KR101516677B1 - 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 - Google Patents

지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101516677B1
KR101516677B1 KR1020107013870A KR20107013870A KR101516677B1 KR 101516677 B1 KR101516677 B1 KR 101516677B1 KR 1020107013870 A KR1020107013870 A KR 1020107013870A KR 20107013870 A KR20107013870 A KR 20107013870A KR 101516677 B1 KR101516677 B1 KR 101516677B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fatty liver
anhydro
liver disease
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020107013870A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100135700A (ko
Inventor
에이지 쿠로사키
도시유키 다카스
노리아키 마에다
슌지 야마자키
?지 야마자키
Original Assignee
고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤, 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20100135700A publication Critical patent/KR20100135700A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101516677B1 publication Critical patent/KR101516677B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Abstract

본 발명은 지방성 간 질환의 치료제로서 유용한 의약 조성물을 제공한다. (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물, 구체적으로는, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또한 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염의 치료용 의약 조성물.

Description

지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 {Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases}
본 발명은, 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물, 특히 특정한 페닐글루시톨 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
지방성 간 질환(fatty liver disease)이란, 지방간이라고도 불리며, 간세포에 지방(트리글리세리드 등)이 이상 축적되는 것에 기인하여 간장해를 초래하는 질환이다. 지방성 간 질환의 초기 병태는, 간세포에 지방 침착만을 인정하는 단순성 지방간이며, 그 후에 지방간염(간섬유증을 포함), 또한 간경변이나 간세포암으로 병태가 진행되는 것이 알려져 있다. 일반적으로, 간장에 지방이 침착되는 원인으로서는, 알콜 섭취, 비만, 당뇨병, 지질 대사 이상, 약제(스테로이드, 테트라사이클린 등), Cushing 증후군, 중독(황린 등), 고도의 영양 장해 등을 들 수 있다. 지방성 간 질환의 원인은 크게 알콜성과 비알콜성으로 나누어지며, 전자를 원인으로 하는 간 질환을 알콜성 간 질환(알콜성 간장해라고도 불린다), 후자를 원인으로 하는 간 질환을 비알콜성 지방성 간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)이라고 부른다. 알콜성 간 질환은, 초기의 단순성 지방간으로부터 진행성으로 지방간염, 간경변으로 이행한다. 비알콜성 지방성 간 질환은, 단순성 지방간에 머물며 병태는 진행되지 않는 것으로 생각되고 있었지만, 최근, 비알콜성 지방성 간 질환에 있어서도, 단순성 지방간으로부터 지방간염이나 간경변으로 병태가 진행되는 경우가 있는 것이 명확해졌다. 비알콜성 지방성 간 질환은 간장해를 야기할 만큼의 알콜 섭취력이 없고, 바이러스성 간염이나 자기 면역성 간염 등 원인이 명확한 것을 배제한 간으로의 지방 침착을 인정하는 질환으로 정의된다. 비알콜성 지방성 간 질환은, 단순성 지방간, 지방간염 및 간경변으로 대별된다. 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)란, 알콜성 간염(alcoholic steatohepatitis: ASH)와 유사한 염증, 간세포 괴사, 풍선 모양 변화, 섬유화를 수반하는 병태를 말한다. 비알콜성 단순성 지방간의 발증은, 간세포로의 지방의 침착에 의해 야기되지만, 이 지방의 축적은, 증가 요인(간세포로의 지방의 유입과 합성)과 감소 요인(지방의 이화(異化)와 간세포로부터의 방출)의 균형에 의해 규정된다. 이러한 지방의 침착에 간세포 장해가 가해짐으로써, 비알콜성 지방간염으로 진전되는 것으로 생각되고 있다. 비알콜성 지방간염은 진행성이며, 최종적으로는 간경변 및 간세포암으로 진전될 가능성이 있어, 비알콜성 지방간염은 비알콜성 지방성 간 질환의 중증형이라고 생각되고 있다. 상기한 바와 같이, 지방성 간 질환은 알콜성 간 질환 또는 비알콜성 지방성 간 질환으로 구별되지만, 예를 들면 단순성 지방간, 지방간염 및 간경변 등의 각 병태에 있어서는, 양 질환의 병리 조직 소견이 매우 유사한 점에서 공통의 병태 기서가 상정되고 있다.
지방성 간 질환의 치료에서는, 그 발증 요인을 제거하여 간장 중의 지방 축적을 개선하는 것이 중요하다. 알콜성 간 질환의 치료에는 단주(斷酒)가 불가결하지만, 그 실시는 어렵다. 한편, 비알콜성 지방성 간 질환에 관해서는, 비알콜성 지방성 간 질환의 발증 기서 가설로부터 상정되는 바와 같이, 대부분의 비알콜성 지방성 간 질환에서는 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병 및 고지혈증을 동반하고 있다. 이러한 합병증이 존재하는 경우에는, 우선 그 치료를 실시하는 것이 필요하다. 비알콜성 지방성 간 질환에 대한 치료의 원칙은, 식사 요법이나 운동 요법 등의 생활 습관의 개선이지만, 확실하게 실행하는 것은 어려운 것이 현실이다. 비알콜성 지방간염에 있어서는, 간경변·간세포암으로 진전될 가능성이 높은 점에서, 보다 적극적인 약물 치료가 필요하다. 비알콜성 지방간염의 병태 발증·진행에 중요하다고 생각되고 있는 산화 스트레스나 인슐린 저항성 등의 개선을 목표로 한 치료도 시도되고 있지만, 충분한 과학적 근거가 확립된 치료법이 없는 것이 현실이다. 일본에 있어서, 단순성 지방간에 보험 적용이 되고 있는 약제로서는, polyenylphosphatidylcholine(EPL)이 존재하지만, 비알콜성 지방간염에 대한 치료 효과는 밝혀져 있지 않다. 이상과 같이, 지방성 간 질환에 대해서는 충분한 치료 방법이 확립되어 있지 않은 것이 현실이며, 지방성 간 질환에 대해 유효성이 높은 치료약의 개발이 요망되고 있다.
