DE69827137T2

DE69827137T2 - Aminoethylphenoxyessigsäure-derivate und medikamente zur schmerzlinderung und förderung der entfernung von konkrementen bei urolithiasis

Info

Publication number: DE69827137T2
Application number: DE69827137T
Authority: DE
Inventors: Tetsuro Minamiazumi-gun TAMAI; Nobuyuki Matsumoto-shi TANAKA; Hideyuki Minamiazumi-gun MURANAKA; Harunobu Minamiazumi-gun MUKAIYAMA; Akihito Minamiazumi-gun HIRABAYASHI; Masaaki Minamiazumi-gun SATO; Masuo Matsumoto-shi AKAHANE
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2018-07-16
Also published as: EP1002791A4; ID24062A; NO315422B1; PE99899A1; HUP0004055A3; BR9811483B1; KR100545473B1; EP1002791B1; AU754579B2; MY126743A; HK1028016A1; KR20010022124A; IL133863A0; HUP0004055A2; CN1265091A; PL338234A1; ES2231996T3; CZ2000272A3; RU2196130C2; ZA986580B

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die als Medikamente nützlich sind.
Allgemeiner Stand der Technik
Urolithiasis ist eine Erkrankung, bei der durch eine Reihe von Vorgängen, wie z. B. Keimbildung einer Harnkomponente, Kristallisation, Aggregation, Konkrementbildung und Vergrößerung im Lumen des gesamten Harnwegs von der Niere bis zur Harnröhre Steine gebildet werden. Der Harnfluß wird von den Steinen oft gehemmt, was zu einem Anstieg des Drucks im Harnleiter führt, so daß es zu Schmerzen kommt. Gegenwärtig werden für diese Schmerzen ein Analgetikum und ein Antispastikum verordnet. Die Verwendung des Analgetikums stellt jedoch nur eine vorübergehende symptomatische Therapie für diesen Schmerz dar, und es ist überhaupt nicht zu erwarten, daß Urolithiasis damit grundsätzlich behandelt wird.
Die Wirksamkeit eines Antispastikums, wie z. B. eines Anticholinergikums, ist ebenfalls unbefriedigend. Folglich werden vorteilhafte Medikamente für die kausale Behandlung von Urolithiasis, z.B. Medikamente gewünscht, die den Schmerz lindern und das Entfernen von Steinen unterstützen, indem der Harnleiter durch ihre stark entspannenden Wirkungen erweitert wird (The Journal of Urology, Bd. 152, S. 1095 bis 1098 (1994)).
Kürzlich wurde bestätigt, daß im menschlichen Harnleiter sowohl β₂- als auch β₃-Adrenorezeptoren als β-Adrenorezeptor-Unterarten vorliegen. Es wird berichtet, daß ein Wirkstoff, der sowohl auf β₂- als auch β₃-Adrenorezeptoren stimulierende Wirkungen ausübt, als Mittel zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung des Entfernens von Steinen bei Urolithiasis äußerst nützlich ist, da eine Verbindung mit stimulierenden Wirkungen sowohl auf β₂- als auch auf β₃-Adrenorezeptoren starke entspannende Wirkungen auf den Harnleiter ausübt (Veröffentlichte Internationale Anmeldung Nr. WO 97/19700).
Offenbarung der Erfindung
Die hier genannten Erfinder haben intensive Untersuchungen vorgenommen, um Verbindungen zu finden, die als Mittel zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung des Entfernens von Steinen bei Urolithiasis nützlich sind. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß bestimmte Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivate starke stimulierende Wirkungen sowohl auf β₂- als auch auf β₃-Adrenorezeptoren ausüben und hervorragende Entspannungswirkungen für den Harnleiter zeigen; dies bildet die Basis der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine mit einer Arylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom für ein Kohlenstoffatom in der (R)-Konfiguration steht;
und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom für ein Kohlenstoffatom in der (S)-Konfiguration steht;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung des Entfernens von Steinen, die als Wirkstoff ein Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung des Entfernens von Steinen bei Urolithiasis, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivats der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verwendungen eines Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivats der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Urolithiasis.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Urolithiasis, die dadurch gekennzeichnet sind, daß als wesentlicher Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung ein Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon verwendet wird.
