JP2013511556A - 肺高血圧症の処置のためのニトロキシル供与体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ヒドロキシル供与体またはその薬学的に許容し得る塩を使用して、肺高血圧症の発病または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法に関する。本発明はさらに、ヒドロキシル供与体またはその薬学的に許容し得る塩を使用して、平均肺動脈圧を低下させる方法に関する。

Description

本出願は、２００９年１１月２３日出願の米国仮出願第61/263,698号および２００９年１１月２４日出願の米国仮出願第61/264,129号の利益を請求し、当該出願の内容全体は、参照によって本出願中に組込まれる。

肺高血圧症（ＰＨ）は、肺の動脈（肺動脈）における高められた血圧によって特徴づけられる状態の群についての総称である。ＰＨを有する患者において、特徴的な変化は、肺循環内で起こる。これらの変化は、裏層の肥厚および肺小血管の閉塞を含む。これらの変化の結果、肺循環における圧力は上昇し、血管を通って流れる血液中の抵抗は増大する。この増大した抵抗は、それが血液を肺に送り込むためにより激しく作動しなければならないため、心臓の右側に対して負担をかける。この負担は、心臓を拡大させ得る。最終的には、心不全が発症し得る。

ＰＨの世界保健機関（ＷＨＯ）の分類^１は、Dana Point, Californiaにおける2008 4^th World Conferenceにおいて更新されたように、５つの群を含む。

ＷＨＯ１群は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を表す。ＰＡＨは、前毛細血管肺動脈の狭小化により特徴づけられるＰＨの特に進行性の形態である。これらの前毛細血管肺動脈の閉塞によって、増大した肺血管抵抗および潜在的には右心不全および時期尚早の死がもたらされる。ＰＡＨの臨床的特徴は、持続的に高められた平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）、これと組み合わせて正常な肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）および高められた肺血管抵抗（ＰＶＲ）を含む。ＰＡＨの診断は、これらの血行力学的測定を逸脱する臨床的パラメーターを含み得、それは、前毛細血管ＰＨ、肺高血圧症性動脈症（通常叢状障害を伴う）、遅い臨床的発病（数か月、数年）および進行性劣化によって特徴づけられる慢性の時間経過（数年）を含む。

ＷＨＯ２群は、左心疾患によるＰＨを表す。左心疾患のタイプは、収縮不全、拡張機能障害および弁膜疾患を含む。
他のＷＨＯ群は、肺疾患および／または低酸素症によるＰＨ（３群）、慢性血栓塞栓性ＰＨ（４群）および不明瞭な多因子性機構を伴うＰＨ（５群）を含む。

現在のＷＨＯの分類にもかかわらず、いくつかの文献は、尚「原発性の」および「続発性の」ＰＨのより古い分類体系に言及している。原発性のＰＨは、特発性のＰＨを指し、一方続発性のＰＨは、他の医学的状態から発症するＰＨを指す。例えば、より古い分類体系の下では、左心疾患によるＰＨは、左心疾患に対して続発性のＰＨとして分類された。

ＰＨのための現在の療法は、酸素補給、利尿薬、経口血管拡張薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬、抗凝固薬、変力薬、プロスタノイド、エンドセリン受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼ５型阻害剤を含む。そのような療法がある成功に遭遇している一方、多くのＰＨ患者は、これらの療法に応答しない。したがって、ＰＨのための追加の安全かつ有効な処置についての必要性が残る。

図１は、ラットにおける平均肺動脈圧および収縮の（ピーク）肺動脈圧（ＰＡＰ）に対するニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。 図２は、ラットにおける平均動脈圧（ＭＰＡＰ）および心拍数に対するニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。 図３は、イヌにおける、低酸素症期間の間の正常酸素圧期間に対する収縮の肺動脈圧（ＳＰＡＰ）の平均の変化に対する、クエン酸シルデナフィルと比較してのニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。

定義
他に明確に示さない限り、本明細書中で使用する以下の用語は、以下に示す意味を有する。
「a」、「an」などは、1つまたは２つ以上を指す。
「アラルキル」は、アリール部分が基本構造にアルキル残基を介して付着している残基を指す。例は、ベンジル（−ＣＨ_２−Ｐｈ）、フェネチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ）、フェニルビニル（−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ）、フェニルアリルなどを含む。

「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）置換アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環および−Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、またこれを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義した通りであるか、またはさもなければ当該分野において知られている。

「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂを指し、ここで各々のＲ_ａおよびＲ_ｂ基は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され、またはＲ_ａおよびＲ_ｂ基は、窒素原子とともに結合して、複素環または置換複素環を形成することができる。アシルアミノ部分の１つの例は、−Ｃ（Ｏ）モルホリノである。

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、炭素の１個〜４個がヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄によって置き換えられているシクロアルキル残基を指す。ラジカルがヘテロシクリル基である複素環の例は、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを含む。ヘテロシクリル残基の特定の例は、テトラヒドロピラン−２−イルである。

「置換ヘテロシクリル」または「置換ヘテロシクロアルキル」は、１つ〜５つの置換基を有するヘテロシクリル基を指す。例えば、１つ〜５つの基、例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキルなどで置換されたヘテロシクリル基は、置換アルキルである。置換ヘテロシクロアルキルの特定の例は、Ｎ−メチルピペラジノである。

「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素構造を意図する。より少数の炭素原子のアルキル基、例えば１〜４個の炭素原子を有するいわゆる「低級アルキル」基が、包含される。「アルキル」はまた、３〜２０個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子および３〜８個の炭素原子を有する分枝状または環状炭化水素構造を意図する。用語「アルキル」の任意の使用のために、他に明確に示さない限り、それは、炭素原子の数によって区画されるように、本明細書中に開示したアルキル基のすべての変形を包含することを意図し、各々の、およびすべてのアルキル基を用語の各々の使用について明示的に、かつ個別に列挙した場合と同一である。例えば、基、例えばＲ^３が「アルキル」であり得る場合には、意図するのは、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_８アルキルもしくはより低級のアルキル、またはＣ_２〜Ｃ_２０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１２アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_８アルキルである。同一のことが、本明細書中に列挙した他の基について当てはまり、それは、他の定義の下での基を含んでいてもよく、ここで特定の数の原子を、定義において列挙する。

アルキル基が環状の場合において、それをまた、シクロアルキル基と称し、例えば１〜２０個の環の炭素原子、１〜１２個の環の炭素原子および１〜８個の環の炭素原子を有してもよい。特定の数の炭素を有するアルキル残基を称する場合には、当該数の炭素を有するすべての幾何異性体を包含することを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ノルボルニルなどを含む。１種または２種以上の不飽和度が、アルキル基において存在し得る。したがって、アルキル基はまた、アルケニルおよびアルキニル残基を包含する。

「アルケニル」は、少なくとも１つ、いくつかの場合において１つ〜２つのアルケニル不飽和の部位を有する、２個または３個以上の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子および２〜６個の炭素原子の基を指す。アルケニル基の例は、−Ｃ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２を含む。「アルキニル」は、少なくとも１つ、いくつかの場合において１つ〜２つのアルキニル不飽和の部位、例えば部分−Ｃ≡ＣＨを有する、２個または３個以上の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子および３〜６個の炭素原子の基を指す。アルキルをまた、本明細書中でより大きい官能基の一部としてのアルキル残基を示すために使用し、そのように使用する場合には、他の原子と一緒になって他の官能基を形成する。例えば、「−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル」は、エステル官能基を指し、ここで当該部分のアルキル部は、任意のアルキル基であり得る；非限定的例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２などを含む。より大きい構造の一部としてのアルキル基の他の例は、残基−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨを含み、それは、例えば、アルキルが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である場合にはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得る。

「置換アルキル」は、１つ〜５つの置換基を有するアルキル基を指す。例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキルなどのような基で置換されたアルキル基は、置換アルキルである。同様に、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、１つ〜５つの置換基を有するアルケニルまたはアルキニル基を指す。

「置換された」は、化合物または基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリル）上の水素ラジカルが、化合物の安定性に実質的に悪影響を及ぼさない基（「置換基」）で置き換えられていることを意味する。いくつかの態様において、置換基は、化合物の活性に悪影響を及ぼさないものである。

「置換された」の用語は、各々水素原子を置き換える１つまたは２つ以上の置換基（それは同一であっても異なっていてもよい）を指す。置換基の例は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、カルボニル、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含むが、それらには限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、随意にアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはイミノ（＝Ｎアルキル）で置換されている。

いくつかの態様において、任意の基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリル）上の置換基は、当該基の任意の原子において（例えば置換されたアルキル基の主要な炭素鎖の炭素原子上、または置換されたアルキル基上に既に存在する置換基上）であり、ここで置換され得るあらゆる基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリル）を、各々水素原子を置き換える１つまたは２つ以上の置換基（それは同一であっても異なっていてもよい）で随意に置換することができる。

置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ、カルボニル、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルアミノ；アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニルまたはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリールまたはメルカプトアルコキシを含むが、それらには限定されない。

置換基の追加の例は、限定されずにハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１１、ＳＲ^１１、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ^１１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１Ｒ^１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２Ｒ^１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、Ｓｉ（Ｒ^１１）_３、ＯＳｉ（Ｒ^１１）_３、Ｓｉ（ＯＨ）_２Ｒ^１１、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^１３を含む。

各々のＲ^１１は、独立して水素、随意にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。各々のＲ^１２は、独立して水素、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。各々のＲ^１３は、独立してＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。各々のＲ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３における各々のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、随意にハロ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４ジアルキルアミノで置換され得る。置換基はまた、「電子求引基」であり得る。

「電子求引基」は、それが付着した部分の電子密度を（置換基を有しない部分の密度に対して）低下させる基を指す。例は、限定されずにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨ、−ＮＨ_３などを含む。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ_２アルキルおよび−ＳＯ_２置換アルキルから選択された基を指し、それは、残基−ＳＯ_２シクロアルキル、−ＳＯ_２置換シクロアルキル、−ＳＯ_２アルケニル、−ＳＯ_２置換アルケニル、−ＳＯ_２アルキニルおよび−ＳＯ_２置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。

「Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル」は、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲＯＨを指し、ここでＲはＨまたはアルキルである。
「パーハロアルキル」は、炭化水素の各々のＨがＦで置き換えられているアルキル基を指す。パーハロ基の例は、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＦ_３を含む。

「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香環ラジカルを指す。いくつかの態様において、アリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択された０〜３個の環のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環もしくは芳香族複素環；Ｏ、ＮおよびＳから選択された０〜３個の環のヘテロ原子を含む二環式の９員環もしくは１０員環の芳香環もしくは芳香族複素環系（環系が９個もしくは１０個の環の原子を有することを意味する）；またはＯ、ＮもしくはＳから選択された０〜３個の環のヘテロ原子を含む三環式の１３員環もしくは１４員環の芳香環もしくは芳香族複素環系（環系が１３個もしくは１４個の環の原子を有することを意味する）である。アリールラジカルの例は、例えばフェニル、ナフタレニル、インダニル、テトラリニル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チオフェニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルおよびピラゾリルを含む。

「置換アリール」は、１つ〜３つの置換基を有する基を指す。例えば、１つ〜３つの基、例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキルなどで置換されたアリール基は、置換アリールである。

「アルコキシ」は、基本構造に酸素原子によって結合しているアルキル基（−Ｏ−アルキル）を指す。シクロアルキル基が基本構造に酸素原子によって結合している場合には、当該基をまた、シクロアルコキシ基と称してもよい。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。「パーハロアルコキシ」は、基本構造に酸素によって結合しているパーハロアルキル基、例えば残基−Ｏ−ＣＦ_３を意図する。

「アリールオキシ」は、基本構造に酸素原子によって結合しているアリール基（−Ｏ−アリール）を指し、それは、例によって残基フェノキシ、ナフトキシなどを含む。「置換アリールオキシ」は、基本構造に酸素原子によって結合している置換アリール基（−Ｏ−置換アリール）を指す。

「アルキルスルファニル」は、基本構造に硫黄原子によって結合しているアルキル基（−Ｓ−アルキル）を指し、また基−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−置換アルキルを指し、それは、残基−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−置換シクロアルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−置換アルケニル、−Ｓ−アルキニルおよび−Ｓ−置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。シクロアルキル基が基本構造に硫黄原子によって結合している場合には、当該基をまた、シクロアルキルスルファニル基と称してもよい。例によって、アルキルスルファニルは、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ_３）、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_３などを含む。

「アルキルスルフィニル」は、基本構造にＳ（Ｏ）部分によって結合しているアルキル基を指し、また基−Ｓ（Ｏ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）置換アルキルを指し、それは、残基−Ｓ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。例によって、アルキルスルフィニルは、残基−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）シクロペンタンなどを含む。

「アリールスルフィニル」は、基本構造にＳ（Ｏ）部分によって結合しているアリール基を指し、それは、例によって残基−Ｓ（Ｏ）Ｐｈを含む。
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ_２を指し、ここで各々のＲは、アルキル基である。ジアルキルアミノ基の例は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２およびＮ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）を含む。

「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環から選択された基を指す。

「スルホニルアミノ」は、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ_２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ_２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ_２ＮＲ−アリール、−ＳＯ_２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ_２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＲ−複素環および−ＳＯ_２ＮＲ−置換複素環（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、または−ＳＯ_２ＮＲ_２（ここで２つのＲ基は一緒になり、それらが付着した窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成する）から選択された基を指す。

「カルボニルアミノ」は、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ−アルキル、−ＣＯＮＲ−置換アルキル、−ＣＯＮＲ−アルケニル、−ＣＯＮＲ−置換アルケニル、−ＣＯＮＲ−アルキニル、−ＣＯＮＲ−置換アルキニル、−ＣＯＮＲ−アリール、−ＣＯＮＲ−置換アリール、−ＣＯＮＲ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ−複素環および−ＣＯＮＲ−置換複素環（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、または−ＣＯＮＲ_２（ここで２つのＲ基は一緒になり、それらが付着した窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成する）から選択された基を指す。

「随意の」または「随意に」は、後に記載した事象または状況が生じる場合があるかまたは生じない場合があり、記載が、当該事象または状況が生じる例およびそれが生じない例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換された」アルキルは、非置換であるアルキルおよび置換されたアルキルを共に包含する。

「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載した化合物の薬学的に許容し得る塩、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物または他のニトロキシル供与体、当該塩は、当該分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され得、例によってナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む；分子が塩基性の官能性を含む場合には、有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など、を指す。

例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含むが、それらには限定されない。

したがって、塩を、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する本明細書中に開示した式のいずれか１つで表される化合物、および薬学的に許容し得る無機または有機塩基から製造してもよい。

好適な塩基は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、例えば非置換の、またはヒドロキシ置換されたモノ、ジまたはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを含むが、それらには限定されない。

塩をまた、塩基性官能基、例えばアミノ官能基を有する本明細書中に開示した式のいずれか１つで表される化合物、および薬学的に許容し得る無機または有機酸から製造してもよい。好適な酸は、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸塩、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。

「薬学的に許容し得る」とは、薬理学的および／もしくは毒物学的観点から患者に、ならびに／または組成物、処方物、安定性、患者の許容、生物学的利用能および他の成分との適合性に関する物理的および／もしくは化学的観点から製造製薬化学者に許容し得る当該特性および／または物質を指す。