이러한 상황 하에서, 나트륨/글루코스 공수송체(이하, SGLT) 2저해약을 유효 성분으로서 함유하는, 간장 지방의 이상 축적에 기인하는 질환의 진전 억제제에 관해서 개시하는 문헌이 있다(특허 문헌 1). 당해 문헌에서는, SGLT 2저해약으로서, 다수의 O-글리코시드 화합물이 열거되고 있지만, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관해서는 조금도 개시되어 있지 않다. 또한, 비알콜성 지방 간염의 치료에 대한 유효성을 구체적으로 나타내는 데이터는 기재되어 있지 않다.
또한, SGLT 저해제와 PPAR 작동약의 병용 요법에 관해서 개시하는 문헌이 있다(특허 문헌 2). 당해 문헌에는, SGLT 저해제로서 알려진 T-1095가, db/db 마우스의 혈중 트리글리세리드 농도를 감소시키는 것이 개시되어 있다. 그러나, 지방성 간 질환의 치료에 대한 유효성에 관해서는, 개시되어 있지 않다.
화학식 I의 화합물 중, 식 중의 R3이 아줄렌-2-일인 화합물, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨은, SGLT 저해 활성 및 혈당 강하 작용을 나타내고, 각종 당뇨병 관련 질환의 치료제로서 유용한 것이 개시되어 있다(특허 문헌 3). 또한, 그 콜린염이 의약품 원약으로서 적합한 성질을 갖는 것이 개시되어 있다(특허 문헌 4). 그러나, 지방성 간 질환의 치료에 대한 유효성에 관해서는, 개시되어 있지 않다.
화학식 I의 화합물 중, 식 중의 R3이 1-벤조티오펜-2-일인 화합물, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨은, SGLT 저해 활성 및 혈당 강하 작용을 나타내고, 각종 당뇨병 관련 질환의 치료제로서 유용한 것이 개시되어 있다(특허 문헌 5, 특허 문헌 6). 또한, 그 유리체(free form)와 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1)이 의약품 원약으로서 적합한 성질을 갖는 것이 개시되어 있다(특허 문헌 7). 그러나, 지방성 간 질환의 치료에 대한 유효성에 관해서는, 개시되어 있지 않다.
화학식 I의 화합물 중, 식중의 R3이 4-에톡시페닐인 화합물, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨이, SGLT 저해제로서, 비만이나 2형 당뇨병의 치료에 사용할 수 있는 것이 개시되어 있다(특허 문헌 8). 또한, 그 프롤린 공결정이나, 그 프로필렌글리콜 수화물도 보고되어 있다(특허 문헌 9). 그러나, 지방성 간 질환의 치료에 대한 유효성에 관해서는, 개시되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 국제공개 제06/009149호 팜플렛 특허 문헌 2: 국제공개 제02/080936호 팜플렛 특허 문헌 3: 국제공개 제04/013118호 팜플렛 특허 문헌 4: 국제공개 제07/007628호 팜플렛 특허 문헌 5: 국제공개 제04/080990호 팜플렛 특허 문헌 6: 국제공개 제05/012326호 팜플렛 특허 문헌 7: 국제공개 제07/114475호 팜플렛 특허 문헌 8: 국제공개 제03/099836호 팜플렛 특허 문헌 9: 국제공개 제08/002824호 팜플렛
본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물, 특히, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또한 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염의 치료용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 지방성 간 질환을 개선시키는 약제에 관해서 예의 검토한 결과, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, 간장중 트리글리세리드의 이상 축적의 개선 작용을 가지며, 우수한 지방성 간 질환의 치료 효과를 발현하는 것을 밝혀내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은,
[1] 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 지방성 간 질환 치료용의 의약 조성물.
화학식 I
Figure 112010040140802-pct00001
상기 화학식 I에서,
R3은, 아줄렌-2-일, 1-벤조티오펜-2-일 또는 4-에톡시페닐이며,
R3이 아줄렌-2-일인 경우, R1은 -OH, R2는 -H이며,
R3이 1-벤조티오펜-2-일인 경우, R1은 -H, R2는 -F이며,
R3이 4-에톡시페닐인 경우, R1은 -H, R2는 -Cl이다.
[2] 상기 항목 [1]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 의약 조성물.
[3] 상기 항목 [2]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 콜린염인, 의약 조성물.
[4] 상기 항목 [1]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 의약 조성물.
[5] 상기 항목 [4]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨인, 의약 조성물.
[6] 상기 항목 [5]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이, 몰 비 1:1의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정인, 의약 조성물.
[7] 상기 항목 [1]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 의약 조성물.
[8] 상기 항목 [7]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨인, 의약 조성물.
[9] 상기 항목 [8]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨이, 몰 비 1:1 또는 1:2의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정, 또는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨의 프로필렌글리콜 수화물인, 의약 조성물.
