EA011158B1 - Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения - Google Patents

Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA011158B1
EA011158B1 EA200601584A EA200601584A EA011158B1 EA 011158 B1 EA011158 B1 EA 011158B1 EA 200601584 A EA200601584 A EA 200601584A EA 200601584 A EA200601584 A EA 200601584A EA 011158 B1 EA011158 B1 EA 011158B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
benzene
groups
Prior art date
Application number
EA200601584A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601584A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Маттиас Эккхардт
Петер Айккельманн
Эдуард Леон Барсумян
Лео Томас
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34962236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011158(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102004012676A external-priority patent/DE102004012676A1/de
Priority claimed from DE102004040168A external-priority patent/DE102004040168A1/de
Priority claimed from DE102004061145A external-priority patent/DE102004061145A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200601584A1 publication Critical patent/EA200601584A1/ru
Publication of EA011158B1 publication Critical patent/EA011158B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

Приведено описание замещенных глюкопиранозилом бензольных производных общей формулыв которой остатки R-R, а также R, R, Rимеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, включая их таутомеры, стереоизомеры, смеси и их соли. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения болезней обмена веществ.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным глюкопиранозилом бензольным производным общей формулы I
в которой остатки К? -Я6, а также Я7а, Я7Ь, Я7с имеют указанные ниже значения, включая их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
Изобретение относится также к лекарственным средствам, содержащим одно из предлагаемых в изобретении соединений формулы I, а также к применению одного из предлагаемых в изобретении соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезней обмена веществ. Изобретение относится, кроме того, к способу получения лекарственного средства, а также предлагаемых в изобретении соединений.
Для лечения различных заболеваний, прежде всего диабета, в литературе предлагаются различные соединения, обладающие ингибирующим действием на натрийзависимый котранспортер глюкозы 8СЬТ2.
Из публикаций \\'О 98/31697, \\'О 01/27128, \\'О 02/083066, \\'О 03/099836, \\'О 2004/063209, \\'О 2004/080990, \\'О 2004/013118, \\'О 2004/052902, \\'О 2004/052903 и заявки И8 2003/0114390 известны замещенные глюкопиранозилом ароматические соединения, а также их получение и их возможная активность в качестве ингибиторов 8СЬТ2.
Задачи изобретения
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые замещенные пиранозилом бензольные производные, прежде всего таковые, которые обладают активностью в отношении натрийзависимого котранспортера глюкозы 8СЬТ, главным образом 8СЬТ2. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить новые замещенные пиранозилом бензольные производные, которые ίη νίίτο и/или ίη νίνο обладают по сравнению с известными соединениями аналогичной структуры повышенным ингибирующим действием на натрийзависимый котранспортер глюкозы 8СЬТ2 и/или улучшенными фармакологическими или фармакокинетическими свойствами.
Задача настоящего изобретения состояла далее в том, чтобы предложить новые лекарственные средства, пригодные для профилактики и/или лечения болезней обмена веществ, прежде всего диабета.
Еще одна задача настоящего изобретения состояла также в том, чтобы предложить способ получения предлагаемых в изобретении соединений.
Другие задачи настоящего изобретения очевидны для специалиста в данной области непосредственно исходя из предшествующего и последующего описания.
Краткое изложение сущности изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются замещенные глюкопиранозилом бензольные производные общей формулы I
в которой Я1 выбран среди значений группы А, а когда Я3 выбран среди значений группы В, дополнительно может также представлять собой водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкил, С2-С4алкенилСх-С4алкил, С2-С4алкинилС1-С4алкил, С2-С4алкенилСх-С4алкоксигруппу, С2-С4алкинилСхС4алкоксигруппу, С3-С7циклоалкилС1-С4алкил, С5-С7циклоалкенилСх-С4алкил, замещенную 1-3 атомами фтора метильную группу, замещенную 1-5 атомами фтора этильную группу, Сх-С4алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этоксигруппу, замещенную гидрокси- или Сх-С3алкоксигруппой С1-С4алкильную группу, замещенную гидрокси- или Сх-С3алкоксигруппой С2-С4алкоксигруппу, С3-С6циклоалкилСх-С3алкоксигруппу или гидроксигруппу, при этом в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О или СО;
Я2 обозначает водород, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, Сх-С4алкил, Сх-С4алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу, при этом алкильная группа или алкоксигруппа может быть одно- либо многозамещена фтором;
Я3 выбран среди значений группы В, а когда Я1 выбран среди значений группы А, дополнительно может также представлять собой водород, фтор, хлор, бром, йод, Сх-С6алкил, С2-С4алкенилСх-С4алкил, С2-С4алкинилС1 -С4алкил, С2-С4алкенилСх -С4алкоксигруппу, С2-С4алкинилСх -С4алкоксигруппу,
- 1 011158
С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, С3-С7циклоалкилС1-С4алкил, С5-С7циклоалкенилС1-С4алкил, С3-С6циклоалкилиденметил, гидроксигруппу, С1-С6алкоксигруппу, С3-С6циклоалкилС1-С3алкоксигруппу, арил, арилС1-С3алкил, гетероарил, гетероарилС1-С3алкил, арилоксигруппу, арилС1-С3алкилоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора С2-С4алкильную или С1-С4алкоксигруппу, замещенную цианогруппой С1-С4алкильную группу, замещенную гидрокси- или С1-С3алкилоксигруппой С1-С4алкильную группу, цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С3алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С3алкиламино)карбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(С1 -С3алкил)пиперазин-1 -илкарбонил, (С1 -С4алкил)карбониламиногруппу, С1 -С4алкилсульфониламиногруппу, С1-С4алкилсульфанил, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, арилсульфониламиногруппу, арилС1-С3алкилсульфониламиногруппу или арилсульфонил;
К4, К5 независимо друг от друга обозначают водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С3алкил, С1-С3алкоксигруппу или замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу;
А представляет собой С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил, гетероарил, С1-С4алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(С1-С4алкил)пиперазин-1-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, арилС1-С3алкоксикарбонил, гетероарилС1-С3алкоксикарбонил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-ил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, гетероарилкарбониламиногруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7циклоалкенилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, С3-С7циклоалкилсульфанил, С3-С7циклоалкилсульфинил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С5-С7циклоалкенилсульфанил, С5-С7циклоалкенилсульфинил, С5-С7циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилсульфанил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, цианогруппу или нитрогруппу, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΚΝ;
В представляет собой три(С1-С4алкил)силилС1-С6алкил, С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-ил, арилкарбониламиногруппу, гетероарилкарбониламиногруппу, нитрогруппу, С3-С10циклоалкилоксигруппу, С5-С10циклоалкенилоксигруппу, С3-С10циклоалкилсульфанил, С3-С10циклоалкилсульфинил, С3-С10циклоалкилсульфонил, С5-С10циклоалкенилсульфанил, С5-С10циклоалкенилсульфинил, С5-С10циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, гетероарилсульфанил или гетероарилсульфинил, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΚΝ;
ΚΝ представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил или С1-С4алкилсульфонил;
Ь1 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, С3-С7циклоалкил, арил, гетероарил, С1-С4алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, арилС1-С3алкоксикарбонил, гетероарилС1-С3алкоксикарбонил, С1-С4алкилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, С1-С4алкилсульфанил, арилсульфанил, гетероарилсульфанил, С1-С4алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, арилсульфонил и гетероарилсульфонил; а
Ь2 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, С1 -С3алкил, дифторметил, трифторметил, С1-С3алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу и цианогруппу; и
К6, К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, при этом под упомянутыми в определении указанных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные или нафтильные группы, которые независимо друг от друга могут быть одно- либо
- 2 011158 двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь2, под упомянутыми в определении указанных выше остатков гетероарильными группами подразумевается пирролильная, фуранильная, тиенильная, пиридильная, индолильная, бензофуранильная, бензотиофенильная, хинолинильная, изохинолинильная либо тетразолильная группа или подразумевается пирролильная, фуранильная, тиенильная либо пиридильная группа, в которой одна или две метановые группы заменены на атомы азота, или индолильная, бензофуранильная, бензотиофенильная, хинолинильная либо изохинолинильная группа, в которой от одной до трех метиновых групп заменены на атомы азота, указанные выше гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь2 и, если не указано иное, упомянутые выше алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на натрийзависимый котранспортер глюкозы 8ОЬТ, преимущественно 8ОЬТ2. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения могут обладать ингибирующим действием на натрийзависимый котранспортер глюкозы 8СЬТ1. По сравнению с возможным ингибирующим действием на 8СБТ1 преимущество предлагаемых в изобретении соединений состоит в избирательном ингибировании ими котранспортера 8ОЬТ2.
Объектом настоящего изобретения являются также физиологически совместимые соли предлагаемых в нем соединений с неорганическими и органическими кислотами.
Следующим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение или по меньшей мере одну его предлагаемую в изобретении физиологически совместимую соль и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Объектом настоящего изобретения является далее применение по меньшей мере одного предлагаемого в изобретении соединения или по меньшей мере одной его физиологически совместимой соли для получения лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики заболеваний и патологических состояний, на которые можно воздействовать путем ингибирования натрийзависимого котранспортера глюкозы 8ОЬТ, прежде всего 8ОЬТ2.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в изобретении соединения или по меньшей мере одной его физиологически совместимой соли для получения лекарственного средства, пригодного для лечения болезней обмена веществ.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в изобретении соединения или по меньшей мере одной его физиологически совместимой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования натрийзависимого котранспортера глюкозы 8ОЬТ, прежде всего 8ОЬТ2.
Объектом настоящего изобретения является далее способ получения предлагаемого в изобретении лекарственного средства, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении алкиновое соединение или по меньшей мере одну его предлагаемую в изобретении соль не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Объектом настоящего изобретения является также способ получения предлагаемых в нем соединений общей формулы I, отличающийся тем, что:
а) для получения соединений общей формулы I, заместители в которой имеют указанные выше и ниже значения, соединение общей формулы II
Р< К2 К4
в которой К' обозначает Н, С1-С4алкил, (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном;
К8а, К8Ь, К8с, К84 независимо друг от друга имеют одно из указанных выше и ниже для остатков К6, К7а, К7Ь, К7с значений или обозначают бензильную группу, КаКьКс81-группу или кетальную либо ацетальную группу, прежде всего алкилиден- или арилалкилиденкетальную либо -ацетальную группу, при этом каждые два смежных остатка из числа К8а, К8Ь, К8с, К84 могут образовывать циклическую кетальную либо ацетальную группу или 1,2-ди(С1-С3алкокси)-1,2-ди(С1-С3алкил)этиленовый мостик, который совместно с двумя атомами кислорода и соответствующими обоими атомами углерода пиранозного цикла образует замещенное диоксановое кольцо, прежде всего 2,3-диметил-2,3-ди(С1-С3алкокси)-1,4-диоксановое кольцо, и алкильные, арильные и/или бензильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном илиС1-С3алкоксигруппой, а бензильные группы могут быть также замещены ди(С1-С3алкил)аминогруппой;
- 3 011158
К3, Кь, Кс независимо друг от друга обозначают Ц-Сдалкил, арил или арилС1-С3алкил, где арильные или алкильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном, при этом под указанными в определениях приведенных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, и остатки К?-К5 и К6, К7а, К7Ь, К7с имеют указанные выше и ниже значения, подвергают взаимодействию с восстановителем в присутствии льюисовых или бренстедовых кислот с одновременным или последующим отщеплением возможно присутствующих защитных групп; или
б) для получения соединений общей формулы I, в которой К6, К7а, К7Ь и К7с обозначают водород, гидролизуют соединение общей формулы III
в которой К8а, К8Ь, К8с, К80, а также К1-К5 имеют указанные выше и ниже значения, но при условии, что по меньшей мере один из остатков К8а, К8Ь, К8с, К80 не обозначает водород, и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой К6 представляет собой атом водорода, путем ацилирования переводят в соответствующее ацильное соединение общей формулы I, и/или при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся на время проведения описанных выше реакций защитную группу, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совместимые соли.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы II
в которой К' обозначает Н, С1-С4алкил, (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном;
К8а, к8Ь, К8с, К80 независимо друг от друга имеют одно из указанных для остатков К6, К7а, К70, К7с значений или обозначают бензильную группу, КаКьК.с81-группу или кетальную либо ацетальную группу, при этом каждые два смежных остатка из числа К8а, К8Ь, К8с, К80 могут образовывать циклическую кетальную либо ацетальную группу или с двумя атомами кислорода пиранозного цикла могут образовывать замещенное 2,3-оксидиоксановое кольцо, прежде всего 2,3-диметил-2,3-ди(С1-С3алкокси)-1,4диоксановое кольцо, и алкильные, арильные и/или бензильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном или С1-С3алкоксигруппой, а бензильные группы могут быть также замещены ди(С1-С3алкил)аминогруппой;
Ка, Кь, Кс независимо друг от друга обозначают С1-С4алкил, арил или арил С1-С3алкил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном, при этом под указанными в определениях приведенных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, и
Я'-К5. К6, К7а, К7Ь, К7с имеют указанные выше и ниже значения, заключающийся в том, что металлоорганическое соединение (V), получаемое путем замещения галогена на металл или путем внедрения металла по связи углерод-галоген в галогензамещенном бензилбензольном соединении общей формулы IV
К’ к2 к4
в которой На1 обозначает С1, Вг или I, а К1-К5 имеют указанные выше и ниже значения, при необходимости с последующим переметаллированием, присоединяют к глюконолактону общей формулы VI
- 4 011158
в которой К8а, К8Ь, К8с, К84 имеют указанные выше и ниже значения, и затем полученный аддукт подвергают взаимодействию, предпочтительно ίη вйи, с водой или спиртом К'-ОН, где К' представляет собой необязательно замещенный Ц-Сдалкил, в присутствии кислоты, такой, например, как метансульфоновая, серная, соляная, уксусная кислоты или хлорид аммония, и полученный в результате взаимодействия с водой продукт, в котором К' представляет собой Н, путем последующей реакции с ацилирующим агентом, таким, например, как соответствующий хлорангидрид или ангидрид кислоты, необязательно переводят в продукт формулы II, в котором К' представляет собой (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, который может быть замещен вышеуказанными заместителями.
Представленные выше промежуточные продукты, прежде всего формулы IV, формулы II, а также формулы III, равным образом являются объектами настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все группы, остатки и заместители, прежде всего К1-^5, А, В, Ь1, Ь2, Кн,К6,К7а,К7Ь,К7с,К8а, К8Ь, К8с, К84 имеют указанные выше и в последующем описании значения.
При наличии в каком-либо соединении нескольких одних и тех же остатков, заместителей или групп они могут иметь идентичные или различные значения.
Согласно изобретению предпочтительны замещенные глюкопиранозилом бензольные производные общей формулы I
К1 Н2 К4
/О ν···»χ I,
но η
к7°о он76 “ок70
в которой К1 выбран среди значений группы А, а когда К3 выбран среди значений группы В, дополнительно может также представлять собой водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкил, С2-С4алкенилС1-С4алкил, С2-С4алкинилС1-С4алкил, С3-С7циклоалкилС1-С4алкил,
С5-С7циклоалкенилС1-С4алкил, замещенную 1-3 атомами фтора метильную группу, замещенную 1-5 атомами фтора этильную группу, С1-С4алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этоксигруппу, замещенную гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С1-С4алкильную группу, замещенную гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С2-С4алкоксигруппу, С3-С6циклоалкилС1-С3алкоксигруппу или гидроксигруппу, при этом в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О или СО;
К2 обозначает водород, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу, при этом алкильная группа или алкоксигруппа может быть одно- либо многозамещена фтором;
К3 выбран среди значений группы В, а когда К1 выбран среди значений группы А, дополнительно может также представлять собой водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С6алкил, С2-С4алкенилС1-С4алкил, С2-С4алкинилС1-С4алкил, С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, С3-С7циклоалкилС1-С4алкил, С5-С7циклоалкенилС1-С4алкил, С3-С6циклоалкилиденметил, гидроксигруппу, С1-С6алкоксигруппу, С3-С6циклоалкилС1-С3алкоксигруппу, арил, арилС1-С3алкил, гетероарил, гетероарилС1-С3алкил, арилоксигруппу, арилС1-С3алкилоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора С2-С4алкильную или С2-С4алкоксигруппу, замещенную циано группой С1-С4алкильную группу, замещенную гидрокси- или С^С3алкилоксигруппой С1-С4алкильную группу, цианогруппу, карбоксигруппу, С1-С3алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С3алкиламино)карбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-илкарбонил, (С1-С4алкил)карбониламиногруппу, С1-С4алкилсульфониламиногруппу, С1-С4алкилсульфанил, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, арилсульфониламиногруппу, арилС1-С3алкилсульфониламиногруппу или арилсульфонил;
К4, К5 независимо друг от друга обозначают водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С3алкил, С1-С3алкоксигруппу либо замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу;
А обозначает С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил, гетероарил, С1-С4алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфо
- 5 011158 лин-4-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(С1-С4алкил)пиперазин-1-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, арилС1-С3алкоксикарбонил, гетероарилС1С3алкоксикарбонил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидин-1ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-ил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, гетероарилкарбониламиногруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7циклоалкенилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, С3-С7циклоалкилсульфанил, С3-С7циклоалкилсульфинил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С5-С7циклоалкенилсульфанил, С5-С7циклоалкенилсульфинил, С5-С7циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилсульфанил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, цианогруппу или нитрогруппу, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΚΝ;
В обозначает три(С1-С4алкил)силилС1-С6алкил, С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-ил, арилкарбониламиногруппу, гетероарилкарбониламиногруппу, нитрогруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7циклоалкенилоксигруппу, С3-С7циклоалкилсульфанил, С3-С7циклоалкилсульфинил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С5-С7циклоалкенилсульфанил, С5-С7циклоалкенилсульфинил, С5-С7циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, гетероарилсульфанил или гетероарилсульфинил, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΚΝ;
ΒΝ обозначает Н или С1-С4алкил;
Ь1 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей цианогруппу, нитрогруппу, арил, гетероарил, С1-С4алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, арилС1-С3алкоксикарбонил, гетероарилС1-С3алкоксикарбонил, С1-С4алкилоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, С1-С4алкилсульфанил, арилсульфанил, гетероарилсульфанил, С1-С4алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, арилсульфонил и гетероарилсульфонил, а
Ь2 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, С1 -С3алкил, дифторметил, трифторметил, С1-С3алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу и цианогруппу, и
В6, К73, В7Ь, В7с независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, при этом под указанными в определениях приведенных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные или нафтильные группы, которые независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь2, под указанными в определениях приведенных выше остатков гетероарильными группами подразумеваются пирролильная, фуранильная, тиенильная, пиридильная, индолильная, бензофуранильная, бензотиофенильная, хинолинильная или изохинолинильная группа либо пирролильная, фуранильная, тиенильная или пиридильная группа, в которой одна или метиновые группы заменены на атомы азота, или же индолильная, бензофуранильная, бензотиофенильная, хинолинильная или изохинолинильная группа, в которой от одной до трех метиновых группы заменены на атомы азота, указанные выше гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь2 и, если не указано иное, упомянутые выше алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
Ниже приведены предпочтительные значения отдельных групп и заместителей в предлагаемых в изобретении соединениях.