「薬学的に許容し得る賦形剤」は、それ自体治療薬ではなく、担体、希釈剤、アジュバント、結合剤および／もしくはビヒクルとして、治療薬の患者への送達のために使用するか、または医薬組成物に加えて、その取り扱いもしくは保存特性を改善するか、または化合物もしくは組成物の、投与のための単位剤形への生成を可能にするかもしくは促進する、任意の物質を指す。薬学的に許容し得る賦形剤は、薬学的分野において周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa（例えば第２０版、2000）ならびにHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.,（例えば第１版、第２版および第３版、それぞれ1986, 1994および2000）に記載されている。

当業者に知られているように、薬学的に許容し得る賦形剤は、様々な機能を提供し得、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤および甘味剤として記載され得る。

薬学的に許容し得る賦形剤の例は、限定されずに：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ろう；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに（２２）医薬処方物において使用する他の無毒性の適合性物質を含む。

「単位剤形」は、ヒトまたは他の動物患者のための単一の投薬として好適な物理的に別個の単位を指す。各々の単位剤形は、所望の効果を生じるように計算された活性物質（例えばＨＮＯ供与体）の所定量を含んでいてもよい。

他に明確に示さない限り、「個体」または「患者」は、動物、例えば哺乳動物を指し、それはヒトを含むがそれらには限定されない。したがって、本明細書中に記載した方法は、ヒト療法および獣医学的適用において有用であり得る。いくつかの態様において、個体または患者は哺乳動物である。いくつかの態様において、個体または患者はヒトである。

「有効な量」は、有効性および毒性のそのパラメーターと組み合わせて、ならびに開業の専門家の知識に基づいて、所与の治療的形態において有効であるべき量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を指す。当該分野において理解されるように、有効な量は、１または２以上の用量においてであり得る。

「処置」または「処置する」とは、臨床的結果を含む有益な、または所望される結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益であるかまたは所望される結果は、疾患もしくは状態の発病および／もしくは発症を阻害および／もしくは抑制するか、またはそのような疾患もしくは状態の重篤度を低下させること、例えば疾患または状態と関連する症状の数および／または重篤度を低減すること、疾患または状態を有する患者の生活の質を向上させること、疾患または状態を処置するために必要である他の薬物療法の用量を低減すること、個体が疾患または状態のために採用している他の薬物療法の効果を増強すること、ならびに疾患または状態を有する個体の延長された生存を含むが、それらには限定されない。

「防止」は、障害または状態を有しないが発症する危険にある個体における障害または状態を発症する可能性を低減することを指す。「危険にある」個体は、検出可能な疾患または状態を有する場合があるかまたは有しない場合があり、検出可能な疾患または状態を本明細書中に記載した処置方法の前に示す場合があるかまたは示さない場合がある。「危険にある」は、個体が１つまたは２つ以上のいわゆる危険因子を有することを示し、それは、疾患または状態の発生と相関し、当該分野において知られている測定可能なパラメーターである。これらの危険因子の１つまたは２つ以上を有する個体は、これらの危険因子（単数または複数）を有しない個体よりも、疾患または状態を発症するより高い可能性を有する。
「ニトロキシル」は、種ＨＮＯを指す。

「ニトロキシル供与体」または「ＨＮＯ供与体」は、生理学的条件下でニトロキシルを供与する化合物を指す。本明細書中で使用するニトロキシル供与体は、代替的に「化合物」または「当該化合物」と称され得る。いくつかの態様において、ニトロキシル供与体は、in vivoで有効な量のニトロキシルを供与することができ、治療的効果を達成するのに必要な量において個体によって化合物が耐容されることを示す安全性プロフィールを有する。通常の当業者は、対象が生存するための特定の化合物および投与量を投与する安全性を決定することができる。当業者はまた、それが生理学的条件下でＨＮＯを放出するか否かを評価することにより、化合物がニトロキシル供与体であるか否かを決定することができる。

化合物は、ニトロキシル供与について常習的な実験を使用して容易に試験される。ニトロキシルが供与されるか否かを直接測定することは非実用的であるが、いくつかの試験が、化合物がニトロキシルを供与するか否かを決定するために受け入れられる。例えば、関連する化合物を、溶液中に、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に、またはリン酸緩衝溶液中に、約７．４のｐＨで、密閉した容器中に配置することができる。解離のための十分な時間、例えば数分〜数時間が経過した後、ヘッドスペースガスを引き出し、分析して、その組成を例えばガスクロマトグラフィーおよび／または質量分析によって決定する。

ガスＮ_２Ｏが生成する場合には（それはＨＮＯ二量化によって起こる）、試験はニトロキシル供与について陽性であり、化合物はニトロキシル供与体である。ニトロキシル供与能力のレベルを、化合物の理論的最大値の百分率として表現してもよい。「有意水準のニトロキシル」を供与する化合物は、ニトロキシルのその理論的最大量の４０％もしくはそれ以上または５０％もしくはそれ以上を供与する化合物を意図する。

いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の６０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の７０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の８０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の９０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約７０％〜約９０％を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約８５％〜約９５％を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約９０％〜約９５％を供与する。

ニトロキシルのそれらの理論的量の４０％未満または５０％未満を供与する化合物は、尚ニトロキシル供与体であり、本明細書中に開示した発明において使用してもよい。ニトロキシルの理論的量の５０％未満を供与する化合物を、記載した方法において使用してもよく、有意水準のニトロキシルを供与する化合物と比較して高い投薬レベルを必要とし得る。ニトロキシル供与をまた、試験化合物をメトミオグロビン（Ｍｂ^３＋）に曝露することにより検出することができる。ニトロキシルは、Ｍｂ^３＋と反応して、Ｍｂ^２＋−ＮＯ複合体を生成し、それを、紫外線／可視スペクトルの変化によって、または電磁常磁性共鳴（ＥＰＲ）によって検出することができる。Ｍｂ^２＋−ＮＯ複合体は、約２のｇ値の周囲に集中するＥＰＲ信号を有する。一酸化窒素は他方で、Ｍｂ^３＋と反応して、ＥＰＲサイレントであるＭｂ^３＋−ＮＯ複合体を生成する。

したがって、候補化合物がＭｂ^３＋と反応して、一般的な方法、例えば紫外線／可視またはＥＰＲによって検出可能な複合体を生成する場合には、当該試験は、ニトロキシル供与について陽性である。ニトロキシル供与についての試験を、生理学的に関連のあるｐＨで行ってもよい。ニトロキシル供与体の例は、限定されずにナトリウムジオキソトリニトレート(sodium dioxotrinitrate)（「Angeliの塩」または「ＡＳ」）、Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（「Piloty’sの酸」または「ＰＡ」）、ならびに米国特許第6,936,639号、米国特許公開第2004/0038947号、2007/0299107号および2009/0163487号、ならびにＰＣＴ公開番号WO/2007/002444、WO/2005/074598およびWO/2009/137717に開示されている化合物を含み、当該特許明細書および刊行物の開示全体は、参照によって本出願中に組込まれる。

「肺高血圧症」または「ＰＨ」は、肺動脈圧が上昇する状態を指す。ＰＨの現在の血行力学的定義は、２５ｍｍＨｇより高いかまたはこれに等しい安静時平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）である^２。ＰＨの例は、ＰＨの更新された分類中に列挙された状態を含むが、それらには限定されない（表１）^３。

肺高血圧症を処置する方法
本発明のいくつかの態様は、肺高血圧症の発病または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法であって、それを必要としている個体にＨＮＯ供与体、その薬学的に許容し得る塩、またはＨＮＯ供与体もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。

個体が肺高血圧症を有するか、有することが疑われるか、または有するか、もしくは発症する危険にある場合には、個体は「それを必要としている」。そのような処置を必要としている個体を識別することを、医師、臨床的スタッフ、救急救命士または他の健康管理専門家の判断においてとすることができ、主観的（例えば所見）または客観的（例えば試験もしくは診断方法によって測定可能である）であり得る。いくつかの態様において、個体は哺乳動物である。いくつかの態様において、個体はヒトである。

いくつかの態様において、肺高血圧症は、表１において上記で列挙した疾患および症状から選択される。いくつかの態様において、肺高血圧症は肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である。いくつかの態様において、肺高血圧症は左心疾患による肺高血圧症である。いくつかの態様において、左心疾患は左心不全である。いくつかの態様において、左心不全は収縮心不全である。いくつかの態様において、左心不全は心拡張心不全である。いくつかの態様において、左心不全は慢性的に、または急性的に非代償である。いくつかの態様において、肺高血圧症は慢性血栓塞栓性肺高血圧症である。

平均肺動脈圧を低下させる方法
本発明のいくつかの態様は、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）を低下させる方法であって、それを必要としている個体にＨＮＯ供与体、その薬学的に許容し得る塩、またはＨＮＯ供与体もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約５０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約２５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは２０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは１５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは１０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約１２〜１６ｍｍＨｇに低下する。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約１５ｍｍＨｇに低下する。

ニトロキシル（ＨＮＯ）供与体
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、Angeliの塩、Pilotyの酸および米国特許第6,936,639号、米国特許公開第2004/0038947号、2007/0299107号および2009/0163487号、ならびにＰＣＴ公開番号WO/2007/002444、WO/2005/074598およびWO/2009/137717に開示されている化合物から選択される。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは、独立して０〜２の整数であり；
ｘおよびｂは、独立して０〜４の整数であり；
ｙは、０〜３の整数であり；
Ｔは、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｚは、電子求引基であり；また

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択される。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり：
（１）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
（２）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、ハロ以外であり；
（３）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７がＨである場合には、Ｒ^５は、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシ以外であり；
（４）Ｒ^３またはＲ^７の一方がハロであり、ハロではないＲ^３またはＲ^７がＨであり、Ｒ^４またはＲ^６の一方がハロであり、ハロではないＲ^４またはＲ^６がＨである場合には、Ｒ^５はハロ以外であり；

（５）Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^５がＨであり、Ｒ^４およびＲ^６の一方がＨである場合には、ＨではないＲ^４またはＲ^６は、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、パーハロアルキルまたはニトロ以外であり；（６）Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がＨであり、Ｒ^３およびＲ^７の一方がＨである場合には、ＨではないＲ^３またはＲ^７は、ニトロまたはアルキル以外であり；
（７）Ｒ^３およびＲ^７がＨである場合には、Ｒ^５はニトロであり、Ｒ^４およびＲ^６の一方はＨであり、ＨではないＲ^４またはＲ^６は、ハロ以外であり；
（８）Ｒ^４およびＲ^６がニトロであり、Ｒ^３およびＲ^７がＨである場合には、Ｒ^５はジアルキルアミノ以外であり；
（９）Ｒ^４およびＲ^６がＨであり、Ｒ^３およびＲ^７がアルキルである場合には、Ｒ^５はアルキル以外であり；また
（１０）Ｒ^３およびＲ^７がＨであり、Ｒ^４およびＲ^６がニトロである場合には、Ｒ^５はジアルキルアミノ以外である。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択される。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択され、ただし：

（１）Ｒ^３およびＲ^７の一方は、Ｈ以外であり；
（２）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、ハロ以外であり；
（３）Ｒ^３またはＲ^７の一方がハロであり、ハロではないＲ^３またはＲ^７がＨであり、Ｒ^４またはＲ^６の一方がハロであり、ハロではないＲ^４またはＲ^６がＨである場合には、Ｒ^５はハロまたは水素以外であり；
（４）Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がＨであり、Ｒ^３およびＲ^７の一方がＨである場合には、ＨではないＲ^３またはＲ^７はニトロまたはアルキル以外であり；
（５）Ｒ^４およびＲ^６がＨであり、Ｒ^３およびＲ^７がアルキルである場合には、Ｒ^５はアルキル以外である。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり、Ｒ^３は、ハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ^３は、ハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；またＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも３つはＨである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ^３は、ハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；またＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はＨである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり、Ｒ^３は、ハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ^３は、ハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり、また
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも３つはＨである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ^３は、ハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり、またＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はＨである。

式（Ｉ）で表される代表的な化合物は、表２に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、以下から選択される：
２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジ−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；

２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジ−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，４，６−トリ−イソプロピル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；

２，４−ジ−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；および
その薬学的に許容し得る塩。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩ）

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは、独立して０〜１の整数であり；
ｘは、０〜４の整数であり；ｙは、０〜３の整数であり；

Ａは、環部分Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ａを形成し；Ｂは、環部分Ｑ^５、Ｑ^６、Ｑ^７およびＱ^８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ｂを形成し；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６、Ｑ^７およびＱ^８は、独立してＣ、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ^１０、ＯおよびＳから選択される。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩ）で表される化合物であり；Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＮＯ_２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ_２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニルおよびフェニルスルフィニルから選択され、Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルであり、ただし環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合には、ｘは１〜３の整数であるかまたはｙは２〜４の整数である。

上記に記載した式（ＩＩ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。いくつかの態様において、Ｒ^１はＨであり；またＲ^２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、Ｎ−アルキルベンゾイミダゾール（例えばＮ−メチルベンゾイミダゾール）、Ｎ−アシルベンゾイミダゾール（例えばＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ベンゾイミダゾール）、ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾールを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾフランを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾフランを形成し；またｘおよびｙは０である。

いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾチオフェンを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾチオフェンを形成し；ｙは０であり；またｘは１である。いくつかの態様において、ＡおよびＢはナフチルを形成し；ｘは０であり；ｙは１であり；またＲ^８はハロである。いくつかの態様において、例えば環ＡおよびＢがキノリンを形成し、また環Ｂが窒素含有環である場合には、環Ａはフェニルであり；また環Ｂはヘテロアリール基である。いくつかの態様において、ｙは０であり；ｘは１であり；またＲ^９はハロ、アルキルまたはパーハロアルキルである。いくつかの態様において、ｙは０であり；またｘは２である。

式（ＩＩ）で表される代表的な化合物は、表３に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜１の整数であり；
ｂは、０〜４の整数であり；
Ｃは、独立してＣ、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ^１０、ＯおよびＳから選択された環部分Ｑ^９、Ｑ^１０、Ｑ^１１、Ｑ^１２、Ｑ^１３およびＱ^１４を含む芳香族複素環であり、ただしＱ^９、Ｑ^１０、Ｑ^１１、Ｑ^１２、Ｑ^１３およびＱ^１４の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；

各々のＲ^８は、独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ_２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択され；また
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；また、各々のＲ^２はＨである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；また各々のＲ^８は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＮＯ_２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ_２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニルおよびフェニルスルフィニルから選択される。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；また各々のＲ^８は、独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、フェニル、メチル、−ＳＯ_２ＮＨＯＨ、モルホリノ、ピペリジノおよび４−メチル−ピペラジノから選択される。

上記に記載した式（ＩＩＩ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；Ｒ^１はＨであり；また、Ｒ^２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ｎは０であり；また、Ｃはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。

いくつかの態様において、ｎは０であり；またＣはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールであり；また、（１）ｂは１であり、Ｒ^８は、ハロ（例えばＣｌもしくはＢｒ）、ニトロ、アルキル（例えばメチル）、シアノのいずれかであるかまたは（２）ｂは２であり、各々のＲ^８は独立してハロである。いくつかの態様において、ｎは１であり；またＣはピリミジン、ピラジンまたはピリジンである。

いくつかの態様において、ｎは１であり；Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり；ｂは０または１のいずれかであり；またｂが１である場合には、Ｒ^８はハロまたはヘテロシクリルである。いくつかの態様において、ｎは１であり；またＣはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり；ｂは１であり；またＲ^８はクロロ、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルピペリジノである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり；またｂは１である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり；ｂは１であり；またＲ^８はハロである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは０である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり；ｂは１であり；Ｒ^８はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、フェニル、メチル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＯＨ、モルホリノ、ピペリジノおよび４−メチル−ピペラジノである。

式（ＩＩＩ）で表される代表的な化合物は、表４に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＶ）

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、アルキルまたは置換アルキルであり（それはシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを含む）；また
Ｚは電子求引基である。

いくつかの態様において、Ｔは、Ｃ_１〜Ｃ_６分枝状アルキル、例えばイソプロピル、ｔ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルである。いくつかの態様において、Ｔは、Ｃ_１〜Ｃ_６分枝状アルキル、例えばイソプロピル、ｔ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルであり；またＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨまたは−ＮＨ_３である。

上記に記載した式（ＩＶ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の態様である。いくつかの態様において、Ｒ^１はＨであり；またＲ^２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。

式（ＩＶ）で表される代表的な化合物は、表５に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）：

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただしＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノであり；
Ｒ^３およびＲ^７の少なくとも一方は、電子求引基またはスルホニル部分を立体的に妨げる基であり；
ただし、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ^３およびＲ^７の少なくとも一方は電子求引基である。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ^３およびＲ^７は共に電子求引基である。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ^３およびＲ^７の少なくとも一方は、化合物（Ｉａ）のスルホニル部分を立体的に妨げる基である。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ^３およびＲ^７の少なくとも一方は、分枝状アルキル基、例えばｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ^３およびＲ^７は共にアルキル基であり、ただしアルキル基の少なくとも１つは分枝状アルキル基であり、例えば両方の基がイソプロピルである場合、または一方の基がエチルであり、他方がｓｅｃ−ブチルである場合である。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中：
Ｒ^３およびＲ^７の一方は電子求引基であり；また
電子求引基ではないＲ^３またはＲ^７はアルキル基であり、それは、分枝状アルキル基、例えばイソプロピルであり得る。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中：
Ｒ^１はＨであり；Ｒ^２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ_２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただしＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノである。

上記に記載した式（Ｉａ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。

いくつかの態様において、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも２つはハロであり、例えば式（Ｉ）で表され、式中Ｒ^５がハロ（例えばＦもしくはＢｒ）であり、Ｒ^３およびＲ^７の一方がハロ（例えばＢｒもしくはＣｌ）であるか、または式中Ｒ^３およびＲ^７の両方もしくはＲ^３およびＲ^４の両方がハロであり（例えば両方がＣｌであるか、もしくは両方がＦであるか、もしくは一方がＣｌであり、一方がＦである場合）、残余の置換基が上記の態様に記載した通りである化合物である。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−Ｓ（Ｏ）_２アルキルであり、例えばＲ^３またはＲ^７が−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３である場合である。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７の少なくとも１つはパーハロアルキルであり、例えばＲ^３がＣＦ_３である場合またはＲ^３およびＲ^５がＣＦ_３である場合である。いくつかの態様において、Ｒ^５はＣＦ_３であり、Ｒ^３およびＲ^７の少なくとも１つはＨ以外であり、例えばＲ^５がＣＦ_３であり、Ｒ^３がＮＯ_２またはＣｌである場合である。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つはアリールであり、例えばＲ^３およびＲ^７の少なくとも１つがアリール、例えばフェニルである場合である。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、例えばＲ^３、Ｒ^５およびＲ^７の少なくとも１つがヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、Ｎ−メチルピペリジノおよびピペリジノである場合である。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つはシクロアルコキシまたはシクロアルキルスルファニルであり、例えばＲ^３、Ｒ^５およびＲ^７の少なくとも１つがシクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルスルファニルまたはシクロペンチルスルファニルである場合である。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つはアリールスルファニルまたはアリールスルフィニルであり、例えばＲ^３、Ｒ^５およびＲ^７の少なくとも１つがフェニルスルファニルまたはフェニルスルフィニルである場合である。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つはカルボキシルである。いくつかの態様において、Ｒ^４はカルボキシルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はＨまたはハロである。いくつかの態様において、Ｒ^４はカルボキシルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はＨまたはハロであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−ＣＯＯ−アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^３は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はＨである。

いくつかの態様において、Ｒ^３は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はＨであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ^６およびＲ^７の一方は−ＳＲ^１１、アリール、−ＯＲ^１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨ、スルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、ＳＲ^１１、アリール、−ＯＲ^１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨ、スルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないＲ^６またはＲ^７は水素である。

いくつかの態様において、Ｒ^４は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ^６およびＲ^７の一方は−ＳＲ^１１、アリール、−ＯＲ^１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨ、スルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、−ＳＲ^１１、アリール、−ＯＲ^１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨ、スルホンアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないＲ^６またはＲ^７は水素であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は水素である。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−ＣＯＯ−置換アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−ＣＯＯ−置換アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−ＣＯＯ−置換アルキルであり、Ｒ^７はハロであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａは水素であり、Ｒ_ｂはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａは水素であり、Ｒ_ｂは低級アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａは水素であり、Ｒ_ｂは低級アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ_ｂはＣ_２〜Ｃ_４アルキル、例えばエチル、プロピルまたはブチルである。いくつかの態様において、Ｒ_ｂは分枝状低級アルキル、例えばイソプロピルまたはイソブチルである。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Ｒ_ｂは置換アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Ｒ_ｂは置換アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Ｒ_ｂは置換アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａは低級アルキル、置換低級アルキルまたは水素であり、Ｒ_ｂは置換低級アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ_ｂが置換低級アルキル基である場合には、それは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルコキシで置換された低級アルキルである。

例えば、本発明は、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａが水素、メチル、エチルまたはヒドロキシルもしくはアルコキシで置換された低級アルキルであり、Ｒ_ｂがヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルコキシで置換された低級アルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６がＨであり、Ｒ^７がハロであり；他の態様においてＲ^１およびＲ^２がＨである化合物を包含する。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは独立してアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは独立してアルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロである。

いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは独立してアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５は水素であり、Ｒ^６およびＲ^７の一方は−ＳＲ^１１、アリール、−ＯＲ^１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨ、スルホンアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、−ＳＲ^１１、アリール、−ＯＲ^１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＯＨ、スルホンアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないＲ^６またはＲ^７は、水素である。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは独立してアルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。

Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同一であっても異なっていてもよく、例えばＲ_ａおよびＲ_ｂは共にメチルもしくはエチルであってもよく、または一方はメチルであり、他方はエチルである。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。

いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここでＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６はＨであり、Ｒ^７はハロであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。

いくつかの態様において、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環、例えばモルホリノを形成する。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択された複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって、低級アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、置換低級アルキル、オキソおよびアルコキシから選択された１つまたは２つの部分で置換された複素環を形成する。

例えば、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂである態様において、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが付着した窒素と一緒になって、２，６−ジメチルピペラザ−４−イル、１−イソプロピルピペラザ−４−イル、１−（ピペラジン−４−イル）エタノン、ｔｅｒｔ−ブチルピペラザ−４−イル−１−カルボキシレート、４−フルオロピペリジル、４，４−ジフルオロピペリジル、４−アミノピペリジル、４−ヒドロキシピペリジル、４−オキソピペリジニル、４−メトキシピペリジル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジル、２−（ピペリド−４−イル）−エトキシエタノール、３−ヒドロキシ−アゼチジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イルおよび１−メチル−２−オキソ−ピペラジン−４−イルから選択された置換複素環を形成する。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲは水素である。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^４は−ＳＯ_２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルであり、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は水素である。例えば、いくつかの態様において、Ｒ^４は−ＳＯ_２Ｎ（低級アルキル）_２であり、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は水素であり、ここで低級アルキル置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えばＲ^４は−ＳＯ_２Ｎ（Ｅｔ）_２または−ＳＯ_２Ｎ（Ｅｔ）（Ｍｅ）であってもよい。

いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ^３は−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ^３は−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はＨである。

いくつかの態様において、Ｒ^３は−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はＨであり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環、例えばモルホリノ環を形成する。

式（Ｉａ）で表される代表的な化合物は、表６に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩａ）：

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは、独立して０〜１の整数であり；
ｘは、０〜４の整数であり、ｙは、０〜３の整数であり、ただしｘおよびｙの少なくとも一方は、０より大きく；
Ａは、環部分Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ａを形成し；

Ｂは、環部分Ｑ^５、Ｑ^６、Ｑ^７およびＱ^８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ｂを形成し；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６、Ｑ^７およびＱ^８は、独立してＣ、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ^１０、ＯおよびＳから選択され；

各々のＲ^８およびＲ^９は、独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ_２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ^８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり；また
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、（ＩＩａ）で表される化合物であり、式中：
各々のＲ^８およびＲ^９は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＮＯ_２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ_２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ^８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり；また
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルであり、ただし環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合には、ｘは１〜３の整数であるか、またはｙは２〜４の整数である。

上記に記載した式（ＩＩａ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下に記載する追加の態様である。

いくつかの態様において、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、Ｎ−アルキルベンゾイミダゾール（例えばＮ−メチルベンゾイミダゾール）、Ｎ−アシルベンゾイミダゾール（例えばＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ベンゾイミダゾール）、ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾールを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ナフチルまたはキノリン以外である。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ナフチルまたはキノリンである。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフランを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフランを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾチオフェンを形成する。

いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾチオフェンを形成し、ｙは０であり、ｘは１である。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ナフチルを形成し、ｘは０であり、ｙは１である。いくつかの態様において、環Ａはフェニルであり、環Ｂはヘテロアリールであり、例えば環ＡおよびＢがキノリンを形成し、環Ｂが窒素含有環である場合である。本発明はまた、ｙが０であり、ｘが１であり、Ｒ^９がハロ、アルキルまたはパーハロアルキルである、式（ＩＩａ）の態様のいずれかによる化合物を包含する。本発明はまた、ｘが２であり、ｙが０である、式（ＩＩａ）の態様のいずれかによる化合物を包含する。

いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＣＯＮＨ−アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ^９は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ^９は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立して低級アルキルであり、ここで各々の低級アルキルは同一であるか（例えば−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）または異なり得る。

いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲ_ａおよびＲは独立して水素またはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＨ_２である。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＨ_２である。

いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲは水素またはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^８およびＲ^９の少なくとも１つは−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ^９は−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共に複素環を形成する。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ^９は−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共にモルホリノ基を形成する。

式（ＩＩａ）で表される代表的な化合物は、表７に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩａ）

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜１の整数であり；
ｂは、１〜４の整数であり；
Ｃは、独立してＣ、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ^１０、ＯおよびＳから選択された環部分Ｑ^９、Ｑ^１０、Ｑ^１１、Ｑ^１２、Ｑ^１３およびＱ^１４を含む芳香族複素環であり、ただしＱ^９、Ｑ^１０、Ｑ^１１、Ｑ^１２、Ｑ^１３およびＱ^１４の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；

各々のＲ^８は、独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ_２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ^８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり；また
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩａ）で表される化合物であり、各々のＲ^８は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＮＯ_２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ_２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ^８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノである。

いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩａ）で表される化合物であり、各々のＲ^８は、独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、フェニル、メチル、ＳＯ_２ＮＨＯＨ、モルホリノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペラジノ、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ^８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノである。

上記に記載した式（ＩＩＩａ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。

いくつかの態様において、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ｎは０であり、Ｃはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。いくつかの態様において、Ｃはチエニル以外である。いくつかの態様において、ｎは０であり、Ｃはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。

いくつかの態様において、ｎは１であり、Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンである。いくつかの態様において、ｎは１であり、Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり、ｂは１である。いくつかの態様において、ｎは１であり、Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり、ｂは１であり、少なくとも１つのＲ^８はクロロ、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルピペリジノである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは１である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは１であり、少なくとも１つのＲ^８はハロである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンである。

いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＨ_２である。いくつかの態様において、Ｃは、−ＣＯＮＨ_２で置換され、随意に追加のＲ^８、例えばアミノで置換されたチオフェンである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＨ−アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^８は−ＣＯＮＨ−低級アルキル（例えばイソプロピル）である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＨ−置換アルキルである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ^１およびＲ^２は共にＨであり、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＨ−置換アルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルである。

いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立してアルキル、例えば−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは２であり、Ｒ^８の１つは−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立してアルキル（例えば−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２）であり、他方のＲ^８は−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｓ−アルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立して置換アルキル、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。

いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ^１およびＲ^２は共にＨであり、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環、例えばモルホリノを形成する。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ^１およびＲ^２は共にＨであり、ｂは１または２であり、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になってピペリジニルおよびモルホリニルから選択された複素環を形成し、またｂが２である場合には、−ＣＯＮＲ_２以外であるＲ^８は、ハロ、ニトロおよび−ＯＲ^１１、例えば−Ｏアルキル（例えばメトキシ）から選択される。

いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ^１およびＲ^２は共にＨであり、ｂは１または２であり、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって、低級アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、置換低級アルキル、オキソおよびアルコキシから選択された１つまたは２つの部分で置換された複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって、１−メチル−ピペラザ−４−イル、４−フルオロピペリジルおよび４−ヒドロキシピペリジルから選択された置換複素環を形成する。いくつかの態様において、ＣがＲ^８で置換されたチオフェンであり、Ｒが−ＣＯＮＲ_２である場合には、Ｃはまた、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択された部分で置換されていてもよい。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＣＯＮＲ_２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。

いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲ^ａおよびＲは、独立して水素またはアルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＳＯ_２ＮＨ_２である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＳＯ_２ＮＨ_２である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＳＯ_２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲは水素またはアルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ^８は−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する。

式（ＩＩＩａ）で表される代表的な化合物は、表８に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。

本明細書中に記載した方法において有用である医薬組成物は、有効な量の１種または２種以上のニトロキシル供与体またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含んでもよい。

医薬組成物を、固体または液体形態における投与のために処方してもよく、それは、以下のために適合させたものを含む：（１）経口投与、例えば水薬（例えば水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば頬側、舌下および全身的吸収を標的としたもの）、カプレット、巨丸剤、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、硬質ゼラチンカプセル、柔軟なゼラチンカプセル、口腔スプレー、トローチ、薬用キャンディー、小丸薬、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、液体、エマルジョンおよびマイクロエマルジョン；（２）例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与、例えば無菌溶液または懸濁液；（３）局所的適用、例えば皮膚に適用するクリーム、軟膏、パッチ、パッドまたはスプレー；（４）膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリームまたは泡状物質；（５）舌下；（６）点眼的(ocularly)；（７）経皮的；または（８）経鼻的。

医薬組成物を、即放性、徐放またはコントロールドリリースのために処方してもよい。いくつかの態様において、医薬組成物を、即放性のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、徐放のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、コントロールドリリースのために処方する、いくつかの態様において、医薬組成物を、経口投与のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、静脈内投与のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、吸入による投与のために処方する。

ＨＮＯ供与体化合物、その薬学的に許容し得る塩、またはＨＮＯ供与体化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物の投与は、当業者に既知の任意の許容された様式を介して、例えば経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、膣内に、眼内に、肺内に、または移植したリザーバーを介してであってもよい。「非経口的に」の用語は、限定せずに皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内(intrasternally)、頭蓋内、骨内注射によるものおよび注入手法によるものを含む。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、静脈内に投与する。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、経口的に投与する。

薬物送達のタイミングおよび順序を調節するための当業者に周知のあらゆる投与計画を、本明細書中に開示した方法における処置を行うのに必要な際に使用し、繰り返すことができる。例えば、ＨＮＯ供与体化合物または組成物を、単一用量、複数の別個の用量または連続的注入によって、毎日１、２、３または４回投与してもよい。

投与計画は、少なくとも１種の追加の治療薬での前処理および／または同時投与を含んでいてもよい。そのような場合において、化合物または組成物および少なくとも１種の追加の治療薬を、同時に、別個に、または連続的に投与してもよい。

投与計画の例は、限定せずに以下のものを含む：
各化合物、組成物および治療薬の連続的な方式での投与；ならびに
各化合物、組成物および治療薬の、実質的に同時の方式における（例えば単一の単位剤形におけるように）、または各化合物、組成物および／もしくは治療薬についての複数の別個の単位剤形における同時投与。

「有効な量」または「用量レベル」が様々な要因、例えば特定の投与様式、投与計画、化合物および選択された組成物、ならびに処置されている特定の疾患および患者に依存することは、当業者によって理解される。例えば、適切な用量レベルは、使用する特定の化合物または組成物の活性、排出の速度および可能な毒性；処置されている患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；投与の頻度；同時投与されている他の治療薬（単数または複数）；ならびに疾患のタイプおよび重篤度に依存して変化し得る。

本明細書中に開示した化合物および医薬組成物を、約０．００１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄの程度の用量レベルを含む任意の適切な用量レベルにて投与してもよい。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約１ｇ／ｋｇ／ｄより低い。

作業例において以外に、または他に示した場合には、明細書および特許請求の範囲において使用する成分の量、反応条件などを表すすべての数を、「約」の用語によって修飾されるものと理解するべきである。したがって、反対に示さない限り、そのような数は、本発明によって得ることを求めている所望の特性に依存して変化し得る近似である。最低限でも、および特許請求の範囲に対する等価なものの信条の適用を限定する試行としてではなく、各々の数的パラメーターを、有効数字および通常の丸め手法の数の観点において解釈するべきである。

本発明の広い範囲を述べる数的範囲およびパラメーターが近似である一方、作業例において述べた数値を、可能な限り正確に報告する。しかし、あらゆる数値は、それらのそれぞれの試験測定において見出された標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。

例
以下の例を、例示的目的のために提示し、本発明の範囲を限定する役割を果たすべきでない。

例１：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。

ラット（２００〜２５０ｇ）を、ケタミン／キシラジン（８０／１０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によって麻酔する。半用量（４０ｍｇ／ｋｇのケタミン／５ｍｇ／ｋｇのキシラジン）を、随時補足的麻酔として施与する。動物を、加温パッドセット上に配置して、体温を約３７℃に維持する。体温を、実験の全体を通じてモニタリングする。意識を喪失した後に、圧力トランスデューサーを大腿動脈中に挿入して、動脈血圧を測定する。流体で満たしたカテーテルを、右頸静脈を通して肺動脈中に挿入して、肺動脈圧を圧力トランスデューサーによって測定する。カニューレを、投薬のために左頸静脈中に配置する。

モノクロタリンを、最終的な手順の約３週間前に単一の皮下注射（６０ｍｇ／ｋｇ）を介して投与する。＞３０ｍｍＨｇの基準値肺動脈圧が、本明細書中に記載した化合物の研究を開始するのに必要である。ＨＮＯ供与体を、用量漸増方式で２０分間隔において１０〜３００μｇ／ｋｇ／分の用量から静脈内に投与する。ＭＡＰ（平均動脈圧）、ＳＡＰ（収縮動脈圧）、ＤＡＰ（拡張動脈圧）、ＨＰ（心拍数）、ＭＰＡＰ（平均肺動脈圧）、ＳＰＡＰ（収縮肺動脈圧）、ＤＰＡＰ（拡張肺動脈圧）を含む血行力学的指数を、測定する。結果を、図１、図２および図３に例示する。

最終的な手順のために、外科的な器具使用および約１０分間の投薬前平衡期間の後、ＨＮＯ供与体溶液を、頸静脈カテーテルを介して注入する。実験の終了時に、ラットを、ペントバルビタール過剰投与によって麻酔下で安楽死させる。

例２：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入または吸入投与）
この例は、低酸素症誘発ＰＨを有するイヌにおける肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。

健康なイヌ（１０〜１５ｋｇ）を、ペントバルビタール（２０〜４０ｍｇ／ｋｇ 静脈内）で麻酔し、麻酔を、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの速度におけるペントバルビタールの連続的注入によって維持する。イヌを、気管切開術によって挿管し、人為的に呼吸させる（一方吸入された酸素および吐き出されたＣＯ_２をモニタリングする）。左大腿静脈および動脈に、用量投与および動脈血圧記録のためにカニューレを挿入する。右頸静脈に肺動脈圧力カテーテル（Swan Ganzカテーテル）をカニューレ挿入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）の両方を測定する。このカテーテルをまた、低温の５ｍＬ生理食塩水の迅速な注射に続く温度希釈手法によって心拍出量の測定のために使用する。心電図を、実験の全体を通じてモニタリングする。

基準値および対照測定の間に、吸入された酸素を４０％に維持する。低酸素症を、窒素を呼吸ガスに、呼吸される酸素を１０％に低減させる（ＦｉＯ２＝１０％）のに十分な割合で加えることにより誘発させる。各々の低酸素条件を、１５〜３０分間維持し、次に正常酸素圧の（ＦｉＯ２＝４０％）対照条件に戻す。ＨＮＯ供与体の各々の用量を、３０分の低酸素条件の間に静脈内投与する；次の用量を施与するまでは、その後の正常酸素圧の間に、薬物を注入しない。ＨＮＯ供与体を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内で静脈内に施与し、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、ＨＮＯ供与体を、各々の低酸素症期間の間に５〜１０の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。

例３：in vivo動物研究（慢性治療、連続的静脈内注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。

ラット（２００〜２５０ｇ）に、圧力トランスデューサーを装備したテレメトリ送信機を外科的に埋め込む。送信機アセンブリを、内部に固定する；流体で満たしたカテーテルを頸静脈中に配置し、圧力トランスデューサーの先端を、右室圧（ＲＶＰ）データの採集のために右室中に配置する。さらに、偽の群を例外としてすべての動物に、投薬の目的のために大腿静脈カニューレを埋め込む。

モノクロタリン（ＭＣＴ）を、ビヒクル対照動物に皮下注射によって投与する。ＭＣＴ注射の１週間後に、ビヒクル対照動物に、生理食塩水または低い、もしくは高い用量のＨＮＯ供与体を、連続的静脈内注入によって２週間投与する。試験およびビヒクル対照項目を、外部ポンプによって投与する。毎週の臨床的観察を、動物に関して行う。

心血管の評価について、ＲＶＰデータを、ホームかご中での自由な移動を可能にされた動物について採集する。動物を、ＭＣＴ投与の前に少なくとも２４時間モニタリングする。ＲＶＰをまた、２週間の注入の終了の後２４時間にてモニタリングし、少なくとも２４時間存在する。すべての動物を、研究の終了時に剖検する。肺および肺動脈、心臓および各々の個々の房の重量を、評価する。心臓、ＬＶ、ＲＶの重量および体重に対する比率を、報告する。各々の動物からの肺小動脈を、平均の厚さ、新生内膜および平滑筋肥大について評価する。

例４：in vivo動物研究（慢性治療、経口投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
この実験のための一般的方法は、上記の例３の方法に類似している。１つの差異は、投与の経路が経口であり、０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにおける毎日１回〜４回の投薬計画を伴うことである。

例５：in vivo動物研究（慢性治療、連続的静脈注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。

この研究において、ラット（２００〜２５０ｇ）に、圧力トランスデューサーを装備したテレメトリ送信機を外科的に埋め込む。送信機アセンブリを、内部に固定する；流体で満たしたカテーテルを頸静脈中に配置し、圧力トランスデューサーの先端を、右室圧（ＲＶＰ）データの採集のために右室中に配置する。さらに、偽の群を例外としてすべての動物に、投薬の目的のために大腿静脈カニューレを埋め込む。

ビヒクルおよび対照項目、すなわちモノクロタリン（ＭＣＴ）を、皮下注射によって投与する。ＭＣＴ注射の３週間後に、動物に、生理食塩水または低い、もしくは高い用量のＨＮＯ供与体を、連続的静脈内注入によって３週間投与する。ＨＮＯ供与体およびビヒクル対照項目を、外部ポンプによって投与する。毎週の臨床的観察を、動物に関して行う。

心血管の評価について、ＲＶＰデータを、ホームかご中での自由な移動を可能にされた動物について採集する。動物を、ＭＣＴ投与の前に少なくとも２４時間モニタリングする。ＲＶＰをまた、２週間の注入の終了の後少なくとも２４時間モニタリングする。すべての動物を、研究の終了時に剖検する。肺および肺動脈、心臓および各々の個々の房の重量を、評価する。心臓、ＬＶ、ＲＶの重量および体重に対する比率を、報告する。各々の動物からの肺小動脈を、平均の厚さ、新生内膜および平滑筋肥大について評価する。

例６：in vivo動物研究（慢性治療、経口投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
一般的な方法論は、例５の方法論に類似しており、例外は、投与の経路が経口であり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。

例７：in vivo動物研究（慢性治療、吸入投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
一般的な方法論は、上記の例３の方法論に類似しており、例外は、投与の経路が吸入を介してであり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。

例８：in vivo動物研究（慢性治療、吸入投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
一般的な方法論は、例３の方法論に類似しており、例外は、投与の経路が吸入を介してであり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。

例９：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入および吸入投与）
この例は、トロンボキサン誘発ＰＨを有するイヌにおける肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。

実験的ＰＨを、トロンボキサンＡ２受容体アゴニスト類似体（例えばＵ４６６１９、Tocris Bioscience）の連続的注入によって誘発させる。トロンボキサンＡ２受容体アゴニスト類似体注入速度（０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／分）を調整して、収縮肺動脈圧（ＰＡＰ）を、麻酔し、機械的に人工呼吸させたイヌにおいて４０ｍｍＨｇにて維持する。左大腿静脈および動脈に、用量投与および動脈血圧記録のためにカニューレを挿入する。右頸静脈に、肺動脈圧カテーテル（Swan Ganzカテーテル）でカニューレ挿入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）の両方を測定する。このカテーテルをまた、低温の５ｍＬ生理食塩水の迅速な注射に続く温度希釈手法によって心拍出量の測定のために使用する。心電図を、実験の全体を通じてモニタリングする。

血行力学における安定な定常状態が達成された後、様々な用量のＨＮＯ供与体を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内の用量速度にて静脈内に施与し、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、ＨＮＯ供与体を、５〜１０分の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。

例１０：in vivoヒト研究（急性治療、静脈内注入および吸入投与）
この例は、肺高血圧症の様々な原因を有するヒト対象における肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。

肺高血圧症の様々な原因を有する患者（いずれかの性別）を、この研究のために選択する。患者の基準値の血行力学的特性を、右心カテーテル挿入を利用した、採集した様々な血行力学的指数（例えば右動脈圧、平均肺動脈圧、心指数）および血液ガスプロファイリングによって評価する。心調律を、連続的心電図検査を使用してモニタリングし、動脈圧を、圧力カフを使用してモニタリングする。患者を、吸入による一酸化窒素（ＮＯ）を使用して肺高血圧症の可逆性について、試験する。血行力学的指数を、次に再評価する。

すべての指数がＮＯ送達の停止の際に基準値に戻り、基準値が確立された後に、様々な用量のＨＮＯ供与体を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内の用量速度で静脈内に施与し（連続的用量または用量漸増方式のいずれか）、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、ＨＮＯ供与体を、５〜１０分の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。血行力学的指数を、注入期間の間に様々な時点にて評価する。数人の患者に、偽薬をＨＮＯ供与体の代わりに二重盲検ランダム化方式で施与する。試行の様々な期間の間に採集されたデータから、肺および全身血管抵抗を計算する。

本発明の特定の態様が、上記で、および下記で示した態様の１つ、いくつかまたはすべてにあらゆる組み合わせにおいて向けられ得ることは、当業者に明らかである。

本発明を、理解の明瞭さの目的のために例示および例によってある程度詳細に記載したが、本発明の真実の精神および範囲から逸脱せずに様々な変更がなされ得、等価なものが置換され得ることは、当業者によって理解されるべきである。したがって、記載および例を、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。

本明細書中に開示したすべての参考文献、刊行物、特許明細書および特許出願明細書は、それらの全体において参照によって本出願中に組込まれる。

Claims (28)

1. 肺高血圧症を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効な量のニトロキシル供与体を投与することを含む、前記方法。
2. ニトロキシル供与体が、式Ｉ
   

   

   で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
   Ｒ^１は、Ｈであり；
   Ｒ^２は、Ｈであり；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択される、
   請求項１に記載の方法。
3. 有効な量が約１ｇ／ｋｇ／ｄ未満である、請求項２に記載の方法。
4. 化合物を静脈内に投与する、請求項２または３に記載の方法。
5. 化合物を経口的に投与する、請求項２または３に記載の方法。
6. 化合物を吸入によって投与する、請求項２または３に記載の方法。
7. 哺乳動物がヒトである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 肺高血圧症が肺動脈高血圧症である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 肺高血圧症が左心疾患による肺高血圧症である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
10. 左心疾患が左心不全である、請求項９に記載の方法。
11. 左心不全が収縮心不全である、請求項１０に記載の方法。
12. 左心不全が拡張心不全である、請求項１０に記載の方法。
13. 左心不全が慢性的に、または急性的に非代償である、請求項１０に記載の方法。
14. 肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
15. Ｒ^３およびＲ^７の一方は、Ｈ以外であり；
    Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、ハロ以外であり；
    Ｒ^３またはＲ^７の一方がハロであり、ハロではないＲ^３またはＲ^７がＨであり、Ｒ^４またはＲ^６の一方がハロであり、ハロではないＲ^４またはＲ^６がＨである場合には、Ｒ^５はハロまたは水素以外であり；
    Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がＨであり、Ｒ^３およびＲ^７の一方がＨである場合には、ＨではないＲ^３またはＲ^７はニトロまたはアルキル以外であり；また
    Ｒ^４およびＲ^６がＨであり、Ｒ^３およびＲ^７がアルキルである場合には、Ｒ^５はアルキル以外である、
    請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. Ｒ^３がハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノである、
    請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
17. Ｒ^３がハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；また
    Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも３つがＨである、
    請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
18. Ｒ^３がハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；また
    Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がＨである、
    請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
19. Ｒ^３がハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
20. Ｒ^３がハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり；また
    Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも３つがＨである、
    請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
21. Ｒ^３がハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり；また
    Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がＨである、
    請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
22. 化合物が、以下のもの：
    ２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジ−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２，３−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジ−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２，４，６−トリ−イソプロピル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２，４−ジ−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    ２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；および
    その薬学的に許容し得る塩
    から選択される、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
23. 化合物が２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
24. 化合物がＮ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
25. 化合物が２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
26. 化合物が２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
27. 化合物が２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
28. 化合物が２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。

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