[10] 상기 항목 [1] 내지 [9] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 지방성 간 질환인, 의약 조성물.
[11] 상기 항목 [1] 내지 [9] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 단순성 지방간인, 의약 조성물.
[12] 상기 항목 [1] 내지 [9] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 지방간염인, 의약 조성물.
[13] 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지방성 간 질환의 치료 방법.
화학식 I
Figure 112010040140802-pct00002
상기 화학식 I에서,
R3은, 아줄렌-2-일, 1-벤조티오펜-2-일 또는 4-에톡시페닐이며,
R3이 아줄렌-2-일인 경우, R1은 -OH, R2는 -H이며,
R3이 1-벤조티오펜-2-일인 경우, R1은 -H, R2는 -F이며,
R3이 4-에톡시페닐인 경우, R1은 -H, R2는 -Cl이다.
[14] 상기 항목 [13]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
[15] 상기 항목 [14]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 콜린염인, 치료 방법.
[16] 상기 항목 [13]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
[17] 상기 항목 [16]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨인, 치료 방법.
[18] 상기 항목 [17]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이, 몰 비 1:1의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정인, 치료 방법.
[19] 상기 항목 [13]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
[20] 상기 항목 [19]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨인, 치료 방법.
[21] 상기 항목 [20]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨이, 몰 비 1:1 또는 1:2의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정, 또는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨의 프로필렌글리콜 수화물인, 치료 방법.
[22] 상기 항목 [13] 내지 [21] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 지방성 간 질환인, 치료 방법.
[23] 상기 항목 [13] 내지 [21] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 단순성 지방간인, 치료 방법.
[24] 상기 항목 [13] 내지 [21] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 지방간염인, 치료 방법.
[25] 지방성 간 질환 치료용의 의약 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
화학식 I
Figure 112010040140802-pct00003
상기 화학식 I에서,
R3은, 아줄렌-2-일, 1-벤조티오펜-2-일 또는 4-에톡시페닐이며,
R3이 아줄렌-2-일인 경우, R1은 -OH, R2는 -H이며,
R3이 1-벤조티오펜-2-일인 경우, R1은 -H, R2는 -F이며,
R3이 4-에톡시페닐인 경우, R1은 -H, R2는 -Cl이다.
[26] 상기 항목 [25]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 용도.
[27] 상기 항목 [26]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 콜린염인, 용도.
[28] 상기 항목 [25]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 용도.
[29] 제[28]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨인, 용도.
[3O] 상기 항목 [29]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이, 몰 비 1:1의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정인, 용도.
[31] 상기 항목 [25]에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인, 용도.
[32] 상기 항목 [31]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨인, 용도.
[33] 상기 항목 [32]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨이, 몰 비 1:1 또는 1:2의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정, 또는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨의 프로필렌글리콜 수화물인, 용도.
[34] 상기 항목 [25] 내지 [33] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환 치료용의 의약 조성물이, 비알콜성 지방성 간 질환 치료용의 의약 조성물인, 용도.
[35] 상기 항목 [25] 내지 [33] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환 치료용의 의약 조성물이, 비알콜성 단순성 지방간 치료용의 의약 조성물인, 용도.
[36] 상기 항목 [25] 내지 [33] 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환 치료용의 의약 조성물이, 비알콜성 지방간염 치료용의 의약 조성물인, 용도.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물, 특히, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또는 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 의약 조성물은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 치료제, 특히, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또한 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염의 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또한 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또한 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 간장중 트리글리세리드의 이상 축적의 개선 작용을 가지며, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또한 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염 치료용의 의약 조성물로서 사용할 수 있다.
도 1은 염증성 세포 침윤 병리의 평가 결과(MCD식 부하 래트)를 도시한다. 각 평가 결과의 중간치(median value)를 도면에 「-(라인)」로 나타내었다. 또한, 도면 중의 「*」은 제2군에 대해 통계학 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 2는 간섬유화 병리의 평가 결과(MCD식 부하 래트)를 도시한다. 각 평가 결과의 중간치를 도면에 「-(라인)」로 나타내었다. 또한, 도면 중의 「*」은 제2군에 대해 통계학 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 3은 간섬유화 병리의 평가 결과(CDAA식 부하 래트)를 도시한다. 각 평가 결과의 중간치를 도면에 「-(라인)」로 나타내었다. 또한, 도면 중의 「*」은 제2군에 대해 통계학 유의차가 있는 것을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 지방성 간 질환(fatty liver disease)이란, 배경 기술의 항목에서도 기재한 대로, 지방간이라고도 불리며, 간세포에 지방이 이상 축적되는 것에 기인하여 간장해를 초래하는 질환을 의미한다. 또한, 지방성 간 질환은, 알콜성 간 질환과 비알콜성 지방성 간 질환으로 분류할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 지방성 간 질환에 포함되는 질환을 이하에 정리한다.
지방성 간 질환에 포함되는 질환
(1) 알콜성 간 질환: 알콜성 간장해라고도 불리며, 알콜 섭취를 원인으로 한 간세포로의 지방 축적에 기인하는 질환이며, 알콜성의 단순성 지방간, 알콜성 간염(alcoholic steatohepatitis: ASH), 알콜성 간섬유증, 알콜성 간경변 등의 질환을 포함한다. 또한, 알콜성 간염이란, 알콜성 지방간염이라고도 불리며, 알콜성 간섬유증을 포함한다.
