KR101378320B1 - 글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법 및여기서의 중간체 - Google Patents

글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법 및여기서의 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 및 추가로 여기서 수득한 중간체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007088265235-pct00135
상기 화학식 I에서, R1 및 R3은 제1항에 따라 정의된다.
글루코피라노실, 벤질-벤젠 유도체, C-글루코시드, 아글리콘

Description

글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법 및 여기서의 중간체{Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein}
본 발명은 화학식 I의 글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007088265235-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R3은 하기에 정의된다.
추가로 본 발명은 글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법에서의 중간체 및 출발 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 중간체 및 출발 물질에 관한 것이다.
국제 특허 공보 제WO 2005/092877호에는 화학식
Figure 112007088265235-pct00002
의 글루코피라노실 치환된 벤젠 유도체가 기재되어 있고, 여기에 그룹 R1 내지 R6 및 R7a, R7b, R7c가 정의되어 있다. 이러한 화합물은 나트륨 의존성 글루코즈 공동 운반체 SGLT, 특히 SGLT2의 중요한 억제 효과를 갖는다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 화학식 I의 글루코피라노실 치환된 벤질-벤젠 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것이고; 특히 생성물을 높은 수율, 높은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 순도로 수득할 수 있고, 적은 기술적 비용 및 높은 시공간적 수율의 상업적 규모로 생성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 제조방법의 출발 물질의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 방법에서의 신규의 중간체 및 출발 물질에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 기재 및 하기의 기재로부터 직접적으로 당업자에게 명백할 것이다.
발명의 대상
제1양상에서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 화학식 II의 화합물에서 수소가 아닌 보호 그룹 R2가 절단, 특히 가수분해됨을 특징으로 한다.
화학식 I
Figure 112007088265235-pct00003
Figure 112007088265235-pct00004
상기 화학식 I 및 II에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 수소, (C1 -18-알킬)카보닐, (C1 -18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1 -3-알킬)-카보닐, 아릴-C1 -3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc를 나타내고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고; 이 때 하나 이상의 치환체 R2는 수소가 아니고;
R3은 수소를 나타내고;
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬을 나타내고, 이 때 알킬은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
상기 그룹의 정의에서 언급된 아릴 그룹은 L1에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이다.
제2양상에서 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 화학식 III의 화합물이 환원제와 반응함을 특징으로 한다.
화학식 II
Figure 112007088265235-pct00005
Figure 112007088265235-pct00006
상기 화학식 II 및 III에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3- 일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 수소, (C1 -18-알킬)카보닐, (C1 -18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1 -3-알킬)-카보닐, 아릴-C1 -3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc을 나타내고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고;
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬을 나타내고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
R'는 수소, C1 -6-알킬, (C1 -4-알킬)카보닐, (C1 -4-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C1 -3-알킬)-카보닐을 나타내고;
상기 그룹의 정의에서 언급된 아릴 그룹은 L1에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페틸 그룹이다.
제3양상에서 본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 이는 화학식 VI의 유기금속 화합물 또는 금속 교환화에 의해 수득된 이의 유도체(여기서, 화학식 VI의 화합물을 할로겐-금속 교환에 의해 또는 화학식 V의 할로겐-벤질벤젠 화합물 중의 탄소-할로겐 결합 내로의 금속의 삽입 및 임의의 후속적인 금속 교환화에 의해 수득할 수 있다)를 화학식 IV의 글루코노락톤에 첨가한 다음, 수득된 부가물을 산의 존재 하에서 물 또는 알코올 R'-OH(여기서, R'는 C1-6-알킬을 나타낸다)과 반응시키고, 임의로 물과의 반응에서 수득된 생성물(여기서, R'는 H를 나타낸다)을 아실화제와 후속적으로 반응시켜 화학식 III의 생성물(여기서, R'는 (C1-4-알킬)카보닐, (C1-4-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐을 나타낸다)로 전환시킴을 특징으로 한다.
화학식 III
Figure 112007088265235-pct00007
Figure 112007088265235-pct00008
Figure 112007088265235-pct00009
Figure 112007088265235-pct00010
상기 화학식 III, IV, V 및 VI에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc을 나타내고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고;
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬을 나타내고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
R'는 수소, C1 -6-알킬, (C1 -4-알킬)카보닐, (C1 -4-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1 -3-알킬)-카보닐을 나타내고,
상기 정의에서 언급된 아릴 그룹은 L1에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹을 의미하고,
M은 Li 또는 MgHal이고, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I을 나타내고;
X는 Br 또는 I를 나타낸다.
제4양상에서 본 발명은 화학식 XXXIII의 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 이는 화학식 XXX의 보호된 D-글루칼을 금속화시켜 화학식 XXXI의 금속화된 D-글루칼(여기서 M은 리튬 또는 마그네슘 잔기를 나타낸다)을 수득하고, 이를 임의로 금속 교환화시켜 화학식 XXXI의 금속화된 D-글루칼(여기서 M은 마그네슘, 아연, 인듐, 붕소, 주석, 규소 또는 크롬 잔기를 나타낸다)을 수득하고, 화학식 XXXI의 금속화되거나 금속 교환화된 D-글루칼을 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식 V의 아글리콘과 반응시켜 화학식 XXXII의 글루칼 유도체를 수득하고, 화학식 XXXII의 글루칼 유도체를, 글루칼 잔기의 이중 결합에 물을 첨가하여, 특히 이중 결합의 붕수소화 반응(hydroboration) 및 후속적인 탄소-붕소 결합의 분해, 또는 이중 결합의 에폭시화 또는 디하이드록실화 및 생성된 아노머(anomeric) 탄소-산소 결합의 후속적인 환원에 의해 화학식 XXXIII의 생성물로 전환시킴을 특징으로 한다.
화학식 V
Figure 112007088265235-pct00011
Figure 112007088265235-pct00012
Figure 112007088265235-pct00013
Figure 112011034354498-pct00136
Figure 112007088265235-pct00015
상기 화학식 V, XXX, XXXI, XXXII 및 XXXIII에서,
R1 및 R2는 상기 및 하기와 같이 정의되고,
X는 이탈 그룹을 나타낸다.
제5양상에서 본 발명은 화학식 XXXIII의 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 이는 화학식 XXX의 보호된 D-글루칼을 에폭시화하여 화학식 XXXIV의 상응하는 글루 칼옥사이드를 수득하고, 화학식 XXXIV의 글루칼옥사이드를 화학식 VI의 금속화된 아글리콘과 반응시켜 화학식 XXXIII의 생성물을 수득함을 특징으로 한다.
화학식 VI
Figure 112007088265235-pct00016
화학식 XXX
Figure 112007088265235-pct00017
화학식 XXXIII
Figure 112007088265235-pct00018
Figure 112007088265235-pct00019
상기 화학식 VI, XXX, XXXIII 및 XXXIV에서,
R1 및 R2 는 상기와 같이 정의되고;
M은 리튬, 마그네슘, 아연, 인듐, 알루미늄 또는 붕소 잔기를 나타낸다.
제6양상에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관한 것이고,
이는 화학식 XXXV의 글루코즈 유도체를 화학식 VI의 금속화된 아글리콘과 반응시켜 화학식 II의 생성물을 수득함을 특징으로 한다.
화학식 II
Figure 112007088265235-pct00020
화학식 VI
Figure 112007088265235-pct00021
Figure 112007088265235-pct00022
상기 화학식 II, VI 및 XXXV에서,
R1 및 R2 는 상기와 같이 정의되고;
Hal은 F, Cl, Br, C1 -3-알킬카보닐옥시, C1 -3-알킬옥시카보닐옥시 또는 C1 -3-알킬옥시를 나타내고;
M은 리튬, 마그네슘, 아연, 인듐, 알루미늄 또는 붕소 잔기를 나타낸다.
제7양상에서 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고,
이는 화학식 XII의 염화 벤조일 유도체, 또는 벤조일 무수물, 에스테르 또는 벤조니트릴과 같은 이의 유도체를 촉매의 존재 하에서 화학식 XXVII의 할로벤젠과 반응시켜 화학식 XXVI의 중간체 화합물을 수득하고, 화학식 XXVI의 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 R1-OH 또는 이의 음이온과, 바람직하게는 용매 또는 용매의 혼합물에서, 반응시켜 화학식 VII의 벤조페논 유도체를 수득하고, 화학식 VII의 벤조페논 유도체를 바람직하게는 용매 또는 용매의 혼합물에서, 루이스 산의 존재 하에서 환원제와 반응시켜 상기 정의된 화학식 V의 화합물을 제공함을 특징으로 한다.
화학식 V
Figure 112007088265235-pct00023
화학식 VII
Figure 112007088265235-pct00024
Figure 112007088265235-pct00025
Figure 112007088265235-pct00026
Figure 112007088265235-pct00027
상기 화학식 V, VII, XII, XXVI 및 XXVII에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
X는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고;
Z5은 불소, 염소 또는 요오드 원자를 나타낸다.
제8양상에서 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관한 것이고,
이는 화학식 V의 아글리콘을 본원의 제7양상에 따른 방법에 의해 수득하고, 화학식 V의 상기 할로겐-벤질벤젠 화합물을, 할로겐-금속 교환에 의해 또는 화학식 V의 할로겐-벤질벤젠 화합물 중의 탄소-할로겐 결합 내로의 금속의 삽입, 및 임의로 후속적인 금속 교환화에 의해 화학식 VI의 유기금속 화합물로 전환시키고, 당해 화학식 VI의 유기금속 화합물을 본원의 제3양상의 방법에 따라 화학식 IV의 글루코노락톤과 반응시켜 화학식 III의 중간체를 수득하고, 당해 화학식 III의 중간체를 본원의 제2양상에 따른 환원제와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
화학식 II
Figure 112007088265235-pct00028
화학식 III
Figure 112007088265235-pct00029
화학식 IV
Figure 112007088265235-pct00030
화학식 V
Figure 112007088265235-pct00031
화학식 VI
Figure 112007088265235-pct00032
상기 화학식 II, III, IV, V 및 VI에서,
M은 Li 또는 MgHal을 나타내고, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타내고;
R1, R2, R' 및 X는 상기와 같이 정의된다.
제9양상에서 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112007088265235-pct00033
상기 화학식 II에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
R2은 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc를 나타내고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고; 이 때 하나 이상의 치환체 R2는 수소를 나타내지 않고;
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬을 나타내고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
상기 그룹의 정의에서 언급된 아릴 그룹은 L1에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이다.
추가의 양상에서 본 발명은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112007088265235-pct00034
상기 화학식 III에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc을 나타내고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고;
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬을 나타내고, 이 때 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
R'는 수소, C1 -6-알킬, (C1 -4-알킬)카보닐, (C1 -4-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C1 -3-알킬)-카보닐을 나타내고;
상기 그룹의 정의에서 언급된 아릴 그룹은 L1에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이다.
추가의 양상에서 본 발명은 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VI
Figure 112007088265235-pct00035
상기 화학식 VI에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
M은 Li 또는 MgHal을 나타내고, 여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
추가의 양상에서 본 발명은 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
화학식 V
Figure 112007088265235-pct00036
상기 화학식 V에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
X는 Br 또는 I를 나타낸다.
추가의 양상에서 본 발명은 화학식 VII 또는 화학식 XIX의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VII
Figure 112007088265235-pct00037
Figure 112007088265235-pct00038
상기 화학식 VII 및 XIX에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
X는 Br 또는 I를 나타낸다.
추가의 양상에서 본 발명은 화학식 XXVI의 화합물에 관한 것이다.
화학식 XXVI
Figure 112007088265235-pct00039
상기 화학식 XXVI에서,
X는 Br 또는 I를 나타내고;
Z는 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1 -4-알킬-술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아릴-C1 -3-알킬-술포닐옥시, 디-(C1 -6-알킬옥시)-보로닐, 디하이드록시-보로닐, KF3B, NaF3B 또는 LiF3B를 나타내고;
용어 "아릴"은 상기와 같이 정의된다.
추가의 양상에서 본 발명은 화학식 XXXII의 화합물에 관한 것이다.
화학식 XXXII
Figure 112007088265235-pct00040
상기 화학식 XXXII에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc을 나타내고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬을 나타내고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고;
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
상기 그룹의 정의에서 아릴 그룹은 L1에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이다.
다른 언급이 없는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R1, R2, R3, R', Ra, Rb, Rc, L1, M, X 및 Z는 상기 및 하기에 정의된 바와 같다.
잔기, 치환체 또는 그룹이 한 화합물에 여러 개 존재하는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 화합물에서 하기의 그룹 및 치환체가 바람직하다:
R1은 바람직하게는 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 수소, 메틸카보닐, 에틸카보닐 또는 트리메틸실릴을 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필, 3급-부틸 또는 페닐; 가장 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
R'는 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법이 하기에 상세히 기술된다.
반응식 0은 화합물 II에 존재하는 수소 이외의 보호 그룹 R2의 제거를 통한 화합물 II의 화합물 I로의 전환을 나타내고, 여기서 R1, R2 및 R3는 상기와 같이 정의된다.
반응식 0: 보호 그룹의 제거를 통한 화학식 I의 C-글리코시드의 합성
Figure 112007088265235-pct00041
사용되는 아실 보호 그룹 R2는 예를 들어 수성 용매, 예를 들어 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물에서, 트리플루오로아세트산에서, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재 하에서 또는 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 염의 존재 하에서 가수분해적으로 절단되거나, 요오드트리메틸실란의 존재하에서, 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃의 온도에서 비양성자성으로 절단된다.
트리플루오로아세틸 그룹 R2는 바람직하게는 임의로 아세트산과 같은 용매의 존재 하에서 50 내지 120 ℃의 온도에서 염산과 같은 산으로 처리하거나, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매의 존재 하에서 0 내지 50 ℃의 온도에서 수산화 나트륨 용액으로 처리하여 절단시킨다.
사용되는 임의의 아세탈 또는 케탈 보호 그룹 R2는 예를 들어 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물, 예를 들어 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물에서, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재 하에서 가수분해적으로 절단되거나, 요오드트리메틸실란의 존재하에서, 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃의 온도에서 비양성자성으로 절단된다.
실릴 그룹 R2, 예를 들어 트리메틸실릴은 예를 들어 물, 수성 용매 혼합물, 또는 메탄올이나 에탄올과 같은 저급 알코올에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재 하에서 절단된다.
수성 또는 알코올성 용매에서, 예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산이 또한 적합하다. 유기 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄에서 제거하는 경우, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 시약을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹 R2는 수소화분해적으로, 예를 들어 팔라듐/활성탄과 같은 촉매의 존재 하에서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 적합한 용매에서, 임의로 염산과 같은 산을 0 내지 100 ℃에서, 바람직하게는 20 내지 60 ℃의 대기 온도에서, 1 내지 7 bar, 바람직하게는 3 내지 5 bar의 수소압에서 첨가하면서 수소를 사용하여 유리하게 절단된다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재 하에서 트리플루오로아세트산에서 절단된다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹 R2는 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나, 염화 메틸렌, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르와 같은 용매를 임의로 사용하여 요오도트리메틸실란으로 처리하여 절단된다.
화학식 II의 글루코즈 유도체를 화학식 III의 아노머 탄소-산소 결합의 환원에 의해 합성할 수 있다(반응식 1).
반응식 1: 화합물 III의 환원
Figure 112007088265235-pct00042
R' 및 R1은 상기와 같이 정의된다. R2는 상기와 같이 정의되고 예를 들어 수소, 아세틸, 피발로일, 벤조일, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트리알킬실릴, 벤질 또는 치환된 벤질을 나타낸다. 2개의 인접 그룹 R2가 서로 결합되어 연결 그룹을 형성하는 경우, 이는 바람직하게는 아세탈(예를 들어, 벤질리덴아세탈), 케탈( 예를 들어, 이소프로필리덴케탈), 또는 디옥산(예를 들어, 부틸렌 그룹의 2 및 3위치를 통해 피라노즈의 산소 원자에 연결된 2,3-디메톡시-부틸렌과의 배합물)을 형성시키는 에틸렌 그룹을 형성한다. 바람직한 R2는 수소 또는 트리-(C1 -3-알킬)실릴, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이다. R'는 바람직하게는 수소 또는 C1 -4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
루이스 산의 존재 하에서 또는 루이스 산 없이 환원제로 환원을 수행할 수 있다. 적합한 환원제에는 예를 들어 실란, 예를 들어 트리에틸실란, 트리프로필실란, 트리이소프로필실란 또는 디페닐실란, 수소화붕소 나트륨, 시아노수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 아연, 보란 착물, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄 또는 요오드화 사마륨이 포함된다. 적합한 루이스 산은 예를 들어 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 트리메틸실릴 트리플레이트, 티타늄 테트라클로라이드, 주석 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트, 구리(II) 트리플레이트 또는 요오드화 아연이고; 또는 적합한 루이스 산은 브뢴스테드 산, 예를 들어 염산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산이다. 환원제에 따라 환원을 루이스 산 없이 수행할 수 있다. 상기 반응은 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, 클로르포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 헥산, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올, 물 또는 이의 혼합물에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 환원제 및 임의적인 루이스 산을 고려하여 선택한다. 바람직한 반응 온도는 -80 ℃ 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게는 -30 내지 80 ℃이다.
특히 적합한 시약의 배합물 중 하나는 예를 들어 트리에틸실란 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트로 이루어져 있고, 이는 편리하게 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 이의 혼합물에서 -60 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 사용한다.
상기 환원은 바람직하게는 물의 존재 하에서, 특히 2000 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 1000 ppm 이하의 함량의 반응 혼합물 내의 물로 수행한다.
상술한 환원제에 추가하여, 수소를 목적하는 환원에 사용할 수 있다. 상기 전환은 예를 들어 활성탄 상의 팔라듐, 산화 팔라듐, 산화 백금 또는 레이니 니켈과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에서, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 물 또는 아세트산과 같은 용매 내에서 -40 ℃ 내지 100 ℃의 온도 및 1 내지 10 Torr의 수소압에서 수행할 수 있다.
화학식 III의 글루코즈 유도체를 목적하는 벤질벤젠 화합물을 유기금속 화합물의 형태로 반응시킴으로써 D-글루코노락톤 또는 이의 유도체로부터 합성할 수 있다(반응식 2a).
반응식 2a: 글루코노락톤에의 유기금속 화합물의 첨가
Figure 112007088265235-pct00043
반응식 2a 및 하기의 부분은 본 발명의 제3양상에 따른 방법의 바람직한 조건 및 양태를 기재한다.
벤질벤젠 VI의 그리냐드(Grignard) 또는 리튬 시약을 브롬화 또는 요오드화된 벤질벤젠 V으로부터 소위 할로겐-금속 교환 반응을 통해, 또는 금속을 탄소-할로겐 결합으로 삽입함으로써 제조할 수 있다. 상응하는 리튬 화합물 VI을 합성하기 위한 할로겐-금속 교환을 유기 금속 화합물, 예를 들어 n-, 2급- 또는 3급-부틸리튬으로 수행할 수 있다. 유기 금속 화합물의 바람직한 양은 약 1 내지 2 몰의 범주 내이고, 보다 바람직하게는 벤질벤젠 V에 대해 대략 등가의 몰수이다.
유사 마그네슘 화합물을 또한 금속화 과정을 가속시킬 수 있는 염화 리튬과 같은 부가적인 염이 없거나 이러한 염의 존재 하에서 염화 또는 브롬화 C3-4-알킬마그네슘과 같은 적합한 그리냐드 시약, 예를 들어 브롬화 또는 염화 이소프로필- 또는 2급-부틸마그네슘 또는 디이소프로필- 또는 디-2급-부틸마그네슘과의 할로겐-금속 교환에 의해 생성시킬 수 있다. 특정 금속 교환화 유기 마그네슘 화합물을 또한 적합한 전구체로부터 동일계 반응으로(in situ) 생성시킬 수 있다[참조: 예를 들어, Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399 및 Angew. Chem. 2006, 118, 165-169, 및 이에 인용된 참조]. 그리냐드 시약은 바람직하게는 벤질벤젠(V) 1몰 당 약 1 내지 5몰의 범주 내의 양으로 사용한다.
할로겐-금속 교환 반응을 바람직하게는 -100 ℃ 내지 40 ℃, 특히 바람직하게는 -80 ℃ 내지 10 ℃에서 수행한다. 할로겐-리튬 교환 반응에서의 보다 바람직한 온도 범주는 -80 ℃ 내지 -15 ℃이다.
바람직하게는 할로겐-금속 교환 반응을 비활성 용매 또는 이의 혼합물, 예를 들어 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, 헥산, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄 또는 이의 혼합물에서 수행한다. 특히 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 헥산 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
이에 따라 수득된 마그네슘 또는 리튬 유도체화된 화합물을 금속 염, 예를 들어 세륨 트리클로라이드, 염화 또는 브롬화 아연, 염화 또는 브롬화 인듐으로 임의로 금속 교환화시켜서 첨가에 적합한 대체 유기금속 화합물 VI을 형성할 수 있다.
또는, 유기금속 화합물 VI을 할로방향족 화합물 V의 탄소-할로겐 결합으로 금속을 삽입시켜서도 제조할 수 있다. 리튬 또는 마그네슘은 이러한 전환에 적합한 원소 금속이다. 상기 삽입은 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헥산, 디메틸술폭사이드 및 이의 혼합물과 같은 용매 내에서 -80 내지 100 ℃, 바람직하게는 -70 내지 40 ℃ 범주의 온도에서 이루어질 수 있다. 자발적 반응이 일어나지 않는 경우 1,2-디브로모메탄, 요오드, 트리메틸실릴클로라이드, 아세트산, 염산과의 처리 및/또는 초음파 처리(sonication)와 같은 금속의 선행 활성화가 필요할 것이다.
글루코노락톤 또는 이의 유도체 IV로의 유기금속 화합물(VI)의 첨가는 바람직하게는 -100 ℃ 내지 40 ℃, 특히 바람직하게는 -80 내지 -10 ℃의 온도에서, 비활성 용매 또는 이의 혼합물 내에서 수행되어 화학식 III의 화합물을 수득한다. 화합물 VI이 리튬유기 화합물인 경우, 첨가는 보다 더욱 바람직하게는 -80 내지 -20 ℃의 온도 범주에서 수행된다. 화합물 VI이 마그네슘유기 화합물인 경우 첨가 동안 특히 바람직한 온도는 -30 ℃ 내지 -15 ℃이다.
비활성 기체 대기 하에서의 실행이 바람직하지만 상술한 모든 반응을 대기 중에서 수행할 수 있다. 아르곤 및 질소가 바람직한 비활성 기체이다.
금속화 및/또는 커플링 반응을 높은 교환율을 가능하게 하는마이크로반응기 및/또는 마이크로믹서에서도 수행할 수 있고, 이는 예를 들어 WO 2004/076470에 기재된 방법과 유사하다.
적절하게 보호된 글루코노락톤 IV에의 금속화된 화합물 VI의 첨가에 적합한 용매는 예를 들어, 디에틸에테르, 톨루엔, 염화 메틸렌, 헥산, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물이다.
첨가 반응을 임의의 추가의 보조제 없이, 또는 예를 들어 느리게 반응하는 커플링 상대의 경우 유리할 수 있는 BF3*OEt2 또는 Me3SiCl와 같은 조촉매의 존재 하에서 수행할 수 있다[참조: M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994].
반응식 2a의 치환체 R2로 바람직한 것은 벤질, 치환된 벤질, 트리알킬실릴, 특히 바람직하게는 트리-(C1 -3-알킬)실릴, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 4-메톡시벤질 및 벤질이다. 2개의 인접 치환체 R2가 함께 연결된 경우, 이들 2개의 치환체는 바람직하게는 벤질리덴아세탈, 4-메톡시벤질리덴아세탈, 이소프로필케탈의 일부이거나 부탄의 2 및 3 위치가 피라노즈의 인접 산소 원자로 연결된 2,3-디메톡시-부틸렌과 디옥산을 구성한다. 그룹 R'는 바람직하게는 수소, C1 -4-알킬, C1 -4-알킬카보닐 또는 C1 -4-알킬옥시카보닐, 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
그룹 R'를 유기금속 화합물 VI 또는 이의 유도체를 글루코노락톤 IV으로 첨가한 후 도입한다. R'가 수소 또는 C1-4-알킬인 경우 반응 용액을 알코올, 특히 C1-4-알카놀, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 또는 물로, 예를 들어 아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산의 존재 하에서 처리한다. 알코올 또는 물과의 상기 반응을 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 특히 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 60 ℃ 범주의 온도에서 수행한다. R'를 도입시키면서, 보호 그룹 R2를 절단시켜 사용된 반응 조건 하에서 불안정한 경우 상응하는 양성자화된 화합물, 즉, R2가 H인 화합물 III을 생성시킬 수 있다. 예를 들어 보호 그룹(여기서, R2가 트리알킬실릴, 예를 들어 트리메틸실릴이다)은 대개 반응 용액을 알코올 및/또는 물로 산의 존재 하에서 처리할 때 절단되어 화합물 III(여기서, R2가 H를 나타낸다)이 수득된다.
R'를 또한 아노머 하이드록실 그룹을 예를 들어 요오드화 메틸, 황산 디메틸, 요오드화 에틸, 황산 디에틸, 염화 아세틸 또는 아세트산 무수물과 같은 적합한 친전자체와, 예를 들어 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 탄산 나트륨 또는 칼륨 또는 세슘, 수산화 나트륨 또는 칼륨 또는 세슘과 같은 염기의 존재 하에서 반응시켜 수소 화합물 III(R' = H)을 제조한 후 결합시킬 수 있다. 상기 하이드록실 그룹을 또한 예를 들어 수소화 나트륨으로 친전자체를 첨가하기 전에 탈양성자화시킬 수 있다.
반응식 2b: C-글루코시드의 합성 - 접근법 2
Figure 112007088265235-pct00044
반응식 2b 내에 기재된 접근법 2는 적절히 보호된 D-글루칼 XXX로 시작되는 C-글루코시드의 합성을 나타낸다[참조: Synlett 2004, pp. 1235-1238; Org. Lett. 2003, 5, pp. 405-2408 및 유사한 접근법에 대해 인용된 참조]. 보호된 D-글루칼 XXX는 금속화되어 D-글루칼 유도체 XXXI를 수득하고, 여기서 M은 리튬, 마그네슘, 아연, 인듐, 붕소, 주석, 규소 또는 크롬 잔기; 특히 리튬, 할로겐화 마그네슘, 할로겐화 아연, 할로겐화 인듐, 보론산, 보론산 에스테르를 나타낸다. 글루칼 XXX의 C-1에서의 금속화를 강염기로의 탈양성자화에 의해 수행할 수 있다. 글루칼을 탈양성자화시킬 수 있는 강염기는 리튬 염기, 예를 들어 n-부틸 리튬, 2급-부틸 리튬 또는 3급-부틸 리튬일 수 있다. 이에 따라 수득된 C-1 리튬화된 글루칼을 상응하는 C-1 금속화된 글루칼 유도체를 운반하는 상이한 친전자성 금속 공급원으로 금속 교환화할 수 있다. 아글리콘 잔기와 커플링시키는 후속적인 전환에 적합한 금속 종을 예를 들어, 리튬, 마그네슘, 아연, 인듐, 붕소, 주석, 규소 및 크롬으로부터 유도한다. 리튬으로부터 상술한 금속으로의 글루칼 화합물의 금속 교환화를 도입될 금속 종의 상응하는, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 할라이드, 술포네이트, 예를 들어 트리플루오로메탄술포네이트, 및 알콕사이드, 예를 들어 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드 및 이소프로폭사이드로 수행할 수 있다. 금속 교환화될 금속에 따라 금속은 상응하는 트리글루칼 인듐 또는 디클루칼 아연에서와 같은 하나 이상의 글루칼 잔기를 포함할 수 있다. 상응하는 모노글루칼 치환된 금속 유도체를 또한 사용가능하다. 강염기, 특히 리튬 염기로의 글루칼의 금속화는 바람직하게는 비활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 헥산 및 톨루엔에서 수행한다. 바람직한 온도는 -80 ℃ 내지 50 ℃의 범주이다. 금속 교환화를 동일한 온도 범주 내의 친전자성 금속 종에 따라 동일한 용매 내에서 수행할 수 있다. 금속 교환화에 사용가능한 친전자성 금속 종 중에서 트리알킬클로로스탄난(trialkylchlorostannane), 테트라클로로스탄난, 트리알킬클로로실란, 염화 또는 브롬화 트리알콕시클로로실릴, 삼염화 보론, 트리알킬 보레이트, 디알킬클로로보란, 삼염화 인듐, 염화, 트리플레이트 또는 브롬화 아연, 브롬화 또는 염화 마그네슘이 가장 적절하다. 이러한 선택은 사용가능한 금속 친전자체를 상술한 것으로 제한하지 않으나 사용될 수 있는 친전자체를 제공한다. 상기 및 하기에 기술된 반응에서 보호 그룹 R2는 바람직하게는 염기성 조건 하에서의 이들의 안정성의 관점에서, 특히 그룹 R2는 서로 독립적으로 -SiRaRbRc를 나타내고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb를 형성할 수 있고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 이소프로필을 나타낸다.
이에 따라 수득된 화학식 XXXI의 금속화된 글루칼 유도체는 아글리콘 V과 커플링될 수 있고, 여기서 그룹 X는 이탈 그룹을 나타내고, 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드, 예를 들어 트리플루오로메탄-술포네이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트 및 메실레이트, 클로로술포네이트, 술폰산과 같은 술포네이트 또는 이의 염, 하이드록시카보닐 또는 이의 염, 니트릴 및 디아조늄 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 커플링 반응은 바람직하게는 팔라듐, 구리, 철 및 니켈의 염, 착물 또는 원소 변형과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에서 수행한다. 착물은 반응 혼합물에 전이 금속을 첨가할 때 동일계에서 또는 그 이전에 형성될 수 있다. 전이 금속의 착물 내의 리간드는 예를 들어 트리아릴포스핀, 아릴디알킬-포스핀, 트리알킬포스핀, 포스파이트, 1,3-2치환된 디하이드로이미다졸륨 카벤, 1,3-2치환된 이미다졸륨 카벤 및 알켄일 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 비활성 유기 용매 또는 이의 혼합물에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 헥산, 톨루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 에틸 아세테이트, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 -80 ℃ 내지 180 ℃, 더욱 바람직하게는 -20 ℃ 내지 120 ℃에서 수행한다. 반응식 2b의 종결 합성 단계는 글루칼 잔기의 이중 결합 내로의 물의 형식적인 첨가이다. 이러한 과정은 예를 들어 탄소-보란 결합의 산화에 의해 상응하는 글루코즈 화합물로 전활될 수 있는 2-보론-2-데스옥시 글루코즈 유도체를 형성시키는 붕수소화 반응에 의해 수행할 수 있다. 붕수소화 반응에 적합한 보란은 예를 들어 보란 또는 에테르, 이의 티오에테르 또는 아민 부가물, 알킬보란 또는 디알킬보란 예를 들어, 헥실보란, 텍실보란, 디에틸보란 및 9-BBN, 피나콜보란, 카테콜보란, 할로 또는 디할로보란, 예를 들어 디클로로보란이다. 붕수소화 반응을 예를 들어 테트라하이드로푸란, 헥산, 사이클로헥산, 에테르, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄에서 수행할 수 있다. 바람직한 온도 범주는 -50 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 내지 50 ℃이다. 탄소-보란 결합의 산화성 분해를 과산화 수소, 과산화 3급-부틸 수소, 나트륨 퍼보레이트 및 트리알킬아민 N-산화물과 같은 산화제로 수행할 수 있다. 산화제에 따라 반응을 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 수행한다. 상기 반응을 바람직하게는 비활성 유기 용매 또는 이의 혼합물에서 수행한다. 바람직한 용매를 테트라하이드로푸란, 물, 알코올, 디옥산, 디메톡시에탄, 사이클로헥산, 헥산, 톨루엔, 디클로로메탄 및 이의 혼합물 중에서 선택한다. 바람직한 온도 범주는 -30 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 110 ℃이다. 이중 결합에 물을 첨가하기 위한 붕수소화 반응을 대신하는 것은 이중 결합의 에폭시화 또는 디하이드록실화 및 생성되는 아노머 탄소-산소 결합의 환원이다. 에폭시화를 위한 적합한 산화제는 예를 들어 디메틸디옥시란, 트리플루오르디메틸디옥시란, 3-클로로퍼옥시벤조산, 과산화 수소 및 전이 금속 촉매 존재하의 산소이다. 다른 적합한 산화제는 하나 이상의 케톤의 존재 하에서의 퍼옥소모노황산, 퍼옥소이황산 및 이의 염, 특히 케톤, 바람직하게는 아세톤과 배합된 화학식 2 KHSO5 × KHSO4 ×K2SO4 의 삼중염이고, 이는 예를 들어 OXONE®(상표 E.I. du Pont de Nemours) 및 CAROAT®(상표 Degussa, Peroxid-Chemie GmbH & Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049 Pullach, Germany) 라는 상표 명으로 시판된다. 디하이드록실화를 예를 들어 오스뮴 4산화물 및 디칼륨 오스뮴 4산화물로 바람직하게는 예를 들어 칼륨 헥사시아노-철산염, 수소과산화물 및 N-메틸모르폴린 N-산화물과 같은 보조 산화제(co-oxidant)의 존재 하에서 수행할 수 있고, 에폭시화로부터 생성되는 옥시란의 가수분해성 개환은 또한 디하이드록실화 생성물로 접근하도록 한다. 상기 산화를 비활성 유기 용매 또는 이의 혼합물, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 물, 알코올 및 이의 혼합물에서 수행할 수 있다. 바람직한 온도 범주는 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 50 ℃이다. 옥시란 또는 디하이드록실화 생성물의 아노머 탄소-산소 결합의 환원을 환원제, 예를 들어, 트리알킬실란, 예를 들어, 트리에틸실란, 수소화붕소, 예를 들어, 나트륨 수소화붕소 및 알루미늄 수소화붕소, 예를 들어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 수행할 수 있다. 환원제에 따라 루이스 산, 예를 들어, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 염화 아연, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리플레이트, 알킬-, 디알킬- 또는 알루미늄 할라이드, 구리 트리플레이트 및 브뢴스테드 산, 예를 들어, 염산, 아세트산, 알킬- 또는 아릴술폰산, 트리플루오로아세트산이 필요하거나 적어도 유리하다. 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에테르, 헥산이 바람직한 용매이다. 바람직한 온도 범주는 -80 ℃ 내지 120 ℃이다. 전이 금속 촉매, 예를 들어 탄소상의 팔라듐, 레이니-니켈 및 수산화 팔라듐과 배합된 수소를 또한 사용할 수 있다.
후속적으로, 화학식 XXXIII의 생성물을 절단, 특히 가수분해에 의해 화학식 I의 생성물로 전환시킬 수 있고, 보호 그룹 R2는 수소가 아니고, 유리하게는 상술한 방법을 사용한다.
반응식　2c:　C-글루코시드의 합성 - 접근법 3
Figure 112007088265235-pct00045
반응식 2c는 글루칼 XXX로부터 출발한 C-글루코시드로의 대체적인 접근법을 설명한다[참조: 예를 들어 Synlett 2003, pp. 870-872; Tetrahedron 2002, 58, pp. 1997-2009 및 유사한 접근법을 위해 여기에 인용된 참조].
적절한 산화제를 사용한 에폭시화는 글루칼 XXX를 상응하는 글루칼산화물 XXXIV로 전환시킨다. 이러한 전환을 위한 적절한 반응 조건은 이미 반응식 2b에 나타난 글루칼 XXXII의 유사한 전환에 대해 기술하였다. 여기에 기재된 산화제 중 분리되어 또는 제자리에서 생성된 디메틸디옥시란 및 트리플루오로디메틸디옥시란이 바람직하다. 상기 산화제를 예를 들어 하나 이상의 케톤의 존재 하에서의 퍼옥소모노황산 퍼모노디황산 및 이의 염, 특히 케톤, 바람직하게는 아세톤과 배합된 화학식 2 KHSO5 × KHSO4 ×K2SO4 의 삼중염(이는 예를 들어 OXONE®(상표 E.I. du Pont de Nemours) 및 CAROAT®(상표 Degussa, Peroxid-Chemie GmbH & Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049 Pullach, Germany) 라는 상표 명으로 시판된다)으로 수득할 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 -80 내지 0 ℃ 범주의 온도에서 비활성 유기 용매 또는 이의 혼합물에서 수행한다. 바람직한 용매를 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 헥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택한다. 상기 및 하기 기재된 반응에서 보호 그룹 R2는 바람직하게는 C1 -4-알킬카보닐, C1 -4-알킬옥시카보닐, 아릴메틸 및 RaRbRcSi로 이루어진 그룹으부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, Ra, Rb 및 Rc는 상기와 같이 정의된다.
계속되는 반응인 화학식 VI(여기서 M은 리튬, 마그네슘, 아연, 인듐, 알루미늄 또는 붕소 잔기를 나타낸다)의 금속화된 아글리콘으로의 에폭사이드의 개환이 목적하는 C-글루코시드를 제공한다. 이러한 전환에서 M은 바람직하게 리튬, 마그네슘 할라이드, 아연 할라이드, 인듐 할라이드, 알루미늄 할라이드, 디알킬알루미늄 할라이드 또는 보론산 화합물이다. 화합물 VI의 리튬 또는 마그네슘 유도체의 합성이 반응식 2a에 상술되어 있는 반면, 이러한 화합물의 대체 금속 종 중 하나로의 금속 교환화를 리튬화 글루칼의 반응식 2b에 나타난 동일한 금속 유도체로의 금속 교환화와 유사하게 수행할 수 있다. 에폭사이드 산화물 개환 반응은 보조제 없이 또는 전이 금속 염 또는 착물, 예를 들어 시안화 또는 할로겐화 구리의 존재하에서, 또는 루이스 산, 예를 들어, 붕소트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리메틸실릴-클로라이드 또는 트리플레이트의 존재 하에서 일어날 수 있다. 적합한 비활성 용매는 아세톤, 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 헥산 및 이의 혼합물일 수 있다. 바람직한 온도 범주는 -80 ℃ 내지 60 ℃이다.
후속적으로 화학식 XXXIII의 생성물을 절단, 특히 가수 분해에 의해 화학식 I의 생성물로 전달할 수 있고, 이 때 보호 그룹 R2는 수소가 아니고, 유리하게는 상술한 방법을 사용한다.
반응식　2d:　C-글루코시드의 합성 - 접근법 4
Figure 112007088265235-pct00046
아노머 탄소에 잠재적 이탈 그룹 Hal을 갖는 글루코즈 유도체 XXXV를 금속화된 아릴 아글리콘 VI과의 커플링을 위한 출발 물질로 사용할 수도 있다[참조: J. Carbohydr. Chem . 1994, 13, pp. 303-321 및 유사한 접근법을 위해 이에 인용된 참조]. 적합한 이탈 그룹 Hal은 할라이드, 알콕사이드, 아실 그룹, 예를 들어 카복실레이트 및 카보네이트; 특히 F, Cl, Br, C1 -3-알킬카보닐옥시, C1 -3-알킬옥시카보닐옥시 또는 C1 -3-알킬옥시, 예를 들어, Cl, Br, 메톡사이드, 아세테이트 및 탄산메틸일 수 있다. 아릴 부분에 결합된 적합한 금속 M은 예를 들어 리튬, 마그네슘, 예를 들어 마그네슘 할라이드, 아연, 예를 들어 아연 할라이드, 인듐, 예를 들어 인듐 디할라이드, 붕소 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르이다. 상응하는 할로겐화 방향족으로부터의 이러한 금속화된 아릴 화합물의 제조가 반응식 2c에 기술되어 있다. 상기 치환 반응을 추가의 루이스 산, 예를 들어, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리플레이트가 없이, 또는 이의 존재 하에서 사용되는 금속 종 및 글루코실 제공자에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 비활성 유기 용매 또는 이의 혼합물에서 수행한다. 바람직한 용매는 바람직하게는 필요한 금속화된 아클리콘, 글루코실 제공자 및 보조제에 따라 선택하고, 다음의 용매가 유리할 수 있다: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 헥산, 에테르, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 이의 혼합물. 커플링 반응은 통상적으로 -80 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 -60 ℃ 내지 60 ℃에서 수행한다. 상기 및 하기에 기술된 반응에서, 보호 그룹 R2는 바람직하게는 C1 -4-알킬카보닐, C1 -4-알킬옥시카보닐, 아릴메틸 및 RaRbRcSi로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, Ra, Rb 및 Rc는 상기와 같이 정의된다.
후속적으로 화학식 II의 생성물을 절단, 특히 가수 분해에 의해 화학식 I의 생성물로 전달할 수 있고, 이 때 보호 그룹 R2는 수소가 아니고, 유리하게는 상술한 방법을 사용한다.
할로방향족 화합물 V의 합성을 유기 화학에서의 표준 전환 또는 적어도 유기 합성에서 전문 문헌으로부터 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다[참조: inter alia J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 및 이에 인용된 문헌]. 하기에 기술된 합성 방법은 예시로서 이를 설명한다.
하기 반응식에서, 다른 언급이 없는 한,
X는 브롬 또는 요오드를 나타내고,
Alk은 C1 -4-알킬을 나타내고,
R은 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, CF3, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬을 나타내고, 여기서 아릴-그룹은 L1에 의해 단일 또는 다치환될 수 있고;
R1은 상기 정의와 같고;
L1은 상기 정의와 같다.
반응식 3은 벤조산 유도체 및 페닐알킬에테르 또는 금속화된 페닐알킬에테르로부터 제조할 수 있는 벤조페논 유도체 IX로부터 출발한 아글리콘 V의 합성을 나타낸다(반응식 5, 8 및 9 참조). 첫번째 단계는 중성, 산성 및 염기성 조건에서 이루어질 수 있는 화합물 IX의 에테르 잔기의 분해이다. 이러한 전환을 위한 적합한 산성 시약은 예를 들어 붕소 트리클로라이드 또는 트리브로마이드 또는 트리아이오다이드, 트리메틸실릴 아이오다이드, 염화 또는 브롬화 알루미늄, 브롬산, 염산, 염화 세슘, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메틸술폰산이고, 이는 친핵체, 예를 들어 할로겐화 금속, 예를 들어 요오드화 나트륨, 물, 알킬 티올, 티오아니솔 및 디알킬술파이드와 동시에 사용할 수 있고, 이탈하는 알킬 그룹을 수거(scavenge)할 수 있다. 사용되는 산에 따라, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 헥산, 아세트산 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매가 바람직하다. 추가의 용매가 없는 반응 또한 적합하다. 상기 반응을 -90 내지 150 ℃, 바람직하게는 -80 내지 50 ℃에서 수행한다. 중성 또는 염기성 조건 하의 분해를 금속 티올레이트, 예를 들어, 나트륨 술파이드, 나트륨 에탄티올레이트, 나트륨 트리메틸실릴티올레이트, 칼륨 티오페놀레이트, 시안화 나트륨 및 요오드화 리튬과, 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘, N-메틸-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 콜리딘 및 퀴놀린에서, 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 50 내지 180 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응식 3에 약술된 두 번째 단계는 화합물 VIII의 페놀성 산소에 잔기 R1을 결합시키는 것을 포함한다. 상기 전환을 종래의 친핵성 치환 반응으로서 염기성 조건 하에서 수행할 수 있다. 따라서, 페놀을 염기로 탈양성자화시켜 상응하는 페놀레이트를 형성한다. 적합한 염기는 예를 들어 그룹 I 또는 II 금속 염, 특히 탄산염, 수산화물, 알코올레이트, 예를 들어, 메톡사이드, 에톡사이드 또는 3급부톡사이드, 및 수소화 금속, 예를 들어 수소화 나트륨이다. 상기 반응을 용매 없이 뿐 아니라, 극성 및 비극성 용매, 바람직하게는 알코올 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 아세톤, 물, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 이의 혼합물에서 수행할 수 있다. 이어서 수득된 페놀레이트를 친전자체 R1과 20 내지 180 ℃, 바람직하게는 40 내지 120 ℃의 온도에서 반응시킨다. R1의 적합한 친전자체는 예를 들어 할라이드, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, 알킬술포네이트, 예를 들어, 메틸술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 아릴술포네이트, 예를 들어, 4-브로모페닐술포네이트, 4-메틸페닐술포네이트 또는 페닐술포네이트이다. R1을 페놀 VIII에 결합시키는 대체적인 접근법은 페놀 VIII를 적절한 위치의 C=C 이중 결합을 갖는 그룹 R1에 첨가하는 것이다. 상기 반응을 브뢴스테드 산, 예를 들어 트리플루오로-메탄술폰산, 염산, 황산 또는 전이 금속 촉매, 예를 들어 백금, 루테늄, 팔라듐 또는 금 염 또는 이의 착물의 존재 하에서 수행할 수 있고; 바람직한 염은 트리플레이트, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드이다[참조: 예를 들어 Cai-Guang Yang and Chuang He; J. Am Chem. Soc. 2005, 127, 및 이에 인용된 참조]. 첨가에 가장 적합한 용매는 사용되는 산 또는 전이 금속에 의존한다. 용매, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥산 및 에틸 아세테이트가 적합할 수 있다. 상기 반응을 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 140 ℃에서 수행한다. 반응식 3은 벤조페논 VII를 환원시켜 아글리콘 V를 제공하여 종료된다. 이러한 전환을 위한 적합한 환원제는 예를 들어 BF3*OEt2, 트리스(펜타플루오로페닐)보란, 트리플루오로아세트산, 염산, 염화 알루미늄 또는 InCl3과 같은 루이스 산의 존재 하에서의, 예를 들어, 실란, 예를 들어 Et3SiH 및 트리이소프로필실란, 수소화붕소, 예를 들어 NaBH4, 및 수소화 알루미늄, 예를 들어 LiAlH4이다. 상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화 수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 아세토니트릴 및 이의 혼합물에서 -30 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃에서 수행할 수 있다. 전이 금속 촉매, 예를 들어, 활성탄 상의 Pd의 존재 하에서의 수소로의 환원은 합성의 다른 가능한 방법이지만, 분자 나머지에서의 경쟁 환원 과정때문에 본원에 덜 적합할 것이다. 울프-키쉬너(Wolff-Kishner) 또는 이의 변형에 따른 환원을 또한 고려할 수 있다. 따라서, 케톤을 하이드라진 또는 이의 유도체, 예를 들어, 1,2-비스(3급-부틸디메틸실릴)하이드라진을 사용하여 강한 염기성 반응 조건 및 디페닐에탄 V 및 질소를 발생시키는 가열에서 분해되는 하이드라존으로 전환한다. 상기 반응을 단일 용기, 또는 2개의 분리된 단계의 하이드라존 또는 이의 유도체의 분리 이후 수행할 수 있다. 적합한 염기에는 용매, 예를 들어 에틸렌글리콜, 톨루엔, DMSO, 2-(2-부톡시에톡시)에탄올 또는 3급-부탄올 내의, 예를 들어 KOH, NaOH 또는 KOtBu가 포함되고; 용매가 없는 반응 또한 가능하다. 상기 반응을 20 내지 250 ℃, 바람직하게는 80 내지 200 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 울프-키쉬너 환원의 염기성 조건을 대체한 것은 산성 조건에서 일어나는 클레멘슨(Clemmensen) 환원이고, 이는 또한 동시에 탈할로겐화가 일어나지 않는 경우 본원에 사용될 수 있다.
반응식 3: 아글리콘 V의 합성 - 접근법 1
Figure 112007088265235-pct00047
반응식 4는 반응식 3과 비교하여 약간 상이한 아글리콘 V로의 합성을 약술한다. 그럼에도 불구하고, 반응식 4에 기술된 에테르 분해 및 이어지는 에테르화를 화합물 VIII 및 VII에 대해 상술한 합성과 유사한 반응 조건에서 대체로 수행할 수 있다.
반응식　4:　아글리콘 V의 합성 - 접근법 2
Figure 112007088265235-pct00048
반응식 5는 공지된 염화 벤조일 XII 및 페닐에테르 유도체 XIII로부터 출발한 아글리콘 V의 조합을 기술한다. 첫 번째 단계인 벤조페논 VII의 제조를 유기 합성에서 널리 공지되고 사용되는 프리델 크래프츠(Friedel-Crafts) 또는 프리델 크래프츠 유형 아실화로 특징지을 수 있다. 주로, 염화 벤조일 XII을 다른 벤조산 유도체, 예를 들어 벤조일 무수물, 에스테르, 또는 벤조니트릴로 치환할 수 있다. 이러한 종래의 반응은 넓은 기질 범주를 갖고 촉매량 또는 정량으로 사용되는 예를 들어, AlCl3, FeCl3, 요오드, 철, ZnCl2, 황산 또는 트리플루오로메탄술폰산의 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 염소화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄에서, 탄화수소, 예를 들어, 헥산에서 -30 내지 140 ℃, 바람직하게는 30 내지 100 ℃ 범주의 온도에서 수행한다. 그러나, 다른 용매 또는 용매 혼합물 및 또한 용매가 없는 반응 또는 마이크로파에서의 반응 또한 가능하다. 반응식 5의 두 번째 반응 단계는 상술한 바와 같이 반응식 3의 최종 단계와 유사하다.
반응식　5:　아글리콘 V의 합성 - 접근법 3
Figure 112007088265235-pct00049
반응식 6은 벤질 친핵체 XIV를 사용한 페닐에테르 XIII의 프리델 크래프츠 유형 알킬화를 통한 아글리콘 V의 대체적 합성을 설명한다[참조: Angew . Chem . 2005, 117, pp. 242-246 및 Syn . Commun . 2004, 34, pp. 3161-3165, 및 이에 인용된 참조]. 상기 반응을 통상적으로 촉매, 특히 예를 들어 염화 스칸듐, 염화 아연, 염화 알루미늄 또는 붕소 트리플루오라이드와 같은 루이스 산, 예를 들어 황산, 염산 또는 플루오르화 수소와 같은 브뢴스테드 산, 예를 들어 황산 세륨 또는 염화 이터븀과 같은 란타나이드 염, 아크티나이드 염, 전이 금속 염 또는 착물, 예를 들어 IrCl3*nH2O, RhCl3*nH2O, H2[PtCl6]*6H2O 또는 H2[PdCl6]*6H2O의 존재 하에서 수행한다. 많은 경우 정량 이하의 양 또는 심지어 촉매량이 충분하지만, 상기 촉매를 정량적 또는 초과적인 양으로 사용할 수 있다. 비활성 용매, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 또는 탄화수소도 사용될 수 있지만, 상기 반응을 통상적으로 용매 없이, 벤질 친핵체에 대해 초과적인 방향족 화합물 XII로 수행한다. 상기 반응을 통상적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 140 ℃의 온도에서 수행한다.
반응식　6:　아글리콘 V의 합성 -접근법 4
Figure 112007088265235-pct00050
반응식 7에 나타난 접근법은 반응식 3에 나타난 에스테르화의 합성과 유사하게 수행할 수 있는 단일 치환된 페놀 XV로부터의 페닐에테르 XVI의 합성으로부터 시작한다. 반응식 7의 두번째 단계에서 잔기 Z2 는 금속 또는 치환된 금속 잔기로 교환된다. 리튬 또는 마그네슘 치환된 방향족 화합물 XVII를 염소화, 브롬화 또는 요오드화된 방향족 화합물 XV로부터 반응식 2a에 기재된 금속화된 아글리콘 VI과 동일한 방식으로 제조할 수 있다. 상응하는 붕소 치환된 화합물, 예를 들어 보론산, 보론산 에스테르 또는 디알킬아릴보란이 적절한 붕소 친핵체, 예를 들어 보론산 에스테르, 할로보론산 에스테르, 알킬보론산 에스테르, 디알킬보론산 에스테르, 트리할로보란 및 이의 유도체와의 반응에 의해 이러한 금속화된 페닐 그룹 XVII로부터 접근가능하다. 추가로, 보로닐화된 방향족 화합물 XVII를 또한 상응하는 염소화, 브롬화, 요오드화 또는 유사 할로겐화된, 예를 들어, 트리플루오로메탄술폰화 및 토실화된 전구체 및 2붕소 화합물, 예를 들어 비스(피나콜라토)2붕소 및 비스(네오펜틸-글리콜라토)2붕소 또는 보란, 예를 들어 피나콜보란으로부터 전이 금속 촉매된 반응을 통해 제조할 수 있다[참조: 예를 들어 Tetrahedron Lett . 2003, p. 4895-4898및 이에 인용된 참조). 전이 금속은 예를 들어 원소, 염 또는 착물로 사용하는 팔라듐이고; 통상의 Pd 원천은 예를 들어 활성탄 상의 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 염화 팔라듐, 브롬화 팔라듐, 팔라듐 디벤질리덴아세톤이고, 이는 그 자체로 또는 리간드와의 배합물로, 예를 들어, 포스핀, 예를 들어 트리사이클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 트리톨릴포스핀, 또는 포스파이트 또는 이미다졸륨 염, 예를 들어 1,3-디아릴 또는 디알킬이미다졸륨 할라이드 또는 유사할라이드 또는 디하이드로이미다졸륨 염으로 사용한다. 생성되는 전이 금속의 착물 및 리간드를 제자리 또는 분리된 단계로 제조할 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 아세트산 칼륨, 탄산 칼륨, 인산 칼륨, 수산화 나트륨, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재 하에서, 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔 및 이의 혼합물 내에서, 0 내지 180 ℃, 바람직하게는 60 내지 140 ℃에서 수행한다. 리튬 또는 마그네슘 치환된 페닐 화합물 XVII을 자발적으로 벤즈알데히드 XVIII로 첨가하여 디아릴메탄올 XIX을 공급한다. 상기 반응을 용매, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산, 탄화 수소, 예를 들어 헥산 및 이의 혼합물에서 -100 내지 20 ℃, 바람직하게는 -80 내지 0 ℃에서 수행하였다. 아릴 보론산 XVII을 로듐 촉매된 반응을 통해 벤즈알데히드 유도체 XVIII에 첨가하여 이에 대한 디아릴메탄올 XIX을 제공한다[참조: 예를 들어 Adv . Synth. Catal . 2001, p. 343-350 및 이에 인용된 참조]. 반응식 7의 최종 단계는 디아릴메탄올 XIX의 아글리콘 V으로의 환원이다. 이러한 전환을 위한 적합한 환원제는 예를 들어, NaBH4, LiAlH4, iBu2AlH, Et3SiH, iPr3SiH 또는 Ph2SiClH이다. 상기 반응을 통상적으로 루이스 산, 예를 들어 BF3*OEt2, 트리플루오로아세트산, 염산, InCl3, 또는 AlCl3의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화 수소, 예를 들어 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 탄화수소, 예를 들어 헥산, 아세토니트릴 또는 이의 혼합물에서, -80 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 내지 100 ℃의 온도에서 수행한다. 나머지 분자의 완전한 순도를 보존하기 위하여 이러한 방법을 특히 주의하여 사용해야 하지만, 전이 금속 촉매, 예를 들어 활성탄 상의 Pd의 존재하에서 수소로의 환원이 주로 또한 가능하다.
반응식　7:　아글리콘 V의 합성 - 접근법 5
Figure 112007088265235-pct00051
반응식 8에 나타난 합성은 금속화된 페닐에테르 유도체 XXI를 벤조산 또는 이의 유도체 XX, 예를 들어 벤조산 에스테르, 벤조산 무수물, 벤즈아미드, 예를 들어 웨인렙(Weinreb) 형태, 벤조니트릴 또는 염화 벤조일에 첨가하여 벤조페논 VII을 전달하는 것으로부터 시작한다. 리튬 또는 마그네슘 유도체화된 페닐에테르 XXI를 주로 벤즈아미드, 벤조산 에스테르, 염화 벤조일, 벤조산 무수물 및 벤조니트릴에 첨가하여 목적하는 벤조페논 VII를 생성시킬 수 있고 이 때 단지 리튬화된 페닐에테르가 벤조산과 반응하여 동일한 화합물을 생성한다. 후자의 반응을 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 이의 혼합물에서 -80 내지 100 ℃, 바람직하게는 -30 내지 40 ℃에서 수행할 수 있다. 벤조니트릴 및 벤즈아미드, 예를 들어 상응하는 웨인렙 형태 아미드 또는 이의 유사한 유도체가 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 헥산, 에테르 및 이의 혼합물에서, -90 내지 50 ℃, 바람직하게는 -80 내지 20 ℃에서 반응한다. 염화 벤조일 또는 무수물 및 벤조산 에스테르를 통상적으로 비활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산, 탄화수소, 예를 들어 헥산 또는 이의 혼합물에서 저온, 바람직하게는 -80 내지 0 ℃에서 사용한다. 유기금속 화합물의 염화 벤조일, 벤조일 무수물 또는 벤조산 에스테르로의 이중 첨가로 상응하는 알코올이 생성되는 것을 막기 위해 상기 첨가를 트래핑제(trapping reagent), 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드의 존재 하에서 우월하게 수행할 수 있다. 언급한 경우에 이중 첨가를 막기 위한 대체적인 선택은 덜 반응성인 친핵체 XXI로의 금속 교환화일 수 있다. 적합한 금속은 예를 들어, 아연, 세륨, 크롬 또는 인듐이고 이는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 유사 할라이드 염, 예를 들어 트리플루오로메탄술포네이트로서 도입되어 리튬 또는 마그네슘 화합물을 금속 교환화시켜 덜 반응성인, 보다 선택성인 금속 화합물 XXI을 생성시킨다. 상기 금속 교환화는 바람직하게는 용매에서 수행되고, 여기서 초기의 유기금속 화합물이 -90 내지 0 ℃의 온도에서 생성된다(상기 참조). 금속 교환화는 언급한 금속 및 이미 반응식 7에 기술된 붕소 유도체화된 화합물에 한정되지 않지만 또한 예를 들어 스탄난 및 실란을 제공할 수 있다. 금속 교환화된 화합물 중 몇몇은 상응하는 벤조일 친핵체, 특히 염화 벤조일 및 무수물과 자발적으로 반응하지만, 전이 금속 촉매의 첨가가 유리할 수 있다. 특히, 아릴보론산, 이의 에스테르, 디알킬아릴보란, 아릴트리플루오로보레이트, 스탄난, 실란, 인듐, 크롬 및 아연 유도체화된 화합물 XXI은 전이 금속, 예를 들어 팔라듐, 구리, 철, 니켈에 의해 매개되어 염화 벤조일 유도체 XX와 커플링하고, 이는 원소 또는 염, 예를 들어, 아세테이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세틸아세토네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 리간드, 예를 들어, 포스파이트, 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 트리톨릴포스핀, 디아릴케톤 VII를 전달하는 1,3-치환된 이미다졸륨 또는 디하이드로이미다졸륨 화합물과 배합된 시아나이드로 사용될 수 있다. 활성 전이 금속 종을 커플링 상대에 첨가하기 전, 또한 제자리에서 반응 상대의 존재 하에서 제조할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 디옥산, 에테르, 헥산, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이고, 이는 바람직하게는 -50 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 0 내지 120 ℃에서 사용한다. 아글리콘 V을 수득하기 위한 최종 전환을 상술하였고 이를 본원에 유사하게 적용할 수 있다.
반응식　8: 아글리콘 V의 합성 - 접근법 6
Figure 112007088265235-pct00052
반응식 9에 따라 상술한 바와 같이 합성될 수 있는 금속화된 아릴 그룹 XXIII를 또한 벤질 친핵체 XXII, 예를 들어 염화, 브롬화, 요오드화, 황산, 인산, 탄산 또는 카복실레이트 벤질과 반응시켜 디아릴메탄 V를 제공할 수 있다. 리튬 또는 마그네슘 유도체화된 페닐 화합물 XXIII을 전이 금속, 예를 들어, 구리, 철, 니켈 또는 팔라듐의 존재 하에서 유리하게(항상 필수적이지는 않지만) 반응시킬 수 있다[참조: 예를 들어 Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 및 Tetrahedron Lett. 2004, p. 8225-8228, 및 여기에 인용된 참조]. 사용가능한 용매는 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 헥산, 에테르 또는 이의 혼합물이다. 반응 온도의 범주는 -90 내지 20 ℃, 바람직하게는 -80 내지 -20이다. 상기 전이 금속을 원소, 예를 들어 활성탄 상의 원소로서, 예를 들어, 아세테이트, 아세틸아세토네이트, 시아나이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 염으로서, 또는 예를 들어, 디벤질리덴아세톤, 포스파이트, 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 및 트리톨릴포스핀, 또는 예를 들어 1,3-2치환된 이미다졸륨 또는 디하이드로이미다졸륨 화합물로부터 유도된 카벤과의 착물로서 사용할 수 있다. 활성 전이 금속 종을 반응 상대의 존재 하에서 제자리에서 또는 커플링 상대의 첨가 전에 제조할 수 있다. 예를 들어 붕소, 주석, 규소, 아연, 인듐, 크롬 잔기를 갖는 아릴금속 화합물 XXIII을 바람직하게는 전이 금속 촉매와 배합하여 사용한다. 이러한 유형의 적합한 금속 화합물은 예를 들어 보론산, 보론산 에스테르, 디알킬보란, 트리플루오로보레이트, 트리알킬스탄난, 트리클로로스탄난, 트리알콕시실란, 디할로인듐 치환된 또는 할로아연 치환된 화합물이다. 금속 치환된 화합물 XXIII을 상응하는 리튬 또는 마그네슘 유도체화된 화합물로부터의 금속 교환화에 의해 상술한 바와 같이, 또는 아연, 크롬 및 인듐의 경우와 같이 원소 금속의 삽입에 의해 상응하는 아릴클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드로부터 합성할 수 있다. 벤질 친핵체와의 커플링 반응을 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 톨루엔, 에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 헥산, 물, 알코올, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 또는 이의 혼합물에서 -30 내지 180 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 금속에 따라, 추가적인 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 탄산 세슘 또는 칼륨 또는 나트륨 또는 리튬, 칼륨 또는 나트륨 또는 리튬 3급부톡사이드, 인산 칼륨, 칼륨 또는 세슘 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수산화 나트륨, 수산화 탈륨, 나트륨 메톡사이드 및/또는 다른 첨가물 예를 들어, 염화 리튬, 은 염, 예를 들어, 탄산염 또는 산화물, 브롬화 테트라부틸암모늄 및 브롬화 나트륨이 유리하거나 심지어 필수적일 수 있다[참조: M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto, 1994 및 이에 인용된 참조].
반응식　9:　아글리콘 V의 합성 - 접근법 7
Figure 112007088265235-pct00053
반응식 10은 반응식 8에 따라 제조할 수 있는 중간체 XXVI를 통한 아글리콘 V로의 접근법을 나타낸다. Z5가 F와 같은 할로겐을 나타내는 경우, 중간체 XXVI를 대체로 반응식 5에 따라 프리델 크래프츠 아실화에 의해 제조할 수 있다. 화합물 XXVI의 Z5의 O-R1에 의한 치환을 상이한 방법을 통해 수행할 수 있다. Z5 가 바람직하게는 불소, 염소, 요오드, 트리플루오르메틸술포네이트를 나타내는 경우, O-R1을 방향족 환에의 친핵성 치환에 따라 결합시킬 수 있고, 여기서 R1-OH 또는 이의 음이온이 첨가/제거 과정에서 Z5를 대체한다. 상기 반응은 통상적으로 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부탄올, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 물, 알코올 또는 이의 혼합물 내에서, 염기, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 3급부톡사이드, 탄산 나트륨 또는 칼륨 또는 세슘, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 인산 3칼륨, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 디아자바이사이클로운데센의 존재 하에서 0 내지 180 ℃, 바람직하게는 40 내지 140 ℃에서 수행한다. R1-OH를 또한 용매로 사용할 수 있고 예를 들어 수소화 나트륨 또는 나트륨으로 탈양성자화시켜 화합물 XXVI의 첨가 전 알콕사이드를 형성할 수 있다. R1-O-금속의 친핵성을 향상시키기 위하여, 크라운 에테르, 예를 들어, 18-크라운-6의 첨가가 유용할 수 있다. 분리가능한 중간체 XXVI 및 R1-OH의 커플링을 또한 예를 들어, Pd 또는 Cu로부터 유도된 전이 금속 염 또는 착물의 존재 하에 수행할 수 있다(울만(Ullmann) 또는 울만형 반응). 여기에서 Z5는 바람직하게는 요오드 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 나타낸다. 촉매화되지 않은 반응에 기술된 것과 동일한 용매, 염기, 첨가제 및 온도를, 아르곤 또는 질소와 같은 비활성 기체 대기 하에서 바람직하게 수행된다는 점을 제외하고 촉매화된 반응에 대해 사용할 수 있다. 상기 촉매를 통상적으로 그 자체로 또는 탄소상의 원소로서, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 시아나이드와 같은 염으로서, 또는 리간드와의 착물, 예를 들어, 포스파이트, 포스핀, 디벤질리덴아세톤, 1,3-2치환된 이미다졸 또는 디하이드로이미다졸 카벤으로 사용할 수 있다. Z5가 아릴보론산 또는 트리플루오로보레이트를 나타내는 경우 R1-OH를 구리(II) 촉매화된 반응을 통해 구리 원천, 예를 들어, 구리(II) 아세테이트로, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 내의 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 결합시킬 수 있다. 상기 반응을 구리 촉매의 정량적 양으로 또는 보조 산화제, 예를 들어 산소, 피리딘-N-산화물 또는 테트라메틸피페리딘산화물의 존재 하에서 단지 촉매량의 촉매로 수행할 수 있다. 무수 용매 및 예를 들어, 분자체와 같은 전조제가 유리하다[참조: 예를 들어 Angew . Chem . 2003, 115, pp. 5558-5607및 이에 인용된 참조].
반응식　10:　아글리콘 V의 합성 - 접근법 8
Figure 112007088265235-pct00054
반응식 11은 중간체 XXVI가 반응식 5에 따라 프리델 크래프츠 아실화 반응을 하는 반응식 10에 상응하는 아글리콘 V에의 바람직한 접근법을 나타낸다. 반응식 11 및 하기의 부분은 본 발명의 제7양상의 바람직한 조건 및 양태를 나타낸다.
아글리콘 V의 조합은 공지된 염화 벤조일 XII 및 할로벤젠 XXVII로부터 출발한다. 치환체 X는 바람직하게는 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 치환체 Z5로 바람직한 것은 불소 원자이다. 첫 번째 단계인 벤조페논 XXVI의 제조를 유기 합성에서 잘 공지된 방법인, 프리델 크래프츠 또는 프리델 크래프츠 유형 아실화로 특징지을 수 있다. 주로, 염화 벤조일 XII를 다른 벤조산 유도체, 예를 들어 벤조일 무수물, 에스테르 또는 벤조니트릴로 대체할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 촉매, 예를 들어 AlCl3, FeCl3, 요오드, 철, ZnCl2, 황산 또는 트리플루오로메탄술폰산의 존재하에서 수행하고, 이들 모두는 촉매 또는 정량 이하의 양으로 사용한다. 바람직한 촉매는 AlCl3이다. 상기 반응을 추가적인 용매 없이 또는 추가의 용매 존재 하에서 수행할 수 있다. 바람직한 추가적인 용매는 염소화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄, 탄화수소, 예를 들어 헥산 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 양태에 따라 상기 반응을 용매로 작용하는 초과량의 할로벤젠 XXVII을 사용하여 수행한다. 반응 중의 바람직한 온도는 -30 내지 140 ℃, 바람직하게는 30 내지 85 ℃의 범주이다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 물로 퀸칭시킬 수 있다. 바람직하게는 유기 용매가 제거된다. 중간체 XXVI를 바람직하게는 예를 들어 물로부터의 결정화에 의해 분리할 수 있다.
O-R1에 의한 Z5의 대체인 반응식 11의 두 번째 단계는 상술한 반응식 10의 두 번째 단계와 유사하다. 바람직한 양태에 따라 O-R1을 방향족 환에의 친핵성 치환에 따라 결합시킬 수 있고, 여기서 R1-OH 또는 이의 음이온이 첨가/제거 과정에서 Z5를 대체한다. 상기 반응은 유리하게는 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부탄올, 톨루엔, 헵탄, N-메틸피롤리돈, 물, 알코올 또는 이의 혼합물에서 수행한다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 디메틸아세트아미드로부터 선택한다.
상기 반응을 바람직하게는 알칼리 C1 -4-알콕사이드, 알칼리 카보네이트, 알칼리 하이드록사이드, 알칼리 포스페이트, 트리(C1-3 알킬)아민 및 다른 N-함유 유기 염기와 같은 염기의 존재 하에서 수행한다. 바람직한 염기의 예는 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 3급부톡사이드, 탄산 나트륨 또는 칼륨 또는 세슘, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 인산 3칼륨, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 디아자바이사이클로운데센(DBU), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 이의 혼합물이다. 더욱 바람직한 염기는 나트륨 또는 칼륨 3급부톡사이드, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 세슘 및 탄산 칼륨의 혼합물 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 염기의 양은 바람직하게는 중간체 XXVI 1몰 당 1 내지 5몰의 염기이다. 염기가 탄산염, 인산염 또는 이의 혼합물인 경우 염기의 총량은 더욱 바람직하게는 중간체 XXVI 1몰 당 2 내지 4몰 염기, 가장 바람직하게는 3몰의 염기이다.
상기 반응을 바람직하게는 -20 내지 60 ℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 40 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 0 내지 30 ℃에서 수행한다.
중간체 VII를 반응 혼합물로부터 예를 들어 에탄올 및 물의 혼합물로부터 바람직하게는 결정화에 의해 분리할 수 있다.
반응식 11에 따른 합성 경로는 벤조페논 VII의 환원으로 아글리콘 V를 공급하여 종료된다. 이러한 전환에 적합한 환원제는 루이스 산, 예를 들어 BF3*OEt2, 트리스(펜타플루오로페닐)-보란, 트리플루오로아세트산, 염산, 염화 알루미늄 또는 InCl3의 존재 하의 실란, 특히 트리(C1-3-알킬)실란, 예를 들어 트리에틸실란, 디메틸에틸실란 및 트리이소프로필실란, 수소화붕소, 예를 들어 NaBH4, 및 수소화 알루미늄, 예를 들어 LiAlH4이다. 특히 바람직한 환원제는 루이스 산, 예를 들어 BF3*OEt2의 존재 하의 Et3SiH이다. 다른 특히 바람직한 환원제는 루이스 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 존재 하의 NaBH4이다. .
환원제, 특히 Et3SiH의 양은 바람직하게는 벤조페논 VII 1몰 당 약 1 내지 5몰, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 4몰, 가장 바람직하게는 3몰이다. 루이스 산, 특히 BF3*OEt2의 양은 바람직하게는 벤조페논 VII 1몰 당 약 1 내지 5몰, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3몰이다.
상기 환원 반응을 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 아세토니트릴 및 이의 혼합물과 같은 용매에서 수행한다.
바람직하게는 상기 환원을 약 -30 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -10 내지 25 ℃의 온도에서 수행한다.
화학식 V의 아글리콘을 분리 또는 정제할 수 있고 또는 추가의 정제 없이 화학식 I의 최종 생성물의 합성에 사용할 수 있다.
화학식 V의 아글리콘으로부터 출발하여 화학식 I의 생성물을 상술한 방법, 바람직하게는 반응식 2a에 나타내고 기술한 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
반응식 11: 아글리콘 V의 합성 - 바람직한 양태
Figure 112007088265235-pct00055
상술한 반응에서, 에티닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹으로 존재하는 임의의 반응성 그룹을 반응 후 다시 절단되는 통상의 보호 그룹에 의해 반응 중 보호할 수 있다.
예를 들어, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 예를 들어, 포르밀 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시-벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다.
더욱이, 수득된 화합물 및 중간체를 상술한 바와 같이 이의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 분해할 수 있다. 따라서, 예를 들어 시스/트랜스 혼합물을 이의 시스 및 트랜스 이성질체로 분해할 수 있고, 하나 이상의 활성 탄소 원자를 갖는 화합물을 이의 거울상 이성질체로 분리할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 시스/트랜스 혼합물을 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성질체로 분해할 수 있고, 라세미체로 존재하는 수득된 화합물 및 중간체를 그 자체로 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]에 의해 이의 광학 이성질체로 분리할 수 있고, 2 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화합물 또는 중간체를 자체로 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정을 사용하여 이의 물리적-화학적 차이점에 기초하여 이의 부분입체 이성질체로 분리할 수 있고, 이들 화합물이 라세미체 형태로 수득된 경우, 이를 후속적으로 상술한 바와 같이 거울상 이성질체로 분해할 수 있다.
거울상 이성질체를 바람직하게는 키랄 상의 컬럼 분리, 또는 광학적 활성 용매로부터의 재결정, 또는 예를 들어 에스테르 또는 아미드와 같은 염 또는 유도체를 형성하는 광학적 활성 물질을 라세미 화합물, 특히 산 및 이의 활성화된 유도체 또는 알코올과 반응시키고 이에 따라 수득된 염 또는 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물을 이의 용해도의 차이에 기초하여 분리하고, 이 때 유리된 이성질체를 적합한 시약의 작용에 의해 순수한 부분입체 이성질체 염 또는 유도체로부터 방출할 수 있다. 통상적으로 사용되는 광학적 활성 산은 예를 들어 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르술폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D 및 L 형태이다. 광학적 활성인 알코올은 예를 들어 (+) 또는 (-)-멘톨이고 아미드의 광학적 활성 아실 그룹은 예를 들어 (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 또는 중간체를 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기산과 생리학적으로 허용되는 염으로 전환할 수 있다. 상기 목적을 위해 사용될 수 있는 산에는 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 메탄술폰산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 또한 하기의 실시예에 기술된 방법을 사용하여 수득가능하고, 이는 또한 상기 목적을 위해 문헌, 예를 들어 특히 WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 및 WO 2004/063209에 기재된 방법으로부터 당업자에게 공지된 방법과 함께 사용할 수 있다.
상기 및 하기에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 구조식에서 모든 경우 명시적으로 나타내지 않았다. 하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명하도록 의도되었다. 압력이 단위 "Torr"로 표시되는 경우, 상응하는 값을 1　torr = 133.322　Pa를 사용하여 SI 단위로 전환할 수 있다. 용어 "실온" 또는 "대기 온도"는 약 20 ℃의 온도를 나타낸다.
Ac 아세틸,
Bu 부틸,
Et 에틸,
EtOAc 에틸아세테이트,
i-Pr 이소-프로필,
Me 메틸,
MeOH 메탄올,
MTBE 메틸-3급부틸에테르,
THF 테트라하이드로푸란.
실험 과정:
실시예 I
Figure 112007088265235-pct00056
(5-브로모-2- 클로로 -페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논
38.3 ml의 염화 옥살릴 및 0.8 ml의 디메틸포름아미드를 500 mL 디클로로메탄 내의 100 g의 5-브로모-2-클로로-벤조산의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 여과하고 회전 증발기의 모든 휘발성 성분으로부터 분리한다. 잔류물을 150 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 생성 용액을 -5 ℃로 냉각시키고 46.5 g의 아니솔을 첨가한다. 이어서 51.5 g의 삼염화 알루미늄을 배취식으로 첨가하여 온도가 5 ℃를 넘지 않도록 한다. 용액을 추가로 1시간 동안 1 내지 5 ℃에서 교반한 다음 분쇄된 얼음에 넣는다. 유기 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합해진 유기상을 수성 1 M 염산, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2회, 및 식염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에탄올로부터 재결정한다.
수율: 86.3 g (이론값의 64 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]+
하기의 화합물을 실시예 I과 유사하게 수득할 수 있다:
(1) (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-페닐)-메타논
2당량의 삼염화 알루미늄이 사용되는 것을 제외하고 반응을 상술한 방법에 따라 수행한다. 반응 혼합물을 삼염화 알루미늄의 첨가 후 실온에서 교반한다.
Figure 112007088265235-pct00057
질량 분석 (ESI+): m/z = 382/384/386 (Br+Cl) [M+H]+
(2) (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-페닐)-메타논
2당량의 삼염화 알루미늄이 사용되는 것을 제외하고 반응을 상술한 방법에 따라 수행한다. 반응 혼합물을 삼염화 알루미늄의 첨가 후 실온에서 교반한다.
Figure 112007088265235-pct00058
실시예 II
Figure 112007088265235-pct00059
(5- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-(4-플루오로- 페닐 )- 메타논
변형 A:
8.7 mL의 염화 옥살릴 및 0.3 mL의 디메틸포름아미드를 150 mL의 디클로로메탄 내 24 g의 5-브로모-2-클로로-벤조산 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반한 다음, 여과하고 회전 증발기의 모든 휘발성 성분으로부터 분리한다. 잔류물을 105 mL의 플루오로벤젠에 용해시키고 85 ℃로 가열한다. 이어서 13.3 g의 삼염화 알루미늄을 배취식으로 첨가하고 생성 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 대기 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 300 g의 분쇄된 얼음 및 100 mL의 농축 염산의 혼합물에 넣는다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합해진 유기 추출물을 수성 1 M 수산화 나트륨 용액, 수성 1 M 염산 및 식염수로 세척한다. 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 용매를 진공에서 제거한다. 고체화된 잔 류물을 석유 에테르로 세척하고 진공에서 건조시킨다.
수율: 25.0 g (이론값의 80 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 313/315/317 (Br+Cl) [M+H]+
변형 B:
40 mL의 플루오로벤젠 및 0.1 mL의 N,N-디메틸포름아미드 내의 9.42 g의 5-브로모-2-클로로-벤조산 용액에 4 mL의 염화 옥살릴을 0 내지 10 ℃에서 첨가한다. 용액을 약 20 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 과량의 염화 옥살릴을 증발시킨다. 잔류물을 38 mL의 플루오로벤젠에 희석시키고 5.87 g의 알루미늄 클로라이드를 5부분으로 0 ℃에서 첨가한다. 용액을 80 ℃에서 5시간 동안 교반하고 60 mL의 물로 0 내지 25 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 50 mL의 이소프로필아세테이트로 추출하고 40 mL의 3 중량% 식염수로 2회 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 생성물을 헵탄 및 물로부터 결정화시킨다.
수율: 11.94 g (이론값의 92.4 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 314/316 (Cl) [M+H]+
실시예 III
Figure 112007088265235-pct00060
(2- 클로로 -5-요오도- 페닐 )-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메타논
180 mL의 플루오로벤젠 및 0.3 mL의 N,N-디메틸포름아미드 내의 48.94 g의 2-클로로-5-요오도-벤조산 용액에 16.2 mL의 염화 옥살릴을 0 내지 10 ℃에서 첨가한다. 용액을 약 20 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 과량의 염화 옥살릴을 증발시킨다. 잔류물을 166 mL의 플루오로벤젠에 희석시키고 25.93 g의 염화 알루미늄을 5부분으로 0 ℃에서 첨가한다. 용액을 75 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 300 mL의 물로 0 내지 25 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 300 mL의 이소프로필아세테이트로 추출하고 200 mL의 식염수(3 중량 %)로 2회 세척한다. 잔류물 물 및 용매를 증발시켜 제거한다.
수율: 60.56 g (이론값의 95 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 361/363 (Cl)[M+H]+
실시예 IV
Figure 112007088265235-pct00061
(5- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-(4-( S )- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 - 페닐 )- 메타논
변형 A:
200 ml의 디메틸포름아미드 내의 8.1 g의 (S)-3-하이드록시-테트라하이드로푸란 용액에 10.3 g의 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 24.0 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메타논을 첨가하여 수조에서 냉각되어 용액 온도가 35 ℃ 이하가 되도록 한다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 1000 mL의 물로 희석한다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합해진 추출물을 물 및 식염수로 세척한다. 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올로부터 재결정시킨다.
수율: 22.5 g (이론값의 77%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 382/384/386 (Br+Cl) [M+H]+
변형 B:
60 mL의 테트라하이드로푸란 내의 19.00 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메타논 및 5.87 g의 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란 용액에 90 mL의 테트라하이드로푸란 내의 9.60 g의 칼륨 3급-부톡사이드를 0 내지 5 ℃에서 첨가한다. 용액을 10 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 반응물을 60 mL의 물 및 40 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 0 내지 25 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 80 mL의 식염수(3 중량%)로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 135 mL의 2:1 이소프로필 아세테이트/물에서 결정화시킨다.
수율: 20.1 g (이론값의 87 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 382/384 (Cl) [M+H]+
실시예 V
Figure 112007088265235-pct00062
(2- 클로로 -5-요오도-페닐)-{4-[( S )-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논
170 mL의 테트라하이드로푸란 내의 60.56 g의 (2-클로로-5-요오도-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메타논 및 16.46 g의 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란에 250 mL의 테트라하이드로푸란 내의 26 g의 칼륨 3급-부톡사이드를 0 내지 5 ℃에서 첨가한다. 용액을 0.5 시간 동안 10 ℃에서 교반한다. 반응물을 170 mL의 물 및 170 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 0 내지 25 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 170 mL의 식염수(3 중량 %)로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 220 mL의 이소프로필아세테이트에서 결정화시킨다.
수율: 65.1 g (이론값의 90 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 428/430 (Cl) [M+H]+
실시예 VI
Figure 112007088265235-pct00063
4- 브로모 -2- 브로모메틸 -1- 클로로 -벤젠
4.0 g의 N-브로모숙신이미드를 50 mL의 테트라하이드로푸란 내의 5.0 g의 4-브로모-1-클로로-2-하이드록시메틸-벤젠 및 5.9 g의 트리페닐포스핀 용액에 5 ℃로 냉각시켜 첨가한다. 대기 온도에서 1시간 동안 교반한 후 침전물을 여과해내고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한 다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1).
수율: 4.9 g (이론값의 76 %)
질량 분석 (EI): m/z = 282/284/286 (Br+Cl) [M]+
실시예 VII
Figure 112007088265235-pct00064
4- 브로모 -1- 클로로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-벤젠
75 mL의 디클로로메탄 및 150 mL 아세토니트릴 내의 86.2 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논 및 101.5 mL의 트리에틸실란 용액을 10 ℃로 냉각시킨다. 50.8 mL의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하여 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 한다. 용액을 14시간 동안 대기 온도에서 교반하고, 추가의 9 mL의 트리에틸실란 및 4.4 mL의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하기 전에 용액을 14시간 동안 대기 온도에서 교반한다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음 대기 온도로 냉각시킨다. 70 mL의 물 내의 28 g의 수산화 칼륨 용액을 첨가한 다음, 생성 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서 유기상을 분리하고, 수성상을 디이소프로필에테르로 3회 추출한다. 합해진 유기상을 2 M의 수산화 칼륨 용액으로 2회 및 식염수로 1회 세척한 다음 황산나트륨에서 건조시 킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에탄올로 세척하고 60 ℃에서 건조시킨다.
수율: 50.0 g (이론값의 61 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]+
하기 화합물을 실시예 VII와 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 4-브로모-1-클로로-2-(4-사이클로펜틸옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00065
(2) (S)-4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00066
(3) (R)-4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00067
(4) 4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00068
(5) 4-브로모-1-클로로-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00069
(6) 4-브로모-1-클로로-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00070
실시예 VIII
Figure 112007088265235-pct00071
4-(5- 브로모 -2- 클로로 -벤질)-페놀
150 ml의 디클로로메탄 내의 14.8 g의 4-브로모-1-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-벤젠 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이후 디클로로메탄 내의 50 ml의 붕소 트리브로마이드 1 M용액을 첨가하고, 용액을 대기 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이후 용액을 빙욕에서 다시 냉각시키고, 포화 탄산 칼륨 용액을 적가한다. 대기 온도에서 혼합물을 수성 1 M 염산으로 약 pH 1로 조절하고, 유기상을 분리해내고 수성상을 에틸 아세테이트로 추가로 3회 추출한다. 합해진 유기상을 황산 나트륨에서 건조시키고, 용매를 완전히 제거한다.
수율: 13.9 g (이론값의 98 %)
질량 분석 (ESI-): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]-
실시예 IX
Figure 112007088265235-pct00072
4- 브로모 -1- 클로로 -2-(4- 사이클로펜틸옥시 -벤질)-벤젠
300 mL의 에탄올 내의 40.0 g의 4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페놀 및 71.0 g의 탄산 세슘 혼합물에 23 mL의 요오도사이클로펜탄을 첨가한다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반한 다음 대기 온도로 냉각시킨다. 에탄올을 증발시키고 물을 잔류물에 첨가한다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 추출물을 황산 나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔을 통해 여과한다. (사이 클로헥산/에틸 아세테이트 100:1->10:1).
수율: 34.4 g (이론값의 70 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 364/366/368 (Br+Cl) [M]+
하기 화합물을 실시예 IX와 유사하게 수득할 수 있다:
(1) (S)-4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00073
질량 분석 (ESI+): m/z = 366/368/370 (Br+Cl) [M+H]+
(2) (R)-4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00074
질량 분석 (ESI+): m/z = 366/368/370 (Br+Cl) [M]+
(3) 4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00075
(4) 4-브로모-1-클로로-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00076
(5) 4-브로모-1-클로로-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00077
실시예 X
Figure 112007088265235-pct00078
( S )-4- 브로모 -1- 클로로 -2-(4- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 -벤질)-벤젠
변형 A:
1.33 L의 아세토니트릴 및 314 mL의 트리에틸실란 내의 250 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-{4-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논 현탁액에 93 mL의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 20 ℃에서 첨가한다. 용액을 16시간 동안 20 ℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 1.5 L의 1.5 M 수산화 나트륨 용액으로 0 내지 20 ℃에서 퀸칭시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 1.3 L의 메틸 3급-부틸 에테르로 희석한다. 생성물을 1.2 L의 0.1 M NaOH 및 이어서 1 L의 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 대부분의 트리에틸실라놀을 톨루엔을 증발시켜 제거한다.
수율: 218 g (이론값의 90 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 368/370 (Cl) [M+H]+
변형 B:
260 mL의 아세토니트릴 내의 50.00 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-{4-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논 및 34.68 g의 디메틸에틸실란의 현탁액에 20.45 g의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 20 ℃에서 첨가한다. 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 290 mL의 1.5 M 수산화 나트륨 용액으로 0 내지 20 ℃에서 퀸칭시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 260 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 희석한다. 생성물을 240 mL의 0.1 M NaOH 및 이어서 200 mL의 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 대부분의 디메틸에틸실라놀을 헵탄으로부터 증류시켜 제거한다.
수율: 45.76 g (이론값의 95 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 368/370 (Cl) [M+H]+
변형 C:
10 mL의 염화 메틸렌(또는 이를 대체한 플루오로벤젠) 내의 1.91 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-{4-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논 및 0.38 g의 나트륨 수소화붕소의 현탁물에 5.92 g의 트리플루오로아세트산을 0 ℃에서 첨가한다. 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하고 0 내지 20 ℃에서 20 mL의 물 및 20 mL의 MTBE로 퀸칭시킨다. 생성물을 20 mL의 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거한다.
수율: 1.6 내지 1.75 g (이론값의 87 내지 95 %)
변형 D:
10 mL의 이소프로필 아세테이트 내의 1.91 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-{4-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논 및 0.8 g의 나트륨 수소화붕소 현탁액에 11.4 g의 트리플루오로아세트산을 0 ℃에서 첨가한다. 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하고 20 mL의 물 및 20 mL의 MTBE로 0 내지 20 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 20 mL의 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거한다.
수율: 1.6~1.75 g (이론값의 87~95 %)
변형 E:
5 mL의 테트라하이드로푸란 내의 0.19 g의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-{4-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논 용액에 0.04 g의 나트륨 수소화붕소를 20 ℃에서 첨가한다. 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하고 용매를 5 mL의 염화 메틸렌으로 교환한다. 슬러리에 0.35 mL의 1 M 붕소 트리클로라이드 염화 메틸렌 용액, 0.02 mL의 물 및 0.24 mL의 트리플루오로아세트산을 각각 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 대기 온도에서 4시간 동안 교반하고 10 mL의 물 및 10 mL의 MTBE로 0 내지 20 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 10 mL의 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거한다.
수율: 0.18 g (이론값의 97 %)
실시예 XI
Figure 112007088265235-pct00079
( S )-4-요오도-1- 클로로 -2-(4-테트라하이드로푸란-3- 일옥시 -벤질)-벤젠
변형 A:
300 mL의 아세토니트릴 내의 63.12 g의 (2-클로로-5-요오도-페닐)-{4-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논 및 40.14 g의 디메틸에틸실란을 23.66 g의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트에 10 ℃에서 첨가한다. 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 350 mL의 1.5 M 수산화 나트륨 용액으로 0 내지 20 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 200 mL의 에틸 아세테이트에서 희석시킨다. 생성물을 200 mL의 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 1:2 아세토니트릴/물로 결정화시킨다.
수율: 54.9 g (이론값의 90 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 414/416 (Cl)[M+H]+
변형 B:
5 mL의 테트라하이드로푸란 내의 0.22 g의 (2-클로로-5-요오도-페닐)-{4-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-페닐}-메타논 용액에 0.04 g의 나트륨 수소화붕소를 20 ℃에서 첨가한다. 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하고 용매를 5 mL의 염화 메틸렌으로 교환한다. 슬러리에 0.35 mL의 1 M 붕소 트리클로라이드 염화 메틸렌 용액, 0.02 mL의 물 및 0.24 mL의 트리플루오로아세트산을 각각 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 20 ℃에서 4시간 동안 교반하고 10 mL의 물 및 10 mL의 MTBE로 0 내지 20 ℃에서 퀸칭시킨다. 생성물을 10 mL의 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하고 1:2 아세토니트릴/물로 결정화시킨다.
수율: 0.18 g (이론값의 86 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 414/416 (Cl)[M+H]+
실시예 XII
Figure 112007088265235-pct00080
2,3,4,6- 테트라키스 -O-( 트리메틸실릴 )-D- 글루코피라논
200 mL의 테트라하이드로푸란 내의 20 g의 D-글루코노-1,5-락톤 및 98.5 ml의 N-메틸모르폴린 용액을 -5 ℃로 냉각시킨다. 이어서 85 ml의 트리메틸실릴클로라이드를 적가하여 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 한다. 용액을 1시간 동안 대기 온도에서, 5시간 동안 35 ℃에서, 다시 14시간 동안 대기 온도에서 교반한다. 300 mL의 톨루엔을 첨가한 후 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 500 mL의 물을 첨가하겨 온도가 10 ℃를 초과하지 않도록 한다. 이어서 유기상을 분리하고 수성 나트륨 인산 2수소 용액, 물, 및 식염수로 세척한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 250 mL의 톨루엔에 녹이고, 용매를 다시 완전히 제거한다.
수율: 52.5 g (약 90 % 순도)
질량 분석 (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
실시예 XIII
Figure 112007088265235-pct00081
1- 클로로 -4-(1- 메톡시 -D- 글루코피라노즈 -1-일)-2-(4-( R )- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 -벤질)-벤젠
85 mL의 무수 디에틸에테르 내의 5.40 g의 (R)-4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠 용액을 아르곤 하에서 -78 ℃로 냉각시킨다. 펜탄 내의 18.5 mL의 3급-부틸리튬의 1.7 M 용액을 냉각된 용액에 천천히 적가한 다음, 용액을 45분 동안 -78 ℃에서 교반한다. 이어서 35 mL의 디에틸에테르 내의 7.50 g(약 90 % 순도)의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논의 -78 ℃로 냉각된 용액을 트랜스퍼 니들(transfer needle)을 통해 첨가한다. 생성 용액을 2시간 동안 -78 ℃에서 교반한 다음, 65 mL의 메탄올 내의 2.5 ml의 메탄술폰산 용액을 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 용액을 16시간 동안 대기 온도에서 교반한다. 용액을 고체 탄산수소 나트륨으로 중화시키고, 대부분의 용매를 제거하고, 수성 탄산수소 나트륨을 잔류물에 첨가한다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추 출하고, 합해진 추출물을 황산 나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거하여, 추가의 정제없이 환원되는 조생성물을 제공한다.
수율: 6.95 g (조생성물)
질량 분석 (ESI+): m/z = 503/505 (Cl) [M+Na]+
하기의 화합물을 실시예 XIII와 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 1-클로로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00082
(2) 1-클로로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로펜틸옥시- 벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00083
질량 분석 (ESI+): m/z = 501/503 (Cl) [M+Na]+
실시예 XIV
Figure 112007088265235-pct00084
1- 클로로 -4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D- 글루코피라노즈 -1-일)-2-(4-( R )- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 -벤질)-벤젠
40 ml의 디클로로메탄 및 80 ml의 아세토니트릴 내의 6.95 g의 1-클로로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(R)-테트라하이드로퓨라닐옥시-벤질)-벤젠 및 4.7 mL 트리에틸실란 용액을 -10 ℃로 냉각시킨다. 이어서 1.25 mL의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 적가하여 용액 온도가 0 ℃ 이하가 되도록 한다. 용액을 3시간 동안 빙욕에서 교반한다. 수성 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산 나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 80 mL의 디클로로메탄에 녹인다. 이어서 8.5 mL의 피리딘, 7.8 mL의 아세트산 무수물 및 100 mg의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 용액을 1시간 동안 대기 온도에서 교반한 다음 물로 희석한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 1 M 염산으로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 생성물을 백색 고체로 제공한다.
수율: 2.20 g (이론값의 25 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 619/621 (Cl) [M+H]+
하기의 화합물을 실시예 XIV와 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00085
(2) 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로펜틸옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00086
질량 분석 (ESI+): m/z = 640/642 (Cl) [M+Na]+
실시예 XV
Figure 112007088265235-pct00087
1- 클로로 -4-(2,3,4,6- 테트라 - O -벤질- D - 글루코피라노즈 -1-일)-2-(4-( S )- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 -벤질)-벤젠
2.5 ml의 디클로로메탄 및 7.5 ml의 아세토니트릴 내의 0.37 g의 1-클로로-4-(1-메톡시-2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠 및 0.21 mL의 트리에틸실란 용액을 -20 ℃로 냉각시킨다. 이어서 0.13 mL의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 1분 동안 적가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 가온시켜 -10 ℃ 이상이 되도록 한다. 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 진한 오일인 알파 및 베타 이성질체의 혼합물(알파: 베타 비율이 약 1:3)을 정량적 수율로 수득한다.
수율: 0.36 g (이론값의 100 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 833/835 (Cl) [M+Na]+
실시예 XVI
Figure 112007088265235-pct00088
1- 클로로 -4-(2,3,4,6- 테트라 - O -알릴- D - 글루코피라노즈 -1-일)-2-(4-( S )- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 -벤질)-벤젠
2.5 ml의 디클로로메탄 및 7.5 ml의 아세토니트릴 내의 0.37 g의 1-클로로-4-(1-메톡시-2,3,4,6-테트라-O-알릴-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로퓨라닐옥시-벤질)-벤젠 및 0.28 mL의 트리에틸실란 용액을 -20 ℃로 냉각시킨다. 이어서 0.16 mL의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 1분 동안 적가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 가온시켜 -10 ℃가 되도록 한다. 수성 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알파 및 베타 이성질체의 혼합물(알파:베타 비율 이 약 1:9)을 진한 오일로 수득한다.
수율: 0.30 g (이론값의 85 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 633/635 (Cl) [M+Na]+
실시예 XVII
Figure 112007088265235-pct00089
1- 클로로 -4-(β-D- 글루코피라노즈 -1-일)-2-(4-( R )- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 -벤질)-벤젠
30 mL의 메탄올 내의 2.20의 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠 용액에 4 mL의 4 M 수성 수산화 칼륨 용액을 첨가한다. 용액을 대기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 4 M 염산으로 중화시킨다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 식염수로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합해진 유기 추출물을 황산 나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다(디클로로메탄/ 메탄올 1:0->4:1).
수율: 1.45 g (이론값의 90 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
하기의 화합물을 실시예 XVII와 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00090
질량 분석 (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로펜틸옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00091
질량 분석 (ESI+): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]+
(3) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-테트라하이드로피란-4-일 옥시-벤질)-벤젠
Figure 112007088265235-pct00092
질량 분석 (ESI+): m/z = 487/489 (Cl) [M+Na]+
(4) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-벤젠
Figure 112011034354498-pct00137
질량 분석 (ESI+): m/z = 480/482 (Cl) [M+NH4]+
(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)- 벤젠
Figure 112007088265235-pct00094
질량 분석 (ESI+): m/z = 452/454 (Cl) [M+NH4]+
실시예 XVIII
Figure 112007088265235-pct00095
1- 클로로 -4-(β-D- 글루코피라노즈 -1-일)-2-(4-(S)- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 -벤질)-벤젠
변형 A:
단계 i)
30 mL의 테트라하이드로푸란 내의 THF 내의 5.5 mL의 2.0 M BuMgCl 용액에 헥산 내의 12 mL의 2.5 M BuLi을 -15 내지 -5 ℃에서 첨가하고 -10 ℃에서 20분 동안 교반한다. 10 mL의 THF 내의 10.00 g의 (S)-3-[4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페녹시]-테트라하이드로푸란을 -23 내지 -20 ℃에서 첨가하고 -22 ℃에서 20분 동안 교반한다. 7 mL의 THF 내의 20.32 g의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논을 -20 내지 -18 ℃에서 첨가한다. 이어서 반응물을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반하고 추가로 1시간 동안 -12 ℃로 가온한다. 60 mL의 25 중량%의 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 퀸칭시킨다. 40 mL의 MTBE를 첨가하고 유기층을 분리한다. 수성층을 30 mL의 EtOAc로 추출한다. 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 농축시킨다.
단계 ii)
단계 i)의 잔류물을 100 mL의 MeOH 및 0.52 g의 MeSO3H에 용해시키고 4시간 동안 43 ℃에서 교반한다. 이어서 반응물을 5 ℃로 냉각시키고 20 mL의 10 중량% NaHCO3 수성 용액으로 퀸칭시킨다. MeOH를 감압 하에서 증류시키고 25 mL의 물 및 25 mL의 EtOAc를 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성상을 20 mL의 EtOAc로 추출한다. 합해진 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 농축시킨다.
단계 iii)
단계 ii)의 잔류물을 63 mL의 MeCN 및 43 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 -20 ℃로 냉각시킨다. 7.59 g의 트리에틸실란을 첨가하고, 이어서 6.95 g의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 점차 -20 에서 10 ℃로 가온한다. 40 g의 10 중량% NaHCO3를 첨가하여 반응물을 퀸칭시킨다. 유기 용매를 감압 하에서 제거한다. 50 mL의 이소프로필 아세테이트 및 12 mL의 물을 넣고 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시킨다.
수율: 13.5 g (이론값의 55 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
변형 B:
변형 A의 단계 i)의 BuMgCl 대신 i-PrMgCl를 사용한다. 단계 ii) 및 iii)는 변형 A에서와 같다.
변형 C:
변형 A의 단계 i)의 BuMgCl 대신 i-PrMgCl/LiCl를 사용한다. 단계 ii) 및 iii)는 변형 A에서와 같다.
변형 D:
단계 i)
4 mL의 THF 내의 2.90 g의 (S)-3-[4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페녹시]-테트라하이드로푸란 용액에 THF 내의 8.4 mL의 1.0 M i-PrMgCl/LiCl를 0 내지 20 ℃(또는 대안적으로 20 ℃)에서 천천히 넣는다. 반응물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하고 -23 ℃로 냉각시킨다. 2 mL의 THF 내의 4.3 g의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논을 적가한다. 이어서 반응물을 2시간 동안 -20 ℃에서 교반한다. 수성 NH4Cl 용액(25 중량%, 12 mL)을 첨가하여 반응물을 퀸칭시킨다. MTBE(8 mL)를 첨가하고 유기층을 분리한다. 수성층을 EtOAc(30 mL)로 추출한다. 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 농축시킨다.
단계 ii)
단계 i)의 잔류물을 MeOH(20 mL) 및 MeSO3H (260 mg, 2.8 mmol)에 용해시키고 3시간 동안 43 ℃에서 교반한다. 이어서 반응물을 5 ℃로 냉각시키고 10 중량%의 NaHCO3 수성 용액(12 mL)으로 퀸칭시킨다. MeOH를 감압 하에서 증류시키고 물(4 mL) 및 EtOAc(30 mL)를 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(20 ml)로 추출한다. 합해진 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 농축시킨다.
단계 iii)
단계 ii)의 잔류물을 MeCN(17 mL) 및 CH2Cl2(11 mL)에 용해시키고 -20 ℃로 냉각시킨다. 트리에틸실란(2.08 g, 17.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 붕소 트리플루오라이드 에테레이트(1.9 g, 13.4 mmol)를 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 점차 -20 에서 10 ℃로 가온한다. 10 %의 NaHCO3(25 mL)를 첨가하여 반응물을 퀸칭시킨다. 유기 용매를 감압 하에서 제거한다. 이소프로필 아세테이트(15 mL) 및 물(5 ml)을 넣고 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시킨다.
수율: 0.91 g (이론값의 27 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
변형 E:
단계 i)
4 mL의 THF 내의 2.90 g의 (S)-3-[4-(5-요오도-2-클로로-벤질)-페녹시]-테트라하이드로푸란 용액에 THF 내의 8.4 mL의 1.0 M i-PrMgCl/LiCl를 -23 ℃에서 천천히 넣는다. 반응물을 20분 동안 -22 ℃에서 교반한다. 2 mL의 THF 내의 4.3 g의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논을 적가한다. 반응물을 -20 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 수성 NH4Cl 용액(25 중량 %, 12 mL)을 첨가하여 반응물을 퀸칭시킨다. MTBE(8 mL)을 첨가하고 유기층을 분리한다. 수성층을 EtOAc(30 mL)로 추출한다. 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 농축시킨다.
단계 ii)
단계 i)의 잔류물을 MeOH(20 mL) 및 MeSO3H(260 mg, 2.8 mmol)에 용해시키고 3시간 동안 43 ℃에서 교반한다. 이어서 반응물을 5 ℃로 냉각시키고 10 중량%의 NaHCO3 수성 용액(12 mL)으로 퀸칭시킨다. MeOH를 감압 하에서 증류시키고 물(4 mL) 및 EtOAc(30 mL)를 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(20 ml)로 추출한다. 합해진 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 농축시킨다.
단계 iii)
단계 ii)의 잔류물을 MeCN(17 mL) 및 CH2Cl2(11 mL)에 용해시키고 -20 ℃로 냉각시킨다. 트리에틸실란(2.08 g, 17.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 붕소 트리플루오라이드 에테레이트(1.9 g, 13.4 mmol)를 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 점차 -20 에서 10 ℃로 가온한다. 25 ml의 수성 10 중량%의 NaHCO3를 첨가하여 반응물을 퀸칭시킨다. 유기 용매를 감압 하에서 제거한다. 이소프로필 아세테이트(15 mL) 및 물(5 ml)을 넣고 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반한다. 생성물을 여과하고 건조시킨다.
수율: 2.2 g (이론값의 65 %)
질량 분석 (ESI+): m/z = 451/453 (Cl)[M+H]+

Claims (26)

  1. 화학식 II의 화합물에서 수소가 아닌 보호 그룹 R2를 절단시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112013088002815-pct00096
    화학식 II
    Figure 112013088002815-pct00097
    상기 화학식 I 및 II에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이 고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고, 이 때 하나 이상의 치환체 R2는 수소가 아니고,
    R3은 수소이고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이다.
  2. 화학식 III의 화합물을 환원제와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112013088002815-pct00098
    화학식 III
    Figure 112013088002815-pct00099
    상기 화학식 II 및 III에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    R'는 수소, C1-6-알킬, (C1-4-알킬)카보닐, (C1-4-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐이고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이다.
  3. 화학식 VI의 유기금속 화합물(여기서, 화학식 VI의 화합물은 할로겐-금속 교환에 의해 또는 화학식 V의 할로겐-벤질벤젠 화합물 중의 탄소-할로겐 결합 내로의 금속의 삽입에 의해 수득할 수 있다)를 화학식 IV의 글루코노락톤에 첨가한 다음, 수득된 부가물을 산의 존재 하에서 물 또는 알코올 R'-OH(여기서, R'는 C1-6-알킬이다)과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112013088002815-pct00100
    화학식 IV
    Figure 112013088002815-pct00101
    화학식 V
    Figure 112013088002815-pct00102
    화학식 VI
    Figure 112013088002815-pct00103
    상기 화학식 III, IV, V 및 VI에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    R'는 수소, C1-6-알킬, (C1-4-알킬)카보닐, (C1-4-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐이고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
    M은 Li 또는 MgHal이고, 여기서,
    Hal은 Cl, Br 또는 I이고,
    X는 Br 또는 I이다.
  4. 화학식 XXX의 보호된 D-글루칼을 금속화시켜 화학식 XXXI의 금속화된 D-글루칼을 수득하고, 화학식 XXXI의 금속화된 D-글루칼을 전이 금속 촉매의 존재 하에서 화학식 V의 아글리콘과 반응시켜 화학식 XXXII의 글루칼 유도체를 수득하고, 당해 화학식 XXXII의 글루칼 유도체를, 글루칼 잔기의 이중 결합에 물을 첨가하여 화학식 XXXIII의 생성물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 XXXIII의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    Figure 112013088002815-pct00104
    화학식 XXX
    Figure 112013088002815-pct00105
    화학식 XXXI
    Figure 112013088002815-pct00106
    화학식 XXXII
    Figure 112013088002815-pct00138
    화학식 XXXIII
    Figure 112013088002815-pct00108
    상기 화학식 V, XXX, XXXI, XXXII 및 XXXIII에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
    M은 리튬 또는 마그네슘 잔기이고,
    X는 이탈 그룹이다.
  5. 화학식 XXX의 보호된 D-글루칼을 에폭시화하여 화학식 XXXIV의 상응하는 글루칼옥사이드를 수득하고, 화학식 XXXIV의 글루칼옥사이드를 화학식 VI의 금속화된 아글리콘과 반응시켜 화학식 XXXIII의 생성물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 XXXIII의 화합물의 제조방법.
    화학식 VI
    Figure 112013088002815-pct00109
    화학식 XXX
    Figure 112013088002815-pct00110
    화학식 XXXIII
    Figure 112013088002815-pct00111
    화학식 XXXIV
    Figure 112013088002815-pct00112
    상기 화학식 VI, XXX, XXXIII 및 XXXIV에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
    M은 리튬, 마그네슘, 아연, 인듐, 알루미늄 또는 붕소 잔기이다.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 XXXIII의 화합물을 수소가 아닌 보호 그룹 R2를 절단시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 XXXIII의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112013088002815-pct00113
    상기 화학식 I에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R3은 H이다.
  7. 화학식 XXXV의 글루코즈 유도체를 화학식 VI의 금속화된 아글리콘과 반응시켜 화학식 II의 생성물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112013088002815-pct00114
    화학식 VI
    Figure 112013088002815-pct00115
    화학식 XXXV
    Figure 112013088002815-pct00116
    상기 화학식 II, VI 및 XXXV에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
    Hal은 F, Cl, Br, C1-3-알킬카보닐옥시, C1-3-알킬옥시카보닐옥시 또는 C1-3-알킬옥시이고,
    M은 리튬, 마그네슘, 아연, 인듐 또는 붕소 잔기이다.
  8. 화학식 XII의 염화 벤조일 유도체, 또는 벤조일 무수물, 에스테르 또는 벤조니트릴과 같은 이의 유도체를 촉매의 존재 하에서 화학식 XXVII의 할로벤젠과 반응시켜 화학식 XXVI의 중간체 화합물을 수득하고, 화학식 XXVI의 중간체 화합물을 염기의 존재 하에 R1-OH(여기서, R1은 하기에서 정의된 바와 같다) 또는 이의 음이온과 반응시켜 화학식 VII의 벤조페논 유도체를 수득하고, 화학식 VII의 벤조페논 유도체를 루이스 산의 존재 하에서 환원제와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제공함을 특징으로 하는, 화학식 V의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    Figure 112013088002815-pct00117
    화학식 VII
    Figure 112013088002815-pct00118
    화학식 XII
    Figure 112013088002815-pct00119
    화학식 XXVI
    Figure 112013088002815-pct00120
    화학식 XXVII
    Figure 112013088002815-pct00121
    상기 화학식 V, VII, XII, XXVI 및 XXVII에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    X는 브롬 원자 또는 요오드 원자이고,
    Z5은 불소, 염소 또는 요오드 원자이다.
  9. 화학식 V의 아글리콘을 제8항에 따른 방법에 의해 수득하고, 당해 화학식 V의 화합물을 할로겐-금속 교환에 의해 또는 화학식 V의 화합물 중의 탄소-할로겐 결합 내로의 금속의 삽입에 의해 화학식 VI의 유기금속 화합물로 전환시키고, 당해 화학식 VI의 유기금속 화합물을 제3항의 방법에 따라 화학식 IV의 글루코노락톤과 반응시켜 화학식 III의 중간체를 수득하고, 당해 화학식 III의 중간체를 제2항에 따라 환원제와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112013088002815-pct00122
    상기 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    화학식 III
    Figure 112013088002815-pct00123
    상기 화학식 III에서,
    R1, R2 및 R'는 제3항에서 정의한 바와 같고,
    화학식 IV
    Figure 112013088002815-pct00124
    상기 화학식 IV에서,
    R2는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    화학식 V
    Figure 112013088002815-pct00125
    상기 화학식 V에서,
    R1 및 X는 제8항에서 정의한 바와 같고,
    화학식 VI
    Figure 112013088002815-pct00126
    상기 화학식 VI에서,
    R1은 위에서 정의한 바와 같고,
    M은 Li 또는 MgHal이고, 여기서,
    Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
  10. 제9항에 있어서,
    화학식 II 중의 치환체 R2는 수소이고,
    화학식 IV 중의 치환체 R2는 서로 독립적으로 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
    화학식 III 중의 치환체 R2는 화학식 IV에서와 동일하거나 수소인, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112013088002815-pct00127
    상기 화학식 II에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2은 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고, 이 때 하나 이상의 치환체 R2는 수소가 아니고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서,
    R2가 서로 독립적으로 수소, (C1-4-알킬)카보닐 또는 (C1-4-알킬)옥시카보닐이고, 이 때 하나 이상의 치환체 R2가 수소가 아닌, 화학식 II의 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠, 및
    1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 II의 화합물.
  15. 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112013088002815-pct00128
    상기 화학식 III에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, 알릴, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    R'는 수소, C1-6-알킬, (C1-4-알킬)카보닐, (C1-4-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐이고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이다.
  16. 제15항에 있어서,
    R2가 서로 독립적으로 수소, (C1-4-알킬)카보닐 또는 (C1-4-알킬)옥시카보닐인, 화학식 III의 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    1-클로로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠, 및
    1-클로로-4-(1-메톡시-D-글루코피라노즈-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 III의 화합물.
  18. 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VI
    Figure 112013088002815-pct00129
    상기 화학식 VI에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    M은 Li 또는 MgHal이고, 여기서,
    Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
  19. 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112013088002815-pct00130
    상기 화학식 V에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    X는 Br 또는 I이다.
  20. 제19항에 있어서,
    (S)-4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠,
    (R)-4-브로모-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠,
    (S)-4-요오도-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠, 및
    (R)-4-요오도-1-클로로-2-(4-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 V의 화합물.
  21. 화학식 VII 또는 화학식 XIX의 화합물.
    화학식 VII
    Figure 112013088002815-pct00131
    화학식 XIX
    Figure 112013088002815-pct00132
    상기 화학식 VII 및 XIX에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    X는 Br 또는 I이다.
  22. 제21항에 있어서,
    (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-페닐)-메타논,
    (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-페닐)-메타논,
    (5-요오도-2-클로로-페닐)-(4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-페닐)-메타논, 및
    (5-요오도-2-클로로-페닐)-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-페닐)-메타논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 VII의 화합물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 화학식 XXXII의 화합물.
    화학식 XXXII
    Figure 112013088002815-pct00134
    상기 화학식 XXXII에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 서로 독립적으로 수소, (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C1-3-알킬)-카보닐, 아릴-C1-3-알킬, RaRbRcSi 또는 CRaRbORc이고, 여기서 2개의 인접 그룹 R2는 서로 연결되어 연결 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있고,
    Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3-알킬이고, 이 때 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    상기에서 언급된 모든 아릴 그룹은 불소, 염소, 브롬, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는페닐 또는 나프틸 그룹이다.
  26. 삭제
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