- 6 011158
Остаток К3 предпочтительно находится в мета- или пара-положении по отношению к -СН2-мостику, в соответствии с чем предпочтительны соединения следующих формул 1.1 и 1.2, прежде всего формулы 1.2
Под термином арил, встречающимся в определении групп Ь1, К1, К3, А и В, предпочтительно подразумевается фенил.
Под термином гетероарил, встречающимся в определении групп Ь1, К1, К3, А и В, предпочтительно подразумевается пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил или тиадиазолил.
В предпочтительном варианте группа А представляет собой С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, С1-С4алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(С1-С4алкил)пиперазин-1-илкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-
1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1С3алкил)пиперазин-1-ил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7циклоалкенилоксигруппу, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, С3-С7циклоалкилсульфанил, С3-С7циклоалкилсульфинил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С5-С7циклоалкенилсульфанил, С5-С7циклоалкенилсульфинил, С5-С7циклоалкенилсульфонил, цианогруппу или нитрогруппу, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором, предпочтительно фтором, и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΒν, предпочтительно на О или СО, наиболее предпочтительно на О.
В более предпочтительном варианте группа А представляет собой С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1ил, С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С3-С7циклоалкенилоксигруппу, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, С3-С7циклоалкилсульфанил, С3-С7циклоалкилсульфинил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С5-С7циклоалкенилсульфанил, С5-С7циклоалкенилсульфинил, С5-С7циклоалкенилсульфонил, цианогруппу или нитрогруппу, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором, предпочтительно фтором, и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше С5-С6циклоалкильных кольцах метиленовая группа может быть заменена на О.
В наиболее предпочтительном варианте группа А представляет собой С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен1-ил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилоксигруппу или цианогруппу, при этом в С5-С6циклоалкильных группах метиленовый фрагмент может быть заменен на О.
В качестве примеров особенно предпочтительных значений группы А можно назвать этинил, проп1-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, цианогруппу, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу и циклогексилоксигруппу.
В предпочтительном варианте группа В представляет собой три(С1-С4алкил)силилС1-С6алкил, С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С1-С3алкил)пиперазин-1-ил, нитрогруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7циклоалкенилоксигруппу, С3-С7циклоалкилсульфанил, С3-С7циклоалкилсульфинил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С5-С7циклоалкенилсульфанил, С5-С7циклоалкенилсульфинил или С5-С7циклоалкенилсульфонил, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором, предпочтительно фтором, и могут быть одно- либо
- 7 011158 двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΒΝ, предпочтительно на О, СО, 8, 8О2 или ΝΒΝ, наиболее предпочтительно на О или СО.
В более предпочтительном варианте группа В представляет собой три(С1-С4алкил)силилС1-С6алкил, С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, нитрогруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7циклоалкенилоксигруппу, С3-С7циклоалкилсульфанил, С3-С7циклоалкилсульфинил, С3-С7циклоалкилсульфонил, С5-С7циклоалкенилсульфанил, С5-С7циклоалкенилсульфинил или С5-С7циклоалкенилсульфонил, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или хлором, предпочтительно фтором, и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные и циклоалкенильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, 8, СО, 80, 8О2 или ΝΒΝ, предпочтительно на О, СО, 8, 8О2 или ΝΒΝ, наиболее предпочтительно на О или СО.
В наиболее предпочтительном варианте группа В представляет собой три(С1-С4алкил)силилС1С6алкил, С2-С6алкин-1-ил, С2-С6алкен-1-ил, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С5-С7циклоалкенилоксигруппу, С3-С7циклоалкилсульфанил или С5-С7циклоалкенилсульфанил, при этом указанные выше алкинильные и алкенильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором или однозамещены хлором или остатком Ь1, а в указанных выше циклоалкильных и циклоалкенильных группах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, СО, 8, 8О2 или ΝΒΝ, прежде всего на О или СО.
В качестве примеров особенно предпочтительных значений группы В можно назвать триметилсилилэтил, этинил, 1-пропин-1-ил, 1-бутин-1-ил, трет-бутилэтинил, 2-гидроксипроп-2-илэтинил,
2-метоксипроп-2-илэтинил, 3-гидрокси-1-пропин-1-ил, 3-метокси-1-пропин-1-ил, этенил, 1-пропенил,
1- бутенил, трет-бутилэтенил, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, тетрагидротиофенилоксигруппу, 1,1-диоксотетрагидротиофенилоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, тетрагидротиопиранилоксигруппу, 1,1-диоксотетрагидротиопиранилоксигруппу, тетрагидрофуранонилоксигруппу, пиперидинилоксигруппу, пиперидинонилоксигруппу, пирролидин-3-илоксигруппу, пирролидинон-3-илоксигруппу, тетрагидрофуранилсульфанил, циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил и циклогексилсульфанил, при этом -ΝΗ-группа в пиперидинильном, пиперидинонильном, пирролидинильном или пирролидинонильном кольце может быть замещена остатком ΒΝ, прежде всего С1-С3алкилом или ацетилом.
К наиболее предпочтительным значениям относятся при этом триметилсилилэтил, этинил,
2- гидроксипроп-2-илэтинил, 2-метоксипроп-2-илэтинил, 3-гидрокси-1-пропин-1-ил, 3-метокси-1-пропин1-ил, циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа, тетрагидрофуран-3-илоксигруппа, тетрагидропиран-4-илоксигруппа, пиперидин-4-илоксигруппа, Ы-метилпиперидин-4-илоксигруппа и Ы-ацетилпиперидин-4-илоксигруппа. Среди этих значений особо следует выделить этинил, триметилсилилэтил, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, тетрагидрофуран-3-илоксигруппу и тетрагидропиран-4-илоксигруппу.
При наличии в остатках или группах А, В, К.1 или В3 циклоалкильных или циклоалкенильных колец, в которых две метиленовые группы заменены на О, 8 или ΝΒΝ либо заменены на 8, ΝΒΝ, СО, 8О или 8О2, эти метиленовые группы предпочтительно не соединены непосредственно друг с другом. Две же метиленовые группы, замененные на О и СО или на ΝΒΝ и СО, могут быть непосредственно соединены друг с другом с образованием -О-СО-, соответственно, -НК-СО-группы.
В предпочтительном варианте значения остатка Ь1 выбраны из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкилкарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилоксигруппу, С1-С4алкилсульфанил, С1-С4алкилсульфинил и С1-С4алкилсульфонил.
В более предпочтительном варианте значения остатка Ь1 выбраны из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4алкилоксигруппу и С1-С4алкилсульфанил.
Когда Ь1 представляет собой гидроксигруппу, то она не присоединена непосредственно к С-атому двойной или тройной связи.
Предлагаемые в изобретении соединения, включая их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли, в соответствии с первым вариантом его осуществления можно описать общей формулой I, прежде всего формулами 1.1 и 1.2, наиболее предпочтительно формулой 1.2, где К3 имеет одно из указанных выше значений группы В, а остальные остатки и заместители имеют указанные выше и ниже значения.
В этом варианте осуществления изобретения к предпочтительным значениям остатка В! относятся водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкил, С2-С6алкинил, С1-С4алкоксигруппа, С2-С4алкенилС1
- 8 011158
С4алкоксигруппа, С2-С4алкинилС1-С4алкоксигруппа, замещенный 1-3 атомами фтора метил, замещенный 1-5 атомами фтора этил, замещенная 1-3 атомами фтора метоксигруппа, замещенная 1-5 атомами фтора этоксигруппа, замещенный гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой Сд-С/алкил. замещенная гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С2-С4алкоксигруппа, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С3алкил, С3-С7 циклоалкилоксигруппа, С3-С6циклоалкил-С1-С3алкоксигруппа, С5-С7циклоалкенилоксигруппа, гидроксигруппа, аминогруппа, нитрогруппа и цианогруппа, при этом в С5-С6циклоалкильных группах одна метиленовая группа может быть заменена на О.
К наиболее предпочтительным значениям относятся при этом водород, фтор, хлор, бром, цианогруппа, метил, этил, изопропил, дифторметил, трифторметил, этинил, проп-1-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа, дифторметоксигруппа, циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа и циклогексилоксигруппа, прежде всего метил и хлор.
Предлагаемые в изобретении соединения, включая их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли, в соответствии со вторым вариантом его осуществления можно описать общей формулой I, прежде всего формулами 1.1 и 1.2, наиболее предпочтительно формулой 1.2, где К? имеет указанные выше значения группы А, а остальные остатки и заместители имеют указанные выше и ниже значения.
В этом втором варианте осуществления изобретения к предпочтительным значениям остатка К относятся водород, фтор, хлор, бром, гидроксигруппа, цианогруппа, С1-С6алкил, триметилсилилэтил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, дифторметил, трифторметил, С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, С1-С6алкилоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, пентафторэтоксигруппа, С3-С7циклоалкилоксигруппа, тетрагидрофуранилоксигруппа, тетрагидрофуранонилоксигруппа,
С1-С6алкилсульфанил, циклопропилиденметил, арил и гетероарил.
К более предпочтительным значениям остатка К1 в этом втором варианте осуществления изобретения относятся водород, фтор, хлор, метил, этил, изопропил, трет-бутил, этинил, 1-пропинил, триметилсилилэтил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, циклопентилоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, пентафторэтоксигруппа, тетрагидрофуран-3-илоксигруппа, тетрагидрофуран-2-он-3-илоксигруппа, метилсульфанил, этилсульфанил, изопропилсульфанил, циклопропилиденметил, фенил, фторфенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил и тиадиазолил.
К наиболее предпочтительным значениям остатка К1 в этом втором варианте осуществления изобретения относятся водород, фтор, хлор, метил, этил, изопропил, трет-бутил, этинил, 1-пропинил, триметилсилилэтил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, циклопентилоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, пентафторэтоксигруппа, тетрагидрофуран-3-илоксигруппа, тетрагидрофуран-2-он-3илоксигруппа, метилсульфанил, этилсульфанил, изопропилсульфанил и циклопропилиденметил. В качестве примеров подобных наиболее предпочтительных значений можно назвать при этом метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, триметилсилилэтил, этинил, циклопентилоксигруппу, тетрагидрофуран-3илоксигруппу и тетрагидрофуран-2-он-3-илоксигруппу, прежде всего триметилсилилэтил, этоксигруппу, циклопентилоксигруппу и тетрагидрофуран-3-илоксигруппу.
Ниже приведены значения других остатков и заместителей, которые согласно общей формуле I, формулам 1.1 и 1.2, а также в описанных выше вариантах осуществления изобретения следует рассматривать как предпочтительные.
К предпочтительным значениям остатка К2 относятся водород, фтор, хлор, бром, метил, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа, трифторметоксигруппа, цианогруппа, нитрогруппа и замещенный 1-3 атомами фтора метил.
К наиболее предпочтительным значениям остатка К2 относятся водород, фтор, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа и метил, прежде всего водород и метил.
К предпочтительным значениям остатка К4 относятся водород и фтор, прежде всего водород.
К предпочтительным значениям остатка К5 относятся водород и фтор, прежде всего водород. Предпочтительным значением остатка Кн является Н, метил, этил или ацетил.
Предпочтительным согласно изобретению значением остатка К является водород, (С1-С8алкил)оксикарбонил, С1-С8алкилкарбонил или бензоил, прежде всего водород или (С1-С6алкил)оксикарбонил либо С^С6алкилкарбонил, более предпочтительно водород, метилкарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, наиболее предпочтительно водород или метоксикарбонил.
Заместители К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга предпочтительно обозначают водород, (С1-С8алкил)оксикарбонил, (С1-С18алкил)карбонил или бензоил, прежде всего водород или (С1-С6алкил)оксикарбонил либо (С1-С8алкил)карбонил, особенно предпочтительно водород, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилкарбонил или этилкарбонил. В наиболее предпочтительном варианте каждый из остатков К7а, К7Ь, К7с обозначает водород.
Соединения формулы I, в которых К6, К7а, К7Ь, К7с имеют согласно изобретению отличное от водорода значение, например обозначают С1-С8алкилкарбонил, предпочтительно могут использоваться в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы I, в которых К7а, К7Ь, К7с обозначают
- 9 011158 водород.
Наиболее предпочтительные соединения общей формулы I выбраны из группы соединений формул
где остатки КЗ-К6 и К7'. К7’. К.7с имеют одно из указанных для них выше, прежде всего одно из указанных для них выше как предпочтительные, значений и прежде всего
К1 обозначает водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкил, С2-С6алкинил, С1-С4алкоксигруппу, С2-С4алкенилС1-С4алкоксигруппу, С2-С4алкинилС1-С4алкоксигруппу, замещенный 1-3 атомами фтора метил, замещенный 1-5 атомами фтора этил, замещенную 1-3 атомами фтора метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этоксигруппу, замещенный гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С1-С4алкил, замещенную гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С2-С4алкоксигруппу, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С3алкил, С3-С7циклоалкилоксигруппу, С3-С6циклоалкилС1 -С3алкоксигруппу,
С5-С7циклоалкенилоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу, при этом в С5-С6циклоалкильных группах одна метиленовая группа может быть заменена на О, наиболее предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, этил, изопропил, дифторметил, трифторметил, этинил, проп-1-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу;
К2 обозначает водород, фтор, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу или метил, прежде всего водород или метил;
К3 выбран среди значений группы В из ряда, включающего триметилсилилэтил, этинил, 1-пропин-
1- ил, 1-бутин-1-ил, трет-бутилэтинил, 2-гидроксипроп-2-илэтинил, 2-метоксипроп-2-илэтинил,
3-гидрокси-1-пропин-1-ил, 3-метокси-1-пропин-1-ил, этенил, 1-пропенил, 1-бутенил, трет-бутилэтенил, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, тетрагидротиофенилоксигруппу, 1,1-диоксотетрагидротиофенилоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, тетрагидротиопиранилоксигруппу,1,1-диоксотетрагидротиопиранилоксигруппу, тетрагидрофуранонилоксигруппу, пиперидинилоксигруппу, пиперидинонилоксигруппу, пирролидин-3-илоксигруппу, пирролидинон-3-илоксигруппу, тетрагидрофуранилсульфанил, циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил и циклогексилсульфанил, при этом -ΝΗ-группа в пиперидинильном, пиперидинонильном, пирролидинильном или пирролидинонильном кольце может быть замещена остатком ΚΝ, прежде всего С1-С3алкилом или ацетилом, наиболее предпочтительно из ряда, включающего триметилсилилэтил, этинил, 2-гидроксипроп-2-илэтинил,
2- метоксипроп-2-илэтинил, 3-гидрокси-1-пропин-1-ил, 3-метокси-1-пропин-1-ил, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, тетрагидрофуран-3- 10 011158 илоксигруппу, тетрагидропиран-4-илоксигруппу, пиперидин-4-илоксигруппу, Ы-метилпиперидин-4илоксигруппу и Ы-ацетилпиперидин-4-илоксигруппу;
К4 обозначает водород или фтор, прежде всего водород;
К5 обозначает водород или фтор, прежде всего водород;
К6 обозначает водород, (С1-С6алкил)оксикарбонил, (С1-С6алкил)карбонил или бензоил, прежде всего водород, метилкарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, наиболее предпочтительно водород;
К7а, К7Ь, К7с независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С6алкил)оксикарбонил, (С1 -С8алкил)карбонил или бензоил, прежде всего водород, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилкарбонил или этилкарбонил, наиболее предпочтительно водород, включая их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
В рассмотренных выше вариантах осуществления изобретения предпочтительны также те соединения, в которых фенильная группа, несущая заместитель К3, имеет по меньшей мере еще один, отличный от водорода заместитель К4 и/или К5. В этом случае наиболее предпочтительны те соединения, в которых заместитель К4 представляет собой фтор.
Фенильный остаток, несущий заместитель К3, в предпочтительном варианте является максимум монофторированным.
Предпочтительны согласно изобретению представленные в последующей экспериментальной части соединения общей формулы I, а также их производные, в которых К6 имеет согласно изобретению отличное от водорода значение, прежде всего обозначает этоксикарбонил или метоксикарбонил, включая их таутомеры, их стереоизомеры и их смеси.
Наиболее предпочтительные соединения общей формулы I выбраны из группы, включающей в себя:
(1) 1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензол, (2) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, (3) 1-хлор-4-(в-П-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, (4) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-[4-(тетрагидрофуран-2-он-3 -илокси)бензил]бензол, (5) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклобутилоксибензил)бензол, (6) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-циклогексилоксибензил)бензол, (7) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил]бензол, (8) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)бензил]бензол, (9) 1 -хлор-4-(3-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-[4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4илокси)бензил]бензол (10) 1 -(в-Э-глюкопираноз-1 -ил)-4-метил-3 -[4-(тетрагидрофуран-3 -илокси)бензил] бензол, (11) 1-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-4-метил-3-[4-(2-триметилсилилэтил)бензил]бензол, (12) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинилбензил)бензол, (13) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(пиперидин-4-илокси)бензил]бензол, (14) 1 -фтор-4-(3-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-этинилбензил)бензол, (15) 1 -(в-О-глюкопираноз-1 -ил)-3-(4-этинилбензил)бензол, (16) 1-этинил-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этоксибензил)бензол и (17) 1 -метокси-4-(3-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-этинилбензил)бензол, а также их производные, в которых К6 имеет согласно изобретению отличное от водорода значение, прежде всего обозначает этоксикарбонил или метоксикарбонил, включая их таутомеры, их стереоизомеры и их смеси.
При осуществлении предлагаемых в изобретении способов остатки К1, К2, К3, К4 и К5 предпочтительно имеют указанные выше в качестве предпочтительных значения. Кроме того, К' при этом предпочтительно обозначает Н, С1-С3алкил или бензил, прежде всего Н, этил или метил. Остатки К8а, К8Ь, К8с и К84 независимо друг от друга предпочтительно обозначают Н, С1-С4алкилкарбонил или бензил, прежде всего Н, метилкарбонил, этилкарбонил или бензил.
Объектом настоящего изобретения являются также используемые в качестве промежуточных продуктов или исходных соединений при синтезе предлагаемых в изобретении соединений соединения общей формулы IV, прежде всего общей формулы IV'
К1 к2 К4
в которой На1 обозначает хлор, бром или йод, остатки К1, К2, К4 и К5 имеют указанные выше значения, а остаток К3 выбран среди значений группы В.
В особенно предпочтительном варианте остатки К1, К2, К3, К4 и К5 имеют при этом указанные для формул I.2а-I.2ά значения. Наиболее предпочтительны соединения общей формулы IV', в которой На1 обозначает хлор, бром или йод, остатки К1, К2, К4 и К5 имеют указанные для формул I.2а-I.2ά значения, а остаток К3 представляет собой этинил или С3-С6-1-алкин-1-ил, при этом этинильная группа может быть
- 11 011158 замещена остатком -81К3, где остатки К независимо друг от друга обозначают С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу или арил, а С3-С6-1-алкин-1-ильная группа может быть замещена гидрокси- или С1 -С3алкоксигруппой, прежде всего гидрокси- или метоксигруппой.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются используемые в качестве промежуточных продуктов или исходных соединений при синтезе предлагаемых в изобретении соединений соединения общей формулы II, прежде всего общей формулы II'
в которой К', К8а, К8Ь, К8с, К80, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют указанные выше и ниже значения и прежде всего К' обозначает Н, С1-С3алкил или бензил, прежде всего Н, этил или метил, остатки К8а, К8Ь, К8с, К84 независимо друг от друга обозначают Н, С1-С4алкилкарбонил или бензил, прежде всего Н, метилкарбонил, этилкарбонил или бензил, остатки К1, К2, К4 и К5 имеют указанные выше значения, а остаток К3 выбран среди значений группы В. В наиболее предпочтительном варианте остатки К1, К2, К3, К4 и К5 имеют при этом указанные для формул I.2а-I.2ά значения.
Ниже приведены более подробные определения терминов, используемых выше и в последующем для описания предлагаемых в изобретении соединений.
Термин галоген обозначает атом, выбранный из группы, включающей Е, С1, Вг и I, прежде всего Е, С1 и Вг.
Термин С1-Спалкил, где η может иметь значение от 1 до 18, обозначает насыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до η С-атомов. В качестве примеров таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пептил, н-гексил, изогексил и т.д.
Термин С2-Спалкинил, где η может иметь значение от 3 до 6, обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до п С-атомов и тройную углерод-углеродную связь (С^С). В качестве примеров таких групп можно назвать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил,
1- бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил,
2- гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.д. Если не указано иное, алкинильные группы соединены через С-атом в положении 1 с остальной частью молекулы. В соответствии с этим такие обозначения, как 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил и т.д., равнозначны обозначениям 1-пропин-1-ил, 2-пропин1-ил, 1-бутин-1-ил и т.д. Сказанное аналогичным образом относится и к С2-Спалкенильным группам.
Термин С1-Спалкоксигруппа или С1-Спалкилоксигруппа обозначает С1-Спалкил-О-группу, в которой С1-Спалкил имеет указанные выше значения. В качестве примеров таких групп можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу и т.д.
Термин С1-Спалкилкарбонил обозначает С1-СпалкилС(=О)-группу, в которой С1-Спалкил имеет указанные выше значения. В качестве примеров таких групп можно назвать метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, трет-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и т. д.
Термин С3-Спциклоалкил обозначает насыщенную моно-, би-, три- или спирокарбоциклическую группу, содержащую от 3 до п С-атомов. В качестве примеров таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил и т.д. В предпочтительном варианте под обозначением С3-С7циклоалкил подразумеваются насыщенные моноциклические группы.
Термин С5-Спциклоалкенил обозначает С5-Спциклоалкильную группу, которая определена выше и дополнительно имеет по меньшей мере одну ненасыщенную двойную углерод-углеродную связь (С=С).
Термин С3-Спциклоалкилкарбонил обозначает С3-СпциклоалкилС(=О)-группу, где С3-Спциклоалкил имеет указанные выше значения.
Термин три(С1-С4алкил)силил обозначает силильные группы с одинаковыми или двумя либо тремя различными алкильными группами.
Термин ди(С1-С3алкил)аминогруппа обозначает аминогруппы с одинаковыми или двумя различными алкильными группами.
Используемое в предыдущем и последующем описании графическое представление структурных формул, при котором в фенильной группе связь заместителя показана проведенной к центру фенильного кольца линией, означает, что этот заместитель, если не указано иное, может быть присоединен к любому свободному, несущему Н-атом положению фенильного кольца.
- 12 011158
Предлагаемые в изобретении соединения можно получать с использованием в принципе известных методов синтеза. Предпочтительно получать такие соединения более подробно рассмотренными ниже предлагаемыми в изобретении способами.
Предлагаемые в изобретении глюкозные производные формулы II можно получать из Ό-глюконолактона или его производного путем присоединения требуемого бензилбензольного соединения в виде металлоорганического соединения (схема 1).
Схема 1
Присоединение металлоорганического соединения к глюконолактону
В качестве исходного соединения в реакции согласно схеме 1 предпочтительно использовать галогензамещенное бензилбензольное соединение общей формулы IV, в которой На1 обозначает хлор, бром или йод. Исходя из галогензамещенного ароматического соединения формулы IV, соответствующее металлоорганическое соединение (V) можно получать либо путем так называемого замещения галогена на металл, либо путем внедрения металла по связи углерод-галоген. Для замещения галогена на металл в бром- или йодзамещенных ароматических соединениях их, например, можно подвергать взаимодействию с литийорганическим соединением, таким как н-, втор- или трет-бутиллитий, с получением соответствующих литиированных ароматических соединений. Аналогичное магнийсодержащее соединение также можно получать путем замещения галогена на металл взаимодействием с приемлемым соединением Гриньяра, таким, например, как изопропилмагнийбромид или диизопропилмагний. Реакции предпочтительно проводить при температуре в интервале от 0 до -100°С, наиболее предпочтительно от -10 до -80°С в инертном растворителе или их смеси, таком, например, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, гексан или метиленхлорид. Полученные таким путем магний-, соответственно литийсодержащие соединения при необходимости можно переметаллировать солями металлов, такими, например, как трихлорид церия, до других, пригодных для использования в реакции присоединения металлоорганических соединений (V). В другом варианте металлоорганические соединения (V) можно также получать путем внедрения металла по связи углерод-галоген в галогензамещенном ароматическом соединении формулы IV. Для этого пригодны такие металлы, как, например, литий или магний. Присоединение металлоорганического соединения V к глюконолактону, соответственно его производным формулы VI предпочтительно проводить при температуре в интервале от 0 до -100°С, наиболее предпочтительно от -30 до -80°С, в инертном растворителе или их смеси с получением соединения формулы II. Реакции литиирования и/или сочетания во избежание необходимости создания низких температур можно проводить также в микрореакторах и/или микросмесителях, например, аналогично описанным в \О 2004/076470 методам.
В качестве растворителя можно использовать, например, диэтиловый эфир, толуол, метиленхлорид, гексан, тетрагидрофуран или их смеси. Реакции можно проводить без дополнительных вспомогательных средств либо в случае химически пассивных подвергаемых сочетанию реагентов - в присутствии льюисовых кислот, таких, например, как ВЕ3-ОЕ12 или Ме381С1 (см. М. ЗсЫоззег, Огдапоте1аШсз ίη 8уп111см8. изд-во Ιοίιη \11еу&8опз, С1ис11С81ег/№\\· Уогк/ВпзЬаие/ТогоШо/Зтдароге, 1994). При этом предпочтительными значениями групп Я8а, Я8Ь, Я8с и Я84 являются бензил, замещенный бензил, триалкилсилил, наиболее предпочтительно триметилсилил, триизопропилсилил, 4-метоксибензил и бензил. Если два смежных остатка группы, состоящей из Я8а, Я8Ь, Я8с и Я84, связаны между собой, то оба эти остатка предпочтительно являются фрагментом бензилиденацеталя, 4-метоксибензилиденацеталя либо изопропилкеталя или представляют собой 2,3-диметоксибутиленовую группу, связанную с соседними атомами кислорода пиранозного цикла через положения 2 и 3 бутана. Остаток Я' предпочтительно обозначает водород или С1-С4алкил, наиболее предпочтительно водород, метил или этил. Остаток Я' вводят после присоединения металлоорганического соединения V или его производного к глюконолактону формулы VI. Для этого реакционный раствор обрабатывают спиртом, таким, например, как метанол или этанол, либо водой в присутствии кислоты, такой, например, как метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, серная кислота или соляная кислота.
- 13 011158
Галогензамещенные ароматические соединения формулы IV можно синтезировать с использованием стандартных в органической химии превращений или с использованием, по меньшей мере, известных в области органического синтеза из специальной литературы методов (см., в частности, 1. МагсН. Абуаисеб Огдашс Кеасбоик, Кеасбоик, Месбашктк, ап4 8бис1ите, 4-е изд., изд-во боНп ^беу&Зоик, СЫсбек1сг/№\\' Уотк/ВпкЬаие/ТогоШо/Зшдароге, 1992 и цитируемую в этой публикации литературу). Сказанное в обобщенном виде проиллюстрировано на примере рассмотренных ниже вариантов синтеза.
Схема 2
На приведенной выше схеме, иллюстрирующей 1-й вариант синтеза, показано получение галогензамещенного ароматического соединения формулы II, исходя из бензоилхлорида и второго ароматического соединения, переводимого путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу в дифенилкетоновое производное. Эту классическую реакцию, для которой характерен большой выбор субстратов, проводят в присутствии катализатора, используемого в каталитическом или стехиометрическом количестве, такого, например, как А1С13, ЕеС13, йод, железо, ΖηΟ2, серная кислота или трифторметансульфоновая кислота. Вместо хлорангидрида карбоновой кислоты возможно также использование карбоновой кислоты, ее ангидрида либо эфира или же соответствующего бензонитрила. Такие реакции предпочтительно проводить в хлорированных углеводородах, таких, например, как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале от -30 до 120°С, предпочтительно от 30 до 100°С. Однако возможны также химические превращения, проводимые в отсутствие растворителей, или химические превращения, проводимые в микроволновой печи. На второй стадии реакции дифенилкетон восстанавливают до дифенилметана. Эту реакцию можно проводить в две стадии через получение соответствующего промежуточного дифенилметанола либо в одну стадию. При проведении подобной реакции в две стадии кетон его взаимодействием с восстановителем, например гидридом металла, таким как ЫаВН4, ЫА1Н4 или изо-Ви2А1Н, восстанавливают до спирта. Полученный спирт можно трансформировать в присутствии льюисовой кислоты, например ВЕ3-ОЕ12, трифторуксусной кислоты, 61С.Т, или А1С13, взаимодействием с восстановителем, таким, например, как Е1381Н, ЫаВН4 или Рб281С1Н, в требуемый дифенилметан.
При одностадийном же проведении процесса кетон можно превращать в дифенилметан, например, взаимодействием с силаном, таким, например, как Е1381Н, боргидридом, таким, например, как ЫаВН4, или гидридом алюминия, таким как Ь1А1Н4, в присутствии льюисовой кислоты, например ВЕ3-ОЕ12, трис(пентафторфенил)борана, трифторуксусной кислоты, хлорида алюминия или 61СТ,. Подобные реакции предпочтительно проводить в растворителях, например, галогенированных углеводородах, таких как дихлорметан, толуол или ацетонитрил, при температуре в интервале от -30 до 150°С, предпочтительно от 20 до 100°С. Другой возможный метод синтеза состоит также в восстановлении водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого, например, как Р4 на угле. Восстановление можно также проводить по реакции Кижнера-Вольфа или ее модификациям. При этом кетон взаимодействием с гидразином или его производным, таким, например, как 1,2-бис-(третбутилдиметилсилил)гидразин, сначала переводят в гидразон, который затем в сильно щелочных реакционных условиях при нагревании распадается на дифенилметан и азот. Эту реакцию можно проводить в одну стадию либо в две отдельные стадии после выделения гидразона или его производного. В качестве оснований при этом используют, например, КОН, ЫаОН или КО-трет-Ви в растворителях, таких, например, как этиленгликоль, толуол, ДМСО, 2-(2-бутоксиэтокси)этанол или трет-бутанол, однако равным образом химические превращения можно проводить и в отсутствие растворителей. Реакции можно далее проводить при температуре в интервале от 20 до 250°С, предпочтительно от 80 до 200°С. Альтернативой восстановлению по реакции Кижнера-Вольфа, протекающему в щелочных условиях, является восстановление по реакции Клемменсена в кислых условиях, которую также можно использовать в данном случае.
- 14 011158
Схема 3
2-й вариант синтеза
Стадия 1
Катализируемое переходным металлом сочетание
I. Замещение галогена на металл
I. Замещение галогена на металл
На приведенной выше схеме, иллюстрирующей 2-й вариант синтеза (схема 3), проиллюстрирована другая возможность получения галогензамещенного ароматического соединения формулы II' на примере замещенного триметилсилилацетиленом дифенилметана. Исходя из ароматического соединения, несущего два остатка из группы, включающей йод, бром, хлор и сульфонат, такого, например, как трифторметилсульфонат, путем катализируемого переходным металлом моносочетания к более реакционноспособному концу дигалогензамещенного ароматического соединения, т.е. в данном случае по связи йодуглерод, присоединяют алкиновый остаток (стадия 1). В качестве катализаторов при этом используют, например, элементарный палладий или никель либо их соли или комплексные соединения. Реакции можно проводить с использованием самого алкина либо полученного из него металлацетилидена. При использовании собственно алкина сочетание можно проводить в присутствии основания, такого, например, как ΝΕΐ3, и сокатализатора, например соли меди, такой как Си1 (сочетание по реакции Соногашира). Подобные реакции не ограничены применением триметилсилилацетилена, а допускают использование множества концевых алкинов. Такая реакция во всех ее возможных модификациях подробно описана в литературе (см. Ρ.Ι. 81апд, Ρ. Э1е6ег1сй, Ме1а1-Са1а1ухе6 Сгокк-СоирИпд КеасИопк, изд-во ^Иеу-УСН, ^ешйет, 1997, и Апдете. Сйет. Ιηΐ. Е6. 42, 2003, сс. 1566-1568, и цитируемую в этих публикациях литературу). Обе последующие стадии получения дифенилметанового производного предусматривают перефункционализацию алкинзамещенного ароматического соединения до металлированного (Мд-, Ы-содержащего) ароматического соединения, которое можно получать, например, путем замещения галогена на металл по уже описанной выше методике (стадия 2). Это металлированное ароматическое соединение, которое можно использовать в последующей реакции либо непосредственно, либо после дополнительного переметаллирования, присоединяют к бензальдегидному производному. При этом образуется представленный на схеме дифенилметанол. В другом варианте можно также использовать производное бензойной кислоты, такое, например, как эфир, ангидрид, хлорангидрид бензойной кислоты или же саму эту кислоту либо бензонитрил. При этом вместо спирта образуется соответствующий кетон, который можно также получать уже описанным выше ацилированием по Фриделю-Крафтсу. Последующее превращение и спирта, и кетона в дифенилметановое производное уже описано выше (стадия 3). Вместе с тем триметилсилилэтинилированное галогензамещенное ароматическое соединение можно также сразу после переметаллирования переводить в требуемый продукт (стадия 4). Для этого полученное после замещения галогена на металл литий-или магнийсодержащее ароматическое соединение подвергают взаимодействию с бензилэлектрофилом, таким, например, как бензилбромид или -хлорид. Реакцию можно проводить без или, что более предпочтительно, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого, например, как соль меди или комплексное соединение палладия (см., например, Огд. ЬеК. 3, 2001, р. 2871-2874, и цитируемую в этой публикации литературу). Однако литий- или магнийсодер
- 15 011158 жащее ароматическое соединение сначала можно также переметаллировать, например, до соответствующих бороновых кислот, эфиров бороновых кислот, станнанов, силанов или цинксодержащих соединений. После этого с помощью переходного металла, такого, например, как палладий, никель, родий, медь или железо, присоединяют бензильный остаток (см. Ь. Вгапбкта, 8.Р. Уакбеукку, Η.Ό. Уегкгцукке, АррПса(1оп о£ ТгапкШоп Мс1а1 Са1а1ук1к ίη Огдашс ЗупШеык, изд-во 8ргшдег-Уег1ад, Вегбп/Не1бе1Ьегд, 1998). Замещенные алкином ароматические соединения можно превращать в промежуточный продукт формулы II' в соответствии со стадиями 2 и 3 или стадией 4, которые в данном случае рассмотрены на примере К3 в значении этинил, соответственно триметилсилилэтинил, аналогичным путем и с использованием других замещенных иными остатками К3 ароматических соединений.
Схема 4
Р4
3-й вариант синтеза
I Сочетание по 8С г'
1 зк реакции Соногашира
м К5
На1 обозначает С1, Вг, I, ОТ!
М обозначает, напр., В(ОК)2, 8пВи3
Сочетание по реакции Сузуки или Штилле
II'
3-й вариант синтеза (схема 4), который является разновидностью 2-го варианта синтеза, также поясняется на примере получения триметилсилилэтинилированного ароматического соединения формулы II', но не ограничен получением только такого соединения. Синтез начинают с ароматического соединения, несущего группу На1, которая обозначает атом галогена хлор, бром или йод, или псевдогалогеновую группу, такую, например, как трифторметансульфонат, а также несущего металлический центр М, такой, например, как В(ОН)2-, 81(ОА1к)3- или 8пВи3-остаток. Оба этих активированных таким путем центра можно последовательно замещать хемоселективно. Подобное замещение в 3-м варианте синтеза проиллюстрировано на примере, в котором сначала атом галогена На1 путем катализируемой переходным металлом реакции, например путем сочетания по так называемой реакции Соногашира, замещают на алкиновый заместитель. На второй стадии металлический центр М путем другой катализируемой переходным металлом реакции сочетания замещают на бензильный остаток, активированный, например, в виде бензилгалогенида, с получением требуемого продукта (см., например, Те1габебгоп Ьей. 44, 2003, р. 92559258, а также цитируемую в этой публикации литературу). Обе стадии можно проводить с использованием переходных металлов, таких, например, как палладий, родий, никель, медь или железо, либо их комплексных соединений. Реакции обоих типов детально описаны в литературе. Обе рассмотренные реакционные стадии можно проводить не только в указанной выше последовательности, но и в обратном порядке. В соответствии с этим подходом сначала можно замещать металлический центр М на бензильный остаток, а затем замещать галогеновую или псевдогалогеновую группу на алкин.
Для получения соединений общей формулы I в соответствии с вариантом а) предлагаемого в изобретении способа получаемое описанным выше методом соединение общей формулы II
в которой К', К'-К5 имеют указанные выше значения, а К8а, К8Ь, К8с, К80 также имеют указанные выше значения и, например, независимо друг от друга обозначают ацетил, пивалоил, бензоил, вторбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, триалкилсилил, бензил или замещенный бензил, или каждые два смежных остатка из числа К8а, К8Ь, К8с, К80 образуют бензилиденацеталь или изопропилиденкеталь либо 2,3-диметоксибутиленовую группу, которая через положения 2 и 3 бутиленовой группы присоединена к
- 16 011158 атомам кислорода пиранозного цикла и образует с ними замещенный диоксан, подвергают взаимодействию с восстановителем в присутствии льюисовой или бренстедовой кислоты.
В качестве примера пригодных для применения при таком взаимодействии восстановителей можно назвать силаны, такие как триэтил-, трипропил-, триизопропил- или дифенилсилан, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид цинка, боран, алюмогидрид лития, диизобутилалюмогидрид или йодид самария. Подобные реакции восстановления проводят в отсутствие или в присутствии пригодной для этой цели бренстедовой кислоты, такой, например, как соляная кислота, толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или уксусная кислота, либо льюисовой кислоты, такой, например, как бортрифторидэтерат, триметилсилилтрифлат, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, трифлат скандия или йодид цинка. В зависимости от конкретно используемых восстановителя и кислоты реакцию можно проводить в растворителе, таком, например, как метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, толуол, гексан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, этанол, вода или их смеси, при температуре в интервале от -60 до 120°С. В качестве примера наиболее предпочтительной комбинации реагентов можно назвать комбинацию из триэтилсилана и бортрифторидэтерата, которые целесообразно использовать в ацетонитриле или дихлорметане при температуре в интервале от -60 до 60°С. Помимо этого для рассмотренного выше превращения можно также использовать водород, при применении которого восстановление проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого, например, как палладий на угле или никель Ренея, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, этилацетат, метанол, этанол, вода или уксусная кислота.
В другом варианте для получения соединений общей формулы I согласно варианту б) предлагаемого в изобретении способа от соединения общей формулы III
в1 в2 Р4
III,
ЙО γ Έ5
''ок8с
ов8Ь
в которой К1 -К5 имеют указанные выше значения, а К8а-К80 обозначают одну из вышеуказанных защитных групп, такую, например, как ацильная, арилметильная, ацетальная, кетальная или силильная группа, получаемого, например, из соединения формулы II путем описанного выше восстановления, отщепляют защитную группу.
Используемую ацильную защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или апротонным путем, например, в присутствии йодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С. Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран или метанол, при температуре от 0 до 50°С.
Используемую ацетальную или кетальную защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или апротонным путем, например, в присутствии йодтриметилсилана при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С.
Триметилсилильную группу отщепляют, например, в воде, водной смеси растворителей или низшем спирте, таком как метанол или этанол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, карбонат калия или метилат натрия. Для отщепления триметилсилильной группы в водных или спиртовых растворителях могут также использоваться кислоты, такие, например, как соляная кислота, трифторуксусная кислота или уксусная кислота. Для отщепления триметилсилильной группы в органических растворителях, таких, например, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или дихлорметан, пригодны также фторидные реагенты, такие, например, как тетрабутиламмонийфторид.
Бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять путем гидрогенолиза, в частности под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, но предпочтительно при комнатных температурах в пределах от 20 до 60°С и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар, 2,4-диметоксибензильную группу предпочти
- 17 011158 тельно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой йодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как этинильные группы, гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции, в частности, вышеописанными методами.
В качестве примера защитной группы для этинильной группы можно назвать триметилсилильную или триизопропильную группу. В качестве защитной группы в этом случае равным образом может использоваться и 2-гидроксиизопроп-2-ильная группа
В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную, ацетильную, тритильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу.
В качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять, как уже указывалось в начале описания, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.
Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. ЛШидег КЬ. и ЕБе1 Е.Ь., Торкк ίη 81сгсос11сш151гу. т. 6, изд-во \11еу 1п1ег5С1епсе. 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно на основании различий их физикохимических свойств разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производного, например, на основе различий в растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодными для этой цели средствами. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной либо дибензоилвинной кислоты, ди-О-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного остатка в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения, в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную, бромисто-водородную, серную, метансульфоновую, фосфорную, фумаровую, янтарную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кислоту.
Полученные соединения можно далее переводить в смеси, например в смеси с соотношением 1:1 или 1:2, с аминокислотами, прежде всего с α-аминокислотами, такими как пролин или фенилаланин, которые могут обладать оптимальными свойствами, такими как высокая степень кристалличности.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно также получать описанными ниже в примерах способами, которые с этой целью можно также комбинировать с известными специалистам в данной области, например, из литературы способами, прежде всего со способами, описанными в \\'О 98/31697, \\'О 01/27128, \\'О 02/083066, \\'О 03/099836 и \\'О 2004/063209.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось выше в начале описания, ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на натрийзависимый котранспортер глюкозы, предпочтительно 86ЬТ2.
Биологические свойства новых соединений можно исследовать по описанной ниже методике.
Способность предлагаемых в изобретении соединений подавлять активность 8СБТ2 можно продемонстрировать экспериментально с использованием клеток линии СНО-К1 (АТСС № ССЬ 61) или в другом варианте клеток линии НЕК293 (АТСС № СКЬ-1573), стабильно трансфицированных экспресси
- 18 011158 рующим вектором ρΖβο8ν (фирма 1пу11годеп, регистрационный номер Ь36849 в базе данных ЕМВЬ), который содержит кДНК для кодирующей последовательности человеческого натрийзависимого котранспортера глюкозы типа 2 (регистрационный номер в банке генов ΝΜ 003041) (СНО-й86ЬТ2, соответственно НЕК-118СБТ2). Клетки этих линий обеспечивают натрийзависимый транспорт внутрь них 14С-меченного α-метилглюкопиранозида (14С-АМГ, фирма АтегЛат).
Опыты по подавлению активности 8СБТ2 проводят следующим образом.
Клетки СНО-Й8СБТ2 культивируют в среде Хэма Р12 (фирмы Вю^ЫРакег), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки и зеоцином в концентрации 250 мкг/мл (фирмы 1пу11годеп), а клетки НЕК293-118СБТ2 культивируют в ИМЕМ-среде (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки и зеоцином в концентрации 250 мкг/мл (фирмы 1пу1(годеп).
Клетки отделяют от колб для культивирования путем двукратной промывки забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) и последующей обработки трипсином/ЭДТК. После добавления культуральной среды клетки отделяют центрифугированием, затем ресуспендируют в культуральной среде и подсчитывают в цитометре с технологией СА8У. После этого клетки высевают в белый, покрытый поли-Э-лизином 96-луночный планшет в количестве по 40000 клеток на лунку и инкубируют в течение ночи при 37°С и 5% СО2. Затем клетки дважды промывают 300 мкл буфера для анализа (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий №1С1 в концентрации 137 мМ, КС1 в концентрации 5,4 мМ, СаС12 в концентрации 2,8 мМ, Мд8О4 в концентрации 1,2 мМ и НЕРЕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) в концентрации 10 мМ (рН 7,4), а также гентамицин в концентрации 50 мкг/мл). Далее в каждую лунку добавляют по 250 мкл буфера для анализа и по 5 мкл тестируемого соединения и инкубируют в течение последующих 15 мин в термостате. В качестве отрицательного контроля используют 5 мкл 10%-ного ДМСО. Реакцию инициируют добавлением в каждую лунку по 5 мкл 14С-АМГ (0,05 мкКи). После 2-часовой инкубации при 37°С и 5% СО2 клетки вновь промывают 300 мкл ЗФР (20°С), после чего лизируют добавлением 25 мкл 0,1н. №1ОН (в течение 5 мин при 37°С). Далее в каждую лунку добавляют по 200 мкл сцинтиллятора Мюго8ст120 (фирма Раскагй) и инкубируют в течение последующих 20 мин при 37°С. По завершении этой инкубации затем в детекторе Торсоип! (фирма Раскагй) с помощью программы измерения сцинтилляции, вызванной 14С, измеряют радиоактивность поглощенного 14С-АМГ.
Для определения избирательности в отношении человеческого 8СБТ1 проводят аналогичный эксперимент, в котором в клетках СНО-К1, соответственно НЕК293 экспрессируется кДНК для 118СБТ1 (регистрационный номер в банке генов ΝΜ000343) вместо кДНК для 118СБТ2.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут иметь, например, значения ЕС50 менее 1000 нМ, прежде всего менее 200 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли с учетом их способности подавлять активность 8СБТ принципиально пригодны для лечения и/или профилактики всех тех патологических состояний или заболеваний, на которые можно воздействовать за счет подавления активности 8СБТ. прежде всего активности 8СБТ2. Поэтому предлагаемые в изобретении соединения пригодны прежде всего для профилактики или лечения таких заболеваний, главным образом болезней обмена веществ, или патологических состояний, как сахарный диабет типа 1 и типа 2, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия или невропатия, диабетическая нога, язва, макроангиопатии), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, гиперинсулинемия, нарушение глюкозного обмена, инсулинорезистентность, метаболический синдром, дислипидимии различного генеза, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, повышенное кровяное давление, хроническая сердечная недостаточность, отеки и гиперурикемия. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения позволяют предупреждать дегенерацию β-клеток, например, апоптоз или некроз панкреатических β-клеток. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для улучшения или восстановления функциональной активности панкреатических клеток и наряду с этим для увеличения количества и размера панкреатических β-клеток. Предлагаемые в изобретении соединения равным образом могут использоваться в качестве мочегонных или гипотензивных средств и пригодны для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности.
Предлагаемые в изобретении соединения, включая их физиологичеки совместимые соли, наиболее пригодны для профилактики или лечения диабета, прежде всего сахарного диабета типа 1 и типа 2, и/или диабетических осложнений.
Необходимая для достижения соответствующего действия при лечении или профилактики рассмотренных выше заболеваний дозировка предлагаемых в изобретении соединений обычно зависит от конкретно применяемого соединения, от особенностей организма пациента, от типа и тяжести имеющегося у него заболевания или патологического состояния, а также от пути и частоты введения действующего вещества в организм и остается на усмотрение лечащего врача. Предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при пероральном введении составляет от 1 до
- 19 011158
1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, растворы, суспензии или суппозитории.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать в сочетании с другими действующими веществами, прежде всего для лечения и/или профилактики перечисленных выше заболеваний и патологических состояний. В качестве таких других действующих веществ для применения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями рассматриваются, прежде всего, те их них, которые, например, усиливают терапевтическое действие предлагаемого в изобретении ингибитора 8СБТ при его применении при одном из указанных выше показаний и/или позволяют снизить дозировку предлагаемого в изобретении ингибитора 8СБТ. К подобного рода терапевтическим средствам, которые могут использоваться в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся, например, антидиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты рецептора ΡΡΆΚγ (например, С1 262570) и антагонисты рецептора ΡΡΆΚγ, модуляторы рецептора ΡΡΆΚγ/α (например, ΚΚΡ 297), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), ингибиторы ΌΡΡ-ΐν (например, ЬЛР237, МК-431), а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ΟΕΡ-1 и аналоги ΟΕΡ-1 (например, эксендин-4) или амилин. Помимо указанных выше к числу других пригодных для применения в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями действующих веществ относятся также ингибиторы (белок-тирозин)фосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, киназы гликогенсинтазы (протеинкиназы) или пируватдегидрогеназы, средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, агонисты рецептора ΡΡΑΚ.α, агонисты рецептора ΡΡΛΡβ. ингибиторы АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как колестирамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, повышающие уровень липопротеинов высокой плотности в крови соединения, такие как ингибиторы ί,ΈΤΡ или регуляторы АВС1, либо действующие вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин, тетрагидролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонисты рецептора каннбиноида 1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ΝΡΥ5 либо ΝΡΥ2 или β-агонисты, такие как 8В-418790 или ΑΌ-9677, а также агонисты рецептора 5НТ2с.
Помимо этого в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно использовать медикаменты, влияющие на повышенное кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, такие, например, как антагонисты ангиотензина II (Α-Ιΐ) или ингибиторы АСЕ, ингибиторы ЕСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты, обладающие центральным действием гипотензивные средства, антагонисты (а2-адренорецептора, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие или их комбинации. Примерами антагонистов рецептора ангиотензина II служат кандесартан, цилексетил, калий-лосартан, эпросартана мезилат, валсартан, телмисартан, ирбесартан, ΕΧΡ-3174, Б-158809, ΕΧΡ-3312, олмесартан, медоксомил, тазосартан, КТ-3-671, СА-0113, К.И-64276, ЕМЭ-90423, ВК.-9701 и др. Антагонисты рецептора ангиотензина II преимущественно используются для лечения или профилактики повышенного кровяного давления и диабетических осложнений, часто в сочетании с диуретиком, таким как гидрохлортиазид.
Для лечения или профилактики подагры предлагаемые в изобретении соединения можно использовать в сочетании с ингибиторами синтеза мочевой кислоты или средствами, способствующими выведению из организма мочевой кислоты.
Для лечения или профилактики диабетических осложнений предлагаемые в изобретении соединения можно использовать в сочетании с антагонистами ГАМК-рецептора, блокаторами Να-каналов, топираматом, ингибиторами протеинкиназы С, ингибиторами конечных продуктов гликозилирования (абтапесб ДусаОоп еибргобис!) или ингибиторами альдозоредуктазы (альдегидредуктазы).
Перечисленные выше действующие вещества при их применении в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями целесообразно вводить в организм в дозе, которая составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
В соответствии с этим следующим объектом настоящего изобретения является применение одного из предлагаемых в изобретении соединений или его физиологически совместимой соли в сочетании по
- 20 011158 меньшей мере с одним из описанных выше других действующих веществ для получения лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики заболеваний и патологических состояний, на которые можно воздействовать за счет ингибирования натрийзависимого котранспортера глюкозы 86ЬТ. При этом речь предпочтительно идет о болезни обмена веществ, прежде всего одном из описанных выше заболеваний или патологических состояний, наиболее предпочтительно о диабете или диабетических осложнениях.
При применении предлагаемого в изобретении соединения или его физиологически совместимой соли в комбинации с другим действующим веществом их можно вводить в организм одновременно либо последовательно через определенный временной интервал, предпочтительно, однако, через короткий промежуток времени. При одновременном применении оба действующих вещества вводят в организм пациента совместно, а при последовательном во времени применении оба действующих вещества вводят в организм пациента последовательно с интервалом не более 12 ч, прежде всего не более 6 ч.
В соответствии с этим следующим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее одно из предлагаемых в изобретении соединений или его физиологически совместимую соль, а также по меньшей мере одно из описанных выше других, используемых в комбинации с ним действующих веществ и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Так, например, предлагаемое в изобретении лекарственное средство может содержать комбинацию из предлагаемого в изобретении соединения формулы I или его физиологически совместимой соли и по меньшей мере один антагонист рецептора ангиотензина II и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Предлагаемое в изобретении соединение или его физиологически совместимая соль и комбинируемое с ним другое действующее вещество могут совместно входить в состав единой лекарственной формы, например, таблетки или капсулы, либо по отдельности входить в состав двух одно- или разнотипных лекарственных форм, например, в виде так называемого набора.
В приведенных выше и ниже структурных формулах Н-атомы гидроксильных групп не показаны явно в каждом случае. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.
Получение исходных соединений
Пример I. (5-Бром-2-хлорфенил)-(4-метоксифенил)метанон
С1 о
Вг
К смеси из 100 г 5-бром-2-хлорбензойной кислоты в 500 мл дихлорметана добавляют 38,3 мл оксалилхлорида и 0,8 мл диметилформамида. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, после чего фильтруют и на ротационном испарителе удаляют все летучие компоненты. Остаток растворяют в 150 мл дихлорметана, раствор охлаждают до -5°С и добавляют 46,5 г анизола. Затем порциями добавляют 51,5 г трихлорида алюминия таким образом, чтобы температура не поднималась выше 5°С. Затем раствор перемешивают еще в течение 1 ч при 1-5°С и затем сливают на лед. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают 1-молярной водной соляной кислотой, дважды 1-молярным раствором едкого натра и насыщенным раствором хлорида натрия. После этого органическую фазу сушат, удаляют растворитель и остаток перекристаллизовывают в этаноле.
Выход: 86,3 г (64% от теории).
Масс-спектр (ЕМ+): μ/ζ=325/327/329 (Вг+С1) [М+Н]+.
Аналогично примеру I получают следующие соединения:
(1) (5-бром-2-йодфенил)-(4-этоксифенил)метанон
Вг'
Масс-спектр (Е8Г): μ/ζ=431/433 (Вг) [М+Н]+; (2) (5-бром-2-хлорфенил)-(4-йодфенил)метанон
Вг
О
- 21 011158
Пример II. 4-Бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензол
С1
Раствор 86,2 г (5-бром-2-хлорфенил)-(4-метоксифенил)метанона и 101,5 мл триэтилсилана в 75 мл дихлорметана и 150 мл ацетонитрила охлаждают до 10°С. Затем при перемешивании добавляют 50,8 мл бортрифторидэтерата таким образом, чтобы температура не поднималась выше 20°С. Далее раствор в течение 14 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего еще раз добавляют 9 мл триэтилсилана и 4,4 мл бортрифторидэтерата. После этого раствор перемешивают в течение последующих 3 ч при 45-50°С и затем охлаждают до комнатной температуры. Далее добавляют раствор 28 г гидроксида калия в 70 мл воды и перемешивают в течение 2 ч. После этого органическую фазу отделяют, а водную фазу еще трижды экстрагируют диизопропиловым эфиром. Объединенные органические фазы дважды промывают 2-молярным раствором едкого кали и однократно водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Полученный после удаления растворителя остаток размешивают в этаноле, вновь отделяют и сушат при 60°С.
Выход: 50,0 г (61% от теории).
Масс-спектр (Е8Г): μ/ζ=310/312/314 (Вг+С1) [М+Н]+.
Аналогично примеру II получают следующие соединения:
(1) 4-бром-1 -йод-2-(4-этоксибензил)бензол
Масс-спектр (ЕЗЙ): т/ζ =434/436 [Μ+ΝΗ4]+;
(2) 4-бром-1 -хлор-2-(4-йодбензил)бензол
Пример III. 4-(5-Бром-2-хлорбензил)фенол
Раствор 14,8 г 4-бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензола в 150 мл дихлорметана охлаждают в ледяной бане. Затем добавляют 50 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и раствор в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого раствор вновь охлаждают в ледяной бане и по каплям добавляют насыщенный раствор карбоната калия. Далее при комнатной температуре значение рН устанавливают на 1 добавлением 1-молярной водной соляной кислоты, после чего органическую фазу отделяют, а водную фазу еще трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и полностью удаляют растворитель.
Выход: 13,9 г (98% от теории).
Масс-спектр (Е8Г): т^=295/297/299 (Вг+С1) [М-Н]-.
Пример IV. [4-(5-Бром-2-хлорбензил)фенокси]-трет-бутилдиметилсилан
С1
Вг
Раствор 13,9 г 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенола в 140 мл дихлорметана охлаждают в ледяной бане. После этого добавляют 7,54 г трет-бутилдиметилсилилхлорида в 20 мл дихлорметана, а затем 9,8 мл триэтиламина и 0,5 г диметиламинопиридина. Далее раствор в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре и затем разбавляют 100 мл дихлорметана. Органическую фазу дважды промывают 1-молярной водной соляной кислотой и однократно водным раствором гидрокарбоната натрия, после чего сушат над сульфатом натрия. Полученный после удаления растворителя остаток фильтруют через силикагель (циклогексан/этилацетат в соотношении 100:1).
Выход: 16,8 г (87% от теории).
Масс-спектр (ЕТ): т^=410/412/414 (Вг+С1) [М]+.
- 22 011158
Пример V. 1-Бром-4-триизопропилсилилэтинилбензол
К несодержащему кислород раствору 15,0 г 1-бром-4-йодбензола в 150 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 11,6 мл триизопропилацетилена и 14,4 мл триэтиламина, а затем 0,2 г йодида меди и 0,73 г дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия. Далее раствор в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего фильтруют через целит и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан).
Выход: 17,4 г (100% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=336/338 (Вг) [М]+.
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(1) 4-бром-1 -(триизопропилсилилэтинил)-2-(4-этоксибензил)бензол
В качестве исходного материала для описанной выше реакции сочетания при этом используют 4-бром-1-йод-2-(4-этоксибензил)бензол.
Масс-спектр (Ε8Ι+): щ//=471/473 (Вг) [М+Н]+;
(2) [4-(5-бром-2-хлорбензил)фенилэтинил]триизопропилсилан
В качестве исходного материала используют 4-бром-1-хлор-2-(4-йодбензил)бензол. Указанное в заголовке соединение можно также получать в соответствии с примером X.
К охлажденному до -78°С раствору 17,4 г 1-бром-4-триизопропилсилилэтинилбензола в 120 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона по каплям добавляют 33,8 мл 1,6-молярного раствора нбутиллития в гексане. Затем раствор в течение 1 ч перемешивают при -70°С. После этого в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 10,8 г 5-бром-2-фторбензальдегида в 30 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор оставляют на ночь нагреваться в охлаждающей бане до комнатной температуры. Затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 4:1).
Выход: 14,3 г (60% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ιιι/ζ.461/463 (Вг) [М+Н]+.
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) (3-бромфенил)-{4-[(триизопропилсилил)этинил]фенил}метанол
Масс-спектр (Ε8Ι-): ιιι/ζ.487/489 (Вг) [М+НСОО]-;
- 23 011158 (2) (5-бром-2-метоксифенил)-{4-[(триизопропилсилил)этинил]фенил}метанол
Масс-спектр (Е8Г): т/х=473/475 (Вг) [М+Н]+.
Пример VII. [4-(5-Бром-2-фторбензил)фенилэтинил]триизопропилсилан
Раствор 5,6 г (5-бром-2-фторфенил)-{4-[(триизопропилсилил)этинил]фенил}метанола и 4,1 мл триэтилсилана в 50 мл дихлорметана охлаждают в ледяной бане. Затем по каплям медленно добавляют 4,7 мл трифторуксусной кислоты и раствор в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого раствор разбавляют дихлорметаном и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над сульфатом натрия удаляют растворитель и остаток очищают на силикагеле (циклогексан).
Выход: 2,6 г (48% от теории).
Масс-спектр (ЕД: ιη/ζ=445/447 (Вг) [М]+.
Аналогично примеру VII получают следующие соединения:
(1) [4-(3-бромбензил)фенилэтинил]триизопропилсилан
Масс-спектр (Е8Г): ιιι/ζ.427/429 (Вг) [М+Н]+;
(2) [4-(5-бром-2-метоксибензил)фенилэтинил]триизопропилсилан
В отличие от описанного выше метода в данном случае реакционный раствор перемешивают до полного завершения реакции в ледяной бане, а не при комнатной температуре.
Масс-спектр (Е8Е): т/х=457/459 (Вг) [М+Н]+.
Пример VIII. 4-Бром-2-бромметил-1-хлорбензол
С1
Вг
К охлажденному до 5°С раствору 5,0 г 4-бром-1-хлор-2-гидроксиметилбензола и 5,9 г трифенилфосфина в 50 мл тетрагидрофурана медленно добавляют 4,0 г Ν-бромсукцинимида. После 1-часового перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 50:1).
Выход: 4,9 г (76% от теории).
Масс-спектр (ΕΣ): ιιι/ζ.282/284/286 (Вг+С1) [М]+.
Пример IX. (4-Йодфенилэтинил)триизопропилсилан
К раствору 20,0 г (4-бромфенилэтинил)триизопропилсилана в атмосфере аргона добавляют 18,0 г йодида натрия (сухого), 0,6 г йодида меди и 0,8 г ^№-диметилциклогексан-1,2-диамина. После этого раствор в течение 24 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником и затем охлаждают до комнатной температуры. Далее добавляют 1%-ный раствор аммиака (100 мл) и экстрагируют этилацета- 24 011158 том. После сушки над сульфатом натрия удаляют растворитель и остаток очищают на силикагеле (циклогексан).
Выход: 21,0 г (92% от теории). Масс-спектр (ΕΙ): т/х=384 [М]+.
Пример X. [4-(5-Бром-2-хлорбензил)фенилэтинил]триизопропилсилан
К охлажденному до -25°С раствору 0,50 г (4-йодфенилэтинил)триизопропилсилана в 2,2 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона по каплям добавляют 0,66 мл 2-молярного раствора изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Далее раствор в течение 30 мин перемешивают при -25°С и затем смешивают с 0,26 мл 1-молярного раствора СиС'-2Ь1С1 в тетрагидрофуране (полученного растворением СиС' и Ь1С1 в соотношении 1:2). Вскоре после этого добавляют 0,35 г 4-бром-2-бромметил-1хлорбензола и реакционную смесь нагревают в охлаждающей бане до -5°С. После 6-часового перемеши вания при -5°С раствор нагревают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Затем добавляют смесь из насыщенного раствора хлорида аммония и 25%-ного раствора аммиака (в соотношении 9:1) и полученную смесь добавляют в воду. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают на силикагеле (циклогексан).
Выход: 0,28 г (50% от теории).
Масс-спектр (ΕΙ): т/х=461/463/465 (Вг+С1) [М+Н]+.
Пример XI. 2,3,4,6-тетракис-О-(Триметилсилил)-Э-глюкопиранон
Раствор 20 г О-глюконо-1,5-лактона и 98,5 мл Ν-метилморфолина в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до -5°С. Далее по каплям добавляют 85 мл триметилсилилхлорида таким образом, чтобы температура не поднималась выше 5°С. После этого раствор сначала перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 5 ч при 35°С и в завершение в течение 14 ч вновь при комнатной температуре. После добавления 300 мл толуола раствор охлаждают в ледяной бане, после чего добавляют 500 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 10°С. Органическую фазу затем отделяют и после этого по 1 разу промывают водным раствором гидрофосфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После этого удаляют растворитель, остаток растворяют в 250 мл толуола и вновь полностью удаляют растворитель.
Выход: 52,5 г (примерно 90%-ной чистоты).
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/х=467 [М+Н]+.
Пример XII. 1-Фтор-4-(1-метокси-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-триизопропилсилилэтинилбензил)бензол
Раствор 4,46 г [4-(5-бром-2-фторбензил)фенилэтинил]триизопропилсилана в 30 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона охлаждают до -80°С. К охлажденному раствору по каплям медленно добавляют 11,8 мл 1,7-молярного раствора трет-бутиллития в пентане и затем раствор в течение 45 мин перемешивают при -80°С. Далее к этому раствору через двустороннюю иглу по каплям добавляют охлажденный до -80°С раствор 5,19 г 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-Э-глюкопиранона в 50 мл диэтилового эфира. Полученный раствор в течение 3 ч перемешивают при -78°С. Затем добавляют раствор 1,7 мл метансульфоновой кислоты в 50 мл метанола, охлаждающую баню удаляют и раствор в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого раствор нейтрализуют этилдиизопропиламином и концентрируют досуха. Остаток очищают на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 50:1^4:1).
- 25 011158
Выход: 2,8 г (50% от теории).
Масс-спектр (Εδ^): ιη/ζ=576 [Μ+ΝΗ4]+.
Аналогично примеру XII получают следующие соединения:
(1) 1-метокси-4-( 1-метокси-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-триизопропилсилилэтинилбензил)бензол
При получении этого соединения реакционную смесь предпочтительно смешивать лишь с небольшим избытком метансульфоновой кислоты.
Масс-спектр (ΕδΓ): ο/ζ=588 [Μ+ΝΗ4Γ;
(2) 1-хлор-4-( 1-метокси-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-триизопропилсилилэтинилбензил)бензол
Масс-спектр (ΕδΓ): ο/ζ=592/594 (С1) [Μ+ΝΗΧ
Пример XIII. 1-Фтор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-(4триизопропилсилилэтинилбензил)бензол
Раствор 0,8 г 1-фтор-4-(1-метокси-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-триизопропилсилилэтинилбензил)бензола и 0,5 мл триэтилсилана в 6 мл дихлорметана и 10 мл ацетонитрила охлаждают до -10°С. К охлажденному раствору по каплям добавляют 0,27 мл бортрифторидэтерата. Затем раствор в течение 3 ч перемешивают в ледяной бане. Далее к раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель и остаток растворяют в 6 мл дихлорметана. После этого добавляют 1,2 мл пиридина, 1,3 мл уксусного ангидрида и 8 мг 4-диметиламинопиридина. Затем раствор в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с водой. Смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают 1-молярной соляной кислотой и сушат над сульфатом натрия. Полученный после удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 4:1^1:1).
Выход: 0,23 г (23% от теории).
Масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=714 [М+МЩ]+.
Аналогично примеру XIII получают следующие соединения:
(1) 1-метокси-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-триизопропилсилилэтинил- бензил)бензол
Масс-спектр (ΕδΓ): ιη/ζ=726 [М+МЩ]+;
- 26 011158 (2) 1-хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-триизопропилсилилэтинил- бензил)бензол
Масс-спектр (Е8Г): т / 730'732 (С1) |М-\'Н.4|'.
Пример XIV. 1-(2,3,4,6-тетра-О-Ацетил-1-метокси-В-глюкопираноз-1-ил)-3-(4-триизопропилсилилэтинилбензил)бензол
Раствор 2,6 г [4-(3-бромбензил)фенилэтинил]триизопропилсилана в 20 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона охлаждают до -80°С. К охлажденному раствору по каплям медленно добавляют 7,9 мл 1,7-молярного раствора трет-бутиллития в пентане и затем раствор в течение 30 мин перемешивают при -80°С. Далее к этому раствору через двустороннюю иглу по каплям добавляют охлажденный до -80°С раствор 3,2 г 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-В-глюкопиранона в 30 мл диэтилового эфира. Полученный раствор в течение 2 ч перемешивают при -78°С, после чего еще раз по каплям добавляют охлажденный до -80°С раствор 1,0 г 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-В-глюкопиранона в 10 мл диэтилового эфира. После этого смесь в течение 1 ч перемешивают при -78°С, затем добавляют раствор 2 мл метансульфоновой кислоты в 20 мл метанола, охлаждающую баню удаляют и раствор в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого раствор нейтрализуют этилдиизопропиламином, полностью удаляют растворитель и остаток растворяют в 50 мл толуола. Затем добавляют 8,5 мл этилдиизопропиламина и раствор охлаждают в ледяной бане. Далее добавляют 4,3 мл уксусного ангидрида и 0,15 г 4-диметиламинопиридина. Раствор в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре и затем смешивают с водным раствором гидрокарбоната натрия. После этого экстрагируют этилацетатом, органические фазы сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 4:1^1:3).
Выход: 2,0 г (46% от теории).
Масс-спектр (ЕМ4): т//=726 [М+ХН4]+.
Аналогично примеру XIV получают следующее соединение:
(1) 1-(триизопропилсилилэтинил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-метокси-В-глюкопираноз-1-ил)-2-(4этоксибензил)бензол
Масс-спектр (ЕМ+): т//=770 [М+ХН4]+.
Пример XV. 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-3-(4-триизопропилсилилэтинилбензил)бензол
К охлажденному льдом раствору 1,0 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-метокси-В-глюкопираноз-1-ил)
- 27 011158
3-(4-триизопропилсилилэтинилбензил)бензола и 25 мкл воды в 10 мл ацетонитрила по каплям добавляют 1,2 мл триэтилсилана и 0,36 мл бортрифторидэтерата. После этого раствор сначала в течение 3 ч перемешивают в ледяной бане, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее раствор вновь охлаждают в ледяной бане и вновь добавляют 1,2 мл триэтилсилана и 0,36 мл бортрифторидэтерата. После этого раствор сначала в течение последующих 0,5 ч перемешивают в ледяной бане, а затем в течение 2 ч - при комнатной температуре. Далее к раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и уда ляют растворитель.
Выход: 0,78 г (81% от теории).
Масс-спектр (Е8С): ιιι/ζ=696 [Μ+ΝΗ4]+.
Аналогично примеру XV получают следующее соединение:
(1) 1-(триизопропилсилилэтинил)-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этоксибензил)бензол
Пример XVI. 1 -Хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-гидроксибензил)бензол
Раствор 4,0 г [4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси]-трет-бутилдиметилсилана в 42 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона охлаждают до -80°С. К охлажденному раствору по каплям медленно добавляют 11,6 мл 1,7-молярного раствора трет-бутиллития в пентане и затем раствор в течение 30 мин перемешивают при -80°С. Далее этот раствор через двустороннюю иглу, охлажденную сухим льдом, по каплям добавляют к охлажденному до -80°С раствору 4,78 г 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-Оглюкопиранона в 38 мл диэтилового эфира. Полученный раствор в течение 3 ч перемешивают при -78°С.
Затем добавляют раствор 1,1 мл метансульфоновой кислоты в 35 мл метанола и раствор в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого раствор нейтрализуют твердым гидрокарбонатом натрия, добавляют этилацетат и метанол удаляют совместно с диэтиловым эфиром. К оставшемуся раствору добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и четырежды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в 30 мл ацетонитрила и 30 мл дихлорметана и раствор охлаждают до -10°С. После добавления 4,4 мл триэтилсилана по каплям добавляют 2,6 мл бортрифторидэтерата таким образом, чтобы температура не поднималась выше -5°С. По завершении этой операции добавления раствор еще в течение 5 ч перемешивают при температуре в интервале от -5 до -10°С и затем реакцию прекращают добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу четырежды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель и остаток очищают на силикагеле. Полученный после этого продукт представляет собой смесь β/α-аномеров в соотношении примерно 6:1, которую путем полного ацетилирования гидроксигрупп уксусным ангидридом и пиридином в дихлорметане и перекристаллизацией продукта в этаноле можно перевести в чистый βаномер. Полученный таким путем продукт взаимодействием в метаноле с 4-молярным раствором едкого кали переводят в указанное в заголовке соединение.
Выход: 1,6 г (46% от теории).
Масс-спектр (Е8Е): μ/ζ=398/400 (С1) [М+Н]+.
Пример XVII. 1-Хлор-4-(в-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(трифторметилсульфонилокси)бензил]бензол
К раствору 0,38 г 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-гидроксибензил)бензола, 0, 21 мл триэтиламина и 0,39 г ^№бис-(трифторметансульфонил)анилина в 10 мл сухого дихлорметана добавляют
- 28 011158 мг 4-диметиламинопиридина. Затем раствор в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с водным раствором хлорида натрия. Затем экстрагируют этилацетатом, органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 1:0— 4:1).
Выход: 0,33 г (64% от теории).
Масс-спектр (Е81+): ш//=530/532 (С1) [Μ+ΝΗ4]+.
Пример XVIII. 2,3,4,6-тетра-О-Бензил-О-глюкопиранон
К раствору 10,0 г 2,3,4,6-тетра-О-бензил-а-О-глюкопиранозы в 140 мл дихлорметана добавляют 4 г свежеактивированного молекулярного сита (4 А) и 3,3 г Ν-оксида Ν-метилморфолина. Затем раствор в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют 0,3 г тетрапропиламмонийперрутената. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре раствор разбавляют дихлорметаном и фильтруют через целит. Фильтрат промывают водным раствором тиосульфата натрия и водой и затем сушат над сульфатом натрия. Полученный после удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 4:1).
Выход: 8,2 г (82% от теории).
Масс-спектр (Е81+): ш//=539 [М+Н]+.
Пример XIX. 1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-1-гидрокси-О-глюкопираноз-1-ил)-3-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-4-метилбензол
Раствор 0,34 г [4-(5-бром-2-метилбензил)фенокси]-трет-бутилдиметилсилана в 3 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона охлаждают до -80°С. К охлажденному раствору по каплям добавляют 0,54 мл 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане и раствор в течение 1,5 ч перемешивают при -78°С. К этому раствору затем через двустороннюю иглу по каплям добавляют охлажденный до -80°С раствор 0,43 г 2,3,4,6-тетра-О-бензил-Э-глюкопиранона в 2,5 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор в течение 5 ч перемешивают при -78°С. Затем реакцию прекращают добавлением раствора 0,1 мл уксусной кислоты в 1 мл тетрагидрофурана и смесь нагревают до комнатной температуры. Далее добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и четырежды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 15:1 —>4:1).
Выход: 0,48 г (примерно 88%-ной чистоты).
Масс-спектр (ЕМ'): ιη/ζ=868 [М+Н]+.
Пример XX. 1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-Р-О-глюкопираноз-1-ил)-3-(4-гидроксибензил)-4-метилбензол
Раствор 0,48 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-гидрокси-О-глюкопираноз-1-ил)-3-[4-(третбутилдиметилсилилокси)бензил]-4-метилбензола (примерно 88%-ной чистоты) в 3,5 мл сухого ацетонитрила в атмосфере аргона охлаждают до -40°С. К охлажденному раствору по каплям добавляют 0,13 мл триизопропилсилана и 0,08 мл бортрифторидэтерата. Затем раствор в течение 3 ч перемешивают при -35°С, после чего вновь добавляют 0,02 мл триизопропилсилана и 0,01 мл бортрифторидэтерата. После 2-часовой выдержки при -40°С добавляют водный карбонат калия и раствор в течение 1 ч перемеши
- 29 011158 вают при комнатной температуре. Затем разбавляют водой и четырежды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 10:1^ 4:1).
Выход: 0,24 г (68% от теории).
Масс-спектр (Е8Г): ηι/ζ=738 [Μ+ΝΗ4]+.
Пример XXI. 1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-4-метилбензол
К смеси из 0,24 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-3-(4-гидроксибензил)-4метилбензола и 0,13 г карбоната цезия в 2,5 мл диметилформамида добавляют 0,10 г тетрагидрофуран-3илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты. Смесь в течение 4 ч перемешивают при 65 °С, после чего добавляют воду. Затем трижды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 10:1^4:1).
Выход: 0,23 г (78% от теории).
Масс-спектр (Ε8Σ+): ηι/ζ=808 [М+Н]+.
Пример XXII. 1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-3-[4-(трифторметилсульфонилокси)бензил]-4-метилбензол
Раствор 0,62 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-3-(4-гидроксибензил)-4метилбензола в 4,5 мл сухого дихлорметана в атмосфере аргона охлаждают до -10°С. К охлажденному раствору добавляют 0,14 мл пиридина и раствор 0,3 г трифторметансульфонового ангидрида в 0,5 мл дихлорметана. Затем раствор в течение 0,5 ч перемешивают при температуре в интервале от -5 до -10°С, после чего добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия. Далее трижды экстрагируют дихлорметаном, собранные органические фазы промывают 1-молярной водной соляной кислотой и сушат над сульфатом натрия. Полученный после удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 15:1^7:1).
Выход: 0,62 г (84% от теории).
Масс-спектр (Е8Г): ηι/ζ=853 [М+Н]+.
Пример XXIII. 1-(2,3,4,6-тетра-О-Бензил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-3-[4-(триметилсилилэтинил)бензил]-4-метилбензол
г раствору
0,60
1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-В-глюкопираноз-1-ил)-3-[4(трифторметилсульфонилокси)бензил]-4-метилбензола в 3 мл диметилформамида в атмосфере аргона добавляют 27 мг йодида меди, 49 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия, 0,30 мл триэтиламина и в завершение 0,14 мл триметилсилилацетилена. Колбу плотно укупоривают и ее содержимое перемешивают в течение 4 ч при 90°С. Затем вновь добавляют 20 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия и 0,6 мл триметилсилилацетилена и раствор перемешивают еще в течение последующих 4 ч при 90°С. После этого добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют этилацетатом и собранные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Полученный после удаления растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 40:1 10:1).
- 30 011158
Выход: 0,45 г (80% от теории).
Масс-спектр (Е8Е): т/х=818 [Μ+ΝΗ4]+. Получение конечных соединений.
К смеси из 0,25 г 1-хлор-4-(3-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-гидроксибензил)бензола и 0,4 г карбоната цезия в 2,5 мл диметилформамида добавляют 0,16 мл йодциклопентана. Затем смесь в течение 4 ч перемешивают при 45°С, после чего вновь добавляют 0,1 г карбоната цезия и 0,05 мл йодциклопентана. После этого смесь перемешивают еще в течение 14 ч при 45°С, а затем добавляют водный раствор хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель и остаток очищают на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 1:0^ 5:1).
Выход: 0,23 г (78% от теории).
Масс-спектр (ЕМ+): ιιι/ζ.466/468 (С1) [Μ+ΝΗ4]+.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(2) 1-хлор-4-(в-Л-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол
Реакцию проводят с использованием тетрагидрофуран-3-илового эфира (8)-толуол-4-сульфоновой кислоты в качестве подвергаемого сочетанию реагента.
Масс-спектр (Е8Й): т//=451/453 (С1) [М+Н]+;
(3) 1-хлор-4-(3-Л-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол
Реакцию проводят с использованием тетрагидрофуран-3-илового эфира (К)-толуол-4-сульфоновой кислоты в качестве подвергаемого сочетанию реагента.
Масс-спектр (Е8Й): т//=451/453 (С1) [М+Н]+;
(4) 1-хлор-4-(3-Л-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(тетрагидрофуран-2-он-3-илокси)бензил]бензол
О
Реакцию проводят с использованием 3-бромбутиролактона в качестве подвергаемого сочетанию реагента.
Масс-спектр (Е8Й): т//=465/467 (С1) [М+Н]+;
(5) 1-хлор-4-(в-Л-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклобутилоксибензил)бензол
Масс-спектр (Е8Г): т//=452/454 (С1) [Μ+Ν44]+;
- 31 011158 (6) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклогексилоксибензил)бензол
(8) 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)бензил]бензол
Реакцию проводят с использованием 1-ацетил-4-метилсульфонилоксипиперидина в качестве электрофила.
Масс-спектр (Е8Г): т^=506/508 (С1) [М+Н]+;
(9) 1-хлор-4-ф-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-[4-( 1 -трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)бензил] бензол
Реакцию проводят с использованием 1-втор-бутилоксикарбонил-4-метилсульфонилоксипиперидина в качестве электрофила.
Масс-спектр (Е8Г1): т^=586/588 (С1) |Μ·Ν;ι|'.
Пример 10. 1-(в-Э-Глюкопираноз-1 -ил)-4-метил-3 -[4-(тетрагидрофуран-3 -илокси)бензил] бензол
Смесь из 0,21 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-3-[4-(тетрагидрофуран-3илокси)бензил]-4-метилбензола и 0,1 г 10%-ного гидроксида палладия на угле в 3 мл этилацетата в течение 24 ч встряхивают при давлении водорода 1 атм при комнатной температуре. Затем вновь добавляют такое же количество катализатора и раствор встряхивают еще в течение последующих 24 ч в атмосфере водорода. После этого катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 1:0^5:1).
Выход: 0,06 г (49% от теории).
Масс-спектр (Е§['): ιιι/ζ=448 [Μ+ΝΗ4]+.
Пример 11. 1-(в-О-Глюкопираноз-1-ил)-4-метил-3-[4-(2-триметилсилилэтил)бензил]бензол
Смесь из 0,29 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-4-метил-3-[4-(триметилсилилэтинил)бензил]бензола и 0,25 г 10%-ного гидроксида палладия на угле в 3 мл этилацетата в течение 24 ч встряхивают при давлении водорода 1 атм при комнатной температуре. Затем вновь добавляют 0,2 г катализатора и раствор встряхивают еще в течение последующих 20 ч в атмосфере водорода. После этого катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 1:0^5:1).
Выход: 0,08 г (51% от теории).
- 32 011158
Масс-спектр (Ε8Ι+): ηι/ζ=462 [Μ+ΝΗ4]+.
Пример 12. 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинилбензил)бензол о
о
К раствору 0,32 г 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(трифторметилсульфонилокси)бензил]бензола в 3 мл диметилформамида в атмосфере аргона добавляют 25 мг йодида меди, 44 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия, 0,30 мл триэтиламина и в завершение 0,14 мл триметилсилилацетилена. Колбу плотно укупоривают и ее содержимое перемешивают в течение 8 ч при 90°С. После этого вновь добавляют 25 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия и 0,1 мл триметилсилилацетилена и раствор перемешивают еще в течение последующих 10 ч при 90°С. Затем добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагируют этилацетатом и собранные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Полученный после удаления растворителя остаток растворяют в 5 мл метанола и смешивают с 0,12 г карбоната калия. Далее смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и затем нейтрализуют 1-молярной соляной кислотой. После этого выпаривают метанол, остаток смешивают с водным раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 1:0—5:1).
Выход: 0,095 г (40% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ηι/ζ=406/408 (С1) [Μ+ΝΗ4]+.
Указанное в заголовке соединение можно также получать аналогично примеру 14.
Пример 13.1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-[4-(пиперидин-4-илокси)бензил]бензол о
К раствору 0,19 г 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4илокси)бензил]бензола в 4 мл дихлорметана добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Затем раствор в течение 1,5 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего разбавляют этилацетатом и подщелачивают водным раствором карбоната калия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и полностью удаляют растворитель.
Выход: 0,060 г (38% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ι+): η/ζ=464/466 (С1) [М+Н]+.
Пример 14. 1-Фтор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинилбензил)бензол о
о
К раствору 0,23 г 1-фтор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(триизопропилсилилэтинилбензил)бензола в 1,5 мл тетрагидрофурана добавляют 0,33 мл 1-молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Далее раствор в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 1 мл метанола и 1,5 мл 4-молярного раствора едкого кали и раствор перемешивают в течение последующего часа при комнатной температуре. После этого раствор нейтрализуют 1-молярной соляной кислотой и затем выпаривают метанол. Остаток смешивают с водным раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 19:1 —>2:1).
Выход: 0,060 г (49% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ι+): ηι/ζ=390 [Μ+ΝΗ4]+.
Аналогично примеру 14 получают следующие соединения:
(15) 1 -(в-О-глюкопираноз-1 -ил)-3-(4-этинилбензил)бензол о
о
- 33 011158
Масс-спектр (ЕЗГ): т^=372 ^+N4^1 (16) 1 -этинил-4-(3-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этоксибензил)бензол
Масс-спектр (ЕЗГ): ιη/ζ=416 ^+N4^1 (17) 1-метокси-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинилбензил)бензол
О-ацетил-в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинилбензил)бензол, получаемый после десилилирования тетрабутиламмонийфторидом, необязательно можно очищать перекристаллизацией в этаноле.
Масс-спектр (Е8Г): т^=406/408 (С1) №+N4^.
Аналогично рассмотренным выше примерам и иным известным из литературы методам получают также следующие соединения.
Пример Структура Пример Структура
(18) N III (19) О Ху χ.„. V ν°4 ||
О Аг ХД Хх 1)
Хк •М 0 1Г Ό
О' о Ό О
(20) О 0.^ дХ XV и (21) 9
О’ Ό [ ί X
О ο^γ -°А<
О'· Ίτ °
О
(22) О (23) 9
-, ,0 || X || Г¥°
О I] ο^γ II 1
т Ό О' γ ό
О О
(24) ύ (25) о
О' -\.х XI X хХ V %/° у О 1^,0. Д 1 '° 9 χχ'Χ- Υ .. ,0 у
о ό 0 Т о о
- 34 011158
- 35 011158
(42) 0 О‘ 0 0 Ю1 γ7^ Υ .ο \ (43) 0 .Ά'·-- .Υγ/ ''Ο .01 Υ V
θ' Υθ4- 0
(44) Υ (45) 0 γ τ X 1
0 Υ0' α;„.- 1 1
XI τ 0 θ' 'Ό
0 1 ] 0
X/
о О Ό
(46) О (47) 0 γ Ϊ^ΒΓ Α^ Γ γ ]
.ο. Λχ
О' /Ον Υγ Ό \ζ ο ο '0
υ
(48) но (49) Γ)
XI γγ γ
О γγ XI ο
γγ Υ 0 С Γ
γ γΥ/ Ά-
о”' 0 ο 0' 0 Ό
(50) ,Ρ (51) \
πΡχ >0
φ Υ
.χι 1 ο γ
О |Άγ XI 1 ο
/°ν /ΥΥ Α- 0 Π Α-··
ζ0χ ΥΥ -γ/
о 0 Ύ 0 ο ''Ό
(52) (53) 0 II
[ 1 Α
1 3 γ
.С1 Υ 0 Υ
О Υ' XI I
Υ/ 0 Α Α
ΑΥ ΥΥ
о 0 Ό θ' ο '0
(54) ΓΝν (55) ν
ΥΥο γι 1 Υ
XI 0 0 Υίι ΥΥ
О Υ С Ак ΑΑ Μ
χΟ, θ' '0
О' 0 Ό 0
(56) X (57) —ο
О γ γ Υ γ
^0, -4/ 0 γ ΥΊ
ΑΑ ΥΥ
о'' ο 0 θ' ο 'ο
Ниже представлены примеры лекарственных форм, в которых под действующим веществом имеется в виду одно или несколько предлагаемых в изобретении соединений, включая их соли. При приме
- 36 011158 нении предлагаемых в изобретении соединений в сочетании с одним или несколькими другими действующими веществами из числа рассмотренных выше термин действующее вещество охватывает, в том числе, и подобные другие действующие вещества.
Пример А.
Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 100,0 мг
лактоза 80,0 мг
кукурузный крахмал 34,0 мг
поливинилпирролидон 4,0 мг
стеарат магния 2.0 мг
220,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
Пример Б.
Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 150,0 мг
лактоза, порошковая 89,0 мг
кукурузный крахмал 40,0 мг
коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
стеарат магния 1,0 мг
300,0 мг
Получение.
Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример В.
Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 капсулу:
действующее вещество 150,0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг лактоза, порошковая примерно 87,0 мг стеарат магния 3.0 мг примерно 420,0 мг
Получение.
Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
- 37 011158
Пример Г.
Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 свечу:
действующее вещество 150,0 мг полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840.0 мг
2000,0 мг
Получение.
После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример Д.
Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг.
Состав:
действующее вещество 10,0 мг
0,01 н. соляная кислота ц.з.
дважды дистиллированная вода до 2,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы.
Пример Е.
Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав:
действующее вещество 50,0 мг
0,01н. соляная кислота ц.8.
дважды дистиллированная вода до 10,0 мл
Получение.
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10-миллилитровые ампулы.

Claims (29)

1. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные общей формулы I в которой К1 выбран среди значений группы А;
а когда К3 выбран среди значений группы В, дополнительно может также представлять собой водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкил, замещенную 1-3 атомами фтора метильную группу, замещенную 1-5 атомами фтора этильную группу, С1-С4алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этоксигруппу, замещенную гидрокси- или С-С3алкоксигруппой С1-С4алкильную группу, замещенную гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С2-С4алкоксигруппу или гидроксигруппу;
К2 обозначает водород, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу или цианогруппу, при этом алкильная группа или алкоксигруппа может быть одно- либо многозамещена фтором;
К3 выбран среди значений группы В;
а когда К1 выбран среди значений группы А, дополнительно может также представлять собой водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилС1-С4алкил, гидроксигруппу, С1-С6алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора метильную или метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора С2-С4алкильную или С2-С4алкоксигруппу, замещенную цианогруппой С1-С4алкильную группу, замещенную гидрокси- или С1-С3алкилоксигруппой С1-С4алкильную группу, цианогруппу, С1-С4алкилсульфанил, С1-С4алкилсульфинил или С1-С4алкилсульфонил;
К4, К5 независимо друг от друга обозначают водород или фтор;
- 38 011158
А представляет собой С2-С6алкин-1-ил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7циклоалкилоксигруппу или цианогруппу, при этом в указанных выше циклоалкильных кольцах одна метиленовая группа может быть замещена О или 'К';
В представляет собой три(С1-С4алкил)силилС1-С6алкил, С2-С6алкин-1-ил или С3-С!0циклоалкилоксигруппу, при этом указанные выше алкинильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором и могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь1, а указанные выше циклоалкильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть замещены О, СО или 'К';
К' представляет собой Н, С1-С4алкил или С1-С4алкилкарбонил;
Ь1 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу, арил, гетероарил и С1-С4алкилоксигруппу;
Ь2 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей фтор, С1-С3алкил, дифторметил, трифторметил, С1-С3алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, и
К6, К7а, К7Ь, К7с обозначают водород, при этом под упомянутыми в определении указанных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные группы, которые независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь2, под упомянутыми в определении указанных выше остатков гетероарильными группами подразумевается тиенильная или пиридильная группа, или подразумевается пиридильная группа, в которой одна или две метановые группы заменены на атомы азота, указанные выше гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены одинаковыми или различными остатками Ь2 и, если не указано иное, упомянутые выше алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
2. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные общей формулы 1.2 в которой остатки К'-К6, а также К7а, К7Ь, К7с имеют указанные в п.1 значения.
3. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по п.1 или 2, отличающиеся тем, что группа А представляет собой С2-С6алкин-1-ил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкилоксигруппу или цианогруппу, при этом в указанных выше циклоалкильных кольцах одна метиленовая группа может быть заменена на О или 'К', и К' имеет указанные в п.1 значения.
4. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что группа В представляет собой три(С1-С4алкил)силилС1-С6алкил, С2-С6алкин-1-ил или С3-С7циклоалкилоксигруппу, при этом указанные выше алкинильные группы могут быть одно- либо многозамещены фтором и могут быть однозамещены одинаковыми или различными остатками Ь1; указанные выше циклоалкильные кольца независимо друг от друга могут быть одно- либо двузамещены заместителями, выбранными из фтора и С1-С3алкила, и в указанных выше циклоалкильных кольцах одна или две метиленовые группы независимо друг от друга могут быть заменены на О, СО или ΝΚν, и Ь1 и К' имеют указанные в п.1 значения.
5. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что остаток К3 выбран среди значений группы В, указанных в п.1 или 4.
6. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что остаток К1 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкил, С2-С6алкинил, С1-С4алкоксигруппу, замещенный 1-3 атомами фтора метил, замещенный 1-5 атомами фтора этил, замещенную 1-3 атомами фтора метоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора этоксигруппу, замещенный гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С1-С4алкил, замещенную гидрокси- или С1-С3алкоксигруппой С2-С4алкоксигруппу, С3-С6циклоалкил, С3-С7циклоалкилоксигруппу, гидроксигруппу или цианогруппу, при этом в С5-С6циклоалкильных группах одна метиленовая группа может быть заменена на О.
7. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что остаток К1 выбран среди значений группы А, указанных в п.1 или 3.
8. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-4 и 7, отличающиеся тем, что остаток К3 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6алкил, триметилсилилэтил, С2-С6алкинил, дифторметил, трифторметил, С3-С7циклоалкил, С1-С6алкилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, С3-С7циклоалкилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, тетрагидрофуранонилоксигруппу и С1-С6алкилсульфанил.
- 39 011158
9. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-8, отличающиеся тем, что остаток К2 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, метил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, цианогруппу или замещенный 1-3 атомами фтора метил.
10. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-9, отличающиеся тем, что остатки К4 и К5 представляют собой водород.
11. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-10, выбранные из группы, включающей
1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1 -ил)бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(тетрагидрофуран-2-он-3-илокси)бензил]бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклобутилоксибензил)бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклогексилоксибензил)бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил]бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)бензил]бензол, 1-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-4-метил-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, 1-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-4-метил-3-[4-(2-триметилсилилэтил)бензил]бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-этинилбензил)бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(пиперидин-4-илокси)бензил]бензол, 1-фтор-4-(3-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-этинилбензил)бензол, 1-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-3-(4-этинилбензил)бензол,
1-этинил-4-ф-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-этоксибензил)бензол и 1-метокси-4-(3-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-этинилбензил)бензол.
12. Замещенные глюкопиранозилом бензольные производные по одному из пп.1-10, выбранные из группы, включающей
1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1 -ил)бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклобутилоксибензил)бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклогексилоксибензил)бензол, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил]бензол и 1-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-4-метил-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол.
13. Физиологически совместимые соли соединений по одному из пп.1-12 с неорганическими и органическими кислотами.
14. Лекарственное средство, содержащее соединение по одному из пп.1-12 или физиологически совместимую соль по п.13 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
15. Применение по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики заболеваний и патологических состояний, на которые можно воздействовать путем ингибирования натрийзависимого котранспортера глюкозы 8СЬТ.
16. Применение по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики болезней обмена веществ.
17. Применение по п.16, отличающееся тем, что болезнь обмена веществ представляет собой заболевание из группы, включающей сахарный диабет типа 1 и типа 2, диабетические осложнения, метаболический ацидоз или кетоз, реактивную гипогликемию, гиперинсулинемию, нарушение глюкозного обмена, инсулинорезистентность, метаболический синдром, дислипидимии различного генеза, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, повышенное кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность, отеки и гиперурикемию.
18. Применение по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования натрийзависимого котранспортера глюкозы 8СЬТ2.
19. Применение по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения дегенерации панкреатических β-клеток и/или для улучшения и/или восстановления функциональной активности панкреатических β-клеток.
20. Способ получения лекарственного средства по п.14, отличающийся тем, что соединение по одному из пп.1-12 или физиологически совместимую соль по п.13 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
- 40 011158
21. Способ получения соединений общей формулы I по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что в которой К' обозначает Н, С1-С4алкил, (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном;
К8а, К8Ь, К8с, К84 независимо друг от друга имеют одно из указанных для остатков К6, К7а, К7Ь, К7с значений или обозначают бензильную группу, КаКьКс81-группу или кетальную либо ацетальную группу, при этом каждые два смежных остатка из числа К8а, К8Ь, К8с, К84 могут образовывать циклическую кетальную либо ацетальную группу или 1,2-ди(С1-Сзалкокси)-1,2-ди(С1-Сзалкил)этиленовый мостик, который совместно с двумя атомами кислорода и соответствующими обоими атомами углерода пиранозного цикла образует замещенное диоксановое кольцо, и алкильные, арильные и/или бензильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном или С1-С3алкоксигруппой, а бензильные группы могут быть также замещены ди(С1-С3алкил)аминогруппой;
Ка, Кь, Кс независимо друг от друга обозначают С1-С4алкил, арил или арилС1-С3алкил, где арильные или алкильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном, при этом под указанными в определениях приведенных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные группы, и остатки ВЗ-К5, К6, К7а, К7Ь, К7с имеют указанные в пп.1-12 значения, подвергают взаимодействию с восстановителем в присутствии льюисовой или бренстедовой кислоты с одновременным или последующим отщеплением возможно присутствующих защитных групп; и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой К6 представляет собой атом водорода, путем ацилирования переводят в соответствующее ацильное соединение общей формулы I, и/или при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся на время проведения описанных выше реакций защитную группу, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его физиологически совместимые соли.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что соединение общей формулы II получают способом по п.23 или 24.
23. Способ получения соединений общей формулы II в которой К' обозначает Н, С1-С4алкил, (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном;
К8а, К8Ь, К8с, К84 независимо друг от друга имеют одно из указанных для остатков К6, К7а, К7Ь, К7с значений или обозначают бензильную группу, КаКьКс81-группу или кетальную либо ацетальную группу, при этом каждые два смежных остатка из числа К8а, К8Ь, К8с, К84 могут образовывать циклическую кетальную либо ацетальную группу или 1,2-ди(С1-С3алкокси)-1,2-ди(С1-С3алкил)этиленовый мостик, который совместно с двумя атомами кислорода и соответствующими обоими атомами углерода пиранозного цикла образует замещенное диоксановое кольцо, и алкильные, арильные и/или бензильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном или С1-С3алкоксигруппой, а бензильные группы могут быть также замещены ди(С1-С3алкил)аминогруппой;
Ка, Кь, Кс независимо друг от друга обозначают С1-С4алкил, арил или арилС1-С3алкил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном, при этом под указанными в определениях приведенных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные группы; и
К1-^5, К6, К7а, К7Ь, К7с имеют указанные в пп.1-12 значения, заключающийся в том, что металлоорганическое соединение (ν), получаемое путем замещения галогена на металл или путем внедрения металла по связи углерод-галоген в галогензамещенном бензилбензольном соединении общей формулы IV
- 41 011158 в которой На1 обозначает С1, Вг или I, а Е'-Е5 имеют указанные выше значения, при необходимости с последующим переметаллированием присоединяют к глюконолактону общей формулы VI в которой К8а, К8Ь, К8с, К84 имеют указанные выше значения, и затем полученный аддукт подвергают взаимодействию с водой или спиртом К'-ОН, где К' представляет собой необязательно замещенный С1-С4алкил, в присутствии кислоты и полученный в результате взаимодействия с водой продукт, в котором К' представляет собой Н, путем последующей реакции с ацилирующим агентом необязательно переводят в продукт формулы II, в котором К' представляет собой (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, который может быть замещен вышеуказанными заместителями.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что металлоорганическое соединение (V) представляет собой соединения лития или магния.
25. Способ получения соединений общей формулы I по одному из пп.1-12, в которой К6, К7а, К7Ь, К7с обозначают водород, отличающийся тем, что гидролизуют соединение общей формулы III в которой К8а, К8Ь, К8с, К84 независимо друг от друга имеют одно из указанных для остатков К6, К7а, К7Ь, К7с значений, но по меньшей мере один из остатков К8а, К8Ь, К8с, К84 не обозначает водород, или обозначают бензильную группу, КаКЬКс81-группу или кетальную либо ацетальную группу, при этом каждые два смежных остатка из числа К8а, К8Ь, К8с, К84 могут образовывать циклическую кетальную либо ацетальную группу или 1,2-ди(С1-Сзалкокси)-1,2-ди(С1-Сзалкил)этиленовый мостик, который совместно с двумя атомами кислорода и соответствующими обоими атомами углерода пиранозного цикла образует замещенное диоксановое кольцо, и алкильные, арильные и/или бензильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном или С1-С3алкоксигруппой, а бензильные группы могут быть также замещены ди(С1 -С3алкил)аминогруппой;
Ка, КЬ, Кс независимо друг от друга обозначают С1-С4алкил, арил или арилС1-С3алкил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном, при этом под указанными в определениях приведенных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные группы, и
К!-К5, К6, К7а, К7Ь, К7с имеют указанные в пп.1-12 значения;
при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой К6 представляет собой атом водорода, путем ацилирования переводят в соответствующее ацильное соединение общей формулы I, и/или при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся на время проведения описанных выше реакций защитную группу, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совместимые соли.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что соединение формулы III получают способом по п.21 или 22.
27. Соединение общей формулы IV ю к2 к4 в которой На1 обозначает хлор, бром или йод, а остатки К1, К2, К3, К4 и К5 имеют указанные в пп.1 и 3-10 значения.
- 42 011158
28. Соединение формулы IV по п.27, отличающееся тем, что оно соответствует формуле в которой На1 обозначает хлор, бром или йод, остатки К1, К2, К4 и К5 имеют указанные в пп.1, 3, 6, 7, 9, 10 значения, а остаток К3 выбран среди значений группы В
29. Соединение общей формулы II по п.1 или 4.
в которой К' обозначает Η, С1-С4алкил, (С1-С18алкил)карбонил, (С1-С18алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С3алкил)карбонил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо много замещены галогеном;
К8а, К8Ь, К8с, К84 независимо друг от друга имеют одно из указанных для остатков К6, К7а, К7Ь, К7с значений или обозначают бензильную группу, КаКьКс81-группу или кетальную либо ацетальную группу, при этом каждые два смежных остатка из числа К8а, К8Ь, К8с, К84 могут образовывать циклическую кетальную либо ацетальную группу или 1,2-ди(С1-С3алкокси)-1,2-ди(С1-С3алкил)этиленовый мостик, который совместно с двумя атомами кислорода и соответствующими обоими атомами углерода пиранозного цикла образует замещенное диоксановое кольцо, и алкильные, арильные и/или бензильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном или С1-С3алкоксигруппой, а бензильные группы могут быть также замещены ди(С1-С3алкил)аминогруппой;
Ка, Кь, Кс независимо друг от друга обозначают С1-С4алкил, арил или арилС1-С3алкил, где алкильные или арильные группы могут быть одно- либо многозамещены галогеном, при этом под указанными в определениях приведенных выше остатков арильными группами подразумеваются фенильные группы, и
К^К5 имеют указанные в пп.1 и 3-10 значения.
EA200601584A 2004-03-16 2005-03-11 Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения EA011158B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004012676A DE102004012676A1 (de) 2004-03-16 2004-03-16 Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004040168A DE102004040168A1 (de) 2004-08-18 2004-08-18 Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004061145A DE102004061145A1 (de) 2004-12-16 2004-12-16 Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP05002628 2005-02-09
PCT/EP2005/002618 WO2005092877A1 (de) 2004-03-16 2005-03-11 Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601584A1 EA200601584A1 (ru) 2007-04-27
EA011158B1 true EA011158B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=34962236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601584A EA011158B1 (ru) 2004-03-16 2005-03-11 Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7579449B2 (ru)
EP (4) EP2360165A3 (ru)
JP (3) JP4181605B2 (ru)
KR (2) KR20120007088A (ru)
CN (4) CN103450129B (ru)
AR (3) AR048041A1 (ru)
AT (1) ATE557013T1 (ru)
AU (1) AU2005225511C1 (ru)
BR (1) BRPI0508830B8 (ru)
CA (1) CA2557801C (ru)
CY (2) CY1112948T1 (ru)
DK (1) DK1730131T3 (ru)
EA (1) EA011158B1 (ru)
EC (1) ECSP066855A (ru)
ES (1) ES2387881T3 (ru)
HK (3) HK1188775A1 (ru)
HR (1) HRP20120627T1 (ru)
HU (1) HUS1400056I1 (ru)
IL (2) IL177043A (ru)
LU (1) LU92555I2 (ru)
ME (1) ME01422B (ru)
MY (1) MY151336A (ru)
NO (3) NO335264B1 (ru)
NZ (1) NZ550464A (ru)
PL (1) PL1730131T3 (ru)
PT (1) PT1730131E (ru)
RS (1) RS52365B (ru)
SG (1) SG151271A1 (ru)
SI (1) SI1730131T1 (ru)
TW (1) TWI323264B (ru)
WO (1) WO2005092877A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2500407C2 (ru) * 2012-02-20 2013-12-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Средство, обладающее мочегонным действием
RU2517091C2 (ru) * 2012-02-20 2014-05-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) Средство, обладающее мочегонным действием
RU2614142C1 (ru) * 2016-01-14 2017-03-23 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф

Families Citing this family (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EA011158B1 (ru) * 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7687469B2 (en) 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
ATE445608T1 (de) 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
JP5128474B2 (ja) * 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
ES2369016T3 (es) * 2006-02-15 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen tales tipos de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricación.
KR20080102395A (ko) 2006-02-15 2008-11-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
RU2437876C2 (ru) * 2006-05-19 2011-12-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета
JP5230613B2 (ja) * 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
JP5384343B2 (ja) * 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
EP2066344B2 (en) 2006-09-07 2016-06-29 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Inactivated Poliovirus combination vaccine
US9308198B2 (en) 2006-09-08 2016-04-12 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
EP2072522A4 (en) * 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES
CA2667550A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5337040B2 (ja) * 2006-11-09 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物
CA2673498C (en) 2006-12-21 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Method for producing c-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
CL2008000224A1 (es) * 2007-01-26 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado glucopiranosilo; y uso para el tratamiento de uno o mas trastornos neurodegenerativos.
WO2008101938A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2679310A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
AU2008232419B2 (en) * 2007-04-02 2013-06-20 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PL2187742T3 (pl) * 2007-08-23 2018-06-29 Theracos Sub, Llc Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy
HUE035130T2 (en) * 2007-09-10 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors
WO2009068617A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA101004C2 (en) * 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
MX2010007426A (es) * 2008-01-31 2010-08-18 Astellas Pharma Inc Composiciones farmaceuticas para tratar trastorno del higado graso.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
CA2725047A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AR073118A1 (es) * 2008-08-22 2010-10-13 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2 y formas cristalinas del mismo.
BRPI0918841B8 (pt) * 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CN102316875A (zh) * 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
AU2010212867B2 (en) * 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
NZ594024A (en) * 2009-02-13 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP5542196B2 (ja) * 2009-03-31 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−複素環−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
SI2480559T1 (sl) 2009-09-21 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Postopki in intermediati za pripravo 1'-ciano-karbanukleozidnih analogov
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
DK2488515T3 (en) * 2009-10-14 2017-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
EP2552442A1 (en) * 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
MX339570B (es) 2010-05-11 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio.
WO2011153712A1 (en) * 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
PT2595980E (pt) 2010-07-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae
PE20130602A1 (es) 2010-08-12 2013-05-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo(3,4-d)pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CN102643256B (zh) * 2011-02-18 2014-12-24 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
SI2697218T1 (sl) 2011-04-13 2016-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopek za pripravo spojin, koristnih kot zaviralci sglt2
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
WO2012163990A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9562029B2 (en) 2011-06-25 2017-02-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN104427985A (zh) 2012-05-09 2015-03-18 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗代谢性疾病的药物组合
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103864737B (zh) * 2012-12-17 2016-08-17 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN104250272B (zh) * 2013-06-27 2018-10-09 上海方楠生物科技有限公司 一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法
CN105611920B (zh) * 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
WO2015063726A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
CN111494357A (zh) 2013-12-17 2020-08-07 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
CN106349201B (zh) * 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
EP2891654B1 (en) 2014-01-03 2016-06-22 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivatives as SGLT inhibitors (diabetes mellitus)
MX2016009421A (es) * 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104861002A (zh) * 2014-02-26 2015-08-26 天津药物研究院 含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
HUE050095T2 (hu) 2014-04-01 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Anyagcsere-rendellenességek kezelése lófélékben
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP3197429A1 (en) 2014-09-25 2017-08-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
DE102014018230B4 (de) * 2014-12-04 2016-10-27 Mann + Hummel Gmbh Akkumulator-Anordnung für ein Fahrzeug
WO2016128995A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN106336403A (zh) * 2015-07-14 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 依帕列净的工业制备方法
EP3341024A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CA2998189C (en) 2015-09-16 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
JP2018530592A (ja) 2015-10-15 2018-10-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝性ミオパチーの治療に使用するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.
WO2017141202A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
CN107641139A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
HUE055463T2 (hu) 2016-10-13 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Eljárás glükopiranozil-szubsztituált benzil-benzol-származékok elõállítására
WO2018073154A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
BR112019008384A2 (pt) 2016-11-10 2019-07-09 Boehringer Ingelheim Int composição farmacêutica, processos para tratamento e seus usos
CN108285439B (zh) * 2017-01-09 2023-05-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
WO2018163194A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center A process for the preparation of d-glucitol, 1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4- [[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, ( 1 s)
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
WO2018207111A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
US11046676B2 (en) 2017-06-05 2021-06-29 Laurus Labs Limited Process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof
CN107163092B (zh) * 2017-06-13 2020-05-19 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
US11753431B2 (en) * 2017-07-04 2023-09-12 Intocell, Inc. Compounds comprising cleavable linker and uses thereof
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
CA3093189A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
CN110117300A (zh) * 2018-04-23 2019-08-13 中国科学院成都生物研究所 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
CN108610385A (zh) * 2018-04-23 2018-10-02 中国科学院成都生物研究所 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
CN108774275A (zh) * 2018-07-16 2018-11-09 西北大学 一步合成全乙酰基-α-O-苄基糖的方法
EA202190226A1 (ru) 2018-07-19 2021-06-16 Астразенека Аб СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ
JP2021532191A (ja) 2018-07-25 2021-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルポート症候群の治療に使用するためのエンパグリフロジン
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
TW202024046A (zh) * 2018-09-06 2020-07-01 日商德山股份有限公司 β－Ｃ－芳基糖苷衍生物的製造方法
US20210388016A1 (en) * 2018-10-26 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
WO2020242253A1 (ko) * 2019-05-30 2020-12-03 동아에스티 주식회사 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체
CN112047915B (zh) * 2019-06-05 2023-02-17 北京惠之衡生物科技有限公司 C-糖苷类衍生物新的制备工艺
JP7273997B2 (ja) * 2019-07-05 2023-05-15 山東丹紅制薬有限公司 Ｓｇｌｔ阻害剤の結晶形及びその使用
EP4005568A4 (en) * 2019-07-26 2023-09-06 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. SGLTS/DPP4 INHIBITOR AND USE THEREOF
JP7441946B2 (ja) 2019-11-28 2024-03-01 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 非ヒト動物の乾乳におけるｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
EP4076402A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 KRKA, d.d., Novo mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102111248B1 (ko) 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
WO2021154687A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
CA3167531A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
MX2022010748A (es) 2020-03-06 2022-09-23 Vertex Pharma Metodos para tratar la glomeruloesclerosis segmentaria focal dependiente de apolipoproteina l1 (apol-1).
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
CN115397434A (zh) 2020-04-07 2022-11-25 勃林格殷格翰国际有限公司 治疗头痛障碍的方法
JP2023523596A (ja) 2020-04-22 2023-06-06 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
WO2022011239A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Gliflozins and a method for their delivery during resuscitation from cardiac arrest to improve survival outcomes
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
KR20220068805A (ko) 2020-11-19 2022-05-26 한미약품 주식회사 신규한 글루코스 유도체
EP4023644A1 (en) 2020-12-30 2022-07-06 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for the preparation of a pharmaceutical agent
WO2022160737A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 四氢吡喃环类化合物的晶型及其制备方法
WO2022208172A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023006747A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2023213715A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Société des Produits Nestlé S.A. Ampk activator (cbda) and sglt2 inhibitor for metabolic health
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2024033288A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Salicin derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024033287A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Hydroxycholest-5-ene glycosides as inhibitors of sglt2
WO2024038011A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Société des Produits Nestlé S.A. Methylated phloretin analogs as inhibitors of sglt2
WO2024056498A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Société des Produits Nestlé S.A. Oxindole alkaloid derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024068511A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Société des Produits Nestlé S.A. Diterpenoid derivatives as inhibitors of sglt2

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
JPS5639056A (en) * 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
BR0109323A (pt) * 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
SI1329456T1 (sl) 2000-09-29 2006-12-31 Kissei Pharmaceutical Glukopiranoziloksibenzilbenzenski derivati in zdravilni sestavki, ki vsebujejo te spojine
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
WO2003031458A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
JP3567162B1 (ja) * 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
US7772192B2 (en) * 2003-06-03 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
AR045173A1 (es) 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
BRPI0508259A (pt) 2004-03-04 2007-07-31 Kissei Pharmaceutical derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo
US7732596B2 (en) 2004-03-04 2010-06-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
EA011158B1 (ru) * 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7687469B2 (en) 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE445608T1 (de) * 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
KR20080102395A (ko) 2006-02-15 2008-11-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
JP5384343B2 (ja) * 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2667550A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5337040B2 (ja) * 2006-11-09 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物
CL2008000224A1 (es) * 2007-01-26 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado glucopiranosilo; y uso para el tratamiento de uno o mas trastornos neurodegenerativos.
CA2679310A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009117836A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Quanser Consulting Inc. Drill assembly and method to reduce drill bit plunge
AU2010212867B2 (en) * 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN102316875A (zh) * 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
NZ594024A (en) * 2009-02-13 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP5758900B2 (ja) * 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2500407C2 (ru) * 2012-02-20 2013-12-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Средство, обладающее мочегонным действием
RU2517091C2 (ru) * 2012-02-20 2014-05-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) Средство, обладающее мочегонным действием
RU2614142C1 (ru) * 2016-01-14 2017-03-23 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0508830B1 (pt) 2018-06-12
EP2360164A2 (de) 2011-08-24
NO335264B1 (no) 2014-10-27
KR20120007088A (ko) 2012-01-19
AR077512A2 (es) 2011-08-31
EP2360165A2 (de) 2011-08-24
NO20064201L (no) 2006-12-13
BRPI0508830A (pt) 2007-08-14
SI1730131T1 (sl) 2012-08-31
US20140046046A1 (en) 2014-02-13
HK1188776A1 (en) 2014-05-16
HK1188777A1 (en) 2014-05-16
CN103435581A (zh) 2013-12-11
JP2008208127A (ja) 2008-09-11
US20090326215A1 (en) 2009-12-31
HK1188775A1 (zh) 2014-05-16
DK1730131T3 (da) 2012-08-13
IL177043A0 (en) 2006-12-10
JP2007246544A (ja) 2007-09-27
AR077513A2 (es) 2011-08-31
US7579449B2 (en) 2009-08-25
NO2014028I1 (no) 2014-11-17
PL1730131T3 (pl) 2012-10-31
CA2557801A1 (en) 2005-10-06
EP2295422A3 (de) 2012-01-04
CY1112948T1 (el) 2015-12-09
CN103467423A (zh) 2013-12-25
SG151271A1 (en) 2009-04-30
CA2557801C (en) 2013-06-25
WO2005092877A8 (de) 2006-01-26
US20110178033A1 (en) 2011-07-21
CY2014042I2 (el) 2015-12-09
PT1730131E (pt) 2012-06-15
LU92555I9 (ru) 2019-01-15
US20120296080A1 (en) 2012-11-22
US20050209166A1 (en) 2005-09-22
US20090023913A1 (en) 2009-01-22
MY151336A (en) 2014-05-15
NO2014028I2 (no) 2016-08-01
ECSP066855A (es) 2006-11-24
TWI323264B (en) 2010-04-11
CN103450129B (zh) 2015-08-12
IL218714A0 (en) 2012-05-31
TW200538463A (en) 2005-12-01
AU2005225511A1 (en) 2005-10-06
HRP20120627T1 (hr) 2012-08-31
IL218714A (en) 2013-02-28
ME01422B (me) 2013-12-20
IL177043A (en) 2013-03-24
AU2005225511B2 (en) 2009-01-08
NZ550464A (en) 2010-10-29
ATE557013T1 (de) 2012-05-15
CY2014042I1 (el) 2015-12-09
EA200601584A1 (ru) 2007-04-27
AU2005225511C1 (en) 2023-04-13
JP2007522143A (ja) 2007-08-09
AR048041A1 (es) 2006-03-22
EP2360165A3 (de) 2012-01-04
NO20140127L (no) 2006-12-13
EP1730131B1 (de) 2012-05-09
EP2295422A2 (de) 2011-03-16
EP2360164A3 (de) 2012-01-04
KR20060133021A (ko) 2006-12-22
RS52365B (en) 2012-12-31
CN103450129A (zh) 2013-12-18
JP5147469B2 (ja) 2013-02-20
CN103030617A (zh) 2013-04-10
BRPI0508830B8 (pt) 2021-05-25
HUS1400056I1 (hu) 2016-08-29
KR101174726B1 (ko) 2012-08-17
ES2387881T3 (es) 2012-10-03
JP4181605B2 (ja) 2008-11-19
EP1730131A1 (de) 2006-12-13
LU92555I2 (fr) 2014-11-24
JP5147314B2 (ja) 2013-02-20
WO2005092877A1 (de) 2005-10-06
CN103435581B (zh) 2015-08-19
CN103467423B (zh) 2016-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011158B1 (ru) Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
JP5264183B2 (ja) グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
JP5238492B2 (ja) Ｓｇｌｔインヒビターとしてのグルコピラノシル置換（ヘテロアリールオキシ−ベンジル）−ベンゼン誘導体
JP5372759B2 (ja) グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
JP5164568B2 (ja) Ｄ−キシロピラノシル置換フェニル、前記化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法
JP5384343B2 (ja) グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
US7879806B2 (en) Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5128474B2 (ja) グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
JP5102621B2 (ja) Ｄ−ピラノシル置換フェニル、該化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法
JP2008535895A5 (ru)
JP2010519273A (ja) 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2008508213A (ja) Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
JP2007515441A (ja) グルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、前記化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法
DE102004040168A1 (de) Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004061145A1 (de) Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Corrections in published eurasian patents
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ

ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent