WO2020242253A1 - Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체 - Google Patents

Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
WO2020242253A1
WO2020242253A1 PCT/KR2020/007019 KR2020007019W WO2020242253A1 WO 2020242253 A1 WO2020242253 A1 WO 2020242253A1 KR 2020007019 W KR2020007019 W KR 2020007019W WO 2020242253 A1 WO2020242253 A1 WO 2020242253A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
tetrahydrofuran
oxy
pyran
chloro
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/007019
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
성시영
손병화
레디 울라푸푼나
목희연
임홍규
김정수
Original Assignee
동아에스티 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020200064423A external-priority patent/KR20200138055A/ko
Application filed by 동아에스티 주식회사 filed Critical 동아에스티 주식회사
Publication of WO2020242253A1 publication Critical patent/WO2020242253A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel empagliflozin derivative, which is an SGLT-2 inhibitor.
  • Diabetes is a chronic metabolic disease that suffers from millions of patients around the world. It is characterized by high blood sugar in which the concentration of glucose in the blood increases due to insufficient insulin or cellular resistance to insulin. As the high blood sugar persists, metabolic changes are caused. .
  • This type of diabetes is classified into type 1 and type 2, of which type 2 diabetes is caused by insulin resistance, which occurs when the function of insulin, which plays a role in lowering blood sugar, decreases.
  • insulin action is lowered, when excessive sugar is ingested, the glucose tolerance to maintain a constant blood sugar level decreases, so the blood sugar rises, and thus, glucose wasted by excreting sugar into the urine.
  • SGLT-2 is a transporter responsible for reabsorption of excessive blood sugar in the kidney along with SGLT-1, and SGLT-2 plays most of the role. Therefore, when the SGLT-2 inhibitor inhibits the SGLT-2 transporter, the blood sugar discharged into the urine increases, and eventually the blood sugar decreases and furthermore, the calories contained in the blood sugar are discharged, resulting in a weight loss effect.
  • One of the drugs developed as an SGLT-2 inhibitor that can be usefully used as a treatment for type 2 diabetes with such an effect is Empagliflozin, which is sold worldwide under the brand name Jardiance. have.
  • Empagliflozin is a material having the following structure, and was first disclosed in WO 2005/092877.
  • empagliflozin disclosed in International Publication No. WO 2005/092877 is an amorphous form that does not provide a crystalline form, has poor stability, and it is difficult to maintain a certain quality as a drug substance due to its low melting point and high hygroscopicity. There is a disadvantage that it is not useful pharmaceutical.
  • Co-crystallization is an inevitable method used to obtain stability or pharmaceutically easy properties, that is, properties that can be used as drug substance.
  • This method has a disadvantage in that the cost of production is increased because a copolymer for forming the co-crystal must be additionally used, and the economical efficiency is inevitably lowered because an additional process for forming the co-crystal and a decrease in the yield are inevitable.
  • the co-former used for co-crystal must be safe, there is a limit to the copolymer that can be used.
  • the present inventors solved the problem of the physicochemical properties of empagliflozin, that is, the stability as an amorphous form is poor, and it is difficult to maintain a certain quality as a drug substance due to its low melting point and high hygroscopicity, so that it is not useful in pharmaceutical terms.
  • a novel empagliflozin derivative having physicochemical properties that is useful as an SGLT-2 inhibitor, has a relatively high melting point, low hygroscopicity, and excellent storage stability than empagliflozin has been prepared and reached the present invention. .
  • the present invention solves the problem of empagliflozin crystal, which has a disadvantage that it is not useful in a pharmaceutical form because it is difficult to maintain a certain quality as a drug substance due to its low melting point and high hygroscopicity, and has a low melting point and high hygroscopicity.
  • -2 To provide a novel empagliflozin derivative, which is an SGLT-2 inhibitor, which is useful as an inhibitor, has a relatively high melting point, low hygroscopicity, and has excellent storage stability, and is suitable for formulation.
  • the present invention provides a novel empagliflozin derivative represented by Formula 1 below.
  • X is carbon or phosphorus
  • R is hydrogen; C 1 ⁇ C 6 straight or branched chain alkyl unsubstituted or substituted with hydroxy, morpholinyl or phenyl; C 1 ⁇ C 6 linear or branched alkenyl substituted with phenyl; C 1 ⁇ C 6 straight or branched alkoxy substituted with morpholinyl; Aryl substituted with hydroxy; C 1 ⁇ C 6 straight or branched chain alkyl or aryl substituted with amine or pyrrolidine or piperidine; C 1 ⁇ C 6 straight or branched chain alkyl or aryl substituted with pyridine; CO-C(O)-R 1 or COR 1 , R′ is hydrogen, n is 0, and R 1 is C 1 to C 6 straight or branched chain alkyl,
  • Formula 1 in the present invention may have one or more polymorphs and may include hydrates.
  • the present invention provides a manufacturing method for preparing the formula (1).
