WO2005077355A1

WO2005077355A1 - 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物

Info

Publication number: WO2005077355A1
Application number: PCT/JP2005/001335
Authority: WO
Inventors: Yoshitaka Tomiyama
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-02-12
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2005-08-25
Also published as: JP4843313B2; TW200533337A; JPWO2005077355A1

Abstract

　食道アカラシア、食道痙攣及び嚥下障害等の食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療に有用な、下記一般式（Ｉ）で表されるアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物等に関するものである。式中のR1は水素原子、低級アルキル基またはアルアルキル基であり、R2は水素原子又はハロゲン原子であり、（R）が付された炭素原子は（R）配置の炭素原子であり、（S）が付された炭素原子は（S）配置の炭素原子である。　　　　

Description

食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物技術分野

[0001] 本発明は、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療に有用な医薬組成物等に関するものである。

[0002] 更に詳しく述べれば、本発明は、一般式

[0003] [化 1]

〔式中の R¹は水素原子、低級アルキル基またはアルアルキル基であり、 R²は水素原子又はハロゲン原子であり、 (R)が付された炭素原子は (R)配置の炭素原子であり、 (S)が付された炭素原子は (S)配置の炭素原子である〕で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療に有用な医薬組成物等に関するものである。

背景技術

[0004] 食道の構造は、上部食道括約筋、食道体部および下部食道括約筋からなり、食道体部の上部は横紋筋で、下部は平滑筋で構成されている。これらの部位に収縮や過緊張などの運動障害が起こると、食道の蠕動運動や下部食道括約筋機能が障害され、嚥下障害ゃ嚥下時の胸痛などを引き起こす。例えば、食道ァカラシァゃ食道痙攣等の疾患では、食道の蠕動運動や下部食道括約筋機能が障害され、嚥下障害等力 S起こる。更に、これらの疾患に、嚥下障害、逆流感、胸痛、口内逆流、体重減少、吐血、胸やけ、唾液分泌過多、咳、上腹部の痛み等の症状を伴う場合がある (非特許文献 1一 4参照)。 [0005] これらの疾患または症状の治療方法として、例えば、緊張により狭窄している下部食道括約筋を拡げる目的で、内視鏡下に拡張バルーンを挿入し通過障害を改善させる強制拡張術や外科的な食道切開術が行われる。また、薬物療法としては、ニトログリセリンの舌下錠等の亜硝酸ィ匕合物、カルシウムチャンネル遮断薬の-フエジピンゃ抗コリン作用薬の臭化メチルオタタトロピン等が使用される場合がある。しかしながら、それらの薬物は、血圧低下等の循環器系への副作用が危惧されるため、安全かつ有効性の高!、薬剤の早期開発が切望されてヽる。

[0006] 前記一般式 (I)で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、選択的な β 2および β 3アドレナリン受容体刺激作用を併せ持っており、 β 1アドレナリン受容体刺激作用による心臓等の循環器系への副作用が軽減された、尿路結石症の疼痛緩和および排泄促進剤として有用であることが報告されている (特許文献 1参照)。しかし、これらの化合物が、食道を弛緩し、食道ァカラシァ、食道痙攣及び嚥下障害治療等に有用であることは何ら知られておらず、開示も示唆もない。

[0007] 特許文献 1：国際公開第 99Ζ005090号パンフレット

非特許文献 1 :福島雅典総監修、メルクマニュアル第 17版日本語版「食道疾患」、 [online],万有製薬株式会社、 [平成 15年 2月 6日検索]、インターネットく URL:

http:/ 1 merckmanual.banyu.co.jp/〉

非特許文献 2 :カレント'メディカル診断と治療、日経 BP社、 2003年、 p.554-555, 570-571

非特許文献 3 :今日の治療指針 2004年版、医学書院、 2004年、 p.320

非特許文献 4:消ィ匕器病、羊土社、 1996年 9月 25日、 p.99- 100

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 本発明の目的は、食道の運動障害を伴う疾患、例えば食道ァカラシァ等の予防または治療に有用な医薬組成物等を提供することである。

課題を解決するための手段

[0009] 本発明者は、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療に有用な薬剤を見出すべく鋭意研究した結果、前記一般式 (I)で表される化合物が、優れた食道の弛緩作用を有するという知見を得、本発明を成すに至った。