(2) 비알콜성 지방성 간 질환: 비알콜성 지방성 간 질환은 간장해를 야기할 정도의 알콜 섭취력이 없고, 바이러스성 간염이나 자기 면역성 간염 등 원인이 명확한 것을 배제한 간으로의 지방 침착을 인정하는 질환이며, 비알콜성 단순성 지방간, 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH), 비알콜성의 간섬유증, 비알콜성의 간경변 등의 질환을 포함한다.
(2-1) 비알콜성 단순성 지방간: 간세포로의 지방 침착만을 인정하는 질환.
(2-2) 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH): 지방화에, 알콜성 간염과 유사한 염증, 간세포 괴사, 풍선 모양 변화, 섬유화를 수반하는 질환이며, 비알콜성의 간섬유증도 포함한다.
(2-2-1) 비알콜성의 간섬유증: 간 조직내의 섬유화가 진행되어, 콜라겐 및 다른 세포외 기질의 구성분이 과잉으로 산생·축적된 질환.
(2-3) 비알콜성의 간경변: 진전된 섬유화에 의해 간소엽 구조가 개축된 질환.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인, 화학식 I의 화합물 중, 식 중의 R3이 아줄렌-2-일인 화합물, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(이하, 화합물 A라고 하는 경우가 있다) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 상기의 특허 문헌 3에 기재된 방법, 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이러한 변법에 의해 용이하게 입수 가능하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인, 화학식 I의 화합물 중, 식 중의 R3이 1-벤조티오펜-2-일인 화합물, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(이하, 화합물 B라고 하는 경우가 있다) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 상기의 특허 문헌 5에 기재된 방법, 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이러한 변법에 의해 용이하게 입수 가능하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인, 화학식 I의 화합물 중, 식 중의 R3이 4-에톡시페닐인 화합물, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨(이하, 화합물 C라고 하는 경우가 있다) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 상기의 특허 문헌 8에 기재된 방법, 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이러한 변법에 의해 용이하게 입수 가능하다.
화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C의 화학식을 하기에 나타낸다.
Figure 112010040140802-pct00004
상기 화학식 A, B 및 C에서,
Et는 에틸기이다.
본 명세서에서 「제약학적으로 허용되는 염」이란, 예를 들면 상기의 특허 문헌 3 또는 특허 문헌 5에 기재된 산부가염 또는 염기의 염을 의미하고, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸말산, 말레산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등의 유기산; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산부가염; 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
「(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염」에 관해서는, 다른 양태로서, 상기의 특허 문헌 4에 기재된, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 콜린염을 들 수 있다.
또한, 「화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염」은, 각종 수화물이나 용매화물, 결정다형의 물질, 및 공결정 중 어느 것이라도 양호하며, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분에 포함된다. 「(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염」에 관해서는, 다른 양태로서, 상기의 특허 문헌 7에 기재된, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1)을 들 수 있다. 「(1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염」에 관해서는, 다른 양태로서, 상기의 특허 문헌 9에 기재된 양태, 예를 들면, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1(특허 문헌 9에 기재된 Compound Ii) 또는 몰 비 1:2(특허 문헌 9에 기재된 Compound Ih)), 또 다른 양태로서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨의 프로필렌글리콜 수화물(특허 문헌 9에 기재된 Compound Ia 및 Ib) 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은, 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물을 함유하는 의약 조성물도 포함한다.
또한, 「화학식 I의 화합물」은, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드럭도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드럭이란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 하이드록실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는, 예를 들면, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명의 어떤 양태를 이하에 나타낸다.
(1) 본 발명의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 또는 의약 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 사용 중, 화학식 I의 화합물이, R1이 -OH이며, R2가 -H이며, R3이 아줄렌-2-일인 화합물, 다른 양태로서는, R1이 -H이며, R2가 -F이며, R3이 1-벤조티오펜-2-일인 화합물, 또 다른 양태로서는, R1이 -H이며, R2이 -Cl이며, R3이 4-에톡시페닐인 화합물인, 의약 조성물, 치료 방법, 또는 사용.
(2) 본 발명의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 또는 의약 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 사용 중, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 콜린염, 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨, 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1), 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨, 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨과, L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1), 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨과, L-프롤린의 공결정(몰 비 1:2), 또 다른 양태로서는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨의 프로필렌글리콜 수화물인, 의약 조성물, 치료 방법, 또는 사용.
(3) 본 발명의, 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물, 지방성 간 질환의 치료 방법, 또는 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 사용 중, 지방성 간 질환이, 비알콜성 지방성 간 질환, 다른 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간, 또 다른 양태로서는, 비알콜성 지방간염, 또 다른 양태로서는, 비알콜성의 간섬유증, 또 다른 양태로서는, 비알콜성의 간경변인, 의약 조성물, 치료 방법, 또는 사용.
(4) 상기 항목 (1) 내지 (3) 중 2 이상의 조합인 의약 조성물, 치료 방법, 또는 사용.
본 발명의 의약 조성물을 사용한 의약은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과, 통상 제제화에 사용되는, 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 정주(靜注), 근주(筋注) 등의 주사제, 또는 좌제, 경비, 경점막, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 양태라도 양호하다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, 적어도 1종의 불활성인 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 섬유소 글리콜산칼슘 등의 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제 등을 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성의 필름으로 피복해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 에릭실제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 등의 식물유, EtOH 등의 알콜류, 폴리솔베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제, 용해 보조제 등의 보조제를 포함하고 있어도 된다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바세린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알콜, 세틸알콜, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되며, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지의 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단 회 또는 다수 회의 투여용의 것이어도 양호하며, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출(驅出)제, 예를 들면, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 양태라도 양호하다.
