JP3748658B2 - 体熱産生亢進剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＢ1作用を有する化合物を含有する体熱産生亢進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肥満は、糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患等の主要なリスクファクターである。その治療法としては、これまで食事療法、運動療法、外科療法及び薬物療法（食欲抑制剤、食事成分の腸管吸収を抑制する薬剤、代謝を増加させるホルモン剤）が行われてきた。最近では、高度な体熱産生機能を有する褐色脂肪組織の研究の進展とともに、肥満の成因あるいは制御に本組織が重要な役割を果たすことが明らかにされている。
岩井らは辛味成分の体熱産生作用に着目し、トウガラシ成分であるカプサイシン（J. Nutr., 116, 1272-1278, (1986)、 Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 183, 250-256, (1986)、Argic. Biol. Chem., 51, 75-79, (1987)）やガーリック成分であるジアリルジスルフィド（J. Nutr. Biochem., 6, 250-255, (1995)）が交感神経系を活性化し、カテコールアミンの分泌を促進することにより、エネルギー代謝と脂質代謝を促進させることを報告している。
一方、ビタミンＢ1誘導体は特公昭２９−１２８７号、特公昭２９−１４８４号、特公昭２９−１８４０号、特公昭２９−２１８６号、特公昭２９−２１８７号、特公昭２９−７７２８号、特公昭３５−１３０２３号、特公昭４３−１９５４９号、特公昭４４−１８８６４号、特公昭４９−６９１１号等に開示されているが、これらの誘導体が体熱産生亢進作用を有すること、あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤として有用であることは全く記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
体熱産生亢進作用を有し、肥満又は糖尿病等に有用な予防又は治療剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、体熱産生亢進剤あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤につき鋭意研究した結果、ビタミンＢ1作用を有する化合物であるアリルチアミンスルフィド化合物が意外にも有効であることを見い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は
（１）式（I）
【化４】
〔式中、Ｒ1はアルキル基を示す。〕で表わされる部分構造を有し、かつビタミンＢ1作用を有する化合物（以下、化合物（I）と略称することがある）を含有することを特徴とする体熱産生亢進剤、
（２）ビタミンＢ1作用を有する化合物が式（II）
【化５】
〔式中、Ｒ1はアルキル基を、Ｒ2はチオを介していてもよく、置換されていてもよい炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物又はその塩（以下、化合物（II）と略称することがある）である前記（１）記載の体熱産生亢進剤、
（３）Ｒ1がメチル基である前記（１）記載の体熱産生亢進剤、
（４）Ｒ2がそれぞれチオを介していてもよく、置換されていてもよいアルキル基又はアルケニル基である前記（１）記載の体熱産生亢進剤、
（５）Ｒ2がチオを介していてもよく、フェニル基で置換されていてもよいＣ1-7アルキル基又はＣ2-7アルケニル基である前記（１）記載の体熱産生亢進剤、及び
【０００５】
（６）式
【化６】
〔式中、Ｒ1はアルキル基を示す。〕で表わされる部分構造を有し、かつビタミンＢ1作用を有する化合物を含有することを特徴とする肥満又は糖尿病の予防又は治療剤等に関する。
ここで、化合物（I）としては、例えば式（Ia）
【化７】
〔式中、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を、Ｒ4は水酸基、メルカプト基の保護基又は式−Ｓ−Ｒ2（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基を、他の記号は前記と同意義を示し、Ｒ3とＲ4は互いに結合していてもよい。〕で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ia）と略称することがある）、式（Ib）
【化８】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ib）と略称することがある）等が挙げられる。
上記式中、Ｒ1はアルキル基を示す。
【０００６】
Ｒ1で示される「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ1-7アルキル基等が用いられ、中でもメチルが好ましい。
上記式中、Ｒ2はチオを介していてもよく、置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば
Ｃ1-7アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル等）、
Ｃ3-8シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
Ｃ2-7アルケニル基（例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル等）、
Ｃ2-7アルキニル基（例えばエチニル、２−プロピニル、３−ヘキシニル等）、
Ｃ3-8シクロアルケニル基（例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）、
Ｃ7-13アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ1-6アルキル等）等が用いられる。
【０００７】
このような炭化水素基は置換可能な位置に、例えば
(1)ニトロ基、
(2)水酸基、
(3)オキソ基、
(4)チオキソ基、
(5)シアノ基、
(6)カルバモイル基、
(7)カルボキシル基、
(8)Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、
(9)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
(10)Ｃ1-7アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等）、
(11)フェノキシ基、
(12)ハロゲノフェノキシ基（例えばｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェノキシ等の１ないし３個のハロゲンで置換されたフェノキシ等）、