In der vorliegenden Erfindung hat die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe; die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann mit einer Arylgruppe, wie einer Phenylgruppe und einer Naphthylgruppe, substituiert sein; und der Begriff "Halogenatom" steht für ein Floratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom.
Die mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können mit folgenden Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. hergestellt werden, wenn ein Phenylpropanolamin-Derivat der Formel:
wobei das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, der Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels mit der folgenden allgemeinen Formel unterzogen wird:
wobei R^1a für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine mit einer Arylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, X¹ für ein Chloratom oder ein Bromatom steht und R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat; und wobei die Estergruppe der entstandenen Verbindung je nach Bedarf auf übliche Weise hydrolysiert wird.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) können Verbindungen, die mit der folgenden allgemeinen Formel angegeben werden:
wobei R^1a, R², das mit in (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufgeführt haben, auch hergestellt werden, indem das entsprechende Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat (Verbindungen der nachstehend aufgeführten allgemeinen Formel (Ib)) verestert wird.
Das Phenylpropanolamin-Derivat der vorstehend aufgeführten Formel (II), das beim vorstehend genannten Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch übliches optisches Auflösen eines handelsüblichen enantiomeren Gemischs oder mit einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (J. Med. Chem., Bd. 20, Nr. 7, S. 978 bis 981 (1977)) hergestellt werden.
Die Alkylierungsmittel der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (III), die beim vorstehend genannten Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können hergestellt werden, indem ein Anisol-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei X² für ein Chloratom oder ein Bromatom steht und X¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z.B. Aluminiumchlorid, reagieren kann, die Methylgruppe je nach Bedarf entfernt wird, die Carbonylgruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Triethylsilan, reduziert wird, so daß ein Phenol-Derivat der folgenden allgemeinen Formel erhalten wird:
wobei R² und X¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben, und die entstandene Verbindung in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, mit einem Alkylhalogenacetat reagieren kann.
Die erfindungsgemäßen Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel (I), die mit den vorstehend aufgeführten Herstellungsverfahren erhalten werden, können mit herkömmlichen Trennverfahren, wie fraktioniertes Umkristallisieren, Reinigen unter Anwendung der Säulenchromatographie und Extrahieren mit einem Lösungsmittel, leicht abgetrennt und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel (I) können auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt werden. Zu Beispielen solcher Salze gehören Säureadditionssalze, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, gebildet werden, Säureadditionssalze, die mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Tartarsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Succinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Kohlensäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden, Salze einer anorganischen Base, wie z.B. ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz, ein Calciumsalz und ein Ammoniumsalz, und Salze, die mit organischen Basen, wie z.B. Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Pyridin und Lysin, gebildet werden.
Außerdem gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) auch deren Solvate mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Wasser und Ethanol.
Die den β₂-Adrenorezeptor stimulierenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) können unter Verwendung des Uterus einer trächtigen Ratte gemessen werden. Der EC₅₀-Wert (die Konzentration, die eine spontane Kontraktion um 50 % hemmt) von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure betrug z.B. 3,1 × 10^-8 m.
Die den β₃-Adrenorezeptor stimulierenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) können unter Verwendung des Harnleiters eines Frettchens gemessen werden. Der EC₅₀-Wert (die Konzentration, die eine spontane Kontraktion um 50 % hemmt) von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure betrug z.B. 1,4 × 10^–8 m.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) weisen folglich starke stimulierende Wirkungen sowohl auf den β₂- als auch auf den β₃-Adrenorezeptor aus und stellen nützliche Mittel zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung des Entfernens von Steinen, wie den spontanen Abgang von Steinen und das Entfernen von Steinen nach der Lithotripsie mit extrakorporalen Schockwellen bei Urolithiasis, dar.
In der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen bevorzugt, die im Vergleich mit den vorstehend genannten den β₂- und den β₃-Adrenorezptor stimulierenden Wirkungen geringere stimulierende Wirkungen für den β₁-Adrenorezptor haben, damit die Belastungen für das Herz geringer werden und keine Nebenwirkungen, wie Tachykardie, hervorgerufen werden. Einige erfindungsgemäße Verbindungen sind den β₂- und den β₃-Adrenorezeptor stimulierende Mittel mit geringeren stimulierenden Wirkungen für den β₁-Adrenorezeptor. Als Beispiele solcher Verbindungen können Verbindungen der allgemeinen Formel:
wobei R², das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon genannt werden.