  • the novel empagliflozin derivative of Formula 1 uses the following Formulas 2 and 3 as starting materials. Using this material, a new compound represented by Formula 6 was prepared through the intermediates represented by Formula 4 and Formula 5, and the compound represented by Formula 7 was prepared with this new compound, and then the hydroxy protecting group was deprotected. A novel empagliflozin derivative of the present invention is prepared.
  • the compound of Formula 4 in the present invention can be prepared through a reaction using n-butyllithium in toluene and tetrahydrofuran solvent at -65°C using the compound of Formula 2 and Formula 3
  • the compound of Formula 5 may be prepared by using the compound of Formula 4 under room temperature conditions in acetonitrile and dichloromethane solvents with triisopropylsilane and trifluoroborane etherate.
  • the compound of Formula 6 may be prepared by deprotecting the t-butyldiphenylsilyl protecting group by using an acid selected from hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid in a tetrahydrofuran solvent under a tetrahydrofuran solvent.
  • the compound of 7 can be prepared by using the compound of formula 6 using various kinds of acids or esters.
  • the acid used to prepare Formula 7 in the above scheme is acetoxy acetic acid chloride, acetoxy acetic acid, acetoxy acetic anhydride, acetoxy acetic acid nonyl ester, glycolic acid, glycolic anhydride, glycolic acid chloride, glycolic acid methyl ester, pivalic acid, Pivalic acid ethyl ester, pivalic acid methyl ester, pivalic acid chloride, formic acid, formic acid chloride, formic acid ethyl ester, formic acid methyl ester, formic anhydride, nicotinic acid, nicotinic acid chloride, phosphoric acid, dimethylaminocarboxylic acid, dimethylaminocarboxylic acid chloride, 1,4'-bipiperidine-1'-carboxylic acid, 1,4'-bipiperidine-1'-carboxylic acid chloride, L-proline, L-alanine, L-valine, L-pheny
  • the present invention reacts the compound of Formula 2 with the compound of Formula 3 to sequentially prepare the compound of Formula 4, the compound of Formula 5, the compound of Formula 6, and the compound of Formula 7, and then a reaction of deprotecting the hydroxy protecting group of the compound of Formula 7 Through this, a novel empagliflozin derivative of the present invention can be prepared.
  • the present invention provides a novel empagliflozin derivative, which is useful as an SGLT-2 inhibitor, has a relatively high melting point, low hygroscopicity, and excellent storage stability, which is suitable for formulation. In addition, it is suitable for industrial production because it can be manufactured with an economical manufacturing process and high yield.
  • Step 1 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(3-((benzyloxy)(4-(((R)-tetrahydrofuran-3- Preparation of yl)oxy)phenyl)methyl)-4-chlorophenyl)-6-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-ol
  • Step 2 tert-butyldimethyl(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)) Preparation of -tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methoxy)silane
  • Step 3 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol
  • Step 4 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl formate
  • step 3 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4) -(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol 1g was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and a solution was added and stirred at room temperature to react .
  • Step 5 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl formate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 500 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl 2-acetoxyacetate
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl 2-acetoxyacetate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 400 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl acetate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 400 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl 2-hydroxyacetate
  • Example 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4 5 g of -chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol was dissolved in 30 mL of dichloromethane and added . Pyridine (1.8 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 11 hours to prepare a mixture.
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl 2-hydroxyacetate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 400 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 2-oxo-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-((( Preparation of R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methoxy)ethylpivalate
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl 2-(tert-butoxy)acetate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 250 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl nicotinate
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl nicotinate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 300 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl dimethylcarbamate
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl dimethyl carbamate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 200 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl [1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
  • Step 3 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl [1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 400 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl decanoate
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl decanoate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 200 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes to react.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl dihydrogen phosphate
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, and layered. The organic layer was separated, filtered with a sodium sulfate pad, and the organic layer was concentrated under reduced pressure at 40°C to obtain a mixture containing the title compound.
  • Step 2 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl dihydrogen phosphate trihydrate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 470 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from methanol and isopropyl ether to obtain the title compound.
  • Step 1 1-(tert-butyl) 2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4- Preparation of (((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl (R)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • Step 2 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl D-prolinate
  • Step 3 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl D-prolinate
  • D-prolinate 1g was reacted with stirring at room temperature in a mixed solution of 20 ml of ethyl acetate and 2.8 ml of 1,2-dichlorobenzene. After the reaction solution was purged with nitrogen, 600 mg of 10% palladium carbon was added to the reaction solution, and hydrogen gas was bubbled.