(13)Ｃ1-7アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）、
(14)フェニルチオ基、
(15)Ｃ1-7アシルチオ基（例えばアセチルチオ等のＣ1-7アルカノイルチオ等）、
(16)Ｃ1-7アルキルスルフィニル基（例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、
【０００８】
(17)Ｃ1-7アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、
(18)アミノ基、
(19)Ｃ1-7アシルアミノ基（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ1-7アルカノイルアミノ等）、
(20)モノ−又はジ−Ｃ1-7アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
(21)Ｃ1-7アシル基（例えばホルミル、アセチル等のＣ1-7アルカノイル、ベンゾイル等）、
(22)(a)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(b)Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）及び(c)ハロゲノフェノキシ基（例えばｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェノキシ等の１ないし３個のハロゲンで置換されたフェノキシ等）等から選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし６員複素環基（例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピラニル、フリル、テトラヒドロフリル、オキサジニル等）、及び
(23)ハロゲノ−Ｃ1-7アルキル基（例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等の１ないし３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル等）
等から選ばれた１ないし５個の置換基を有していてもよい。
【０００９】
該炭化水素基はまた、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ3-8シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）又はＣ7-12アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ1-6アルキル等）を置換基として１ないし４個有していてもよい。
Ｒ2としてはそれぞれチオを介していてもよく、置換されていてもよいアルキル基又はアルケニル基等が好ましく、中でもチオを介していてもよく、フェニル基で置換されていてもよいＣ1-7アルキル基又はＣ2-7アルケニル基等が好ましい。
上記式中、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を、Ｒ4は水酸基、メルカプト基の保護基又は式−Ｓ−Ｒ2（Ｒ2はチオを介していてもよく、置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基を示し、Ｒ3とＲ4は互いに結合していてもよい。
【００１０】
Ｒ3で示される「水酸基の保護基」及びＲ4で示される「メルカプト基の保護基」としては、例えばＣ1-7アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル等）、Ｃ1-7アシル基（例えばホルミル、アセチル等のＣ1-7アルカノイル、ベンゾイル等）、ホスホノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-7アルコキシホスホリル基（例えばジエトキシホスホリル等）等が挙げられる。
また、Ｒ3とＲ4は互いに結合して、式
【化９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基として、式
【化１０】
で表される基を形成してもよい。
【００１１】
本発明の有効成分である化合物（I）としては、化合物（Ia）又は（Ib）が好ましく、中でも部分構造としてジスルフィド又はトリスルフィド結合を有する化合物（例えば化合物(II)）が好ましく、とりわけジスルフィド結合を有するアリルチアミンジスルフィド化合物等が好ましい。
化合物(II)として具体的には
化合物１：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−アリルジチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物２：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピルジチオ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物３：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−プロピルトリチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物４：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−ベンジルジチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物５：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−プロピルジチオ−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物６：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルジチオ）−１−メチル−１−ブテニル］ホルムアミド、
化合物７：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−エチルジチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物８：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−フェニルエチルジチオ）−１−ブテニル］ホルムアミド、
化合物９：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−フェニルプロピルジチオ）−１−ブテニル］ホルムアミド等が好ましい。
【００１２】
