JP2826379B2 - チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 - Google Patents
チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はチアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性
高血圧症治療剤に関する。
高血圧症治療剤に関する。
（従来の技術） 肥満者は正常体重者に比べて著しく高血圧の頻度が高
いだけでなく、その高血圧症は冠動脈疾患の進展に対す
る大きなリスクファクターとしても知られている（Kenn
el et al.,Intern.Med.、67,48−59（1967）;Stamler e
t al.,JAMA,240,1607−1610（1978））。そして、肥満
の高血圧は本態性高血圧症として分類され、その昇圧機
序はまだ不明な点が多い。ところが近年、肥満者ではい
わゆるインスリン抵抗性が増加しており、高インスリン
血症や耐糖能不全が多く認められることが判明してき
た。そして、肥満に基づく高インスリン血症や耐糖能不
全が肥満性血圧上昇の重要な因子であるとの指摘が多く
報告されている（DeFronzo et al.,J.Clin.Invest.,62,
204−213（1978）;Modan et al.,J.Clin.Invest.,75,80
9−817（1985）;Reaven and Hoffman、Lancet、２,435
−436（1987）;Ferrannini et al.,N.Engl.J.Med.,317,
350−357（1987）。
いだけでなく、その高血圧症は冠動脈疾患の進展に対す
る大きなリスクファクターとしても知られている（Kenn
el et al.,Intern.Med.、67,48−59（1967）;Stamler e
t al.,JAMA,240,1607−1610（1978））。そして、肥満
の高血圧は本態性高血圧症として分類され、その昇圧機
序はまだ不明な点が多い。ところが近年、肥満者ではい
わゆるインスリン抵抗性が増加しており、高インスリン
血症や耐糖能不全が多く認められることが判明してき
た。そして、肥満に基づく高インスリン血症や耐糖能不
全が肥満性血圧上昇の重要な因子であるとの指摘が多く
報告されている（DeFronzo et al.,J.Clin.Invest.,62,
204−213（1978）;Modan et al.,J.Clin.Invest.,75,80
9−817（1985）;Reaven and Hoffman、Lancet、２,435
−436（1987）;Ferrannini et al.,N.Engl.J.Med.,317,
350−357（1987）。
そこで、肥満性高血圧症患者に対し、インスリン抵抗
性を改善し高血圧を治療する試みが行われており、有効
な治療薬の研究が続けられている。
性を改善し高血圧を治療する試みが行われており、有効
な治療薬の研究が続けられている。
（発明が解決しようとする課題） 本発明者らは肥満性高血圧症の予防および治療を目的
として研究した結果、インスリン抵抗性軽減作用および
耐糖能不全改善作用を有し、且つ血圧降下作用を有する
化合物としてチアゾリジン誘導体を見出し、本発明を完
成した。
として研究した結果、インスリン抵抗性軽減作用および
耐糖能不全改善作用を有し、且つ血圧降下作用を有する
化合物としてチアゾリジン誘導体を見出し、本発明を完
成した。
（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （式中、R1、R2、R4およびR5は同一または異なって水素
原子または低級アルキル基を、R3は水素原子、脂肪族ア
シル基、置換分を有していてもよい芳香族アシル基また
は低級アルコキシカルボニル基を示す。）を有するチア
ゾリジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成
分とする肥満性高血圧症治療剤に関する。
原子または低級アルキル基を、R3は水素原子、脂肪族ア
シル基、置換分を有していてもよい芳香族アシル基また
は低級アルコキシカルボニル基を示す。）を有するチア
ゾリジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成
分とする肥満性高血圧症治療剤に関する。
前記一般式（Ｉ）において、 R1が低級アルキル基を示す場合、該アルキル基として
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数１乃至５個、好適には１乃至４個、最適
にはメチル、をあげることができる。
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数１乃至５個、好適には１乃至４個、最適
にはメチル、をあげることができる。
R2およびR5が低級アルキル基を示す場合、該アルキル
基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状も
しくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、好適には１乃至３
個、最適にはメチル、をあげることができる。
基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状も
しくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、好適には１乃至３
個、最適にはメチル、をあげることができる。
R3が脂肪族アシル基を示す場合、該アシル基としては
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノ
イルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至７
個、好適には１乃至４個、最適にはアセチル、をあげる
ことができる。
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノ
イルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至７
個、好適には１乃至４個、最適にはアセチル、をあげる
ことができる。
R3が置換分を有していてもよい芳香族アシル基を示す
場合、該アシル基としては例えばベンゾイル、４−ニト
ロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、２−クロロベ
ンゾイル、３、４−ジクロロベンゾイル、４−アミノベ
ンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイル、２−メトキ
シベンゾイル、３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾイル、１−ナフトイルのような置換分として１
乃至３個のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル、ヒドロキシを
有していてもよい炭素数７乃至11個を有する芳香族アシ
ル基、好適には置換分を有しない炭素数７乃至11個を有
する芳香族アシル基、最適にはベンゾイル、をあげるこ
とができる。
場合、該アシル基としては例えばベンゾイル、４−ニト
ロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、２−クロロベ
ンゾイル、３、４−ジクロロベンゾイル、４−アミノベ
ンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイル、２−メトキ
シベンゾイル、３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾイル、１−ナフトイルのような置換分として１
乃至３個のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル、ヒドロキシを
有していてもよい炭素数７乃至11個を有する芳香族アシ
ル基、好適には置換分を有しない炭素数７乃至11個を有
する芳香族アシル基、最適にはベンゾイル、をあげるこ
とができる。
R3が低級アルコキシカルボニル基を示す場合、該アル
