JPH0341024A - 気管支喘息治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は、次の一般式（Ｉ）で示されるキサンチン誘導
体及びその薬理学的に許容しうるアルカリ付加塩を有効
成分とする気管支喘息治療剤に関するものであり、医療
の分野で利用される。

（式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル基を表わす。） 従ｍ術− 気管支喘息治療剤として、気管支拡張剤をはじめとして
種々の薬剤が広く臨床に供されている。

それらの中で、キサンチン系化合物も気管支喘息治療剤
として使用されており、テオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙ
ｌ目ｎｅニ一般名；　Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ
　ｌ　Ｑ版、９１１４；式（■））は市販されている代
表的な気管支喘息治療剤である。

るキサンチン誘導体は、 例えば、 ザ・ジャーナル ・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｔｈ
ｅ　　Ｊｏｕｒｔ＋ａｌ　　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｌｅｔｙ）＋出、　１１
４　（１９５３）、米国特許第２Ｅｉ０２７９５号、ザ
・ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー（Ｔｈ
ｅＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ）、　１８Ｇ３　（１９６２）＋アルッナイミソ
テル・ホルシュンク　（Ａｒｚｎｅｌ＋ｍｌｔｔｅｌＦ
ｏｒｓｃｈｕｎｇ）、　２２．１２５０　（１９７２）
等に既に開示されている公知化合物であるが、その薬理
作用については全く記載がなく、まして気管支喘息治療
剤としての適用の可能性については全く知られていなか
った。

前記式（ＩＩ）で示されるテオフィリンは、上記のごと
く広く臨床に供されている代表的な気管支喘息治療剤で
あるが、主作用と副作用の分離が小さく、副作用として
中枢神経興奮、利尿、心臓興奮、胃液分泌亢進等が発現
しやすく、又、有効血中濃度域が非常に狭い為薬物濃度
モニタリングの必要があり、更に他剤との併用による相
互作用に注意する必要もある等、使用に際しては種々留
意すべき点が多く、臨床使用上問題点が多かった。

本発明は、テオフィリンのこれらの欠点を改善し、副作
用が少なく安全域の広い、かつ他剤との相互作用の少な
い薬剤の開発を目的としている。

の 本発明者らは、テオフィリンの欠点をしのぐ薬剤として
のキサンチン系化合物につき、前述の事情に鑑み鋭意研
究した結果、前記一般式（Ｉ）で示されるキサンチン誘
導体が、全く予期せぬ気管支拡張作用を有することを見
い出し、本発明を完成させるに至った。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつるアルカリ付加塩としては、たとえば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム。

アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるいはエチレンジ
アミン、エタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノ
ールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるキサンチン誘導体
（以下、本発明化合物）を有効成分として含有する気管
支喘息治療剤は、経口、非経口のいずれにおいても投与
できる。経口投与剤の剤型としては、たとえば、錠剤、
カプセル剤、散剤。

細粒剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投
与剤の剤型としては、たとえば、注射剤。

型剤、吸入剤、軟膏剤及び貼付剤等が挙げられる。

これらの製剤の調製には、薬理学的、製剤学的に許容し
うる添加物を適宜加えることができ、賦形剤、崩壊剤な
いし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤。

コーティング剤９色素、希釈剤、基剤１分散剤。

粘着剤、基布、溶解剤ないし溶解補助剤１等張化剤＋　
ｐ［ｌ調節剤、安定化剤等が用いられる。たとえば、経
口投与剤及び粘膜投与剤においては、賦形剤として、ブ
ドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、結晶セル
ロース等が、崩壊剤、崩壊補助剤として、カルボキシメ
チルセルロース、でんぷん、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等が、結合剤として、ヒドロキシプロピル
セルロース。

ヒドロキノプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン等が、滑沢剤として、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等が、コーティング剤として、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、グリセリン脂肪
酸エステル、白糖。

酸化チタン等が、基剤として、ポリエチレングリコール
、ハードファツト等が、分散剤としてソルビタントリオ
レエート等が使用され、又、経皮投与剤においては、基
剤として、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレング
リコール等が、粘着剤として、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリブ
テン等が、基布として、木綿布などの製剤用成分が、又
、注射剤においては水性あるいは用時溶解型注射剤を構
成しつる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用蒸留水
，生理食塩水，プロピレングリコール等が、等張化剤と
して、ブドウ糖，塩化ナトリウム。

Ｄ−マンニトール、グリセリン等が、ｐＨ調節剤として
、無機酸，有機酸又は無機塩基等の製剤用成分が使用さ
れる。

本発明．化合物の治療患者への投与量は、経口投与で通
常成人の場合、−日１００〜１２００＋ｗｇであるが、
年齢、症状等により適宜増減することができる。

正目 以下、本発明化合物の優れた作用を試験例により説明す
る。その際、比較薬としてはテオフィリンを用いた。

試験例１ ［摘出モルモット気管弛緩作用コ バートレー系雄性モルモット（体重４００ｇ前後）から
気管を摘出し、気管切片鎖状標本を作成した。標本は９
５％０２及び５％ＣＯ２の混合ガスで通気したロック−
リンガ−液槽中（３７°）に懸垂し、静止時緊張を等優
性に測定した。薬物は岐槽中に累積適用し、イソプロテ
レノール１μＭによる弛緩を１００％とし、その５０％
弛緩する用Ｍ（ＥＤＳｏ値）を算出した。結果を表１に
示す。

表 この試験により、本発明化合物がテオフィリンに比べて
優れた気管弛緩作用を有していることが明らかとなった
。

試験例２ ［マウス急性毒性試験］ 生後５週齢のｄｄＹ系雄性マウスを使用した。

被検化合物の２〜３用量を静脈内投与し、ｕｐ　ａｎｄ
ｄｏｗｎ法によりＬＤ５０値を算出した。その結果を表
２に示す。

表 以下、本発明化合物の製造法を参考例に、製剤例を実施
例によって説明するが、本発明はこれらの実施例の特定
の細部に限定されるものではない。

参考例１ １．３−ジエチル−３，７−シヒドローＩＨ−プリンー
２．６−シオン ６−アミノ−１，３−ジエチル−５−ホルミルアミノ−
２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン６、ＯＯｇの
２Ｎ水酸化ナトリウム水２６．５−１溶液を１時間加熱
還流する。反応液に希塩酸を加えてｐＨ５〜６とし、析
出結晶をろ取する。エタノールより再結晶して、融点２
２０〜２２２’の無色プリズム品０．９６ｇを得る。

元素分析値　Ｃ９Ｈ１２Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，５１，９２；　Ｈ、５，８１；　Ｎ　、２
Ｇ、９１実験値　Ｃ，５１，Ｃ７；　Ｈ、５，ＥｉＥｉ
；Ｎ　、２６．７０参考例２ １−エチル−３，７−ジヒドロ−３−プロピル−ＩＨ−
プリン−２，６−ジオン ６−アミノ−３−エチル−５−ホルミルアミノ−１−プ
ロピル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン２．
５０ｇの２Ｎ水酸化ナトリウム水１０．５ｍｌ溶液を１
時間加熱還流する。反応液に希塩酸を加えて中和し、析
出結晶をろ取する。インプロパノールより再結晶して、
融点１７２〜１７３６の無色針状晶０．６５ｇを得る。

元素分析値　Ｃ工。Ｈ工４Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，５４，Ｑ４ｉ　Ｈ、Ｇ、３５；Ｎ　、２５
．２１実験値　Ｃ，５３，８８；　Ｈ、Ｇ、２７；　Ｎ
　、２５．０８参考例３ １−エチル−３，７−ジヒドロ−３−（２−メチルプロ
ピル）−ＬＨ−プリン−２，６−ジオン６−アミノ−３
−エチル−５−ホルミルアミノ−１−（２−メチルプロ
ピル）　−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ピリミジンジオン１．２５ｇの２Ｎ水酸化ナト
リウム水４．９２■１溶液を１．５時間加熱還流する。

反応液に希塩酸を加えて中和し、析出結晶をろ取する。

インプロパノールより再結晶して、融点１９６〜１９７
６の無色針状晶０．６５ｇを得る。

元素分析値　Ｃ１工Ｈ１６Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，５５，９２；　Ｈ、Ｇ、８３；　Ｎ　、２
３．７１実験値　Ｃ，５５，７２；　Ｈ、ｌｌｉ、Ｃ７
；　Ｎ　、２３．Ｅｉ４参考例４ ３−ブチル−１−エチル−３，７−シヒドローＩＨ−プ
リンー２．６−シオン ６−アミノ−１−ブチル−３−エチル−５−ホルミルア
ミノ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジジオン４．００
ｇの２Ｎ水酸化ナトリウム水１５７■１溶液を１時間加
熱還流する。反応液をろ過後、希塩酸で中和し、析出結
晶をろ取する。インプロパノールより再結晶して、融点
１６５〜１６７６の淡褐色結晶０．２９ｇを得る。

元素分析値　Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，５５，９２；　Ｈ、Ｇ、８３；　Ｎ　、２
３．７１実験値　Ｃ，５５，Ｃ８；　Ｈ、Ｇ、７８；　
Ｎ　、２３．７１実施例１ 下記の方法により、錠剤を調製する。

参考例１の化合物　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　適　量トウモロコシデンプ
ン　　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　１ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス フタレート　７■ｇ ポリエチレングリコール６０００　０．５ｉｇン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１１６０１１ｇ 実施例２ 下記の方法により、カプセル剤を調製する。

参考例２の化合物　　　　　　　　　５０１ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　適　量カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム５−ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２１ｇステア　
ン　マグ　シウム　　　　　　　通２０ｍｇ 以上を常法により混合し、硬カプセルに充填する。

実施例３ 下記の方法により、注射剤を調製する。

参考例３の化合物　　　　　　　　１００ｍｇ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　３５ｍｇｍｌ 実施例４ 下記の方法により、顆粒剤を調製する。

参考例３の化合物　　　　　　　　２００Ｉ１ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　適　全結晶セルロース　
　　　　　　　　　１００ｍｇヒドロキシプロピルメチ
ル セルロースフタレート　９０Ｉ１ｇ グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　８ｍｇル　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍ１０００■ｇ 発ユＬユ文じＬ この様にして調製される前記一般式（Ｉ）で示されるキ
サンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうるアルカリ
付加塩を有効成分とする製剤は、優れた気管支拡張作用
を有し、気管支喘息治療剤として極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
   ル、イソブチル基を表わす。） で示されるキサンチン誘導体、及びその薬理学的に許容
   しうるアルカリ付加塩を有効成分とする気管支喘息治療
   剤。