本発明の有効成分である化合物（I）は、自体公知の方法、例えば特公昭２９−１２８７号、特公昭２９−１４８４号、特公昭２９−１８４０号、特公昭２９−２１８６号、特公昭２９−２１８７号、特公昭２９−７７２８号、特公昭３５−１３０２３号、特公昭４３−１９５４９号、特公昭４４−１８８６４号、特公昭４９−６９１１号、特公昭４９−９４７１号等に記載の方法により又はその方法に準じて製造することができる。
化合物（I）は支障のない限り、通常酸との塩例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩、あるいは塩基との塩例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩，例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等の薬理学的に許容される塩の形で用いられてもよい。
化合物（I）に立体異性体が存在し得る場合、これら個々の異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。
また、化合物（I）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に配合されるものである。
化合物（I）を含有する本発明の体熱産生亢進剤は、低毒性で安全性が高く、吸収性及び安定性に優れており、カテコールアミンを分泌させ、体熱産生亢進作用を有する。それ故、エネルギー代謝や脂質代謝を促進させ、血漿脂質を低下させるので、ヒトを含む哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、サル、ネコ、ウマ、ウサギ、ヒト等）の肥満の予防又は治療に用いることができ、肥満に合併する疾患（例えば糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患等の成人病等）等の予防又は治療にも有効である。また、冷え症にも有用である。
【００１３】
本発明においては化合物（I）とともに、肥満又は肥満に合併する疾患等に有効な他の医薬活性成分を併用してもよい。そのような医薬活性成分としては、例えばインスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、インスリン分泌促進剤及びインスリン製剤等が挙げられる。
化合物（I）を、薬理作用が同一又は異なる薬剤と併用する場合は、同一の製剤中に２以上の薬剤を配合していてもよく、また、投与時に同一製剤（例えば散剤、注射剤等）中に配合することもできる。更に、別個に製剤化したものを、別々に、同時に又は時間差をおいて、同一対象に投与してもよい。
本発明の製剤の投与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法、患者の状態や体重、投与経路等によって異なるが、例えば成人（体重約６０ｋｇ）の肥満又は糖尿病の治療剤として投与する場合、経口投与では有効成分である化合物（I）として５ないし５０００mg/人、好ましくは５０ないし５００mg/人、静注では０.５ないし５００mg/人、好ましくは５ないし２００mg/人を１日１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の製剤は、化合物（I）を単独で、あるいは医薬として許容される担体と混合して、経口剤として例えば液剤、エキス剤、エリキシル剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠含む）等、非経口剤として例えば注射剤（例えば皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、点滴剤、外用剤（例えば経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤等）、坐剤（例えば直腸坐剤、膣坐剤等）等として用いることができる。
【００１４】
本発明の製剤中における化合物（I）の含有割合は、通常０.０１ないし１００重量％、好ましくは０.１ないし５０重量％である。
本発明の製剤中に含まれていてもよい医薬として許容される担体としては、例えば賦形剤（例えば炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース（微結晶セルロース等）、タルク、ショ糖、軽質無水ケイ酸等）、着色剤（例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、結合剤（例えばデキストリン、ゴム類（アラビアゴム等）、アルファー化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、コーティング剤（例えばタルク、アラビアゴム、酸化チタン、白糖（ショ糖）、沈降炭酸カルシウム等）、溶剤（例えば精製水、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の水性溶剤、例えばオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の油性溶剤等）、安定剤（例えば亜硫酸ナトリウム等）、保存剤（例えばパラベン類、ソルビン酸等）、矯味剤（例えばＤＬ−リンゴ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、ハチミツ、酒石酸、白糖（ショ糖）、果糖、塩化ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）、着香剤（例えばチェリーフレーバー等）、防腐剤（例えばパラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸等）、溶解補助剤（例えばサリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、無痛化剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、分散剤（例えばTween 60、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース等）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、転化糖等）等の中から適宜、適量用いられる。
例えば経口剤は、有効成分に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の担体を添加して自体公知の方法で製剤化することにより製造される。必要により味のマスキング、腸溶性又は持続性の目的のため自治公知の方法でコーティングすることもできる。
例えば注射剤は、有効成分を分散剤、保存剤、等張化剤等と共に溶剤に溶解、懸濁、乳化することにより製造される。必要により、溶解補助剤、安定剤、無痛化剤等を添加してもよい。
例えば徐放剤は、例えば油脂類（例えばトリグリセリド等）、ポリグリセリン等の脂肪酸エステル類、ヒドロキシプロピルセルロース等を用いて、自体公知の手段によって、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等をコーティングすることにより製造することができる。
例えば坐剤、外用剤は自体公知の方法で有効成分を固状、半固状又は液状の組成物にすることにより製造される。
【００１５】
本発明の体熱産生亢進剤は、化合物（I）に加えて、他の活性成分を有していてもよく、そのような活性成分としては、例えばビタミンＡ類（パルミチン酸レチノール、エトレチナート等）、ビタミンＢ1類（オクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、シコチアミン、塩酸ジセチアミン、コカルボキシラーゼ等）、ビタミンＢ2類（リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、ニコチン酸類（ニコチンアミド等）、パントテン酸（Ｂ5）類（パントテン酸カルシウム、パントテノール、パンテチン等）、ビタミンＢ6類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミンＢ12類（ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン、コバラミド等）、葉酸、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、アルファカルシドール、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール等）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール）、ビタミンＫ類（フィトナジオン、メナトレノン等）、ビタミンＨ類（ビオチン等）、ガンマーオリザノール、無水カフェイン、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実験例１
カテコールアミン分泌に対する化合物（I）の効果
方法：
ラット（ＳＤ系雄７週齢）をウレタン・α−クロラロースで麻酔し、対照液（２％エタノール及び１％Tween 80を含む０.９％NaCl溶液）１ml又は化合物１の１０，２０又は３０mmol/ml溶液（対照液に溶解）１mlを、ラット右大腿静脈より投与した。投与１０分後に腹部大静脈より採血し、血中カテコールアミン（血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度）をＨＰＬＣ法により測定した。
結果：
以下に示す通り、化合物１投与により血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度は用量依存的に増加した。
【表１】
これらの結果より、化合物（I）がカテコールアミン分泌を用量依存的に増加させることは明らかである。
【００１７】
実験例２
カテコールアミン分泌に対する化合物（I）の効果
方法：
ラット（ＳＤ系雄７週齢）をウレタン・α−クロラロースで麻酔し、対照液（２％エタノール及び１％Tween 80を含む０.９％NaCl溶液）１mlあるいは化合物１，３，５，６又は７の各１０mmol/ml溶液（対照液に溶解）１mlを、ラット右大腿静脈より投与した。投与１０分後に腹部大静脈より採血し、血中カテコールアミン（血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度）をＨＰＬＣ法により測定した。
結果：
以下に示す通り、化合物１，３，５，６又は７投与により血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度は増加した。
【表２】
これらの結果より、種々の化合物（I）がカテコールアミン分泌を増加させることは明らかである。
【００１８】
実験例３
体熱産生に対する化合物（I）の効果
方法：
ラット（ＳＤ系雄７週齢）をウレタン・α−クロラロースで麻酔した。ラットの肩甲骨間褐色脂肪組織及び直腸に温度センサーの先を固定し、体温が一定に保持された後、化合物１の１０mmol/L溶液（対照液に溶解）１００μlを背中の筋肉内に投与した。投与後１分毎に２部位の温度変化を１２０分間測定し、投与前の温度（肩甲骨間褐色脂肪組織は３７℃前後及び直腸は３７.５〜３８℃）と投与後最高に上昇した時の温度との差を求めた。肩甲骨間褐色脂肪組織の温度測定には Physitemp社製 Model BAT-12を、直腸の温度測定にはテクノセブン社製Thermister C510を用い、実験室内の温度は２８℃に設定した。
結果：
以下に示す通り、化合物１の投与により肩甲骨間褐色脂肪組織及び直腸の温度は上昇した。
【表３】
これらの結果より、化合物（I）が体熱産生を亢進させることは明らかである。
【００１９】
実験例４
腸間膜脂肪組織及び肩甲骨間褐色脂肪組織重量又は血漿グルコースに対する化合物（I）の効果
方法：
自然発症肥満糖尿病マウス（ＫＫＡyマウス：１３週齢雌）に化合物１が０.２％添加された市販粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）を自由摂取させた（化合物１投与量２５２mg/kg体重/１日）。対照群には化合物１無添加の飼料を与えた。２週間飼育後、断首屠殺し、腸間膜脂肪組織重量又は肩甲骨間褐色脂肪組織重量を測定した。また、血漿グルコースを生化学自動分析装置（日立7070）で測定した。
結果：
投与群と対照群のマウスではその摂食量には差がなかったが、以下に示す通り、化合物１の投与により肩甲骨間褐色脂肪組織重量が増加し、腸間膜脂肪組織重量が低下した。また、化合物１の投与により、血漿グルコース（ＫＫＡyマウスは特徴的な高血糖を示す）が低下した。
【表４】
これらの結果より、化合物（I）が体熱産生に関連する肩甲骨間褐色脂肪組織重量を増加し、成人病の発症に関連する腸間膜脂肪組織重量を低下させ、また血漿グルコースを低下させることは明らかである。
以上の結果より、化合物（I）を有効成分とする本発明の製剤が、カテコールアミン分泌作用を有し、体熱産生亢進剤あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤として有用であることは明らかである。
【００２０】
製剤例
本発明の化合物を有効成分として含有する体熱産生亢進剤あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤は、例えば、次の様な処方によって製造することが可能である。
製造方法
「成分及び分量」欄の化合物１以下乳糖までの４成分をとり、日本薬局方製剤総則錠剤の項に準じて錠剤を製する。
【００２１】
【発明の効果】
本発明により、体熱産生亢進作用を有し、肥満又は糖尿病等に有用な予防又は治療剤が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＢ1作用を有する化合物を含有する体熱産生亢進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肥満は、糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患等の主要なリスクファクターである。その治療法としては、これまで食事療法、運動療法、外科療法及び薬物療法（食欲抑制剤、食事成分の腸管吸収を抑制する薬剤、代謝を増加させるホルモン剤）が行われてきた。最近では、高度な体熱産生機能を有する褐色脂肪組織の研究の進展とともに、肥満の成因あるいは制御に本組織が重要な役割を果たすことが明らかにされている。
岩井らは辛味成分の体熱産生作用に着目し、トウガラシ成分であるカプサイシン（J. Nutr., 116, 1272-1278, (1986)、 Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 183, 250-256, (1986)、Argic. Biol. Chem., 51, 75-79, (1987)）やガーリック成分であるジアリルジスルフィド（J. Nutr. Biochem., 6, 250-255, (1995)）が交感神経系を活性化し、カテコールアミンの分泌を促進することにより、エネルギー代謝と脂質代謝を促進させることを報告している。
一方、ビタミンＢ1誘導体は特公昭２９−１２８７号、特公昭２９−１４８４号、特公昭２９−１８４０号、特公昭２９−２１８６号、特公昭２９−２１８７号、特公昭２９−７７２８号、特公昭３５−１３０２３号、特公昭４３−１９５４９号、特公昭４４−１８８６４号、特公昭４９−６９１１号等に開示されているが、これらの誘導体が体熱産生亢進作用を有すること、あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤として有用であることは全く記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
体熱産生亢進作用を有し、肥満又は糖尿病等に有用な予防又は治療剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、体熱産生亢進剤あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤につき鋭意研究した結果、ビタミンＢ1作用を有する化合物であるアリルチアミンスルフィド化合物が意外にも有効であることを見い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は
（１）式（I）
【化４】
（２）ビタミンＢ1作用を有する化合物が式（II）
【化５】
（３）Ｒ1がメチル基である前記（１）記載の体熱産生亢進剤、
（４）Ｒ2がそれぞれチオを介していてもよく、置換されていてもよいアルキル基又はアルケニル基である前記（１）記載の体熱産生亢進剤、
（５）Ｒ2がチオを介していてもよく、フェニル基で置換されていてもよいＣ1-7アルキル基又はＣ2-7アルケニル基である前記（１）記載の体熱産生亢進剤、及び
【０００５】
（６）式
【化６】
ここで、化合物（I）としては、例えば式（Ia）
【化７】
【化８】
上記式中、Ｒ1はアルキル基を示す。
【０００６】
Ｒ1で示される「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ1-7アルキル基等が用いられ、中でもメチルが好ましい。
上記式中、Ｒ2はチオを介していてもよく、置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば
Ｃ1-7アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル等）、
Ｃ3-8シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
Ｃ2-7アルケニル基（例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル等）、
Ｃ2-7アルキニル基（例えばエチニル、２−プロピニル、３−ヘキシニル等）、
Ｃ3-8シクロアルケニル基（例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）、
Ｃ7-13アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ1-6アルキル等）等が用いられる。
【０００７】
このような炭化水素基は置換可能な位置に、例えば
(1)ニトロ基、
(2)水酸基、
(3)オキソ基、
(4)チオキソ基、
(5)シアノ基、
(6)カルバモイル基、
(7)カルボキシル基、
(8)Ｃ1-7アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、
(9)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
(10)Ｃ1-7アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等）、
(11)フェノキシ基、
(12)ハロゲノフェノキシ基（例えばｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェノキシ等の１ないし３個のハロゲンで置換されたフェノキシ等）、
(13)Ｃ1-7アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）、
(14)フェニルチオ基、
(15)Ｃ1-7アシルチオ基（例えばアセチルチオ等のＣ1-7アルカノイルチオ等）、
(16)Ｃ1-7アルキルスルフィニル基（例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、
【０００８】
(17)Ｃ1-7アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、
(18)アミノ基、
(19)Ｃ1-7アシルアミノ基（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ1-7アルカノイルアミノ等）、
(20)モノ−又はジ−Ｃ1-7アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
(21)Ｃ1-7アシル基（例えばホルミル、アセチル等のＣ1-7アルカノイル、ベンゾイル等）、
(22)(a)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(b)Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）及び(c)ハロゲノフェノキシ基（例えばｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェノキシ等の１ないし３個のハロゲンで置換されたフェノキシ等）等から選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし６員複素環基（例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピラニル、フリル、テトラヒドロフリル、オキサジニル等）、及び
(23)ハロゲノ−Ｃ1-7アルキル基（例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等の１ないし３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル等）
等から選ばれた１ないし５個の置換基を有していてもよい。
【０００９】
該炭化水素基はまた、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ3-8シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）又はＣ7-12アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ1-6アルキル等）を置換基として１ないし４個有していてもよい。
Ｒ2としてはそれぞれチオを介していてもよく、置換されていてもよいアルキル基又はアルケニル基等が好ましく、中でもチオを介していてもよく、フェニル基で置換されていてもよいＣ1-7アルキル基又はＣ2-7アルケニル基等が好ましい。
上記式中、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を、Ｒ4は水酸基、メルカプト基の保護基又は式−Ｓ−Ｒ2（Ｒ2はチオを介していてもよく、置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基を示し、Ｒ3とＲ4は互いに結合していてもよい。
【００１０】
Ｒ3で示される「水酸基の保護基」及びＲ4で示される「メルカプト基の保護基」としては、例えばＣ1-7アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル等）、Ｃ1-7アシル基（例えばホルミル、アセチル等のＣ1-7アルカノイル、ベンゾイル等）、ホスホノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-7アルコキシホスホリル基（例えばジエトキシホスホリル等）等が挙げられる。
また、Ｒ3とＲ4は互いに結合して、式
【化９】
【化１０】
【００１１】
本発明の有効成分である化合物（I）としては、化合物（Ia）又は（Ib）が好ましく、中でも部分構造としてジスルフィド又はトリスルフィド結合を有する化合物（例えば化合物(II)）が好ましく、とりわけジスルフィド結合を有するアリルチアミンジスルフィド化合物等が好ましい。
化合物(II)として具体的には
化合物１：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−アリルジチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物２：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピルジチオ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物３：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−プロピルトリチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物４：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−ベンジルジチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物５：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−プロピルジチオ−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物６：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルジチオ）−１−メチル−１−ブテニル］ホルムアミド、
化合物７：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−（２−エチルジチオ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１−ブテニル）ホルムアミド、
化合物８：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−フェニルエチルジチオ）−１−ブテニル］ホルムアミド、
化合物９：Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−フェニルプロピルジチオ）−１−ブテニル］ホルムアミド等が好ましい。
【００１２】
本発明の有効成分である化合物（I）は、自体公知の方法、例えば特公昭２９−１２８７号、特公昭２９−１４８４号、特公昭２９−１８４０号、特公昭２９−２１８６号、特公昭２９−２１８７号、特公昭２９−７７２８号、特公昭３５−１３０２３号、特公昭４３−１９５４９号、特公昭４４−１８８６４号、特公昭４９−６９１１号、特公昭４９−９４７１号等に記載の方法により又はその方法に準じて製造することができる。
化合物（I）は支障のない限り、通常酸との塩例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩、あるいは塩基との塩例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩，例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等の薬理学的に許容される塩の形で用いられてもよい。
化合物（I）に立体異性体が存在し得る場合、これら個々の異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。
また、化合物（I）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に配合されるものである。
化合物（I）を含有する本発明の体熱産生亢進剤は、低毒性で安全性が高く、吸収性及び安定性に優れており、カテコールアミンを分泌させ、体熱産生亢進作用を有する。それ故、エネルギー代謝や脂質代謝を促進させ、血漿脂質を低下させるので、ヒトを含む哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、サル、ネコ、ウマ、ウサギ、ヒト等）の肥満の予防又は治療に用いることができ、肥満に合併する疾患（例えば糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患等の成人病等）等の予防又は治療にも有効である。また、冷え症にも有用である。
【００１３】
本発明においては化合物（I）とともに、肥満又は肥満に合併する疾患等に有効な他の医薬活性成分を併用してもよい。そのような医薬活性成分としては、例えばインスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、インスリン分泌促進剤及びインスリン製剤等が挙げられる。
化合物（I）を、薬理作用が同一又は異なる薬剤と併用する場合は、同一の製剤中に２以上の薬剤を配合していてもよく、また、投与時に同一製剤（例えば散剤、注射剤等）中に配合することもできる。更に、別個に製剤化したものを、別々に、同時に又は時間差をおいて、同一対象に投与してもよい。
本発明の製剤の投与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法、患者の状態や体重、投与経路等によって異なるが、例えば成人（体重約６０ｋｇ）の肥満又は糖尿病の治療剤として投与する場合、経口投与では有効成分である化合物（I）として５ないし５０００mg/人、好ましくは５０ないし５００mg/人、静注では０.５ないし５００mg/人、好ましくは５ないし２００mg/人を１日１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の製剤は、化合物（I）を単独で、あるいは医薬として許容される担体と混合して、経口剤として例えば液剤、エキス剤、エリキシル剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠含む）等、非経口剤として例えば注射剤（例えば皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、点滴剤、外用剤（例えば経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤等）、坐剤（例えば直腸坐剤、膣坐剤等）等として用いることができる。
【００１４】
本発明の製剤中における化合物（I）の含有割合は、通常０.０１ないし１００重量％、好ましくは０.１ないし５０重量％である。
本発明の製剤中に含まれていてもよい医薬として許容される担体としては、例えば賦形剤（例えば炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース（微結晶セルロース等）、タルク、ショ糖、軽質無水ケイ酸等）、着色剤（例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、結合剤（例えばデキストリン、ゴム類（アラビアゴム等）、アルファー化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、コーティング剤（例えばタルク、アラビアゴム、酸化チタン、白糖（ショ糖）、沈降炭酸カルシウム等）、溶剤（例えば精製水、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の水性溶剤、例えばオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の油性溶剤等）、安定剤（例えば亜硫酸ナトリウム等）、保存剤（例えばパラベン類、ソルビン酸等）、矯味剤（例えばＤＬ−リンゴ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、ハチミツ、酒石酸、白糖（ショ糖）、果糖、塩化ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）、着香剤（例えばチェリーフレーバー等）、防腐剤（例えばパラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸等）、溶解補助剤（例えばサリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、無痛化剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、分散剤（例えばTween 60、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース等）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、転化糖等）等の中から適宜、適量用いられる。
例えば経口剤は、有効成分に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の担体を添加して自体公知の方法で製剤化することにより製造される。必要により味のマスキング、腸溶性又は持続性の目的のため自治公知の方法でコーティングすることもできる。
例えば注射剤は、有効成分を分散剤、保存剤、等張化剤等と共に溶剤に溶解、懸濁、乳化することにより製造される。必要により、溶解補助剤、安定剤、無痛化剤等を添加してもよい。
例えば徐放剤は、例えば油脂類（例えばトリグリセリド等）、ポリグリセリン等の脂肪酸エステル類、ヒドロキシプロピルセルロース等を用いて、自体公知の手段によって、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等をコーティングすることにより製造することができる。
例えば坐剤、外用剤は自体公知の方法で有効成分を固状、半固状又は液状の組成物にすることにより製造される。
【００１５】
本発明の体熱産生亢進剤は、化合物（I）に加えて、他の活性成分を有していてもよく、そのような活性成分としては、例えばビタミンＡ類（パルミチン酸レチノール、エトレチナート等）、ビタミンＢ1類（オクトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、シコチアミン、塩酸ジセチアミン、コカルボキシラーゼ等）、ビタミンＢ2類（リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、ニコチン酸類（ニコチンアミド等）、パントテン酸（Ｂ5）類（パントテン酸カルシウム、パントテノール、パンテチン等）、ビタミンＢ6類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミンＢ12類（ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン、コバラミド等）、葉酸、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、アルファカルシドール、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール等）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール）、ビタミンＫ類（フィトナジオン、メナトレノン等）、ビタミンＨ類（ビオチン等）、ガンマーオリザノール、無水カフェイン、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実験例１
カテコールアミン分泌に対する化合物（I）の効果
方法：
ラット（ＳＤ系雄７週齢）をウレタン・α−クロラロースで麻酔し、対照液（２％エタノール及び１％Tween 80を含む０.９％NaCl溶液）１ml又は化合物１の１０，２０又は３０mmol/ml溶液（対照液に溶解）１mlを、ラット右大腿静脈より投与した。投与１０分後に腹部大静脈より採血し、血中カテコールアミン（血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度）をＨＰＬＣ法により測定した。
結果：
以下に示す通り、化合物１投与により血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度は用量依存的に増加した。
【表１】
【００１７】
実験例２
カテコールアミン分泌に対する化合物（I）の効果
方法：
ラット（ＳＤ系雄７週齢）をウレタン・α−クロラロースで麻酔し、対照液（２％エタノール及び１％Tween 80を含む０.９％NaCl溶液）１mlあるいは化合物１，３，５，６又は７の各１０mmol/ml溶液（対照液に溶解）１mlを、ラット右大腿静脈より投与した。投与１０分後に腹部大静脈より採血し、血中カテコールアミン（血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度）をＨＰＬＣ法により測定した。
結果：
以下に示す通り、化合物１，３，５，６又は７投与により血漿ノルエピネフリン及びエピネフリン濃度は増加した。
【表２】
【００１８】
実験例３
体熱産生に対する化合物（I）の効果
方法：
ラット（ＳＤ系雄７週齢）をウレタン・α−クロラロースで麻酔した。ラットの肩甲骨間褐色脂肪組織及び直腸に温度センサーの先を固定し、体温が一定に保持された後、化合物１の１０mmol/L溶液（対照液に溶解）１００μlを背中の筋肉内に投与した。投与後１分毎に２部位の温度変化を１２０分間測定し、投与前の温度（肩甲骨間褐色脂肪組織は３７℃前後及び直腸は３７.５〜３８℃）と投与後最高に上昇した時の温度との差を求めた。肩甲骨間褐色脂肪組織の温度測定には Physitemp社製 Model BAT-12を、直腸の温度測定にはテクノセブン社製Thermister C510を用い、実験室内の温度は２８℃に設定した。
結果：
以下に示す通り、化合物１の投与により肩甲骨間褐色脂肪組織及び直腸の温度は上昇した。
【表３】
【００１９】
実験例４
腸間膜脂肪組織及び肩甲骨間褐色脂肪組織重量又は血漿グルコースに対する化合物（I）の効果
方法：
自然発症肥満糖尿病マウス（ＫＫＡyマウス：１３週齢雌）に化合物１が０.２％添加された市販粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）を自由摂取させた（化合物１投与量２５２mg/kg体重/１日）。対照群には化合物１無添加の飼料を与えた。２週間飼育後、断首屠殺し、腸間膜脂肪組織重量又は肩甲骨間褐色脂肪組織重量を測定した。また、血漿グルコースを生化学自動分析装置（日立7070）で測定した。
結果：
投与群と対照群のマウスではその摂食量には差がなかったが、以下に示す通り、化合物１の投与により肩甲骨間褐色脂肪組織重量が増加し、腸間膜脂肪組織重量が低下した。また、化合物１の投与により、血漿グルコース（ＫＫＡyマウスは特徴的な高血糖を示す）が低下した。
【表４】
以上の結果より、化合物（I）を有効成分とする本発明の製剤が、カテコールアミン分泌作用を有し、体熱産生亢進剤あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤として有用であることは明らかである。
【００２０】
製剤例
本発明の化合物を有効成分として含有する体熱産生亢進剤あるいは肥満又は糖尿病の予防又は治療剤は、例えば、次の様な処方によって製造することが可能である。
「成分及び分量」欄の化合物１以下乳糖までの４成分をとり、日本薬局方製剤総則錠剤の項に準じて錠剤を製する。
【００２１】
【発明の効果】
本発明により、体熱産生亢進作用を有し、肥満又は糖尿病等に有用な予防又は治療剤が提供される。
Claims (6)
- 式
- Ｒ１がメチル基である請求項１記載の体熱産生亢進剤。
- Ｒ２がそれぞれチオを介していてもよく、置換されていてもよいアルキル基又はアルケニル基である請求項１記載の体熱産生亢進剤。
- Ｒ２がチオを介していてもよく、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＣ２−７アルケニル基である請求項１記載の体熱産生亢進剤。
- 式
- 式
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07712697A JP3748658B2 (ja) | 1997-03-28 | 1997-03-28 | 体熱産生亢進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07712697A JP3748658B2 (ja) | 1997-03-28 | 1997-03-28 | 体熱産生亢進剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| JPH10273441A JPH10273441A (ja) | 1998-10-13 |
| JP3748658B2 true JP3748658B2 (ja) | 2006-02-22 |
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Family Applications (1)
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| JP07712697A Expired - Lifetime JP3748658B2 (ja) | 1997-03-28 | 1997-03-28 | 体熱産生亢進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| JP (1) | JP3748658B2 (ja) |
-
1997
- 1997-03-28 JP JP07712697A patent/JP3748658B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| JPH10273441A (ja) | 1998-10-13 |
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