KR20140087037A - 키나제 저해제의 부작용 저감제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 유효 성분으로 하고, 키나제 저해제의 부작용을 저감시키는 부작용 저감제, 및 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과, 키나제 저해제를 함유하는 항암용 의약에 관한 것이다.

Description

키나제 저해제의 부작용 저감제{AGENT FOR REDUCING ADVERSE SIDE EFFECTS OF KINASE INHIBITOR}
본 발명은, 키나제 저해제의 부작용을 저감시키는 부작용 저감제, 분기쇄(分岐鎖) 아미노산과 키나제 저해제를 조합하여 이루어지는 항암용 의약, 및 이들의 의약 키트 등에 관한 것이다. 본원은, 2011년 12월 2일에 일본에서 출원된 특원2011-264687호에 기초하여 우선권을 주장하고, 이의 내용을 여기에 채용한다.
종양 세포의 증식, 혈관 신생 등에 관여하는 각종 키나제의 저해제는, 항암제로서의 기능을 기대할 수 있다. 예를 들어, 생체 내에서의 다종 다양한 키나제에 대하여 저해 활성을 갖는 키나제 저해제 소라페닙(sorafenib)은 특히 간세포암 및 신장세포암에 대한 항암제로서 임상에서 사용되고 있다.
한편으로, 항암제의 대부분은 중대한 부작용이 있어, 부작용의 증상이나 중증도에 따라서는 투약을 단념할 수밖에 없는 경우가 있다. 예를 들어, 소라페닙의 복용으로, 높은 빈도로 수족 증후군이나 각 조직으로부터의 출혈이 생긴다. 수족 증후군은 항암제의 복용에 의해 손이나 발의 피부나 손톱에 일어나는 부작용의 총칭이다. 초기 증상으로서는, 손이나 발이 저리거나, 찌릿찌릿하는 듯한 감각의 이상이나, 화상을 입었을 때와 같은 통증이 일어나고, 중증화되면, 강한 통증에 의해 일상 생활이 불가능하게 되는 경우가 있다. 이와 같이 환자의 QOL이 현저히 손상되기 때문에, 수족 증후군이 발증한 경우에는, 소라페닙의 투여를 감량, 휴약, 또는 중지하게 된다. 이 때문에, 충분한 항암 작용을 발휘하면서, 부작용을 경감하는 방법이 요구되고 있다.
작용 기전이 다른 복수의 항암제를 조합하여 사용함으로써, 각각 단독으로 투여한 경우보다도 낮은 용량으로 동일한 정도의 항암 효과가 얻어지는 경우가 있다. 예를 들어 특허문헌 1에는, 항암제로서, VEGFR 티로신 키나제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, mTOR 선택적 키나제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합하여 사용하는 것이 개시되어 있고, VEGFR 티로신 키나제 저해제의 일례로서 소라페닙을 들고 있다.
한편으로, 간암 등의 간장 질환에 대하여, 분기쇄 아미노산(BCAA)이 유효한 것이 알려져 있다. 예를 들어, 비특허문헌 1에는, 마우스 비알코올성 지방성 간염(NASH) 모델에 있어서, BCAA가, 인슐린 저항성을 개선할 뿐만 아니라, 간의 지방화를 억제할 수 있는 것, 따라서, BCAA의 투여에 의해, 비알코올성 지방성 간질환의 예방이나 NASH로의 진전 억제에 유용한 것이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 2에는, BCAA의 투여에 의해 간암의 발생 및 진전을 억제할 수 있는 것이 기재되어 있다. 또한, BCAA와 인터페론을 병용 투여함으로써, 인터페론에 의한 항C형 간염 바이러스 활성이 증강되는데다가, 인터페론에 의한 발열 등의 부작용도 경감할 수 있는 것이 기재되어 있다.
그밖에, 특허문헌 4에는, 암에 의해 야기된 악액질(식욕 부진, 즉, 식욕의 결여 또는 중도(重度)의 감손(減損), 체중 감소 및 근 위축을 특징으로 하는, 중증의 영양 실조 및 음의 질소 밸런스의 상태) 또는 체중 감소를 개선하기 위하여, 적어도 2종류 이상의 필수 아미노산을 함유하고, 또한 유리형 또는 염형의 류신이, 전체 아미노산의 중량에 기초하여 적어도 약 10 내지 35중량%의 양으로 존재하는 조성물이 유효한 것이 기재되어 있다.
특허문헌 1: 일본공표특허공보 특표2011-512395호 특허문헌 2: 국제공개 제2004/058243호 특허문헌 3: 국제공개 제2007/013677호 특허문헌 4; 일본공표특허공보 특표2006-503105호
네모토 등, "마우스 비알코올성 지방성 간염(NASH) 모델에서의 분기쇄 아미노산(BCAA)의 유용성의 검토", 일본 소화기병 학회 잡지, 제105권, 임시 증간호, A832(2008년)
상기 특허문헌 1 내지 4 및 비특허문헌 1에는, 소라페닙을 비롯한 키나제 저해제의 부작용을 직접 저감시킬 수 있는 방법에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.
본 발명은, 소라페닙을 비롯한 키나제 저해제의 부작용을 저감시키는 부작용 저감제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 항암제인 키나제 저해제 소라페닙과, 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 함께 복용함으로써, 소라페닙에 의한 부작용이 저감되는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 이하의 (1) 내지 (9)의 부작용 저감제, (10) 내지 (17)의 항암용 의약, 및 (18) 내지 (19)의 의약 키트를 제공한다.
(1) 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 유효 성분으로 하고, 키나제 저해제의 부작용을 저감시키는 부작용 저감제.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 키나제 저해제가 KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β 및 Raf로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제 저해제인 부작용 저감제.
(3) 상기 (1)에 있어서,
상기 키나제 저해제가,
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N'-propylurea
(N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시)페닐)-N'-프로필우레아),
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
(N-[3-[5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-3급-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐]-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드),
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
(1-[1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]인돌-4-일]-3-(5-브로모-2-메톡시페닐)우레아 염산염),
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
(N-[4-(3-아미노-1H-인돌-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아)
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
(1-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시페닐]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아),
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-[3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
(N-[[3-플루오로-4-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시페닐]카르바모티오일]-2-페닐아세타미드),
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-[2-플루오로-4-[2-[[4-메틸피페라진-1-일]피페리딘-1-카르보닐]아미노]피리딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
(4-[3-클로로-4-[[(사이클로프로필아미노)카르보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시-메탄설폰산염),
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[2-(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
(1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민),
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
(6-[7-[(1-[아미노사이클로프로필)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-4-일]옥시-N-메틸 나프탈렌-1-카르복사미드), 또는
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
(2-디메틸-6-[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시-1-벤조푸란-3-카르복사미드)인, 부작용 저감제.
(4) 상기 (1)에 있어서, 상기 키나제 저해제가
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드)인, 부작용 저감제.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기쇄 아미노산으로 이루어진, 부작용 저감제.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7인, 부작용 저감제.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 상기 부작용이 수족 증후군 및 출혈로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 이상인, 부작용 저감제.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 간암 환자에게 투여되는, 부작용 저감제.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 간경변의 스테이지가 차일드(child) 분류 A인 환자에게 투여되는, 부작용 저감제.
(10) 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과,
키나제 저해제
를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 항암용 의약.
(11) 상기 (10)에 있어서, 상기 키나제 저해제가,
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N'-propylurea
(N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시)페닐)-N'-프로필우레아),
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
(N-[3-[5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-3급-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐]-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드),
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
(1-[1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]인돌-4-일]-3-(5-브로모-2-메톡시페닐)우레아 염산염),
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
(N-[4-(3-아미노-1H-인돌-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아)
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
(1-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시페닐]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아),
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-[3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
(N-[[3-플루오로-4-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시 페닐]카르바모티오일]-2-페닐아세타미드),
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-[2-플루오로-4-[2-[[4-메틸피페라진-1-일]피페리딘-1-카르보닐]아미노]피리딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
(4-[3-클로로-4-[[사이클로프로필아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시-메탄설폰산염),
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[2-(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-y1]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
(1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민)
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
(6-[7-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-4-일]옥시-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드), 또는
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
(2-디메틸-6-[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시-1-벤조푸란-3-카르복사미드)인, 항암용 의약.
(12) 상기 (10)에 있어서, 상기 키나제 저해제가
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드)인, 항암용 의약.
(13) 상기 (9) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기쇄 아미노산으로 이루어진, 항암용 의약.
(14) 상기 (10) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7인, 항암용 의약.
(15) 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, 간암 환자에게 투여되는, 항암용 의약.
(16) 상기 (10) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 간경변의 스테이지가 차일드 분류 A인 환자에게 투여되는, 항암용 의약.
(17) 상기 (10) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 상기 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이, 상기 키나제 저해제와 함께 복용되는, 항암용 의약.
(18) 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과,
키나제 저해제
를 포함하는, 의약 키트.
(19) 상기 (18)에 있어서, 상기 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이, 상기 키나제 저해제의 부작용을 저감시키기 위하여 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재한 기재물을 추가로 포함하는, 의약 키트.
본 발명의 부작용 저감제는, 소라페닙을 비롯한 키나제 저해제에 의한 부작용을 효과적으로 저감시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 부작용 저감제, 및 이것을 포함하는 항암용 의약 및 의약 키트를 사용함으로써, 각종 키나제 저해제가 적응되는 질환, 특히 암 치료에 있어서, 환자의 QOL(생활의 질)을 개선하고, 보다 높은 치료 효과를 얻을 수 있다.
도 1은 실시예 1에 있어서, 각 군의 생존율의 경시적 변화를 도시한 도면이다.
도 2는 실시예 2에 있어서, 각 군의 세포 증식 억제 작용을 도시한 도면이다.
도 3은 실시예 3에 있어서, 각 군의 항종양 작용 증강 효과를 도시한 도면이다.
<분기쇄 아미노산>
본 발명의 유효 성분(분기쇄 아미노산)인, 이소류신, 류신 및 발린은 각각 L-체, D-체, DL-체 모두 사용 가능하지만, 바람직하게는 L-체, DL-체이고, 더 바람직하게는 L-체이다. 또한 이소류신, 류신 및 발린은 각각 유리체 뿐만 아니라, 염의 형태라도 사용할 수 있다. 염의 형태에는 산 부가염이나 염기와의 염 등을 들 수도 있고, 이소류신, 류신 및 발린의 의약품으로서 허용되는 염을 선택하는 것이 바람직하다. 이소류신, 류신 및 발린에 각각 부가해서 의약으로서 허용되는 염을 형성하는 산으로서는, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산염 등의 무기염, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산 또는 모노메틸황산 등의 유기 염을 들 수 있다. 이소류신, 류신 및 발린의 의약으로서 허용되는 염기의 예로서는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 금속의 수산화물 또는 탄산화물이나, 암모니아 등의 무기 염기와의 염, 에틸렌디아민, 프로필렌디아민, 에탄올아민, 모노알킬에탄올아민, 디알킬에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
<키나제 저해제>
본 발명 및 본원 명세서에 있어서, 키나제 저해제란, KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 및 PDGFR-β 등의 세포 표면 키나제, 및 Raf 등의 세포내 키나제의 저해제이다.
본 발명의 부작용 저감제에 의해 부작용이 저감되는 키나제 저해제로서는, 구체적으로는 하기의 화합물을 들 수 있다.
4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드)(소라페닙),
4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
(4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N'-propylurea
(N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시)페닐)-N'-프로필우레아),
N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
(N-[3-[5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-3급-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐]-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드),
1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
(1-[1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]인돌-4-일]-3-(5-브로모-2-메톡시페닐)우레아 염산염),
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
(N-[4-(3-아미노-1H-인돌-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아)
1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
(1-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시페닐]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아),
1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-[3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
(N-[[3-플루오로-4-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시페닐]카르바모티오일]-2-페닐아세타미드),
1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-[2-플루오로-4-[2-[[4-메틸피페라진-1-일]피페리딘-1-카르보닐]아미노]피리딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
(4-[3-클로로-4-[[(사이클로프로필아미노)카르보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시-메탄설폰산염),
1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
(1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[2-(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
(1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민),
6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
(6-[7-[(1-[아미노사이클로프로필)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-4-일]옥시-N-메틸 나프탈렌-1-카르복사미드), 및
2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
(2-디메틸-6-[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시-1-벤조푸란-3-카르복사미드).
본 발명에 있어서는, 상기 키나제 저해제가 소라페닙인 것이 보다 바람직하다.
키나제 저해제는, 의약으로서 허용되는 염이라도 좋다. 키나제 저해제와 의약으로서 허용되는 염을 형성하는 산으로서는 예를 들어, 상기 분기쇄 아미노산에서 열거한 것을 들 수 있다.
<부작용 저감제>
본 발명의 부작용 저감제는, 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 유효 성분으로 하고, 키나제 저해제의 부작용을 저감시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 부작용 저감제는, 이소류신, 류신, 발린 중 어느 1종 이상이 분기쇄 아미노산으로서 함유되어 있으면 좋고, 이소류신, 류신, 발린 전부가 함유되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 유효 성분인 이소류신, 류신 및 발린은 각각이 단독으로, 또는 임의의 조합으로 제제에 함유되어 있어도 좋고, 또는 전부가 1종의 제제 중에 함유되어 있어도 좋다. 별도 제제화하여 투여할 경우, 그것들의 투여 경로, 투여 제형은 동일해도, 상이해도 좋고, 또한 각각을 투여하는 타이밍도 동시라도 각각이라도 좋다. 병용하는 약제의 종류나 효과에 따라 적절히 결정한다.
본 발명의 부작용 저감제에 3종의 분기쇄 아미노산이 함유되어 있는 경우, 이소류신, 류신, 발린의 배합비(중량비)는, 1:1 내지 3:0.5 내지 2.0이 바람직하고, 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7이 보다 바람직하고, 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.5가 더욱 바람직하고, 1:1.9 내지 2.2:1.1 내지 1.3이 보다 더 바람직하고, 1:2:1.2가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「중량비」란 제제 중의 각각의 성분의 중량의 비를 나타낸다. 예를 들어 이소류신, 류신 및 발린의 각 유효 성분을 1개의 제제 중에 포함시킨 경우에는 개개의 함유량의 비이며, 각 유효 성분의 각각을 단독으로 또는 임의의 조합으로 복수 제제 중에 포함시킨 경우에는, 각 제제에 포함시킬 수 있는 각 유효 성분의 중량의 비이다.
또한 본 발명에 있어서, 실제의 투여량의 비는, 투여 대상(즉, 환자)당 각 유효 성분 1회 투여량 또는 1일 투여량의 비이다. 예를 들어, 이소류신, 류신 및 발린의 각 유효 성분을 1개의 제제 중에 포함시키고, 그것을 투여 대상에 투여할 경우에는 중량비가 투여량 비에 상당한다. 각 유효 성분을 단독으로 또는 임의의 조합으로 복수의 제제 중에 포함시켜서 투여할 경우에는, 1회 또는 1일 투여한 각 제제 중의 각 유효 성분의 합계량의 비가 중량비에 상당한다.
이소류신, 류신, 및 발린은 이미, 의약·식품 분야에서 널리 사용되고 있어, 안전성은 확립되어 있고, 예를 들어, 이들 아미노산을 1:2:1.2의 비로 함유하는 본 발명의 의약 조성물에서의 급성 독성(LD50)은, 마우스의 경구 투여에 있어서 10g/Kg 이상이다.
본 발명의 부작용 저감제는 통상의 방법에 의해, 산제, 과립제, 캡슐제, 정제, 츄어블제 등의 고형제, 용액제, 시럽제 등의 액제, 또는, 주사제, 스프레이제 등으로 제제화할 수 있다. 이들 제제는, 경구, 주사, 또는 국소 투여 등의 임의의 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 부작용 저감제는, 유효 성분인 분기쇄 아미노산에, 제제 상의 필요에 따라, 약학적으로 적절히 허용되는 담체, 예를 들어, 부형제, 결합제, 활택제, 용제(溶劑), 붕괴제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 등장화제, 안정화제, 무통화제, 방부제, 항산화제, 교미교취제(矯味矯臭劑), 착색제 등을 배합하여 제제화된다.
부형제로서는, 유당, 포도당, D-만니톨 등의 당류, 전분류, 결정 셀룰로스 등의 셀룰로스류 등의 유기계 부형제, 탄산칼슘, 카올린 등의 무기계 부형제 등을 들 수 있다. 결합제로서는, α화 전분, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 결정 셀룰로스, D-만니톨, 트레할로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 스테아르산, 스테아르산염 등의 지방산염, 활석, 규산염류 등을 들 수 있다. 용제로서는, 정제수, 생리적 식염수 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 화학수식(化學修飾)된 셀룰로스나 전분류 등을 들 수 있다. 용해 보조제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트레할로스, 벤조산벤질, 에탄올, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다. 현탁화제 또는 유화제로서는, 라우릴황산나트륨, 아라비아 고무, 젤라틴, 레시틴, 모노스테아르산 글리세린, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 등의 셀룰로스류, 폴리소르베이트류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 당류, 글리세린, 요소 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란황산나트륨, 그 밖의 아미노산류 등을 들 수 있다. 무통화제로서는, 포도당, 글루콘산칼슘, 염산프로카인 등을 들 수 있다. 방부제로서는, 파라옥시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디하이드로아세트산, 소르빈산 등을 들 수 있다. 항산화제로서는, 아황산염, 아스코르브산 등을 들 수 있다. 교미교취제로서는, 의약 및 식품 분야에서 통상 사용되는 감미료, 향료 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 의약 및 식품 분야에서 통상 사용되는 착색료를 들 수 있다.
본 발명의 부작용 저감제를 복용함으로써, 키나제 저해제의 부작용이 저감된다. 본 발명의 부작용 저감제는, 상기에서 구체적으로 열거된 키나제 저해제군의 적어도 1종에 의한 부작용을 저감하기 위하여 복용되는 것이 바람직하고, 상기 키나제 저해제군 중, 항암제로서 복용된 키나제 저해제에 의한 부작용을 저감하기 위하여 복용되는 것이 바람직하고, 소라페닙에 의한 부작용을 저감하기 위하여 복용되는 것이 보다 바람직하다. 분기쇄 아미노산은 그 자신이 간암의 발생 및 진전을 억제하는 작용을 갖는 것으로부터(특허문헌 2 참조.), 본 발명의 부작용 저감제는, 간암에 대한 항암제로서 투여된 소라페닙에 의한 부작용을 저감하기 위하여 복용되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 부작용 저감제에 의해 저감되는 부작용으로서는, 예를 들어, 수족 증후군, 박탈성 피부염, 피부점막안증후군(Stevens-Johnson 증후군), 다형 홍반, 출혈(소화관 출혈, 기도 출혈, 뇌출혈, 구강 내 출혈, 코 출혈, 손톱 바닥(爪床) 출혈, 혈종, 종양 출혈), 극증(劇症) 간염, 간기능 장해·황달, 간 부전, 간성 뇌증, 극증 간염, AST(GOT)나 ALT(GPT)의 상승을 동반하는 간기능 장해, 황달, 간 부전, 간성 뇌증, 급성 폐장해, 간질성 폐렴, 고혈압성 위기(hypertensive crisis), 가역성 후백질뇌증, 심근 허혈·심근 경색, 울혈성 심부전, 소화관 천공, 소화관 궤양, 출혈성 장염, 허혈성 장염, 백혈구 감소, 호중구 감소, 림프구 감소, 혈소판 감소, 빈혈, 췌염, 신부전, 쇼크, 아나필락시스양 증상, 횡문근 융해증을 들 수 있다. 그 밖에, 과민성 반응(피부 반응 및 두드러기를 포함함), INR 상승, 프로트롬빈(prothrombin) 시간 연장, 발진, 탈모, 소양, 홍반, 피부 건조, 좌창, 피부 낙설(落屑), 습진, 조홍(潮紅), 우울증, 말초 감각 신경 장애, 이명, 부동성 현기증, 관절통, 근육통, 쉰 목소리, 콧물, 고혈압, QT 연장, 설사, 메스꺼움, 구토, 아밀라제 상승, 리파아제 상승, 변비, 구내염(구내 건조 및 설통을 포함), 소화 불량, 연하(嚥下) 장해, 식욕 부진, 위식도 역류성 질환, 위염, AST(GOT) 상승, ALT(GPT) 상승, 빌리루빈 상승, AI-P 상승, 담낭염, 담관염, LDH 상승, 피로, 동통(구내 동통, 복통, 골통, 두통 및 간 동통을 포함), 저인산 혈증, 무력증, 발열, 인플루엔자양 증상, 체중 감소, 발기 부전, 모포염, 감염, 여성화 유방, 갑상선 기능 저하, 저나트륨 혈증, 탈수, 미각 이상, 갑상선 기능 항진, 방사선 조사 리콜 반응, 고칼륨 혈증, 및 부종을 들 수 있다.
본 발명의 부작용 저감제는, 특히, 수족 증후군, 박탈성 피부염, 피부점막안증후군(Stevens-Johnson 증후군), 다형 홍반, 발진, 탈모, 가려움, 홍반, 피부 건조, 좌창, 피부 낙설, 습진, 조홍 등의 피부 증상, 및 출혈(소화관 출혈, 기도출혈, 뇌출혈, 구강 내 출혈, 코 출혈, 손톱 바닥 출혈, 혈종, 종양 출혈) 중의 적어도 1종 이상의 저감을 목적으로 하여 복용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 부작용 저감제를 소라페닙 등의 키나제 저해제와 병용 복용함으로써, 키나제 저해제에 의한 부작용을 저감할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 부작용 저감제를 복용함으로써, 키나제 저해제 복용자의 QOL을 개선할 수 있다. 또한, 키나제 저해제의 투여량을, 종래, 부작용에 의해 소량밖에 투여할 수 없었던 환자에 대해서도, 약효를 얻기 위하여 충분한 양을 보다 안전하게 투여하는 것이 가능해진다. 특히, 간경변의 스테이지가 차일드 분류 A의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 차일드 분류 A의 환자란, 빌리루빈치가 2.0mg/dl보다 낮고, 알부민치가 3.5g/dl보다 높은 환자이며, 복수(腹水) 및 뇌증의 증상이 나타나지 않은 영양 상태가 비교적 양호한 환자를 말한다.
예를 들어, 항암제로서 소라페닙을 사용할 경우에, 본 발명의 부작용 저감제를 병용함으로써, 수족 증후군이나 출혈 등의 부작용을 현저히 저감시킬 수 있기 때문에, 이들 부작용 때문에 치료를 단념 또는 중단할 수밖에 없었던 환자에게도, QOL을 과대하게 손상시키지 않고 소라페닙를 투여할 수 있다. 또한, 부작용의 경감에 의해, 투여량을 증량 또는 투여 기간을 연장하는 것 같은 투여 형태의 선택도 가능해지기 때문에, 치료 방침의 폭을 넓히는 것도 가능하다.
본 발명의 부작용 저감제는, 유효 성분으로서, 분기쇄 아미노산 또는 이의 염 이외에도, 그 밖의 약효 성분을 함유하고 있어도 좋다. 그 밖의 약효 성분으로서는, 예를 들어, 상기 키나제 저해제 이외의 항암제, 비타민류 등의 영양제 등을 들 수 있다.
<항암용 의약>
본 발명의 항암용 의약은, 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염(즉, 본 발명의 부작용 저감제)과, 키나제 저해제를 조합하여 이루어지고, 암의 치료를 위해 투여 대상에게 투여되는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 항암용 의약은, 본 발명의 부작용 저감제와 키나제 저해제를 하나의 제제로 한 것이어도 좋고, 각각 별개인 제제로서 조합한 것이어도 좋다.
본 발명의 항암용 의약에는, 암을 치료하는 의약뿐만 아니라, 암의 발증·진전을 억제하는 의약도 포함된다.
키나제 저해제는, 약리학적으로 허용되는 담체나 첨가제를 사용하여 자체 공지의 방법에 의해 각종 제제로서 제제화할 수 있다. 제제의 종류나 제제 상의 필요에 따라, 약학적으로 적절히 허용되는 담체로서는, 예를 들어, 상기 부작용 저감제에서 열거한 것을 들 수 있다.
키나제 저해제로서는, 시판되어 있는 각종 키나제 저해제 제제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 소라페닙은 토실산염으로서, 넥사바(Nexavar, 등록상표)정(바이엘 약품사 제조)가 시판되어 있다.
본 발명의 항암용 의약이 치료 대상으로 하는 질환은, 사람 또는 동물의 암(악성 종양)이면 특별히 한정되는 것이 아니다. 예를 들어, 원발성 암이라도 좋고, 전이성 암이라도 좋다. 또한, 조기 암이라도 좋고, 진행 암이라도 좋다. 예를 들어, 키나제 저해제가 소라페닙인 경우, 신장세포암이나 간세포암의 치료 때문에 투여되는 것이 바람직하고, 절제 불가능한 간세포암이고, 또한 간경변 스테이지가 차일드 분류 A의 환자에게 투여되는 것이 보다 바람직하다.
<투여방법·투여량>
본 발명의 부작용 경감제 및 항암용 의약에 있어서, 분기쇄 아미노산의 투여량(섭취량)은, 환자의 병태, 연령, 투여 방법 등에 따라 다르지만, 통상 1인당 1일, 이소류신 0.5 내지 30.0g, 류신 1.0 내지 60.0g, 발린 0.5 내지 30.0g이다. 일반 성인의 경우, 바람직하게는 1인당 1일, 이소류신 2.0 내지 10.0g, 류신 3.0 내지 20.0g, 발린 2.0 내지 10.0g, 보다 바람직하게는, 이소류신 2.5 내지 3.5g, 류신 5.0 내지 7.0g, 발린 3.0 내지 4.0g이다. 이소류신, 류신, 발린 모두가 함유되어 있는 경우에는, 성인 1일당의 투여량이 3종의 분기쇄 아미노산의 합계량으로서, 통상 2.0 내지 50.0g 정도가 바람직하고, 이것을 필요에 따라서 1 내지 6회, 바람직하게는 1 내지 3회로 분할해서 투여한다.