Als in der vorliegenden Erfindung stärker bevorzugte Verbindungen können 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]phenoxy]essigsäure, 2-[3-Fluor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze davon genannt werden.
Bei einem Versuch zum Messen der den β₁-Adrenorezeptor stimulierenden Wirkungen unter Verwendung des Atriums einer Ratte hatte z.B. 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure den EC_Δ20-Wert (die Konzentration, um die Herzrate um 20 Schläge/Minute zu erhöhen) bei einer Konzentration von 1,3 × 10^-6 m.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) sehr sicher. Bei einem Test der akuten Toxizität mit Ratten wurden z.B. keine toten Ratten beobachtet, wenn eine einzige Verabreichung von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure mit 1000 mg/kg erfolgte.
Folglich haben die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon starke und äußerst vorteilhafte stimulierende Wirkungen auf sowohl den β₂-Adrenorezeptor als auch den β₃-Adrenorezeptor.
Wenn die erfindungsgemäßen Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon in der Praxis bei der Behandlung verwendet werden, dann werden sie oral oder parenteral in Form geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie Tabletten, Pulver, feine Granulate, Granulate, Kapseln, Injektionen und dergleichen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren formuliert werden, wobei herkömmliche pharmazeutische Träger, Corrigentien und andere Zusätze verwendet werden.
Über die Dosis wird in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Grad der Symptome und dergleichen jedes zu behandelnden Patienten angemessen entschieden, wobei sie im Falle der oralen Verabreichung etwa im Bereich von 1 bis 1000 mg pro Tag pro Erwachsenem und im Falle der parenteralen Verabreichung ungefähr im Bereich von 0,01 bis 100 mg pro Tag pro Erwachsenem liegt, und diese tägliche Dosis kann auf einige Dosen pro Tag aufgeteilt werden.
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird anhand folgender Bezugsbeispiele, Beispiele und Testbeispiele weiter ausführlicher erläutert. Die vorliegende Erfindung ist nicht darauf beschränkt.
Bezugsbeispiel 1
2'-Fluor-4-hydroxyphenacylbromid
Zu einer gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (17,5 g) in 1,2-Dichlorethan (146 ml) wurde unter Eiskühlung Bromacetylbromid (3,8 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch für 30 Minuten gerührt worden war, wurde dem Reaktionsgemisch 3-Fluoranisol (5,0 ml) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, ergab die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1) 2'-Fluor-4'-hydroxyphenacylbromid (518 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 4,78 (2H, s), 5,74 (1H, br s), 6,63 (1H, dd, J = 12,5, 2,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,92 (1 H, t, J = 8,7 Hz).
Bezugsbeispiel 2
2'-Chlor-4'-hydroxyphenacylbromid
2'-Chlor-4'-methoxyphenacylbromid wurde ähnlich wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-Chloranisol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz).
2'-Chlor-4'-methoxyphenacylbromid (451 mg) wurde in 1,2-Dichlorethan (8,6 ml) gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Aluminiumchlorid (690 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, ergab die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1) 2'-Chlor-4'-hydroxyphenacylbromid (295 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 4,54 (2H, s), 5,77 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz)
Bezugsbeispiel 3
4-(2-Bromethyl)-3-chlorphenol
Zu einer gerührten Lösung von 2'-Chlor-4'-hydroxyphenacylbromid (291 mg) in Dichlormethan (6,0 ml) wurden bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (900 μl) und Triethylsilan (610 μl) gegeben, und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, ergab die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1) 4-(2-Bromethyl)-3-chlorphenol (183 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,21 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,01 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz)
Bezugsbeispiel 4
4-(2-Bromethyl)-3-fluorphenol
4-(2-Bromoethyl)-3-fluorphenol wurde ähnlich wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben unter Verwendung von 2'-Fluor-4'-hydroxyphenacylbromid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,50 – 6,60 (2H, m), 7,00 – 7,10 (1 H, m)
Bezugsbeispiel 5
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl-3-chlorphenoxy]acetat
Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Bromethyl)-3-chlorphenol (158 mg) in Aceton (7 ml) wurden bei Raumtemperatur Kaliumcarbonat (139 mg) and Ethylbromacetat (89 μl) gegeben. Nachdem das Gemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das unlösliche Material abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7/1) ergab Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenoxy]acetat (193 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz)
Bezugsbeispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Bromessigsäure-Derivats und Phenol-Derivats hergestellt.
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)phenoxy]acetat
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-fluorphenoxy]acetat
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,60 – 6,70 (2H, m), 7,12 (1 H, t, J = 8,6 Hz)
Benzyl-2-4-(2-bromethyl)-3-fluorphenoxy]acetat
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,64 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,55 – 6,70 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,7 Hz)
Beispiel 1
Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (Verbindung 1)
Eine Lösung von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol (97 mg), Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorphenoxy]acetat (187 mg) and N,N-Diisopropylethylamin (203 μl) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde für 10 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, ergab die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Aminopropyl-Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol = 30/1) Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (75 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 – 3,05 (5H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,65 – 6,80 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz)
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung des entsprechenden Phenoxyacetat-Derivats hergestellt.
Ethyl-2-[4-[2-[[(1S 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (Verbindung 2)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 – 2,80 (4H, m), 2,90 – 3,05 (1H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,47 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Ethyl-2-[3-fluor-4-[2-[[(1S 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (Verbindung 3)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 – 2,80 (5H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35 – 4,45 (1H, m), 4,78 (2H, s), 4,80 – 4,90 (1H, m), 6,65 – 6,80 (4H, m), 7,05 – 7,20 (3H, m), 9,18 (1H, br)
Benzyl-2-[3-fluor-4-[2-[[(1S 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (Verbindung 4)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,30 (1 H, br), 2,55 – 2,80 (5H, m), 4,41 (1 H, br s), 4,80 – 4,95 (3H, m), 5,20 (2H, s), 6,60 – 6,80 (4H, m), 7,00 – 7,20 (3H, m), 7,25 – 7,45 (5H, m), 9,20 (1H, br)
Beispiel 3
Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxynhenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetathydrochlorid (Verbindung 5)
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (120 mg) in Ethylacetat (2,0 ml) wurde unter Eiskühlung eine 4 n Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung (220 μl) gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Auffangen der entstandenen Niederschläge durch Filtration ergab Ethyl- 2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetathydrochlorid (110 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,05 – 3,20 (4H, m), 3,25 – 3,40 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,06 (1 H, br), 5,97 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (2H, br), 9,42 (1H, s)
Spezifische Rotation: [α]_D ²⁵ = –9,2° (c = 0,50, Methanol)
Beispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei die entsprechenden Phenoxyessigsäure-Derivate verwendet wurden.
Ethyl-2-[3-fluor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetathydrochlorid (Verbindung 6)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 – 3,05 (2H, m), 3,10 – 3,40 (3H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,81 (2H, s), 5,03 (1H, br s), 5,97 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,70 – 6,85 (3H, m), 6,87 (1H, dd, J = 12,0, 2,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,7 Hz), 8,75 (2H, br), 9,41 (1H, s)
Spezifische Rotation: [α]_D ³² = –10.0° (c = 0,74, Methanol)
Benzyl-2-[3-fluor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl]-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetathydrochlorid (Verbindung 7)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,95 – 3,45 (5H, m), 4,90 (2H, s), 5,03 (1H, br s), 5,20 (2H, s), 5,98 (1H, br s), 6,70 – 6,85 (3H, m), 6,88 (1H, dd, J = 12,0, 2,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,30 – 7,45 (5H, m), 8,80 (2H, br), 9,41 (1H, s)
Spezifische Rotation: [α]_D ³² = –8.7° (c = 1,20, Methanol)
Beispiel 5
2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (Verbindung 8)
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (63 mg) in Ethanol (775 μl) wurde bei Raumtemperatur eine 1 n wäßrige Natriumhydroxidlösung (465 μl) gegeben. Nachdem das Gemisch für 20 Stunden gerührt worden war, wurde dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und unter Rühren 1 n Salzsäure (465 μl) zugesetzt. Das Auffangen der entstandenen Niederschläge durch Filtration ergab 2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (44 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 – 2,80 (2H, m), 2,90 – 3,05 (2H, m), 3,20 – 3,35 (1H, m), 4,30 – 4,45 (2H, m), 5,05 – 5,15 (1H, m), 6,70 – 6,80 (3H, m), 6,86 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Spezifische Rotation: [α]_D ²⁵ = –5.7° (c = 0,56, 1n Salzsäure)
Beispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 5 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Phenoxyessigsäure-Derivats hergestellt.