[0010] すなわち本発明は、

(1)前記一般式 (I)で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物；

(2)有効成分が、 2—〔3—フルォロー4ー〔2—〔〔（13,21¾—2—ヒドロキシー2—(4ーヒドロキシフエ-ル）—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ベンジル、 2—〔3—クロロー 4—〔2—〔〔（ IS, 2R)—2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔3—フルォロ— 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕アミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、前記（1)記載の医薬組成物；

(3)有効成分が、 2-〔4一〔2—〔〔（ 1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフニル）ー1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸またはその薬理学的に許容される塩である、前記（2)記載の医薬組成物；

(4)食道の運動障害を伴う疾患が、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状である、前記（1)一 (3)の、ずれかに記載の医薬組成物；

(5)食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤を 1種類以上組み合わせて用いられる、前記（1)一（4)のいずれかに記載の医薬組成物；

(6)食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤が、カルシウムチャンネル遮断薬、抗コリン作用薬、亜硝酸化合物、キサンチン誘導体から選択される薬剤である、前記（5)記載の医薬組成物；

[0011] (7)前記一般式 (I)で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療方法；

(8)投与薬物が、 2—〔3—フルオロー 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ベンジル、 2—〔3 クロロー 4—〔2—〔〔（ IS, 2R)—2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔3 フルォロ— 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕アミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、前記（7)記載の予防または治療方法；

(9)投与薬物が、 2-〔4 〔2—〔〔（ 1S,2R)—2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエニル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸またはその薬理学的に許容される塩である、前記（8)記載の予防または治療方法；

(10)食道の運動障害を伴う疾患が、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状である、前記（7)—（9)のいずれかに記載の予防または治療方法；

(11)更に、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の少なくとも 1種類の薬剤を投与することを特徴とする、前記 (7)— (10)の、ずれかに記載の予防または治療方法；

(12)食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤が、カルシウムチャンネル遮断薬、抗コリン作用薬、亜硝酸化合物、キサンチン誘導体から選択される薬剤である、前記（11)記載の予防または治療方法；

(13)食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物を製造するための、前記一般式 (I)で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用；

(14)使用薬物力 2—〔3—フルォロー4ー〔2—〔〔（13,21¾—2—ヒドロキシー2—(4ーヒドロキシフエ-ル )ー1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ベンジル、 2—〔3—クロロ 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フヱノキシ〕酢酸、 2—〔4ー〔2—〔〔（lS,2R)—2—ヒドロキシー2—(4ーヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔3 フルォロー 4—〔2—〔〔（ IS, 2R)—2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である、前記（13)記載の使用；

(15)使用薬物が、 2—〔4ー〔2—〔〔（13,21¾—2—ヒドロキシー2—(4ーヒドロキシフェ-ル ) 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸またはその薬理学的に許容される塩である、前記（14)記載の使用；

(16)食道の運動障害を伴う疾患が、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状である、前記（13)—（15)のいずれかに記載の使用；

(17)更に、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の少なくとも 1種類の薬剤を使用することを特徴とする、前記（13)—（16)のいずれかに記載の使用；

(18)食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤が、カルシウムチャンネル遮断薬、抗コリン作用薬、亜硝酸化合物、キサンチン誘導体から選択される薬剤である、前記（17)記載の使用；などに関するものである。

[0013] 前記一般式 (I)で表される化合物の食道弛緩作用は、例えば、摘出ラット下部食道括約筋を用いて、カルバコール誘発の持続性 tonic収縮に対する低下作用により評価できる。

[0014] その結果、前記一般式 (I)の化合物は、強力な食道弛緩作用を有し、従って、食道ァカラシァ、食道痙攣および嚥下障害等、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療にきわめて有用である。

[0015] 本発明の食道の運動障害を伴う疾患としては、例えば、食道ァカラシァ、食道痙攣、およびそれらに伴う嚥下障害、逆流感、胸痛、口内逆流、体重減少、吐血、胸やけ、唾液分泌過多、咳、上腹部の痛み等の諸症状を挙げることができ、前記一般式 (I) の化合物は、特に食道ァカラシァ、食道痙攣、およびそれらに伴う嚥下障害に適している。