1회 투여당의 분기쇄 아미노산의 배합량은, 통상 0.5 내지 50.0g 정도, 바람직하게는 1.0 내지 20.0g 정도, 보다 바람직하게는 2.0 내지 6.0g 정도로 한다.
키나제 저해제의 투여량, 투여 기간, 투여 스케쥴, 투여 경로 등은, 당해 키나제 저해제의 약효가 발휘되는 범위 내이면 특별히 한정되는 것이 아니다. 예를 들어, 상기에서 구체적으로 열거된 각 키나제 저해제의 투여량은, 각종 투여 경로에 의해, 1일당 0.01 내지 200mg/kg(체중)/일로 해도 좋다. 키나제 저해제가 소라페닙인 경우, 성인에게는 소라페닙으로서 1회 400mg을 격일 또는 1일 1회 내지 2회, 경구 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 분기쇄 아미노산 및 키나제 저해제는 각각 별개의 제제로서, 동일하거나 상이한 투여 형태로 투여해도 좋다. 또는, 분기쇄 아미노산과 키나제 저해제를 동시에 함유하는 의약인 배합제로서 투여해도 좋다.
분기쇄 아미노산 및 키나제 저해제가 각각 별개의 제제인 경우, 분기쇄 아미노산과 키나제 저해제는 양자가 체내에서 동시에 존재하는 것이라면 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 분기쇄 아미노산을, 키나제 저해제와 동시 또는 키나제 저해제 투여의 전후 중 어느쪽이든 투여해도 좋다. 병용시의 투여 방법 및 투여량은 병용하는 약제의 종류나 효과에 따라 적절히 결정한다.
분기쇄 아미노산 및 키나제 저해제를, 시간차를 두고 투여할 경우, 시간차는 투여하는 유효 성분, 제형, 투여 방법에 따라 다르지만, 예를 들어, 분기쇄 아미노산을 먼저 투여할 경우, 분기쇄 아미노산을 투여한 후 5분 내지 14일 이내, 바람직하게는 10분 내지 7일 이내에 키나제 저해제를 투여하는 방법을 들 수 있다. 키나제 저해제를 먼저 투여할 경우, 키나제 저해제를 투여한 후, 5분 내지 120시간 이내, 바람직하게는 10분 내지 80시간 이내에 분기쇄 아미노산을 투여하는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 유효 성분인 분기쇄 아미노산의 투여량(섭취량)에 대해서 산출할 때, 키나제 저해제의 부작용 저감의 목적으로 사용되는 약제의 유효 성분으로서 상기의 산정 범위가 정해져 있으므로, 이것과는 다른 목적으로, 예를 들어 통상의 식생활의 필요로부터, 또는 다른 질환의 치료 목적으로 섭취 또는 투여되는 분기쇄 아미노산에 대해서는, 이것을 상기 산정에 포함시킬 필요는 없다. 예를 들어, 통상의 식생활로부터 섭취되는 1일당의 분기쇄 아미노산의 양을 상기 본 발명에서의 유효 성분의 1일당의 투여량에서 공제해서 산정할 필요는 없다.
<의약 키트>
이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염(즉, 본 발명의 부작용 저감제)을, 예를 들어 유효량의 키나제 저해제 제제와 각각 단미제(單味劑)로서 조합하고, 일체 포장되는 의약용 키트로 할 수 있다.
당해 의약 키트에는 또한, 본 발명의 부작용 저감제가, 상기 키나제 저해제의 부작용을 저감시키기 위해서 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재한 기재물을 포함하는 것이 바람직하다. 당해 기록물은, 종이 등에 인쇄된 기록 물로서 의약 키트에 첨부시켜도 좋고, 본 발명의 부작용 저감제가 수용된 용기에 직접 인쇄해도 좋고, 본 발명의 부작용 저감제 및 키나제 저해제를 함께 수용하는 상자 또는 플라스틱 백 등에 직접 인쇄해도 좋다. 또한, 용기나 상자 등에 인쇄할 경우에는, 인쇄한 씰을 접착시켜도 좋다.
실시예
다음에 실시예 등을 나타내어 본 발명을 더 상세하게 설명하겠지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
CDAA(콜린 결핍 아미노산 첨가) 식(食)유발 간암 모델 래트를 이용하여, 소라페닙과 분기쇄 아미노산(BCAA)의 병용 섭취에 의한 효과를 조사하였다. CDAA식(食)은 시판품 콜린 결핍식(#518753: Choline Deficient and iron Supplemented L-Amino Acid Defined Rat Diet, Dyets사 제조)을 사용하였다.
6주령의 Fischer344계 래트를 CDAA식 섭취군, 소라페닙 단독 섭취군, 및 BCAA 병용 섭취군(각 군:N=15)으로 나누고, 실험식(實驗食)을 자유 섭식시켰다. 실험식으로서, CDAA식 섭취군에는 CDAA식만을 공여했다. 소라페닙 단독 섭취군에는, CDAA식에, 체중당 소라페닙의 섭취량이 16mg/kg/일(800mg/50kg/일)이 되도록 소라페닙 토실산염정(넥사바(등록상표)정 200mg, 바이엘 약품사 제조)을 혼합한 것(이하, 「CDAA/소라페닙식」)을 공여했다. BCAA 병용 섭취군에는, 소라페닙 단독 섭취군에 공여한 CDAA/소라페닙식에, 추가로, 함유량이 2.5질량%가 되도록 BCAA 제제(리박트(LIVACT)(등록상표) 과립, 아지노모토사 제조)를 혼합한 것(이하, 「CDAA/소라페닙/BCAA식」)을 공여했다. 또한, 당해 BCAA 제제의 이소류신, 류신, 발린의 중량비는, 1:2:1.2(이소류신: 0.952g, 류신: 1.904g, 발린: 1.144g)이다.
각 개체에 대하여, 사망시, 또는 시험(실험식 공여) 개시 후 56주간 후에 부검하고, 간 섬유화 억제 효과와 간 발암율과 생존율에 의한 치료 계속 효과를 검토하였다.
또한, 간 섬유화의 유무는, 간장의 조직 절편을 Azan 염색의 결과와, 간장 중 HYP(hydroxyproline) 농도를 측정하여, 양쪽 결과에 기초하여 판단하였다. 간 발암의 유무는 간장의 조직 절편을, 전암(前癌) 마커인 GST-P(glutathione S-transferase placental form)에 대한 항체로 면역 염색하고, 염색의 유무로 평가하였다.
각 군의 생존율의 경시적인 변화를 도 1에 도시한다. CDAA식 섭취군 및 BCAA 병용 섭취군에서는, 시험 개시 후 20주간 후의 시점에서 모든 래트가 생존하고 있었던 것에 반하여, 소라페닙 단독 섭취군에서는, 시험 개시 후 16 내지 20주째에, 피부 증상이나 전신 출혈을 나타내며 전 개체가 사망하였고, 유의하게 사망율이 증가하였다. 즉, BCAA 병용 섭취군에서는, 소라페닙 단독 섭취군보다도 훨씬 생존율이 개선되었다. 또한, 간 섬유화 및 전암 병변이 관찰된 래트는, CDAA식 섭취군에 비하여 소라페닙 단독 섭취군 및 BCAA 병용 섭취군에서는 적고, 이들 양쪽 군에 있어서 간암의 발증이 억제되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 소라페닙 단독 섭취군에서는, 사지(四肢)를 비롯, 체간부(體幹部) 및 피부에 발적이 확인되었고, 또한, 항문부도 포함하는 소화관에서 출혈 경향이 관찰되었다. 또한, 위 협착에 의한 식욕저하도 관찰되었다. 이에 반하여 BCAA 병용 섭취군에서는, 발적, 출혈, 및 식욕 저하의 어느 증상도 유의하게 개선되었다.
이들 결과로부터, 콜린 결핍 아미노산 첨가식(添加食) 간 섬유화·발암 래트 모델에 있어서, 소라페닙과 BCAA를 병용 투여시킴으로써 간 섬유화 억제 효과와 간 전암 병변 억제 효과가 얻어지는데다가, 소라페닙을 단독으로 투여한 경우보다도, 생존율과 부작용을 유의하게 개선시켜, 안정적으로 치료를 계속시키는 것이 가능한 것이 밝혀졌다.
[실시예 2]
(세포 증식 억제 작용)
Huh7 세포를 6×103 세포/웰(cell/well)씩 96 웰 플레이트(well plate)에 파종하고, 다음날에 LC(FBS 10% 함유) 배지로 치환하고, 0, 1, 2, 4, 8μM의 농도의 소라페닙에 각각 2mM의 BCAA를 첨가하고, 48시간 인큐베이션하였다. 또한, BCAA를 첨가하지 않고, 48시간 인큐베이션한 것을 대조군으로 하였다.
48시간 후에, 배지를 제거하고, 4% 파라포름알데히드를 각 웰에 첨가하여 15분 고정하였다. 파라포름알데히드를 제거 후, 5% 훽스트 용액을 각 웰에 첨가하여 1분 방치하였다. 5% 훽스트 용액을 제거 후, PBS 용액 200μl를 각 웰에 첨가하였다.
상기 플레이트를 어레이 스캔으로 세포 수를 해석하고, 대조군(LC 10%)을 100으로 했을 때에 각각의 군에서의 세포 수를 증식 %(% of proliferation)으로서 산출하였다. 결과를 도 2에 도시한다.
도 2로부터 명백한 바와 같이, 소라페닙＋BCAA군에서는, 특히 소라페닙의 농도가 2, 4, 8μM 자극에서의 BCAA 병용 자극에 있어서, 소라페닙 단독 자극에 비교하여, 유의한 세포 증식 억제 작용이 보였다.
[실시예 3]
(항종양 작용 증강 효과)
Huh7 세포를 1×1O7세포/마우스(cell/mouse)로 BALB/c 누드 마우스의 피하에 이식하였다.
1주간 후, 종양 직경으로 군 나눔(群分)을 하고, 5mg/kg 소라페닙 경구 투여±3% BCAA 함유 먹이 공여를 2주간(소라페닙 5일간 투여/주) 실시하였다.
3주째 투여는 소라페닙 투여량을 5mg/kg에서 30mg/kg으로 증량하여 5일간 경구 투여하였다. 그 사이, 3% BCAA 함유 먹이의 공여는 계속하였다.
투여 개시로부터 3주간 후의 각 군의 종양 직경을 측정하여, 종양 체적의 평균치＋SE를 산출하였다. 종양 체적은 종양의 긴 직경/2×(짧은 직경)2으로 산출하였다.
결과를 도 3에 도시한다.
도 3의 결과로부터 명백한 바와 같이, 소라페닙＋BCAA군에서는, 대조군 투여와 비교하여, 종양 체적의 축소의 정도가 크고, 2제 병용에 의한 항종양 효과 증강 효과의 경향이 보였다.
소라페닙 단독군, BCAA 단독군에서는, 대조군과 비교하여, 종양 체적의 축소의 정도는 변하지 않았다.
본 발명의 부작용 저감제는, 소라페닙을 비롯한 키나제 저해제에 의한 부작용을 효과적으로 저감시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 부작용 저감제, 및 이를 포함하는 항암용 의약 및 의약 키트는, 각종 키나제 저해제가 적응되는 질환, 특히 소라페닙이 적응되는 암의 치료를 위한 의약용으로서 적합하다.

Claims (18)

  1. 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄(分岐鎖) 아미노산 또는 이의 염을 유효 성분으로 하고, 키나제 저해제의 부작용을 저감시키는 것을 특징으로 하는 부작용 저감제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 키나제 저해제가,
    4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
    (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
    4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
    (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
    N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N'-propylurea
    (N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시)페닐)-N'-프로필우레아),
    N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
    (N-[3-[5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-3급-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐]-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드),
    1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
    (1-[1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]인돌-4-일]-3-(5-브로모-2-메톡시페닐)우레아 염산염),
    N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
    (N-[4-(3-아미노-1H-인돌-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아)
    1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
    (1-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시페닐]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아),
    1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
    (1-N'-[3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
    N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
    (N-[[3-플루오로-4-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시페닐]카르바모티오일]-2-페닐아세타미드),
    1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
    (1-N'-[2-플루오로-4-[2-[[4-메틸피페라진-1-일]피페리딘-1-카르보닐]아미노]피리딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
    4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
    (4-[3-클로로-4-[[(사이클로프로필아미노)카르보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시-메탄설폰산염),
    1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
    (1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[2-(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
    1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
    (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민),
    6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
    (6-[7-[(1-[아미노사이클로프로필)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-4-일]옥시-N-메틸 나프탈렌-1-카르복사미드), 또는
    2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
    (2-디메틸-6-[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시-1-벤조푸란-3-카르복사미드)인, 부작용 저감제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 키나제 저해제가
    4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
    (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드)인, 부작용 저감제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기쇄 아미노산으로 이루어진, 부작용 저감제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7인, 부작용 저감제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부작용이 수족 증후군 및 출혈로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 이상인, 부작용 저감제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 간암 환자에게 투여되는, 부작용 저감제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 간경변의 스테이지가 차일드(child) 분류 A인 환자에게 투여되는, 부작용 저감제.
  9. 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과,
    키나제 저해제
    를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 항암용 의약.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 키나제 저해제가,
    4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
    (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
    4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
    (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드),
    N-(2-Chloro-4-((6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy)phenyl)-N'-propylurea
    (N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)옥시)페닐)-N'-프로필우레아),
    N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide
    (N-[3-[5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-3급-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로 페닐]-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드),
    1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea hydrochloride
    (1-[1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]인돌-4-일]-3-(5-브로모-2-메톡시페닐)우레아 염산염),
    N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
    (N-[4-(3-아미노-1H-인돌-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아)
    1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea
    (1-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시페닐]-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아),
    1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
    (1-N'-[3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
    N-[[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-phenylacetamide
    (N-[[3-플루오로-4-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시 페닐]카르바모티오일]-2-페닐아세타미드),
    1-N'-[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
    (1-N'-[2-플루오로-4-[2-[[4-메틸피페라진-1-일]피페리딘-1-카르보닐]아미노]피리딘-4-일]옥시페닐]-1-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
    4-[3-chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-,monomethanesulfonate
    (4-[3-클로로-4-[[사이클로프로필아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-7-메톡시-메탄설폰산염),
    1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-[4-[[2-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy]phenyl]cyclopropane-1,1-dicarboxamide
    (1-N'-(4-플루오로페닐)-1-N-[4-[[2-(2-모르폴린-4-일에틸카르바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카르복사미드),
    1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-y1]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
    (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민)
    6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
    (6-[7-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-4-일]옥시-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드), 또는
    2-dimethyl-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinolin-4-yl]oxy-1-benzofuran-3-carboxamide
    (2-디메틸-6-[7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-4-일]옥시-1-벤조푸란-3-카르복사미드)인, 항암용 의약.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 키나제 저해제가
    4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
    (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드)인, 항암용 의약.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 3종의 분기쇄 아미노산으로 이루어지는, 항암용 의약.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신, 및 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.7인, 항암용 의약.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 간암 환자에게 투여되는, 항암용 의약.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 간경변의 스테이지가 차일드 분류 A인 환자에게 투여되는, 항암용 의약.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이, 상기 키나제 저해제와 함께 복용되는, 항암용 의약.
  17. 이소류신, 류신, 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과,
    키나제 저해제
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 키트.
  18. 제17항에 있어서, 상기 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이, 상기 키나제 저해제의 부작용을 저감시키기 위하여 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재한 기재물을 추가로 포함하는, 의약 키트.


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