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (Verbindung 9)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,55 – 2,75 (2H, m), 2,90 – 3,05 (2H, m), 3,15 – 3,25 (1H, m), 4,34 (2H, s), 5,00 – 5,10 (1H, m), 6,65 – 6,80 (4H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,40 (1 H, br)
Spezifische Rotation: [α]_D ²⁵ = –10.0° (c = 1,06, 1n Salzsäure)
2-[3-Fluor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (Verbindung 10)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 – 2,70 (2H, m), 2,85 – 3,00 (2H, m), 3,15 – 3,30 (1 H, m), 4,30 – 4,50 (2H, m), 5,00 – 5,15 (1H, m), 6,55 – 6,70 (2H, m), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,40 (2H, br)
Spezifische Rotation: [α]_D ²⁵ = –6.6° (c = 1,19, Essigsäure)
Beispiel 7
Benzyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetathydrochlorid (Verbindung 11)
Eine Lösung von 2-[3-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (200 mg) und Methansulfonsäure (38 μl) in Benzylalkohol (1,0 ml) wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reinigen des Reaktionsgemischs durch Mitteldruck-Flüssigkeitssäulenchromatographie über Aminopropyl-Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol = 20/1) ergab Benzyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (136 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,75 – 3,05 (5H, m), 4,54 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,65 – 6,75 (3H, m), 6,86 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 – 7,45 (5H, m)
Zu einer gerührten Lösung von Benzyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (136 mg) in Ethylacetat (2,0 ml) wurde unter Eiskühlung eine 4 n Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung (161 μl) gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Auffangen der entstandenen Niederschläge durch Filtration ergab Benzyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetathydrochlorid (137 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,00 – 3,20 (4H, m), 3,30 – 3,45 (1H, m), 4,92 (2H, s), 5,03 (1H, br), 5,20 (2H, s), 5,97 (1H, br s), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 – 7,45 (6H, m), 8,75 (2H, br), 9,38 (1H, s)
Spezifische Rotation: [α]_D ²⁵ = –6.4° (c = 0,53, Methanol)
Beispiel 8
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 7 beschrieben unter Verwendung von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure hergestellt.
Benzyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat (Verbindung 12)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,65 – 2,85 (4H, m), 2,90 – 3,05 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,66 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 – 7,40 (5H, m)
Benzyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetathydrochlorid (Verbindung 13)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,90 – 3,00 (2H, m), 3,10 – 3,40 (3H, m), 4,85 (2H, s), 5,03 (1H, br s), 5,19 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 – 7,45 (5H, m), 8,70 (2H, br), 9,41 (1H, s)
Spezifische Rotation: [α]_D ²⁵ = –8.3° (c = 0,51, Methanol)
Testbeispiel 1
Stimulierende Wirkungen auf den β₂-Adrenorezeptor
Der Uterus von trächtigen SD-Ratten (21 Tage trächtig) wurde isoliert, und es wurden Längsstreifen des glatten Muskels mit einer Länge von etwa 15 mm und einer Breite von etwa 5 mm präpariert, die ohne Basallamina waren. Der Versuch erfolgte gemäß der Magnus-Methode. Die Präparate wurden mit einer Spannung von 1 g einer Locke-Ringer-Lösung ausgesetzt, die bei 37°C gehalten und mit einem Gemisch von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast wurde. Die spontanen Kontraktionen des Myometriums wurden mit einem Kraft-Weg-Wandler isometrisch gemessen und mit einem Rektigraphen aufgezeichnet.