통상 경구 투여의 경우, 일일 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 일일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 일일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절히 결정된다.
또한, 본 발명의 의약 조성물을 사용한 의약은, 지방성 간 질환의 치료에 사용되는 다른 약제와 병용할 수 있다. 예를 들면, 이 의약과 병용하는 것이 가능한 약제로서, 메토폴민 등의 비구아니드약, 염산피오글리타존 등의 티아졸리딘 유도체, 보글리보스 등의 α-글루코시다제 저해약, 나테글리니드 등의 인슐린 분비 촉진약, 비타민, 에이코사펜타엔산(EPA), 베타인, N-아세틸시스테인(NAC), 베자피브레이트 등의 피브레이트계 약제, 아톨바스타틴 등의 HMG-CoA 환원 효소 저해약, 프로브콜, 우르소데옥시콜산(UDCA), 타우린, 강력 네오미노화겐씨(neominophagen C), 폴리엔포스파티딜콜린, 로살탄 등의 안지오텐신 II 수용체 길항약 또는 방풍통성산(防風通聖散) 등을 들 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제라도 별개로 제제화되어 있어도 된다.
[실시예]
실시예 1:
비알콜성 단순성 지방간 모델(KK-Ay 마우스)에 대한 효과(1)
<시험 방법>
KK-Ay 마우스(암컷, 니혼쿠레아 가부시키가이샤에서 구입)를 사용하였다. 사료는 CMF(특수 번식용, 오리엔탈코보고교 가부시키가이샤에서 구입)를 자유롭게 섭식시켰다. 14주령시에, 체중, 혈당값, 혈장 인슐린값, 혈장 트리글리세리드값 및 혈장 알라닌아미노트랜스퍼라제(ALT)를 측정하고, 이러한 항목이 균일해지도록 2군으로 군 분류를 실시하였다(각 군 8마리). 제1군에는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 10mL/kg, 제2군에는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 콜린염(화합물 A의 콜린염)을, 3mg/kg(화합물 A 환산)의 용량으로, 일일 1회로 2주일 경구 투여하였다. 최종 투여 다음날에 에테르 마취하에 간장을 채취하고, 액체 질소로 동결후에 -80℃로 보존하였다.
간장의 트리글리세리드 함량은 이하의 순서로 측정하였다.
1. -80℃로 동결 보존해 둔 간장의 일부(50 내지 150mg)를 어시스트 튜브로 분취하였다.
2. 메탄올 2mL을 첨가하고, POLYTRON[참조: KINEMATICA사 제조]로 파쇄하였다.
3. 여기에 클로로포름을 4mL 첨가하고, 실온에서 10분간 격렬하게 교반하였다.
4. 또한 milliQ수를 1mL 첨가하고 격렬하게 교반하였다.
5. 저속 원심기[참조: 가부시키가이샤 히타치세사쿠쇼 제조]로 원심 분리하였다(2,500rpm, 5min, 실온).
6. 하층(전량 4.5mL)의 일부를 에펜 튜브로 분취하고, 원심 증발기[참조: 가부시키가이샤 사쿠마세사쿠쇼 제조]을 사용하여 용매를 제거하였다.
7. 에펜 튜브에 에탄올을 10μL 가하고 재용해시켰다.
8. 여기에 트리글리세리드 E-테스트와코 시약[참조: 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤 제조]을 1mL 가하고, 트리글리세리드를 정량하였다.
9. 이상으로부터, 간장 1g당의 트리글리세리드 함량을 산출하였다. 데이터는 평균치±표준 오차로 나타내었다.
<결과>
결과는 표 1과 같았다. 정상 마우스의 간장중 트리글리세리드 함량은 5 내지 10(mg/g 간)이기 때문에, KK-Ay 마우스의 간장중 트리글리세리드 함량은 최고치이며, 지방간을 나타내고 있다고 말할 수 있다. KK-Ay 마우스에게 화합물 A를 투여함으로써, 간장중 트리글리세리드 함량이 유의적으로 개선되었다. 본 결과는, 화합물 A가 비알콜성 단순성 지방간의 치료약으로서 유용한 것을 나타내는 것이다.
Figure 112010040140802-pct00005
실시예 2:
비알콜성 단순성 지방간 모델(KK-Ay 마우스)에 대한 효과(2)
<시험 방법>
실시예 1과 같이 시험을 실시하였다. 단, 본 시험에서는, 3군으로 군 분류(각 군 8마리)를 실시하고, 제1군에는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 10mL/kg, 제2군에는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(화합물 B)과 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1)을 3mg/kg(화합물 B 환산), 제3군에는 비교 화합물로서 상기의 특허 문헌 1에 개시된 2-(4-메톡시벤질)페닐6-O-에톡시카르보닐-β-D-글루코피라노시드(이하, 화합물 X라고 하는 경우가 있다. 화학식을 하기에 나타낸다)을 36mg/kg의 용량으로, 일일 1회로 2주간 경구 투여하였다. 그리고, 실시예 1과 같이 간장의 트리글리세리드 함량을 측정하였다.
Figure 112010040140802-pct00006
상기 화학식 X에서,
Me은 메틸기이고,
Et는 에틸기이다.
<결과>
결과는 표 2과 같았다. KK-Ay 마우스에 있어서는, 실시예 1과 같이 지방간을 나타내고 있었지만, 화합물 B의 투여에 의해, 간장중 트리글리세리드 함량이 유의적으로 개선되었다. 본 결과는, 화합물 B가 비알콜성 단순성 지방간의 치료약으로서 유용한 것을 나타내는 것이다.
한편, 화합물 X는 화합물 B의 10배 이상의 용량을 투여하고 있음에도 불구하고, 유의적인 작용을 나타내지 않았다.
Figure 112013081206959-pct00018
실시예 3:
비알콜성 단순성 지방간 모델(KK-Ay 마우스)에 대한 효과(3)
<시험 방법>
실시예 1과 같이 시험을 실시하였다. 단, 본 시험에서는, 3군으로 군 분류(각 군 8마리)를 실시하고, 제1군에는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 10mL/kg, 제2군에는 화합물 B와 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1)을 3mg/kg(화합물 B 환산), 제3군에는 비교 화합물로서 상기의 특허 문헌 2에 개시된 T-1095, 즉, 3-(벤조[b]푸란-5-일)-2',6'-디하이드록시-4'-메틸프로피오페논-2'-O-(6-O-메톡시카르보닐)-β-D-글리코피라노시드(이하, 화합물 Y라고 하는 경우가 있다. 화학식을 하기에 나타낸다)를 34mg/kg의 용량으로, 일일 1회로 2주일 경구 투여하였다. 그리고, 실시예 1과 같이 간장의 트리글리세리드 함량을 측정하였다.
Figure 112010040140802-pct00008
상기 화학식 Y에서,
Me는 메틸기이다.
<결과>
결과는 표 3과 같았다. KK-Ay 마우스에 있어서는, 실시예 1과 같이 지방간을 나타내고 있었지만, 화합물 B의 투여에 의해, 간장중 트리글리세리드 함량이 유의적으로 개선되었다.
한편, 화합물 Y는 화합물 B의 10배 이상의 용량을 투여하고 있음에도 불구하고, 유의적인 작용을 나타내지 않았다.
Figure 112013081206959-pct00019
실시예 4:
비알콜성 지방간염 모델(메티오닌·콜린 결핍식(MCD식) 부하 래트)에 대한 효과(1)
<시험 방법>
본 시험은, 문헌[참조: J Hepatol., 2003, 39, 756-764.]을 참고로 시험을 실시하였다. Wistar 래트(수컷, 니혼찰스리버 가부시키가이샤에서 구입)를 사용하였다. 사료는 MCD 사료(메티오닌·콜린 결핍식(METHIONINE/CHOLINE DEFICIENT DIET, MPbiochemicals사 제조)) 또는 정상 컨트롤 사료(METHIONINE/CHOLINE CONTROL DIET, MPbiochemicals사 제조)을 자유롭게 섭식시켰다. 9주령시에, 체중을 측정하고, 균일해지도록 군 분류를 실시하여 시험을 개시하였다(각 군 10마리). 제1군에는 정상 컨트롤식을 주고, 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 5mL/kg을 투여하였다. 제2군 및 제3군에는 MCD식을 주고, 제2군에는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 5mL/kg을 투여하고, 제3군에는 화합물 B와 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1)을 3mg/kg(화합물 B 환산)로 투여하였다. 약제는 일일 1회로 16주간 경구 투여하였다. 최종 투여 다음날에 에테르 마취하에 간장을 채취하고, 간장의 일부를 10% 중성 완충 포르말린으로 고정시켰다. 정법에 의해 파라핀 절편(3㎛)을 제작하고, HE 염색과 반 기슨(van Gieson) 염색을 실시하였다. HE 염색 표본을 사용하여 염증소를, 반 기슨 염색 표본을 사용하여 섬유화를 각각 평가하였다. 평가는, 염증소에 관해서는 NASH activity score(NAS)을, 섬유화에 관해서는 Brunt 분류를 각각 참고(일본간장학회편, NASH·NAFLD의 진료 가이드, 2006년)에, 각각 0, 1, 2, 3, 4의 5단계(표 4 참조)로 평가하였다. 또한, 표 4에 있어서, 「200배의 확대」에서의 시야는, 「100배의 확대」에서의 시야의 4분의 1의 면적이 된다.
Figure 112013081206959-pct00020
<결과>
결과는 도 1 및 도 2과 같았다. MCD식을 준 래트에서는, 정상 컨트롤식을 준 래트에 비해, 염증성 세포 침윤 병리 스코어 및 간섬유화 병리 스코어가 유의적으로 상승하고, 비알콜성 지방간염의 병태를 나타내고 있었다. 본 모델에 화합물 B를 투여함으로써, 염증성 세포 침윤 병리 스코어 및 간섬유화 병리 스코어가 유의적으로 개선되었다. 본 결과는, 화합물 B가 비알콜성 지방간염의 치료약으로서 유용한 것을 나타내는 것이다.