コキシカルボニル基としては例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素数２乃至７個、好適には２乃至４個、最適にはエトキ
シカルボニル、をあげることができる。
コキシカルボニル基としては例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素数２乃至７個、好適には２乃至４個、最適にはエトキ
シカルボニル、をあげることができる。
R4が低級アルキル基を示す場合、該アルキル基として
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルのような直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、好適には１乃
至４個、最適にはメチル、ｔ−ブチル、特にメチル、を
あげることができる。
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルのような直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、好適には１乃
至４個、最適にはメチル、ｔ−ブチル、特にメチル、を
あげることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は薬理上許
容される無毒性の塩の形で使用することもできる。その
ような塩としては、例えばナトリウム、カリウムのよう
なアルカリ金属；カルシウムのようなアルカリ土類金
属；リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸；との
塩をあげることができる。更に前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物が塩基性の基を有する場合には薬理上許容され
る無毒性の酸付加塩の形で使用することもできる。その
ような塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸の
ような無機酸；酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸；
との塩をあげることができる。
容される無毒性の塩の形で使用することもできる。その
ような塩としては、例えばナトリウム、カリウムのよう
なアルカリ金属；カルシウムのようなアルカリ土類金
属；リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸；との
塩をあげることができる。更に前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物が塩基性の基を有する場合には薬理上許容され
る無毒性の酸付加塩の形で使用することもできる。その
ような塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸の
ような無機酸；酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸；
との塩をあげることができる。
なお、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物にお
いて、クロマン環の２位およびチアゾリジン環の５位の
炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、これらに基づ
く各立体異性体も本発明の化合物に含まれる。
いて、クロマン環の２位およびチアゾリジン環の５位の
炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、これらに基づ
く各立体異性体も本発明の化合物に含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、
好ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至
４個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原子、直
鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有する低級
アルキル基を示し;R3は水素原子、直鎖状もしくは分枝
鎖状の炭素数１乃至４個を有する脂肪族アシル基、置換
分を有しない炭素数７乃至11個を有する芳香族アシル
基、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数２乃至４個を有す
る低級アルコキシカルボニル基を示し;R4は直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する低級アルキル
基を示し;R5は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素数１乃至３個を有する低級アルキル基を示す。
好ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至
４個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原子、直
鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有する低級
アルキル基を示し;R3は水素原子、直鎖状もしくは分枝
鎖状の炭素数１乃至４個を有する脂肪族アシル基、置換
分を有しない炭素数７乃至11個を有する芳香族アシル
基、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数２乃至４個を有す
る低級アルコキシカルボニル基を示し;R4は直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する低級アルキル
基を示し;R5は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素数１乃至３個を有する低級アルキル基を示す。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、
更に好ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原
子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有す
る低級アルキル基を示し;R3は水素原子、アセチル基、
ベンゾイル基、エトキシカルボニル基を示し;R4は直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する低級ア
ルキル基を示し;R5は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素数１乃至３個を有する低級アルキル基を示す。
更に好ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原
子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有す
る低級アルキル基を示し;R3は水素原子、アセチル基、
ベンゾイル基、エトキシカルボニル基を示し;R4は直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する低級ア
ルキル基を示し;R5は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素数１乃至３個を有する低級アルキル基を示す。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、
特に好ましくはR1はメチル基を示し;R2は水素原子、メ
チル基を示し;R3は水素原子、アセチル基、エトキシカ
ルボニル基を示し;R4はメチル基、ｔ−ブチル基を示し;
R5は水素原子、メチル基を示す。
特に好ましくはR1はメチル基を示し;R2は水素原子、メ
チル基を示し;R3は水素原子、アセチル基、エトキシカ
ルボニル基を示し;R4はメチル基、ｔ−ブチル基を示し;
R5は水素原子、メチル基を示す。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例と
しては、例えば表１に示すような構造式を有する化合物
があげられる。
しては、例えば表１に示すような構造式を有する化合物
があげられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、
好ましくは例示化合物１、４、５、６、８、10の化合物
であり、更に好ましくは１、４、10の化合物であり、特
に好ましくは１の化合物である。
好ましくは例示化合物１、４、５、６、８、10の化合物
であり、更に好ましくは１、４、10の化合物であり、特
に好ましくは１の化合物である。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は公知の化
合物であり、例えば特開昭60−51189号公報、米国特許
第4,572,912号公報、ヨーロッパ特許第0139421号公報に
記載されている。
合物であり、例えば特開昭60−51189号公報、米国特許
第4,572,912号公報、ヨーロッパ特許第0139421号公報に
記載されている。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は種々の形
態で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与
または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、座剤
等による非経口投与をあげることができる。これらの各
種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーテ
ィング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し
うる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。そ
の使用量は症状、年令、体重、投与方法および剤型等に
よって異なるが通常は成人に対して１日50mg乃至5000mg
を投与することができる。
態で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与
または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、座剤
等による非経口投与をあげることができる。これらの各
種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーテ
ィング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し
うる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。そ
の使用量は症状、年令、体重、投与方法および剤型等に
よって異なるが通常は成人に対して１日50mg乃至5000mg
を投与することができる。
（実施例） 以下に実施例、試験例および製剤例をあげて本発明を
更に具体的に説明する。
更に具体的に説明する。
実施例1.肥満性高血圧降下作用 肥満性高血圧降下作用は常法に従って測定した。
すなわち、５および12ケ月令の雄性ズッカー ファッ
ティー（Zucker fatty）ラット８匹を用いた。各ラット
の血圧を測定し、血圧値の高い順にならべ、交互にコン
トロール群と薬剤投与群に振り分けた。薬剤投与群に例
示化合物１の投与を開始してから３週後までは、１週毎
に血圧を測定した。血圧測定は以下の如く、非観血的に
測定した。すなわち、ラットを40℃の予熱箱中で５分間
暖めた後、アクリル製の固定器に入れた。非観血的な血
圧測定装置（PE−300;ナルコ社製（日本））により、尾
部の体積変化を検出し、収縮期圧を求めた。
ティー（Zucker fatty）ラット８匹を用いた。各ラット
の血圧を測定し、血圧値の高い順にならべ、交互にコン
トロール群と薬剤投与群に振り分けた。薬剤投与群に例
示化合物１の投与を開始してから３週後までは、１週毎
に血圧を測定した。血圧測定は以下の如く、非観血的に
測定した。すなわち、ラットを40℃の予熱箱中で５分間
暖めた後、アクリル製の固定器に入れた。非観血的な血
圧測定装置（PE−300;ナルコ社製（日本））により、尾
部の体積変化を検出し、収縮期圧を求めた。
また、心拍数は４秒間の脈拍数を15倍して求めた。結
果を表２に示す。
果を表２に示す。
表２から明らかの如く、例示化合物１は肥満性高血圧
症に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優れた
血圧降下作用を示した。
症に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優れた
血圧降下作用を示した。
試験例1.急性毒性 急性毒性を常法に従って測定した。
すなわち、ddYマウス（雄）３匹を用いた。これらに
例示化合物１を300mg/kg量経口投与して５日間観察した
が、いずれも生存した。
例示化合物１を300mg/kg量経口投与して５日間観察した
が、いずれも生存した。
同様に、例えば例示化合物２、３、４、10の急性毒性
は経口投与でいずれも300mg/kg以上であった。
は経口投与でいずれも300mg/kg以上であった。
製剤例1.カプセル剤 例示化合物１ 100 mg 乳 糖 168.3mg トウモロコシ澱粉 70 mg ステアリン酸マグネシウム 1.7 mg 全 量 340.0mg 上記処方の粉末を混合し、20メッシュのふるいを通し
た後、この粉末340mgを２号ゼラチンカプセルに入れ、
カプセル剤とした。
た後、この粉末340mgを２号ゼラチンカプセルに入れ、
カプセル剤とした。
（発明の効果） 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は肥満性高
血圧症に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優
れた血圧降下作用を示し、しかも毒性の低い化合物であ
る。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は肥満性高血圧症の予防および治療剤として有用であ
る。
血圧症に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優
れた血圧降下作用を示し、しかも毒性の低い化合物であ
る。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は肥満性高血圧症の予防および治療剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西野 弘四 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 吉岡 孝雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特表 平５−506430（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/425 C07D 417/12
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1、R2、R4およびR5は同一または異なって水素
原子または低級アルキル基を、R3は水素原子、脂肪族ア
シル基、置換分を有していてもよい芳香族アシル基また
は低級アルコキシカルボニル基を示す。）を有するチア
ゾリジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成
分とする肥満性高血圧症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2328223A JP2826379B2 (ja) | 1990-01-22 | 1990-11-28 | チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-12321 | 1990-01-22 | ||
| JP1232190 | 1990-01-22 | ||
| JP2328223A JP2826379B2 (ja) | 1990-01-22 | 1990-11-28 | チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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