  • reaction solution was purged with nitrogen, 310 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl (tert-butoxycarbonyl)-L-alaninate
  • Step 2 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl L-alaninate
  • Step 3 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • Step 3 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • reaction solution was purged with nitrogen, 250 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl (tert-butoxycarbonyl)-L-valinate
  • Step 2 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl L-valinate
  • Step 3 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3
  • ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl L-valinate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 280 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl (tert-butoxycarbonyl)-L-phenylalaninate
  • Step 2 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran- Preparation of 3-yl)oxy)benzyl)phenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl L-phenylalaninate
  • Step 3 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-chloro-3-(4-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-3 Preparation of ,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl L-phenylalaninate
  • reaction solution was purged with nitrogen, 350 mg of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered through a pad of diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the empagliflozin derivative prepared in the present invention has a high DSC peak temperature and crystallinity, so it has a relatively high melting point, low hygroscopicity, and excellent storage stability than empagliflozin, which is very suitable for formulation.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규의 엠파글리플로진 유도체에 관한 것으로서, 상기 신규 화합물은 SGLT-2 억제제로 유용하다. 또한, 본 발명에 의한 신규의 엠파글리플로진 유도체는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물인 엠파글리플로진 보다 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 우수한 보존 안정성을 보여 제제화에 매우 적합하다.

Description

SGLT-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체
본 발명은 SGLT-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체에 관한 것이다.
당뇨병은 전세계 수백만 명의 환자가 고통 받고 있는 만성 대사질환으로서, 인슐린 부족이나 인슐린에 대한 세포 저항이 원인이 되어 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당이 지속됨에 따라 대사상의 변화가 초래된다. 이런 당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되는데 이 중 제2형 당뇨병이 혈당을 낮추는 역할을 하는 인슐린의 기능이 떨어져 발생하는 인슐린 저항성(insulin resistance)에 의해 발병한다. 인슐린 작용이 저하되면 과다한 당을 섭취하였을 때 일정한 혈당 수준을 유지하는 내당능력이 감소하므로 혈당이 높아지고 따라서 당을 소변으로 배설하는 포도당 낭비 현상을 보인다.
한편, SGLT-2는 SGLT-1과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송체를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생하게 된다. 이와 같은 작용효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 엠파글리플로진이며(Empagliflozin) 이며, 자디앙(Jardiance)이라는 상품명으로 전세계에서 판매되고 있다.
엠파글리플로진은 하기의 구조를 가지는 물질로서, 국제공개특허공보 WO 2005/092877호에서 최초로 개시된 바 있다.
Figure PCTKR2020007019-appb-img-000001
그러나, 국제공개특허공보 WO 2005/092877호에 개시된 엠파글리플로진은 결정형을 제공하지 않는 무정형의 형태로서, 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2006/117359호에는 엠파글리플로진의 결정형 형태가 개시되어 있다. 그러나 이 결정형은 상기 엠파글리플로진의 원료의약품으로서의 문제점을 해결하기 위해서 무정형의 엠파글리플로진을 결정화하는 추가공정을 포함하여 제조 시에 장시간의 결정형 제조공정이 필요하거나 또는 생성된 결정의 장시간 건조공정이 필요하며 수율은 약 67%로 경제성이 낮은 문제점이 있다. 또한 생성된 결정은 침상형(Needle type)의 구조로 알려져 있으며 이런 침상형의 원료의약품은 유동성이 좋지 않아 제제화하는데 어려움이 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2017/203457, WO 2016/131431, WO 2017/046730, WO 2016/131431, WO 2017/046730, WO 2017/141202, WO 2017/130217 및 미국출원공개공보 2017/0247356에서는 새로운 엠파글리플로진 공결정 형태가 개시되어 있다. 공결정은 안정성 또는 제제학적으로 용이한 특성, 즉 원료의약품으로 사용될 수 있는 특성을 갖추기 위해 사용되는 부득이한 방법이다. 이 방법은 공결정을 형성하는 코포머를 추가로 사용해야 하기 때문에 생산비용이 증가하며 또한 공결정 형성을 위한 추가공정과 수율의 감소가 필연적이라서 경제성이 낮아질 수 밖에 없는 단점이 있다. 또한 공결정에 사용되는 코포머(co-former)가 안전해야 하기 때문에 사용될 수 있는 코포머에는 한계가 있다.
이에 본 발명자들은 엠파글리플로진의 물리화학적 성상의 문제점, 즉 무정형의 형태로서 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 문제점을 해결하기 위해 노력한 끝에 SGLT-2 억제제로 유용하며, 엠파글리플로진보다 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 보존안정성이 우수한 물리화학적 특성을 가진 신규 엠파글리플로진 유도체를 제조하고 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 무정형의 형태로서 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있는 엠파글리플로진 결정의 문제점을 해결하고, SGLT-2 억제제로 유용하며, 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 보존안정성이 우수한 물리화학적 특성을 가져 제제화에 적합한 SGLT-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체를 제공하는 것이다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 엠파글리플로진 유도체를 제공한다.
<화학식 1>
[규칙 제91조에 의한 정정 02.07.2020]
Figure WO-DOC-CHEMICAL-1
상기 식에서, X는 탄소 또는 인이고,
X가 탄소인 경우, R은 수소; 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 모르포리닐 또는 페닐로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 페닐로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; 모르포리닐로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; 하이드록시로 치환된 아릴; 아민 또는 피롤리딘 또는 피페리딘으로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴; 피리딘으로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴; CO-C(O)-R 1 또는 C-O-R 1, R′는 수소, n은 0이고, R 1은 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,
X가 인인 경우, R 및 R′는 하이드록시, n은 3이다.
본 발명에서의 상기 화학식 1은 하나 이상의 결정다형을 가질 수 있으며 수화물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1을 제조하는 제조방법을 제공한다. 화학식 1의 신규 엠파글리플로진 유도체는 하기 화학식 2와 화학식 3을 출발물질로 이용한다. 이 물질을 이용하여 화학식 4와 화학식 5로 표시되는 중간물질을 거쳐 화학식 6으로 표시되는 신규 화합물을 만들고 이 신규화합물로 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조한 후 히드록시 보호기를 탈보호기 시키는 반응을 거쳐본 발명의 신규 엠파글리플로진 유도체를 제조한다.
<화학식 2>
Figure PCTKR2020007019-appb-img-000003
<화학식 3>
Figure PCTKR2020007019-appb-img-000004
<화학식 4>
Figure PCTKR2020007019-appb-img-000005
<화학식 5>
Figure PCTKR2020007019-appb-img-000006
<화학식 6>
Figure PCTKR2020007019-appb-img-000007
<화학식 7>
Figure PCTKR2020007019-appb-img-000008
하기 반응식 1에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규 엠파글리플로진 유도체 제조방법을 나타내었다.
<반응식 1>
[규칙 제91조에 의한 정정 02.07.2020]　
Figure WO-DOC-PAGE-5
상기 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 화학식 4의 화합물은 화학식 2와 화학식 3의 화합물을 사용하여 -65℃ 에서 톨루엔 및 테트라하이드로 퓨란 용매하에서 n-부틸리튬을 사용한 반응을 통해 제조할 수 있고, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 아세토니트릴 및 디클로로메탄 용매 하의 상온조건에서 트리이소프로필실란과 트리플루오로보란 에테레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 테트라하이드로퓨란 용매하에서 상온 조건에서 염산, p-톨루엔술폰산 중에서 선택되는 산을 사용하여 t-부틸디페닐실릴 보호기를 탈보호화 하여 제조할 수 있고, 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물을 다양한 종류의 산 또는 에스테르를 사용하여 제조할 수 있다.
상기 반응식에서 화학식 7을 제조하는데 사용되는 산은 아세톡시 아세트산 염화물, 아세톡시 아세트산, 아세톡시 아세트산 무수물, 아세톡시 아세트산 노닐 에스테르, 글리콜산, 글리콜산 무수물, 글리콜산 염화물, 글리콜산 메틸에스테르, 피발릭산, 피발릭산 에틸에스테르, 피발릭산 메틸에스테르, 피발릴산 염화물, 개미산, 개미산 염화물, 개미산 에틸에스테르, 개미산 메틸에스테르, 개미산 무수물, 니코틴산, 니코틴산 염화물, 인산, 디메틸아미노카르복실산, 디메틸아미노카르복실산 염화물, 1,4'-비피페리딘-1'-카르복실산, 1,4'-비피페리딘-1'-카르복실산 염화물, L-프롤린, L-알라닌, L-발린, L-페닐알라닌관 같은 아미노산, 산 염화물 또는 산 무수물 일 수 있다.
그러므로 본 발명은 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물을 반응시켜, 화학식 4 화합물, 화학식 5 화합물, 화학식 6 화합물 및 화학식 7 화합물을 순차적으로 제조한 후, 화학식 7 화합물의 히드록시 보호기를 탈보호기 시키는 반응을 거쳐본 발명의 신규 엠파글리플로진 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명은 신규 엠파글리플로진 유도체를 제공하는 것으로서, SGLT-2 억제제로 유용하고, 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 우수한 보존안정성을 보여 제제화에 적합하다. 또한, 경제적인 제조공정과 높은 수율로 제조할 수 있어 공업적 생산에 적합하다.
도 1은 실시예 1의 단계 3 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 5의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 6의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 7의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 8의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 9의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 10의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 11의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 12의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 실시예 13의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 실시예 14의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포르메이트의 제조
단계 1 : (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(3-((벤질옥시)(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올의 제조
(3R)-3-(4-((벤질옥시)(5-브로모-2-클로로페닐)메틸)페녹시)테트라히드로퓨란 4.9g, 톨루엔 49mL 및 테트라히드로퓨란 12.25mL을 교반하였다. 반응 온도를 -65℃로 냉각 후 2.5M n-부틸리튬 4.53mL을 서서히 투입하고 2시간 교반하여 반응액을 제조하였다. 별도로 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올 5.8g 및 톨루엔 58mL을 넣고 교반하였다. 반응 온도를 -65℃로 냉각 후 상기 반응액을 서서히 투입하였다. 반응 온도를 0℃로 자연스럽게 올리면서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트 100mL로 추출 후 상수 100mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 100mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
단계 2 : tert-부틸디메틸(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(3-((벤질옥시)(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올 25.8g, 아세토니트릴 193.5mL 및 디클로로메탄 64.5mL을 가하고 상온에서 교반하였다. 반응 온도를 -40℃로 냉각한 다음 트리이소프로필실란 4.9g, 트리플루오로보란 에테레이트 4.4g을 차례로 투입하였다. 온도를 유지하며 1.5시간 교반한 다음 0℃로 자연스럽게 승온하며 2시간 교반하였다. 디클로로메탄 200mL로 추출 후 상수 200mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 200mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
단계 3 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올의 제조
상기 단계 2에서 제조된 tert-부틸디메틸(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란190mg 및 테트라히드로퓨란 3mL을 투입 교반하였다. p-톨루엔술폰산 45mg를 투입한 다음 상온에서 20시간 교반하였다. 에틸아세테이트 100mL로 추출 후 상수 100mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 100mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 7.26-7.36 (m, 11H), 7.17-7.22 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.87-4.92 (m, 3H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.92-3.97 (m, 4H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.69 (dd, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.43 (t, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H)
단계 4 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포르메이트의 제조
아세트산무수물 650uL를 0℃로 냉각하였다. 여기에 포름산 260uL을 적가하고 60℃에서 2시간 교반하여 용액을 제조하였다. 이 용액을 0℃로 냉각 후 별도로 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 디클로로메탄 10ml으로 용해시킨 용액을 넣고 상온에서 교반하며 반응시켰다. 반응 완료 후 반응액을 상수로 세척하였다. 유기층 분리 후 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(EA : Hex = 1 : 3)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포르메이트의 제조
에틸아세테이트 20ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포르메이트 1g를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 550mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 500mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.86-4.89 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.59-3.89 (m, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.84 (t, 1H), 2.11-2.18 (m, 2H)
<실시예 2> ( (2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 디클로로메탄 10ml으로 용해시켜 용액을 제조하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각 후 아세톡시아세틸클로라이드 5.35mL을 투입하였다. 여기에 피리딘 5.1mL을 적가한 후 상온에서 4시간 교반하였다. 포화 시트르산수용액 (40mL)을 투입하여 세척 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 상수 및 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=4:1, MC : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트의 제조
에틸아세테이트 20ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트 1g를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 450mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 400mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 7.34 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.03-4.08 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.37 (t, 1H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)
<실시예 3> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 5g에 테트라히드로퓨란 50mL을 가하여 용해시키고, 아세틸클로라이드 0.71mL를 적가하였다. 피리딘 1.6mL 적가 후 상온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 시트르산수용액을 가하여 교반 후 층분리 하였다. 유기층을 상수 및 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트의 제조
에틸아세테이트 20ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 1g를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 450mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 400mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 7.37 (d, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 5H)
<실시예 4> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-히드록시아세테이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-히드록시아세테이트의 제조
글리콜산 3g에 디클로로메탄 30mL 및 디이소프로필에틸아민 13.6mL을 가하였다. 0℃로 냉각하여 Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 11.36mL를 적가한 후 상온에서 18시간 교반하여 혼합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 시트르산수용액을 가하여 교반 후 층분리하였다. 유기층을 상수 및 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA : Hexane = 1 : 3)로 정제하여 수득된 화합물을 디클로로메탄30mL으로 용해 후 -15℃로 냉각하였다. 옥살릴클로라이드 1.9mL 및 디메틸포름아미드 촉매량을 가한 후 30분간 교반하였다. 상온으로 승온하여 2시간 교반하고, 여기에 별도로 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 5g을 디클로로메탄 30mL으로 용해시켜 투입하였다. 피리딘(1.8mL)을 적가 후 상온에서 11시간 교반하여 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 감압농축 후 에틸아세테이트 및 포화 시트르산 수용액을 가하여 교반하였다. 층분리 후 유기층을 상수 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 수득된 화합물을 테트라하이드로퓨란(11mL)에 용해 후 1M 테트라뷰틸암모늄플로라이드 7.38mL, 아세트산 0.42mL 혼합물을 적가하였다. 상온에서 2시간 교반 후 반응 혼합물을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-히드록시아세테이트의 제조
에틸아세테이트 20ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-히드록시아세테이트 1g를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 550mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 400mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 7.30 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.84 (br, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 3.81-4.04 (m, 6H), 3.65 (t, 1H), 3.55-3.56 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 2.11-2.14 (m, 2H)
<실시예 5> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-(tert-부톡시)아세테이트의 제조
단계 1 : 2-oxo-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)meth옥시)에틸피발레이트의 제조
2-(피발로일옥시)아세트산 1.78g을 디클로로메탄 30mL으로 용해 후 -15℃로 냉각하였다. 옥살릴클로라이드0.94mL 및 디메틸포름아미드 촉매량을 가한 후 30분간 교반하였다. 상온으로 승온하여 2시간 교반하고, 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 5g을 테트라하이드로퓨란 50mL으로 용해하여 투입하였다. 피리딘(1.8mL)을 적가 후 상온에서 11시간 교반하였다. 농축 후 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-(tert-부톡시)아세테이트의 제조
에틸아세테이트 15ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 2-oxo-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)meth옥시)에틸 피발레이트 750mg를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 200mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 250mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 7.35 (d, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.85-4.86 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.38 (t, 1H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 9H)
<실시예 6> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 니코티네이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 니코티네이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 3g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml으로 상온에서 교반하고, 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 3.2g와 히드록시벤조트리아졸 2.25g, 디이소프로필에틸아민 3.5ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 에틸아세테이트 40ml로 희석하고 상수 40ml로 세척하였다. 유기층 분리 후 포화 암모늄클로라이드 수용액 40ml로 세척하였다. 유기층을 상수 및 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 니코티네이트의 제조
에틸아세테이트 10ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 니코티네이트 650mg를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 150mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 300mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.80-4.81 (br, 1H), 4.02-4.07 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 5H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.65 (br, 3H), 3.44 (t, 1H), 2.10-2.14 (m, 2H)
<실시예 7> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디메틸 카르바메이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디메틸카르바메이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 5g을 디클로로메탄 50ml으로 상온에서 교반하고, 여기에 피리딘 4.5ml, 디메틸카르보닐클로라이드 4.1ml를 순차적으로 적가하고, 60℃에서 철야로 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 상수 40ml로 세척하였다. 유기층 분리 후 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디메틸 카르바메이트의 제조
에틸아세테이트 20ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디메틸 카르바메이트 1.1g를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 550mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 200mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 7.35 (d, 1H), 7.19-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.93-4.15 (m, 8H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.36 (td, 1H), 2.87-2.93 (m, 6H), 2.10-2.19 (m, 2H)
<실시예 8> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 [1,4’-비피페리딘]-1’-카르복실레이트의 제조
단계 1 : [1,4’-비피페리딘]-1’-카르보닐 클로라이드의 제조
4-피페리디노피페리딘 6g을 디클로로메탄 60ml으로 상온 교반하여 용해시켰다. 별도로 트리포스겐 4.94g을 디클로로메탄 60mL으로 용해시키고, 상기 용액에 상온에서 적가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 농축물에 아세토니트릴 60ml 투입 후 70℃에서 감압 농축하였다. 농축물을 상온 냉각 후 디클로로메탄 60ml에 희석한 후 탄산칼륨 9g을 넣고 2시간 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물에 n-헥산을 서서히 투입하며 교반하여 결정화하였다. 1시간 교반 후 반응물을 여과하고 n-헥산으로 세척하였다. 여과된 고체를 40℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 [1,4'-비피페리딘]-1’-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1.5g을 디클로로메탄 20ml으로 상온에서 교반하며 용해시키고, 피리딘 2.8ml 투입 후 단계 1에서 제조한 [1,4’-비피페리딘]-1’-카르보닐 클로라이드(3.07g)를 투입하였다. 반응부를 60℃에서 철야로 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 상수(40ml)로 세척하였다. 유기층 분리 후 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 [1,4’-비피페리딘]-1’-카르복실레이트의 제조
에틸아세테이트 15ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 [1,4'-비피페리딘]-1’-카르복실레이트 850mg를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 250mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 400mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CD3OD-d4) δ 7.34 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.96 (t, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.22 (d, 3H), 4.10 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.82-3.94 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.29-3.37 (m, 5H), 3.22 (br, 1H), 2.86 (br, 4H), 2.19-2.24 (m, 1H), 1.68-2.08 (br, 8H), 1.50 (br, 3H)
<실시예 9> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 데카노에이트의제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 데카노에이트의 제조
데칸산 290mg을 디클로로메탄 20ml으로 녹인 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 320mg과 디메틸아미노피리딘 50mg을 넣어 상온에서 교반하여 용액을 제조하였다. 이 용액에 별도로 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 디클로로메탄 10ml으로 용해시킨 용액을 넣고 상온에서 교반하며 반응시켰다. 반응 완료 후 반응액을 상수로 세척하였다. 유기층 분리 후 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(EA : Hex = 1 : 3)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 데카노에이트의 제조
에틸아세테이트 20ml에 1,2-디클로로벤젠 1.85ml와 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 데카노에이트 900mg를 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 450mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 200mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하며 반응시켰다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ 7.37 (d, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.94-4.01 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.34-2.38 (m, 3H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 12H), 0.88 (t, 3H)
<실시예 10> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 삼수화물의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디히드로겐 포스페이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 테트라히드로퓨란 20ml으로 용해시키고 트리에틸아민 590uL를 넣어 용액을 제조하고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 별도로 염화포스포릴 390ul에 테트라히드로퓨란 1ml를 넣어 희석시킨 용액을 적가하였다. 4일간 교반한 후 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 후 상수로 세척하고 층분리 하였다. 유기층 분리 후 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하여 표제 화합물이 포함된 혼합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 삼수화물의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 1.5g를 에틸아세테이트60ml 및 1,2-디클로로벤젠4.2ml 혼합용액에 넣어 반응시키고 0℃로 냉각하였다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 550mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 470mg을 넣고 0℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 메탄올과 이소프로필에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl 3-d) δ7.25-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.11 (t, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.79-3.94 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H)
<실시예 11> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 D-프롤리네이트의 제조
단계 1 : 1-(tert-부틸) 2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (R)-피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 N-(tert-부틸)-D-프롤린 450mg 및 디클로로메탄 20ml 혼합용액에서 상온 교반하며 반응시켰다. 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 320mg와 디메틸아미노피리딘 30mg을 넣고 24시간 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 D-프롤리네이트의 제조
1-(tert-부틸) 2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (R)-피롤리딘-1,2-디카복실레이트 1.2g을 디클로로메탄 24ml으로 상온에서 교반하며 용해시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 1.3ml을 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 후 상수로 세척하고 층분리 하였다. 유기층 분리 후 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 D-프롤리네이트의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 D-프롤리네이트 1g를 에틸아세테이트 20ml와 1,2-디클로로벤젠 2.8ml 혼합용액에서 상온 교반하며 반응시켰다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 600mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 310mg을 넣고 상온에서 30분 교반하였다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : IPA = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.35 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.37-4.41 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.86 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.28-3.32 ( m, 1H), 3.12-3.25 (m, 4H), 2.7-2.24 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H)
<실시예 12> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-알라니네이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 N-(tert-부틸)-L-알라닌 390mg과 디클로로메탄 20ml 혼합용액에서 상온에서 교반하며 반응시켰다. 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(320mg)와 디메틸아미노피리딘 30mg을 넣고 24시간 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L- 알라니네이트의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트 1g을 디클로로메탄 20ml으로 상온에서 교반하여 용해시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 1.1ml을 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 후 상수로 세척하고 층분리 하였다. 유기층 분리 후 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-알라니네이트의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L- 알라니네이트 800mg을 에틸아세테이트 16ml와 1,2-디클로로벤젠 2.3ml 혼합용액에서 상온 교반하며 반응시켰다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 480mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 250mg을 넣고 상온에서 30분 교반하였다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : IPA = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.05-4.07 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.86 (dd, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.31 (d, 3H)
<실시예 13> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-발리네이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 N-(tert-부틸)-L-발린 450mg과 디클로로메탄 20ml 혼합용액에서 상온에서 교반하며 반응시켰다. 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(320mg)와 디메틸아미노피리딘 30mg을 넣고 24시간 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-발리네이트의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 1.1g을 디클로로메탄 11ml으로 상온에서 교반하며 반응시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 1.1ml을 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 후 상수로 세척하고 층분리 하였다. 유기층 분리 후 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-발리네이트의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-발리네이트 900mg를 에틸아세테이트 9ml와 1,2-디클로로벤젠 2.5ml 혼합용액에서 상온 교반하며 반응시켰다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 540mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 280mg을 넣고 상온에서 30분 교반하였다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.86 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.12 (br, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 0.76 (dd, 3H)
<실시예 14> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트의 제조
단계 1 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니네이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 제조한 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 1g을 N-(tert-부틸)-페닐-L-알라닌 630mg과 디클로로메탄 20ml 혼합용액에서 상온 교반하며 반응시켰다. 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 370mg와 디메틸아미노피리딘 50mg을 넣고 24시간 환류 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니네이트 1.3g을 디클로로메탄 26ml으로 상온에서 교반하여 용해시켰다. 상기 용액에 트리플루오로아세트산 1.3ml을 넣고 상온에서 3시간 교반하면서 반응시켰다. 상기 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 후 상수로 세척하고 층분리 하였다. 유기층 분리 후 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트의 제조
((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 1.2g를 에틸아세테이트24ml와 1,2-디클로로벤젠2.5ml 혼합용액에서 상온 교반하며 반응시켰다. 반응액을 질소퍼징한 후 반응액에 10% 팔라듐탄소 550mg를 넣고 수소가스를 버블링하였다. 반응 완료 후 반응액을 질소퍼징한 후 탄산수소나트륨 350mg을 넣고 상온에서 30분 교반하였다. 반응액을 규조토 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(MC : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 5H), 7.07 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.28 (t, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 2H)
상기 본 발명에서 제조되는 엠파글리플로진 유도체는 DSC Peak 온도가 높고 결정성을 갖고 있어 엠파글리플로진 보다 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 우수한 보존 안정성을 보여 제제화에 매우 적합하다.
또한, 비글견을 사용한 약효 시험에서 엠파글리플로진과 동등한 약효를 보이는 물질이다.

Claims (3)

  1. [규칙 제91조에 의한 정정 02.07.2020]　
    하기 화학식 1의 신규 엠파글리플로진 유도체, 결정형 또는 수화물.
    <화학식 1>
    Figure WO-DOC-PAGE-23

    상기 식에서, X는 탄소 또는 인이고,
    X가 탄소인 경우, R은 수소; 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 모르포리닐 또는 페닐로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 페닐로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; 모르포리닐로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; 하이드록시로 치환된 아릴; 아민 또는 피롤리딘 또는 피페리딘으로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴; 피리딘으로 치환된 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴; CO-C(O)-R 1 또는 C-O-R 1, R′는 수소, n은 0이고, R 1은 C 1~C 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,
    X가 인인 경우, R 및 R′는 하이드록시, n은 3이다.
  2. 하기 화합물 중에서 선택되는 엠파글리플로진 유도체.
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포르메이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-히드록시아세테이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 2-(tert-부톡시)아세테이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 니코티네이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디메틸 카르바메이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 [1,4’-비피페리딘]-1’-카르복실레이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 데카노에이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 삼수화물;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 D-프롤리네이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-알라니네이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-발리네이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트.
  3. 제 2 항에 있어서, 화합물은 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((R)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 삼수화물임을 특징으로 하는 엠파글리플로진 유도체.
PCT/KR2020/007019 2019-05-30 2020-05-29 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체 WO2020242253A1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0064144 2019-05-30
KR20190064144 2019-05-30
KR10-2020-0064423 2020-05-28
KR1020200064423A KR20200138055A (ko) 2019-05-30 2020-05-28 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020242253A1 true WO2020242253A1 (ko) 2020-12-03

Family

ID=73552395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/007019 WO2020242253A1 (ko) 2019-05-30 2020-05-29 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020242253A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163425A (zh) * 2021-12-20 2022-03-11 江西天戌药业有限公司 一种恩格列净杂质的制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010102512A1 (zh) * 2009-03-12 2010-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20110077212A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
KR101174726B1 (ko) * 2004-03-16 2012-08-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
KR20140027250A (ko) * 2011-04-14 2014-03-06 노파르티스 아게 당뇨병의 치료를 위한 글리코시드 유도체 및 그의 용도
KR101378320B1 (ko) * 2005-05-10 2014-03-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법 및여기서의 중간체

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101174726B1 (ko) * 2004-03-16 2012-08-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
KR101378320B1 (ko) * 2005-05-10 2014-03-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법 및여기서의 중간체
WO2010102512A1 (zh) * 2009-03-12 2010-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20110077212A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
KR20140027250A (ko) * 2011-04-14 2014-03-06 노파르티스 아게 당뇨병의 치료를 위한 글리코시드 유도체 및 그의 용도

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114163425A (zh) * 2021-12-20 2022-03-11 江西天戌药业有限公司 一种恩格列净杂质的制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69820248T2 (de) Pyrrolidin-derivate die eine phospholipase-a2-hemmende wirkung haben
WO2021112538A1 (en) Glp-1 receptor agonist
US4595532A (en) N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones
WO2021194318A1 (en) Plk1 selective degradation inducing compound
WO2011071314A2 (en) Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms
CA2938703C (en) Substituted thiazole or oxazole p2x7 receptor antagonists
AU2006216289A1 (en) 1-(2H)-isoquinolone derivative
BR9608040B1 (pt) composto taxàide pentacÍclico.
US5547978A (en) Derivatives of pyrrolidin-2-ylcarbonylheterocyclic compounds
WO2023017442A1 (en) Novel plk1 degradation inducing compound
WO2020242253A1 (ko) Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체
EP3262025A1 (en) Novel intermediates for preparing dpp-iv inhibitors, preparing method thereof and preparing method of dpp-iv inhibitors using the same
WO2024205157A1 (en) Novel pyrrolidinium compounds having antagonistic activity against muscarinic receptors and use thereof
WO2012030106A2 (en) Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
JP2708117B2 (ja) Ｎ−アシル助剤を合成する方法
NZ249947A (en) Carbapenem derivatives, medicaments, and precursors
WO2010114292A2 (ko) 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 저해제 및 중간체의 개량된 제조방법
WO2021118003A1 (ko) 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
WO2018155970A1 (ko) Sglt-2 억제제인 신규 글루코스 유도체
WO2021201577A1 (en) Hmg-coa reductase degradation inducing compound
WO2022231242A1 (ko) Lrrk2 억제 활성을 갖는 인다졸 화합물
WO2023277587A1 (ko) N-아실 유도체의 제조방법, 조성물 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
WO2022225238A1 (ko) 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2022216097A1 (ko) 신규한 lrrk2 억제제
CN113166184B (zh) 用于制备环状二核苷酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20813419

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20813419

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1