[0016] 本発明にお、て、低級アルキル基とはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1一 6のアルキル基を表し、アルアルキル基とはフエニル基またはナフチル基等のァリール基で置換された前記低級アルキル基を表し、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を表す。 [0017] 前記一般式 (I)で表される化合物において、好ましい化合物としては、例えば、 2—〔 3—フルオロー 4—〔2—〔〔（ IS, 2R)—2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ベンジル、 2—〔3 クロロー 4—〔2—〔〔（1S,2R )—2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（ 1 S, 2R)—2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフヱ-ル) 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フヱノキシ〕酢酸、 2—〔3 フルオロー 4ー〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル) 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられ、特に好ましいィ匕合物としては、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)一 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸 (以下、化合物 1と、う）およびその薬理学的に許容される塩が挙げられる。

[0018] 前記一般式 (I)で表される化合物の製法は種々知られており、文献記載の方法等により容易に製造することができる (前記特許文献 1参照)。

[0019] 前記一般式 (I)で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジン等の有機ァミンとの塩、アミノ酸との塩を挙げることができる。

[0020] 前記一般式 (I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。また、本発明の当該化合物には、結晶多形も含まれる（例えば、特開平 12— 212137号公報、特開平 12— 212138号公報、特開平 1 2-212139号公報、国際公開第 00Z043350号パンフレット参照)。

[0021] また、前記一般式 (I)で表される化合物は、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤を 1種類以上組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用できる他の薬剤としては、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬 (二フヱジピン、ジルチアゼム等）、抗コリン作用薬 (硫酸アト口ピン等）、亜硝酸化合物（ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等）、キサンチン誘導体 (テオフィリン等)等を挙げることができる。

[0022] 前記一般式 (I)で表される化合物と上記の他の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態も含み、本発明の当該化合物と上記の他の薬剤を組み合わせて用いられる医薬組成物とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。

[0023] 前記一般式 (I)で表される化合物は、 1種類又はそれ以上の上記の他の薬剤と適宜組み合わせて使用することにより、上記の疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する上記の薬剤の副作用を回避又は軽減させることがでさる。

[0024] 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

[0025] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳ィ匕剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。

[0026] 例えば、散剤は、前記一般式 (I)で表される化合物に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して散剤とする。

[0027] 例えば、錠剤は、前記一般式 (I)で表される化合物に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。

[0028] 例えば、カプセル剤は、前記一般式 (I)で表される化合物に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。 [0029] 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式 (I)で表される化合物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 1—1000 mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1日当たり概ね 0.01 mg— 100 mgの範囲で一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合、前記一般式 (I)で表される化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。

発明の効果

[0030] 本発明の医薬組成物は、優れた食道弛緩作用を示す。本発明により食道ァカラシァ、食道痙攣及び嚥下障害等の食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療に有用な医薬組成物等を提供することができる。

図面の簡単な説明

[0031] [図 1]図 1は、摘出ラット下部食道括約筋を用いた、前記化合物 1の食道弛緩作用を示す。横軸は薬物濃度 (log M)を、縦軸は薬物添加前を 100%、 10 /z Mフオルスコリン添加した時を 0%としたときの収縮高（％)を示す。ー參一は本発明の前記化合物 1 添加群を示す。

発明を実施するための最良の形態

[0032] 本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明する。

実施例 1

[0033] 摘出ラット下部食道括約筋に対する作用

ラットを放血致死させ開腹した後、下部食道括約筋を摘出し、管状標本を作製した。標本を 95% 0と 5% CO混合ガスを通気した 37°C, 10 mLの Krebs液を満たした

2 2

organ bathに懸垂し、約 0.3 gの初期負荷をかけた。下部食道括約筋収縮は張力トランスデューサ一力ひずみ圧力アンプを介して等尺性に導出し、ペン書き記録器に記録した。 1 μ Μカルバコールで tonic収縮を誘発した後に、被験薬物を organ bathに累積的に添加した。 10 Mフオルスコリンを添加して最大弛緩反応を惹起した。薬物添加前の収縮高を 100%、 10 Mフオルスコリン添加後の収縮高を 0%とし、被験薬物の各濃度における収縮高を百分率 (6例の平均値士標準誤差)として算出した。結果は、図 1に示す通りである。

[0034] 以上のように、前記一般式 (I)の化合物は、摘出ラット下部食道括約筋での力ルバコール誘発収縮に対し、強力かつ濃度依存的な低下作用を示した。

産業上の利用可能性

[0035] 本発明の医薬組成物は、優れた食道弛緩作用を発現する。それ故、本発明により、食道ァカラシァおよび食道痙攣等の食道の運動障害を伴う疾患に極めて有用な医薬組成物等を提供することができる。

Claims

〔式中の R¹は水素原子、低級アルキル基またはアルアルキル基であり、 R²は水素原子又はハロゲン原子であり、 (R)が付された炭素原子は (R)配置の炭素原子であり、 (S)が付された炭素原子は (S)配置の炭素原子である〕で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物。

[2] 有効成分が、 2—〔3—フルォロー4ー〔2—〔〔（13,21¾—2—ヒドロキシー2—(4ーヒドロキシフエ-ル）—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ベンジル、 2—〔3 クロ口 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔3 フルオロー 4 〔2—〔〔（lS,2R)—2—ヒドロキシー 2—(4ーヒドロキシフエ-ル )ー1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項 1記載の医薬組成物。

[3] 有効成分が、 2—〔4ー〔2—〔〔（13,21¾—2—ヒドロキシー2—(4ーヒドロキシフェ-ル)ー1 メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 2記載の医薬組成物。

[4] 食道の運動障害を伴う疾患が、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状である、請求項 1一 3のいずれかに記載の医薬組成物。

[5] 食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤を 1種類以上組み合わせて用いられる、請求項 1一 4のいずれかに記載の医薬組成物。

[6] 食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤力カルシウムチャンネル遮断薬、抗コリン作用薬、亜硝酸化合物、キサンチン誘導体から選択される薬剤である、請求項 5記載の医薬組成物。

[7] 一般式

[化 2]

〔式中の R¹は水素原子、低級アルキル基またはアルアルキル基であり、 R²は水素原子又はハロゲン原子であり、 (R)が付された炭素原子は (R)配置の炭素原子であり、 (S)が付された炭素原子は (S)配置の炭素原子である〕で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療方法。

[8] 投与薬物が、 2—〔3 フルオロー 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ベンジル、 2—〔3 クロ口 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔3 フルオロー 4 〔2—〔〔（lS,2R)—2—ヒドロキシー 2—(4ーヒドロキシフエ-ル )ー1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項 7記載の予防または治療方法。

[9] 投与薬物が、 2—〔4ー〔2—〔〔（13,21¾—2—ヒドロキシー2—(4ーヒドロキシフェ-ル)ー1 メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 8記載の予防または治療方法。 [10] 食道の運動障害を伴う疾患が、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状である、請求項 7— 9の、ずれかに記載の予防または治療方法。

[11] 更に、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の少なくとも 1種類の薬剤を投与することを特徴とする、請求項 7— 10のいずれかに記載の予防または治療方法。

[12] 食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤力カルシウムチャンネル遮断薬、抗コリン作用薬、亜硝酸化合物、キサンチン誘導体力も選択される薬剤である、請求項 11記載の予防または治療方法。

[13] 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物を製造するための、一般式

[化 3]

〔式中の R¹は水素原子、低級アルキル基またはアルアルキル基であり、 R²は水素原子又はハロゲン原子であり、 (R)が付された炭素原子は (R)配置の炭素原子であり、 (S)が付された炭素原子は (S)配置の炭素原子である〕で表されるアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

使用薬物が、 2—〔3 フルオロー 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）—1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ベンジル、 2—〔3 クロ口 4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、 2—〔3 フルオロー 4 〔2—〔〔（lS,2R)—2—ヒドロキシー 2—(4ーヒドロキシフエ-ル )ー1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フヱノキシ〕酢酸から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 13記載の使用。 [15] 使用薬物が、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)— 1— メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸またはその薬理学的に許容される塩である、請求項 14記載の使用。

[16] 食道の運動障害を伴う疾患が、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状である、請求項 13— 15のいずれかに記載の使用。

[17] 更に、食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の少なくとも 1種類の薬剤を使用することを特徴とする、請求項 13— 16のいずれか〖こ記載の使用。

[18] 食道ァカラシァ、食道痙攣、またはそれらに伴う諸症状に対して用いられる他の薬剤力カルシウムチャンネル遮断薬、抗コリン作用薬、亜硝酸化合物、キサンチン誘導体から選択される薬剤である、請求項 17記載の使用。