실시예 5:
비알콜성 지방간염 모델(콜린 결핍 아미노산 치환식(CDAA식) 부하 래트)에 대한 효과(1)
<시험 방법>
본 시험은, 문헌(Biochem Biophys Res Commun., 2004, 315(1), 187-195.)을 참고로 시험을 실시하였다. Wistar 래트(수컷, 니혼찰스리버 가부시키가이샤에서 구입)을 사용하였다. 사료는 CDAA 사료(콜린 결핍 아미노산 치환식(Choline Deficient and Iron Supplemented L-Amino Acid Defined Rat Diet, Dyets사 제조)) 또는 정상 컨트롤 사료(Choline and Iron Supplemented L-Amino Acid Defined Rat Diet, Dyets사 제조)을 자유롭게 섭식시켰다. 9주령시에, 체중을 측정하고, 균일해지도록 군 분류를 실시하여 시험을 개시하였다(각 군 10마리). 제1군에는 정상 컨트롤식을 주고, 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 5mL/kg을 투여하였다. 제2군 및 제3군에는 CDAA식을 주고, 제2군에는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 5mL/kg을 투여하고, 제3군에는 화합물 B와 L-프롤린의 공결정(몰 비 1:1)을 3mg/kg(화합물 B 환산)로 투여하였다. 약제는 일일 1회로 5주간 경구 투여하였다. 최종 투여 다음날에 에테르 마취 하에서 간장을 채취하였다. 간장의 일부를 10% 중성 완충 포르말린으로 고정후, 정법에 의해 파라핀 절편(3㎛)을 제작하고, 반 기슨(van Gieson) 염색을 실시하였다. 섬유화의 평가는 Brunt 분류를 참고[참조: 일본 간장학회편, NASH·NAFLD의 진료 가이드, 2006년]로, 0, 1, 2, 3, 4의 5단계(표 4 참조)로 평가하였다.
<결과>
결과는 도 3과 같았다. CDAA식을 준 래트에서는, 정상 컨트롤식을 준 래트에 비해 간섬유화 병리 스코어가 유의적으로 상승하고, 비알콜성 지방간염의 병태를 나타내고 있었다. 본 모델에 화합물 B를 투여함으로써, 간섬유화 병리 스코어가 유의적으로 개선되었다. 본 결과는, 화합물 B가 비알콜성 지방간염의 치료약으로서 유용한 것을 나타내는 것이다.
실시예 6:
비알콜성 단순성 지방간 모델(KK-Ay 마우스)에 대한 효과(4)
<시험 방법>
실시예 1과 같이 시험을 실시하였다. 제1군에는 비히클(0.5% 메틸셀룰로스) 10mL/kg, 제2군에는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨(화합물 C)을 3mg/kg의 용량으로, 일일 1회로 2주일 경구 투여하였다. 그리고, 실시예 1과 같이 간장의 트리글리세리드 함량을 측정하였다.
<결과>
결과는 표 5와 같았다. KK-Ay 마우스에 있어서는, 실시예 1과 같이 지방간을 나타내고 있었지만, 화합물 C의 투여에 의해, 간장중 트리글리세리드 함량이 유의적으로 개선되었다. 본 결과는, 화합물 C가 비알콜성 단순성 지방간의 치료약으로서 유용한 것을 나타내는 것이다.
Figure 112010040140802-pct00011
실시예 7:
비알콜성 지방간염 모델(메티오닌·콜린 결핍식(MCD식) 부하 래트)에 대한 효과(2)
<시험 방법>
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관해서도, 실시예 4와 같이 시험을 실시하고, 효과를 확인할 수 있다.
실시예 8:
비알콜성 지방간염 모델(콜린 결핍 아미노산 치환식(CDAA식) 부하 래트)에 대한 효과(2)
<시험 방법>
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관해서도, 실시예 5와 같이 시험을 실시하고, 효과를 확인할 수 있다.
실시예 9:
비알콜성 지방간염 모델(메티오닌·콜린 결핍식(MCD식) 부하 래트)에 대한 효과(3)
<시험 방법>
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관해서도, 실시예 4와 같이 시험을 실시하고, 효과를 확인할 수 있다.
실시예 10:
비알콜성 지방간염 모델(콜린 결핍 아미노산 치환식(CDAA식) 부하 래트)에 대한 효과(3)
<시험 방법>
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관해서도, 실시예 5와 같이 시험을 실시하고, 효과를 확인할 수 있다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, 간장중 트리글리세리드의 이상 축적(단순성 지방간)이 개선되고, 또한, 간장중 트리글리세리드의 이상 축적에 기인하는 비알콜성 지방간염(염증 및 섬유화)의 병태가 개선되는 것이 나타났다. 일반적으로, 지방성 간 질환에 있어서의 단순성 지방간, 지방간염(간섬유증을 포함), 및 간경변 등의 각 병태는, 알콜성 간 질환 또는 비알콜성 지방성 간 질환을 불문하고, 병리 조직 소견이 매우 유사하여 공통의 병태 기서가 상정되어 있는 점에서, 본 발명의 의약 조성물이 지방성 간 질환의 치료제로서 유용한 것은 명확하다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 간장 중 트리글리세리드의 이상 축적의 개선 효과는, 상기 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에 개시된 화합물(화합물 X 및 화합물 Y)을 투여한 경우와 비교하여, 우수한 효과를 나타내는 것이 확인되었다. 이 결과로부터, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은, 비알콜성 지방간염에 대해서도, 상기의 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에 개시된 화합물(화합물 X 및 화합물 Y)을 투여한 경우와 비교하여, 우수한 효과를 나타내는 것을 기대할 수 있다.
[산업상의 이용가능성]
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는, (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 간장중 트리글리세리드의 이상 축적의 개선 작용을 가지며, 지방성 간 질환, 어떤 양태로서는, 비알콜성 지방성 간 질환, 또한 어떤 양태로서는, 비알콜성 단순성 지방간 및/또는 비알콜성 지방간염 치료용의 의약 조성물로서 사용할 수 있다.

Claims (36)

  1. (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 지방성 간 질환 치료용의 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨인, 의약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨이, 몰 비 1:1의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 공결정인, 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 지방성 간 질환인, 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 단순성 지방간인, 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 지방성 간 질환이, 비알콜성 지방간염인, 의약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
KR1020107013870A 2008-01-31 2009-01-29 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 KR101516677B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2008-020731 2008-01-31
JP2008020731 2008-01-31
JPJP-P-2008-089638 2008-03-31
JP2008089638 2008-03-31
PCT/JP2009/051434 WO2009096455A1 (ja) 2008-01-31 2009-01-29 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100135700A KR20100135700A (ko) 2010-12-27
KR101516677B1 true KR101516677B1 (ko) 2015-05-04

Family

ID=40912806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107013870A KR101516677B1 (ko) 2008-01-31 2009-01-29 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20110003757A1 (ko)
EP (1) EP2236137B1 (ko)
JP (1) JP5302900B2 (ko)
KR (1) KR101516677B1 (ko)
CN (1) CN101969944B (ko)
CA (1) CA2711673A1 (ko)
ES (1) ES2541141T3 (ko)
MX (1) MX2010007426A (ko)
WO (1) WO2009096455A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008011216A2 (en) 2006-05-16 2008-01-24 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
AR078750A1 (es) * 2009-10-23 2011-11-30 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica para la administracion oral
WO2012144592A1 (ja) * 2011-04-22 2012-10-26 アステラス製薬株式会社 固形医薬組成物
KR101974675B1 (ko) * 2011-09-16 2019-05-02 갈렉틴 테라퓨틱스, 인크. 비알콜성 지방간염 및 비알콜성 지방간 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물
CA2961148A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Astrazeneca Ab Use of a combination of an omega-3 fatty acid and an sglt-2 inhibitor for the treatment of non-alcoholic liver disease
AU2016226906B2 (en) 2015-03-03 2021-06-10 KOHJIN Life Sciences Co., Ltd. Composition for improving or preventing nonalcoholic fatty liver
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007114475A1 (ja) * 2006-04-05 2007-10-11 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体とｌ－プロリンとの共結晶
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE394104T1 (de) * 2000-02-10 2008-05-15 Univ New York Adenosin a2a rezeptor-antagonisten zur behandlung und vorbeugung von leberfibrose, zirrhose und fettleber
WO2002009757A1 (fr) * 2000-08-01 2002-02-07 Shionogi & Co., Ltd. Agents de prevention ou remedes contre l'obesite ou la steatose hepatique
JP2002220345A (ja) * 2001-01-24 2002-08-09 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 脂肪肝改善剤
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1392326B1 (en) * 2001-04-04 2009-09-09 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
WO2002080936A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
CA2444481A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
BR0317929A (pt) * 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
US7202350B2 (en) * 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
EA011158B1 (ru) * 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JPWO2006006496A1 (ja) * 2004-07-08 2008-04-24 アステラス製薬株式会社 アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP5010918B2 (ja) * 2004-07-21 2012-08-29 キッセイ薬品工業株式会社 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE445608T1 (de) * 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
JP5128474B2 (ja) * 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
KR20080102395A (ko) * 2006-02-15 2008-11-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
RU2437876C2 (ru) * 2006-05-19 2011-12-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2673498C (en) * 2006-12-21 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Method for producing c-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TWI523652B (zh) * 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007114475A1 (ja) * 2006-04-05 2007-10-11 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体とｌ－プロリンとの共結晶
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
EP2236137A1 (en) 2010-10-06
EP2236137A4 (en) 2014-01-01
CN101969944A (zh) 2011-02-09
KR20100135700A (ko) 2010-12-27
JPWO2009096455A1 (ja) 2011-05-26
CN101969944B (zh) 2013-04-10
CA2711673A1 (en) 2009-08-06
JP5302900B2 (ja) 2013-10-02
WO2009096455A1 (ja) 2009-08-06
EP2236137B1 (en) 2015-06-24
MX2010007426A (es) 2010-08-18
US20110003757A1 (en) 2011-01-06
ES2541141T3 (es) 2015-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101516677B1 (ko) 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물
KR102034703B1 (ko) 비알코올성 지방성 간 질환 치료제
JP2022020624A (ja) 心房拡大又はリモデリングを特徴とする疾患を治療するためのｎｅｐ阻害剤
TW201136916A (en) New uses
SK14922002A3 (sk) Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru
JP6878596B2 (ja) Ｆｘｒアゴニストの組合せ
WO2018131626A1 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療薬
RU2729630C2 (ru) Терапевтическое средство для фиброза
US20140221390A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
JP2021522247A (ja) 肝疾患における好中球エラスターゼ阻害薬の使用
WO2010098298A1 (ja) 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物
US7842702B2 (en) Treatment for irritable bowel syndrome
JP6875747B2 (ja) 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤
JP6935930B2 (ja) 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤
CA2565878A1 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of lipid metabolism disorder
KR20210015849A (ko) 트로피펙소르 및 세니크리비록을 포함하는 조합물
US20040242485A1 (en) Compositions and methods for the amelioration of leptin resistance
TW200408386A (en) Medicine for renal failure containing oxaluric acid derivatives
JP2011032267A (ja) １１βＨＳＤ１阻害剤およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180221

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200220

Year of fee payment: 6