1/1) ergab Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-2-methylpropionat (310 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (6H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Bezugsbeispiel 6
4-[2-(Benzyloxymethoxy)ethyl]anilin
Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Aminophenyl)ethanol (5,0 g) in Dichlormethan (50 ml) wurden unter Eiskühlung N,N-Diisopropylethylamin (20 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (6,6 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab 4'-(2-Hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilid (6,2 g).
Zu einer gerührten Lösung des 4'-(2-Hydroxyethyl)-2,2,2-trifluoracetanilids (5,9 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurden unter Eiskühlung N,N-Diisopropylethylamin (5,7 ml) und Benzylchlormethylether (3,9 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Entfernen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab 4'-[2-(Benzyloxymethoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilid (9,7 g).
Zu einer Lösung des 4'-[2-(Benzyloxymethoxy)ethyl]-2,2,2-trifluoracetanilids (9,7 g) in Methanol (50 ml) wurden Wasser (30 ml) und Kaliumcarbonat (3,3 g) gegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab 4-[2-(Benzyloxymethoxy)ethyl]anilin (6,2 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,80 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (2H, br s), 3,75 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,52 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 – 7,40 (5H, m)
Bezugsbeispiel 7
3-Chlor-4-[2-(methoxymethoxy)ethyl]anilin
Zu einer gerührten Lösung von 2-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-ethanol (2,9 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden unter Eiskühlung N,N-Diisopropylethylamin (3,0 ml) und Chlormethylmethylether (1,2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst, es wurde 3 % Platinsulfid auf Aktivkohle (feucht) (842 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde für 10 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, so daß 3-Chlor-4-[2-(methoxymethoxy)ethyl]anilin (2,0 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,92 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,31 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,70 – 3,90 (2H, m), 4,61 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz)
Bezugsbeispiel 8
Methyl-2-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino]-2-methylpropionat
Zu einer gerührten Lösung von 4-[2-(Benzyloxymethoxy)-ethyl]anilin (1,4 g) und 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanolhydrat (2,0 g) in Aceton (10 ml) wurde unter Eiskühlung in Abständen von 10 Minuten dreimal Kaliumhydroxid (2,9 g) gegeben (insgesamt 8,7 g), und das Gemisch wurde für 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Eiswasser gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 n Salzsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Dichlormethan (10 ml) und Methanol (5,0 ml) gelöst, es wurde eine Lösung von Diazomethan in Diethylether zugesetzt, bis die Reaktionslösung gefärbt war, und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, ergab die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1/1) Methyl-2-[[4-[2-(benzyloxymethoxy)ethyl]phenyl]amino]-2-methylpropionat (888 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,53 (6H, s), 2,79 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,97 (1H, br) 4,52 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 – 7,40 (5H, m)
Zu einer Lösung des Methyl-2-[[4-[2-(benzyloxymethoxy)ethyl]phenyl]amino]-2-methylpropionats (838 mg) in Methanol (10 ml) wurde 10 % Palladium auf Aktivkohle (180 mg) gegeben, und das Gemisch wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat bei reduziertem Druck eingeengt, so daß Methyl-2-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino]-2-methylpropionat (536 mg) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,55 (6H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,75 – 3,90 (2H, m), 4,00 (1H, br), 6,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Bezugsbeispiel 9
Ethyl-2-[[3-chlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino]-2-methylpropionat
Ethyl-2-[[3-chlor-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino]-2-methylpropionat wurde ähnlich wie im Bezugsbeispiel 8 beschrieben hergestellt, wobei 3-Chlor-4-[2-(methoxymethoxy)ethyl]anilin verwendet wurde, abgesehen vom Verestern durch Behandlung mit Thionylchlorid in einer Ethanollösung und dem Entfernen der Methoxymethylgruppe.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,54 (6H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,81 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Bezugsbeispiel 10
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)phenoxy]-2-methylpropionat
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-2-methylpropionat (474 mg) und Triphenylphosphin (591 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlung Kohlenstofftetrabromid (748 mg) gegeben, und das Gemisch wurde für 40 Minuten gerührt. Die grobe Reinigung des Reaktionsgemischs durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Diethylether) und die weitere Reinigung der Fraktion durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether = 10/1) ergaben Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)phenoxy]-2-methylpropionat (500 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,59 (6H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Bezugsbeispiel 11
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben hergestellt, wobei das entsprechende Phenethylalkohol-Derivat verwendet wurde.
Methyl-2-[[4-(2-bromethyl)phenyl]amino]-2-methylpropionat

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,55 (6H, s), 3,03 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,70 (3H, s), 4,03 (1H, br s), 6,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Ethyl-2-[[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenyl]amino]-2-methylpropionat

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (6H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,13 (1H, br s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz)

Beispiel 1
Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionat (Verbindung 1)
(1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol (70 mg) und Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenoxy]-2-methylpropionat (147 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst, der Lösung wurde N,N-Diisopropylethylamin (118 μl) zugegeben, und das Gemisch wurde für 2,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Aminopropylkieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol = 20/1) ergab Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenoxy]-2-methylpropionat (98 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,75 – 3,05 (5H, m), 3,20 (1H, br), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei das entsprechende Phenethylbromid-Derivat verwendet wurde.
Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionat (Verbindung 2)

¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,57 (3H, s), 1,58 (3H, s), 2,65 – 2,85 (4H, m), 2,90 – 3,00 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,72 (4H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz)

Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionat (Verbindung 3)

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 (6H, s), 2,50 – 2,90 (5H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,39 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,85 – 6,90 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropionat (Verbindung 4)

¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm: 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,23(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,54(6H, s), 2,14 (3H, s), 2,45 – 2,90 (5H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Methyl-2-[[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]pheny]amino]-2-methylpropionat (Verbindung 5)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,55 (6H, s), 2,55 – 2,80 (4H, m), 2,90 – 3,00 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ethyl-2-[[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]pheny]amino]-2-methylpropionat (Verbindung 6)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,70 – 2,90 (5H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,35 (2H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Beispiel 3
Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionathydrochlorid (Verbindung 7)
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionat (170 mg) in Ethylacetat (7,8 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 n Chlorwasserstoff in einer Ethylacetatlösung (200 μl) gegeben. Nachdem das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt worden war, wurde dem Rückstand Diethylether zugesetzt, und das Auffangen des unlöslichen Materials durch Filtration ergab Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionathydrochlorid (175 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,53 (6H, s), 3,05 – 3,40 (5H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,08 (1H, br s), 5,90 – 6,00 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,94 (2H, br), 9,41 (1H, s)
Spezifische Rotation: [α]_D ³⁰ = –84° (c = 1,20, Ethanol)
Beispiel 4
Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionathydrochlorid (Verbindung 8)
Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionathydrochlorid wurde ähnlich wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4- hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionat verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 (6H, s), 2,90 – 3,00 (2H, m), 3,10 – 3,40 (3H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (1H, br s), 5,90 – 6,00 (1H, m), 6,70 – 6,80 (4H, m), 7,10 – 7,25 (4H, m), 8,80 (2H, br), 9,42 (1H, s)
Spezifische Rotation: [α]_D ³¹ = –11,3° (c = 1,00, Ethanol)
Beispiel 5
2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionsäure (Verbindung 9)
Zu einer Lösung von 2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionat (2,39 g) in Ethanol (20 ml) wurde eine 2 n wäßrige Natriumhydroxidlösung (8,2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem gerührten Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung 2 n Salzsäure (8,2 ml) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde das azeotrope Konzentrieren mit Ethanol vorgenommen. Der Rückstand wurde mit Wasser (180 ml) gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, so daß 2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionsäure (2,02 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,70 – 3,10 (4H, m), 3,20 – 3,40 (1H, m), 5,05 (1H, br s), 6,65 – 6,80 (3H, m), 6,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Spezifische Rotation: [α]_D ³⁰ = –5,3° (c = 0,15, Methanol)
Beispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, wobei das entsprechende 2-Methylpropionat-Derivat verwendet wurde.
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydyroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpronionsäure (Verbindung 10)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (6H, s), 2,60 – 2,80 (2H, m), 2,90 – 3,05 (2H, m), 3,15 – 3,35 (1H, m), 5,05 (1H, br s), 6,70 – 6,75 (4H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,40 (1H, br) Spezifische Rotation: [α]_D ³¹ = –13,1° (c = 1,00, 1 n Salzsäure)

2-[2-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylyethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionsäure (Verbindung 11)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 (6H, s), 2,60 – 2,85 (2H, m), 2,90 – 3,50 (3H, m), 5,09 (1H, br s), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, s), 9,35 (2H, br) Spezifische Rotation: [α]_D ³¹ = –6,9° (c = 0,75, Essigsäure)

2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure (Verbindung 12)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (6H, s), 2,11 (3H, s), 2,60 – 2,80 (2H, m), 2,85 – 3,05 (2H, m), 3,10 – 3,35 (1H, m), 5,02 (1H, br s), 6,50 – 6,60 (1H, m), 6,65 – 6,75 (3H, m), 6,90 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz) Spezifische Rotation: [α]_D ³¹ = –10,0° (c = 0,36, Essigsäure)

2-[[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]amino]-2-methylpropionsäure (Verbindung 13)

¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (6H, s), 2,55 – 2,75 (2H, m), 2,85 – 3,00 (2H, m), 3,10 – 3,20 (1H, m), 4,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,70 – 6,80 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz) Spezifische Rotation: [α]_D ²⁹ = –8,2° (c = 1,00, Essigsäure)

2-[[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxynhenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]amino]-2-methylpropionsäure (Verbindung 14)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (6H, s), 2,60 – 2,90 (4H, m), 3,00 – 3,10 (1H, m), 4, 83 (1H, br s), 6,40 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Testbeispiel 1
Versuch zum Messen der stimulierenden Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor
Harnblasen von männlichen Frettchen (Körpergewicht 1100 bis 1400 g) wurden isoliert, und es wurden Streifen des glatten Muskels der Harnblase mit einer Länge von etwa 10 mm und einer Breite von etwa 2 mm präpariert. Der Versuch erfolgte mit der Magnus-Methode. Die Präparate wurden bei einer Spannung von 1 g einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, die bei 37 °C gehalten wurde, und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die Grundspannungen der Harnblase wurden mit einem Kraft-Weg-Wandler isometrisch gemessen und auf einem Rektigramm erfaßt.
Der Wirkstoff wurde dem Magnus-Bad etwa alle 5 Minuten kumulativ zugesetzt. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde als die Wirkstoffkonzentration ausgewertet, die erforderlich ist, um 50 % der Relaxation vor der Zugabe des Wirkstoffs zu erzeugen (d.h. der EC₅₀-Wert). Bei diesem Versuch wurde die Spannung des glatten Muskels der Harnblase vor der Zugabe des Wirkstoffs mit 100 % angegeben, und die Spannung der maximalen Relaxation nach der Zugabe von Forskolin mit einer Konzentration von 10^–5 m wurde mit 0 % angegeben. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Testbeispiel 2
Versuch zum Messen der stimulierenden Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor
Das Atrium von männlichen SD-Ratten (Körpergewicht 250 bis 400 g) wurde isoliert, und der Versuch wurde mit der Magnus-Methode durchgeführt. Die Präparate wurden bei einer Spannung von 0,5 g einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, die bei 37 °C gehalten wurde, und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die Kontraktionskraft des Herzens wurde mit einem Kraft-Weg-Wandler isometrisch gemessen, und die Herzrate wurde mit einem Tachometer auf einem Rektigramm erfaßt.
Der Wirkstoff wurde kumulativ zugesetzt. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde als die Wirkstoffkonzentration ausgewertet, die erforderlich ist, um eine 50%ige Zunahme der Herzrate pro Minute hervorzurufen (d.h. der EC₅₀-Wert). Bei diesem Versuch wurde die Zunahme der Herzrate pro Minute nach der Zugabe von 10^–8 m Isoproterenol mit 100 % angegeben. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Testbeispiel 3
Versuch zum Messen der stimulierenden Effekte auf den β₂-Adrenozeptor
Der Uterus von trächtigen SD-Ratten (21 Tage trächtig) wurde isoliert, und es wurden Längsstreifen mit einer Länge von etwa 15 mm und einer Breite von etwa 5 mm ohne basale Platte präpariert. Der Versuch wurde mit der Magnus-Methode durchgeführt. Die Präparate wurden bei einer Spannung von 0,5 g einer Locke-Ringer-Lösung ausgesetzt, die bei 37 °C gehalten wurde, und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die spontanen Kontraktionen des Myometriums wurden mit einem Kraft-Weg-Wandler isometrisch gemessen und auf einem Rektigramm erfaßt.
Der Wirkstoff wurde dem Magnus-Bad kumulativ alle 5 Minuten zugesetzt. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde als die Wirkstoffkonzentration ausgewertet, die erforderlich ist, um eine 50%ige Hemmung der Uteruskontraktion hervorzurufen (d.h. der EC₅₀-Wert), indem die Summe der Uteruskontraktionen innerhalb von 5 Minuten nach der Zugabe des Wirkstoffs mit der Summe der Unteruskontraktionen innerhalb von 5 Minuten vor der Zugabe des Wirkstoffs, die als 100 % angegeben wird, verglichen wurde. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Testbeispiel 4
Test der akuten Toxizität
Männlichen ICR-Ratten mit einem Alter von 4 Wochen wurde 2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropionsäure in einer Dosis von 400 mg/kg intravenös verabreicht. Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung wurde kein Tod der Tiere beobachtet.
Industrielle Anwendbarkeit
Die 2-Methylpropionsäure-Derivate mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß dieser Erfindung haben hervorragende stimulierende Wirkungen auf den β₃-Adrenozeptor und sind als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufenen Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufenen Erkrankungen vorteilhaft.

Claims

2-Methylpropionsäure-Derivat mit der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht; A für ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe steht; das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration angibt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration angibt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2-Methylpropionsäure-Derivat nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:
wobei R² für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht; A für ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe steht; das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration angibt; und das mit (S) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in der S-Konfi-guration angibt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein 2-Methylpropionsäure-Derivat nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Mittel für die Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen, das als Wirkstoff ein 2-Methylpropionsäure-Derivat nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Verwendung eines 2-Methylpropionsäure-Derivats nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Mittels zur Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen.
Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Fettsucht, Hyperglykämie, durch intestinale Hypermotilität hervorgerufene Erkrankungen, Pollakisurie, Harninkontinenz, Depression oder durch Gallensteine oder Hypermotilität des Gallengangs hervorgerufene Erkrankungen, gekennzeichnet durch die Verwendung eines 2-Methylpropionsäure-Derivats nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als wesentlichen Bestandteil.