Der Wirkstoff wurde dem Magnus-Bad alle 5 Minuten kumulativ zugesetzt. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde als Konzentration des Wirkstoffs ausgewertet, die erforderlich ist, um eine 50 %ige Hemmung der Uteruskontraktionen hervorzurufen (d.h. der EC₅₀-Wert), indem die Summe der Uteruskontraktionen innerhalb von 5 Minuten nach der Zugabe des Wirkstoffs mit der Summe der Uteruskontraktionen innerhalb von 5 Minuten vor der Zugabe des Wirkstoffs (100 %) verglichen wurden. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Testbeispiel 2
Stimulierende Wirkungen auf den β₂-Adrenorezeptor
Harnleiter von männlichen Frettchen (Körpergewicht 1100 bis 1400 g) wurden isoliert. Nach dem Entfernen des Bindegewebes wurden Längsstreifen des glatten Muskels mit einer Länge von etwa 20 mm präpariert. Der Versuch erfolgte mit der Magnus-Methode. Die Präparate wurden mit einer Spannung von 0,5 g einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, die bei 37°C gehalten und mit einem Gemisch von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast wurde. Die spontanen Kontraktionen der Harnleiter wurden mit einem Kraft-Weg-Wandler isometrisch gemessen und mit einem Rektigraphen aufgezeichnet.
Der Wirkstoff wurde dem Magnus-Bad alle 3 Minuten kumulativ zugesetzt. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde als Konzentration des Wirkstoffs ausgewertet, die erforderlich ist, um eine 50 %ige Hemmung der Harnleiterkontraktionen hervorzurufen (d.h. der EC₅₀-Wert), indem die Summe der Harnleiterkontraktionen innerhalb von 3 Minuten nach der Zugabe des Wirkstoffs mit der Summe der Harnleiterkontraktionen innerhalb von 3 Minuten vor der Zugabe des Wirkstoffs (100 %) verglichen wurden. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Testbeispiel 3
Stimulierende Wirkungen auf den β₁-Adrenorezeptor
Atria männlicher SD-Ratten (Körpergewicht 350 bis 400 g) wurden isoliert, und der Versuch erfolgte nach der Magnus-Methode. Die Präparate wurden mit einer Spannung von 1 g einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, die bei 37°C gehalten und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast wurde. Die Kontraktionskraft des Herzens wurde mit einem Kraft-Weg-Wandler isometrisch gemessen und mit einem Rektigraphen aufgezeichnet.
Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde als molare Konzentration ausgewertet, die erforderlich ist, um eine Zunahme der Herzrate von 20 Schlägen/Minute hervorzurufen (d.h. der EC_Δ20-Wert). Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Testbeispiel 4
Test der akuten Toxizität
Männlichen, 4 Wochen alten ICR-Ratten wurde 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure mit 1000 mg/kg auf einmal intravenös verabreicht. Innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung wurden im Verlauf der Zeit keine toten Ratten beobachtet.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon mit der vorstehenden allgemeinen Formel (I) haben stimulierende Wirkungen sowohl auf den β₂- als auch auf den β₃-Adrenorezeptor und zeigen starke Entspannungswirkungen auf den Harnleiter. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst nützliche Verbindungen als Medikamente, wie z.B als Mittel zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung des Entfernens von Steinen bei Urolithiasis.

Claims

Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine mit einer Arylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom für ein Kohlenstoffatom in der (R)-Konfiguration steht; und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom für ein Kohlenstoffatom in der (S)-Konfiguration steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:
wobei R² für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; das mit (R) bezeichnete Kohlenstoffatom für ein Kohlenstoffatom in der (R)-Konfiguration steht; und das mit (S) bezeichnete Kohlenstoffatom für ein Kohlenstoffatom in der (S)-Konfiguration steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2-[4-[2-[[(1S,1R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2-[3-Fluor-4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Mittel zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung des Entfernens von Steinen bei Harnsteinleiden, das als Wirkstoff ein Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivat nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweist.
Verwendung eines Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivats nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Harnsteinleiden.
Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Harnsteinleiden, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivats nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als wesentlichen Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung.