EP2114937B1 - Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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EP2114937B1
EP2114937B1 EP08706994A EP08706994A EP2114937B1 EP 2114937 B1 EP2114937 B1 EP 2114937B1 EP 08706994 A EP08706994 A EP 08706994A EP 08706994 A EP08706994 A EP 08706994A EP 2114937 B1 EP2114937 B1 EP 2114937B1
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EP
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alkyl
alkylene
aryl
coo
heterocycle
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Elisabeth Defossa
Karl Schoenafinger
Dieter Schmoll
Axel Dietrich
Johanna Kuhlmann
Karl-Christian Engel
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Sanofi SA
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Sanofi Aventis France
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to substituted phenothiazines and their physiologically acceptable salts.
  • Penothiazin derivatives such as chlorpromazine (3- (2-chloro-4 a, 10 a-dihydro-10 H- phenothiazine-10-yl) - N, N -dimethylpropan- 1-amine) known as neuroleptics.
  • WO 02/062 772 describes 10-alkylated phenotiazine derivatives for the treatment of diabetes II.
  • US 2005/028279 describes halogenated phenothiazines against overweight.
  • the invention had the object of developing compounds for the treatment of diabetes.
  • these compounds are intended to lower the blood sugar level.
  • compounds of formula I are preferred in which R1 is H.
  • compounds of formula I are preferred in which B is cyclohexenyl.
  • compounds of formula I are preferred in which B is the same, tetrahydrothiophenyl.
  • compounds of formula I are preferred in which B is the same, piperidinyl.
  • compounds of formula I are preferred in which R6 is -OH.
  • compounds of formula I are preferred in which R6 is F, Cl or Br.
  • compounds of formula I are preferred in which R7 is H.
  • compounds of formula I are preferred in which R4 is F, Cl or Br.
  • compounds of formula I are preferred in which R4 is H.
  • R4 is (C 0 -C 6 ) -alkylene-COO- (C 0 -C 6 ) -alkyl.
  • R4 is (C 0 -C 6 ) -alkylene-O- (C 0 -C 6 ) -alkyl.
  • compounds of formula I are preferred in which R4 is benzyl.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • - (C 0 -C 6 ) -alkyl is meant that either a hydrogen or a (C 1 -C 6 ) -alkyl group may be present.
  • annealing or “annealed” is meant that another ring system is fused.
  • the further fused ring system may be aromatic or non-aromatic and carbocyclic or heterocyclic.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric and organic acids, e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol salt (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine salt, lysine salt or ethylenediamine salt.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion such as trifluoroacetate, also fall within the scope of the invention as useful intermediates for the invention Preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro applications.
  • physiologically functional derivatives of the compounds of the formula I.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to form (directly or indirectly) a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds of the invention, such as in Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 described. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • alkyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having one or more carbons, e.g. Methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hexyl.
  • the alkyl radicals may be mono- or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 - C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocycle; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 N [(
  • alkenyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more double bonds, e.g. Vinyl, allyl, pentenyl.
  • the alkenyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O-CO - (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocycle; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • alkynyl radical is understood to mean a straight-chain or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more triple bonds, such as ethynyl, propynyl, hexynyl.
  • the alkynyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 - C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocycle; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralonic, indanyl or indan-1-onyl radical.
  • the aryl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 - C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocycle; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO
  • a cycloalkyl radical is to be understood as meaning a ring system containing one or more rings which is saturated or partially unsaturated (having one or two double bonds), which is composed exclusively of carbon atoms, e.g. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or adamantyl.
  • the cycloalkyl radicals may be mono- or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 - C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocycle; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO-NH 2 , SO 2 H (C 1 -C 6 ) -alkyl, SON [(C
  • Heterocycle or heterocyclic radical is understood as meaning rings and ring systems which, in addition to carbon, also contain heteroatoms, such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Furthermore, ring systems also belong to this definition, in which the heterocyclic or the heterocyclic radical is fused to another ring system.
  • Suitable "heterocycles” or “heterocyclic radicals” are acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H Quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, 5,6-dihydro-4H-
  • Pyridyl is both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Thienyl is both 2- and 3-thienyl.
  • Furyl is both 2- and 3-furyl.
  • N-oxides of these compounds e.g. 1-Oxy-2-, 3- or 4-pyridyl.
  • heterocycles or heterocyclic radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6) -heterocycle ; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -
  • Compounds of the formula I activate the glucose metabolism in glucokinase-expressing cells. They are therefore well suited for the treatment and prevention of elevated blood sugar levels, obesity and the metabolic syndrome ( Sagen et al. Diabetes 55, 1713-1722 . Levin et al. Diabetes (2006), S122-S130 . Matschinsky et al (2006) 55, 1-12 ).
  • the compounds of formula I may also be useful for the treatment or prevention of other diseases and conditions in a mammal, preferably a human, caused by increased blood sugar levels, obesity or reduced activity of glucokinase.
  • the compound (s) of the formula I can also be administered in combination with other active substances.
  • the amount of a compound of Formula I required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, eg, the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient.
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • injectable ampoules, and orally administrable unit dose formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including other compounds according to formula 1.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is of the type and severity of the treatment to be treated State and on the nature of the particular compound used according to formula 1 is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable Active substance concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient such as in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986 ), are released by electrotransport or iontophoresis.
  • active ingredients for the combination preparations are suitable: All antidiabetic agents used in the Red List 2006, chapter 12 are called; all weight loss products / appetite suppressants used in the Red List 2006, Chapter 1 are called; all lipid lowering drugs used in the Red List 2006, chapter 58 are called. They can be combined with the compound of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. Most of the drugs listed below are disclosed in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetic agents include insulin and insulin derivatives such as Lantus® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir) or those as described in U.S. Pat W02005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221,633 ), inhalable insulins, such as. Exubera® or oral insulins, such as. For example, IN-105 (Nobex) or Oral-lyn TM (Generex Biotechnology), GLP-1 derivatives such as exenatide, liraglutide or those described in WO 98/08871 . WO2005027978 . WO2006037811 .
  • WO2006037810 from Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 from Zealand or in WO 00/34331 by Beaufour-Ipsen, Pramlintide Acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulfonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, Glucosidase inhibitors, Inhibitors of glycogen phosphorylase, Glucagon antagonists, glucokinase Inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase Glucose Transporter 4 Modulators (GLUT4), Inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), GLP-1 agonists, potassium channel openers, such as those in WO 97/26265 and WO 99/03861 disclosed by Novo Nordisk A / S or those published in W02006045799 are described (Solvay), Inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), Insulin sensitizers, Inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeo
  • the compound of the formula I is combined with a cholesterol absorption inhibitor, such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, W02005042692 . W02005005453 ), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497 . WO2005021495 ) or with compounds as in W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, W02005042692 . W02005005453 ), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497 . WO2005021495 ) or with compounds as in W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • the compound of formula I is administered in combination with Vytorin TM, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin. In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with fenofibrate.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate with rosuvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with ISIS-301012, an antisense oligonucleotide capable of regulating the apolipoprotein B gene.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR gamma agonist, such as e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazone).
  • a PPAR gamma agonist such as e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazone).
  • the compound of formula I is administered in combination with Competact TM, a solid combination of pioglitazone hydrochloride with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with duetact TM, a solid combination of pioglitazone hydrochloride with glimepiride.
  • the compound of formula I is administered in combination with Avandamet®, a solid combination of rosiglitazone maleate with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with PPAR alpha agonists, e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.
  • PPAR alpha agonists e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.
  • the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, such as naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in U.S. Patent Nos. 4,216,401; PCT / US 00/11833 . PCT / US 00/11490 . DE10142734.4 or in JP Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28 (5), 244-251, 2005 described, administered.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in U.S. Patent Nos. 4,216,401; PCT / US 00/11833 . PCT / US 00/11490 . DE10142734.4 or in JP Berger e
  • the compound of formula I is used in combination with a PPAR delta agonist, e.g. GW-501516 administered.
  • a PPAR delta agonist e.g. GW-501516 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist
  • the compound of the formula I in combination with an activator of the AMP-activated protein kinase (AMPK), such.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the compound of formula I is used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compound of the formula I is used in combination with an MTP inhibitor, such as, for example, implitapide, BMS-201038, R-103757 or those as described in US Pat WO2005085226 . WO2005121091 . W02006010423 described, administered.
  • an MTP inhibitor such as, for example, implitapide, BMS-201038, R-103757 or those as described in US Pat WO2005085226 .
  • WO2005121091 . W02006010423 described, administered.
  • the compound of the formula I is used in combination with a CETP inhibitor, such as, for example, torcetrapib or JTT-705 or those as described in US Pat WO2006002342 . W02006010422 . WO2006012093 described.
  • a CETP inhibitor such as, for example, torcetrapib or JTT-705 or those as described in US Pat WO2006002342 . W02006010422 . WO2006012093 described.
  • the compound of the formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US Pat US 6,245,744 . US 6,221,897 or WO00 / 61568 ), such as HMR 1741 or such as in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9 described, administered.
  • bile acid resorption inhibitor see, for example, US Pat US 6,245,744 . US 6,221,897 or WO00 / 61568 ), such as HMR 1741 or such as in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9 described, administered.
  • the compound of formula I is used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compound of the formula I in combination with an LDL receptor inducers such as HMR1171, HMR1586, or those as in W02005097738 described, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with Omacor® (omega-3 fatty acids, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
  • Omacor® omega-3 fatty acids, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe or SMP-797.
  • the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, probucol, tocopherol, ascorbic acid, ⁇ -carotene or selenium.
  • an antioxidant e.g. OPC-14117, probucol, tocopherol, ascorbic acid, ⁇ -carotene or selenium.
  • the compound of the formula I in combination with a vitamin, such as. As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator such as ibrolipim (NO-1886).
  • a lipoprotein-lipase modulator such as ibrolipim (NO-1886).
  • the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compound of the formula I is used in combination with a squalene synthetase inhibitor, such as BMS-188494 or as in W02005077907 described, administered.
  • a squalene synthetase inhibitor such as BMS-188494 or as in W02005077907 described
  • the compound of the formula I is used in combination with an agonist of the GPR109A (HM74A receptor agonist), such as nicotinic acid or extended release niacin in conjunction with MK-0524A or such compounds as described in U.S. Pat WO2006045565 . W02006045564 . W02006069242 described.
  • GPR109A HM74A receptor agonist
  • the compound of the formula I is used in combination with an agonist of GPR116, as described, for example, in US Pat WO2006067531 . W02006067532 described.
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • the compound of the formula I is administered in combination with insulin.
  • the compound of formula I is used in combination with a sulfonylurea, such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulfonylurea such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compound of formula I in combination with an insulin secretion enhancing substance, such as. B. KCP-265 ( W02003097064 ).
  • the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such.
  • GDIR glucose-dependent insulinotropic receptor
  • the compound of formula I is used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compound of formula I is used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide e.g. Repaglinide or nateglinide.
  • the compound of the formula I is used in combination with a thiazolidinedione, such as troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, or the in WO 97/41097 from dr.
  • a thiazolidinedione such as troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, or the in WO 97/41097 from dr.
  • Reddy's Research Foundation disclosed compounds, especially 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compound of formula I is administered in combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compound of formula I is used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of glycogen phosphorylase, such as PSN-357 or FR-258900, or those as described in U.S. Pat WO2003084922 . W02004007455 . W02005073229-31 . W02005067932 described, administered.
  • an inhibitor of glycogen phosphorylase such as PSN-357 or FR-258900, or those as described in U.S. Pat WO2003084922 .
  • W02004007455 W02005073229-31 .
  • W02005067932 described, administered.
  • the compound of formula I is used in combination with glucagon receptor antagonists, such as A-770077 or NNC-25-2504, or as in WO2004100875 . W02005065680 , described, administered.
  • the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase such as. B. LY-2121260 ( WO2004063179 ), PSN-105, PSN-110, GKA-50 or such as those described e.g. In WO2004072031 . WO2004072066 . WO2005080360 . W02005044801 . W02006016194 . W02006058923 described.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis, such as. FR-225654.
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase (FBPase), such as CS-917 (MB-06322) or MB-07803, or those as described in U.S. Pat W02006023515 described.
  • FBPase fructose 1,6-bisphosphatase
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 (GLUT4), such as. B. KST-48 ( DO. Lee et al .: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004 )).
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), as described e.g. In W02004101528 described.
  • GFAT glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), such as. Vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC- 8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 or as in W02003074500 .
  • W0200450658 WO2005058901 .
  • the compound of formula I is administered in combination with Januvia TM, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11 ⁇ -HSD1) such as. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 or such as z.
  • 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 11 ⁇ -HSD1
  • B. BVT-2733 JNJ-25918646, INCB-13739 or such as z.
  • WO200190090-94 .
  • WO2003065983 WO2003104207 .
  • WO2004106294 WO2004011410 . W02004033427 .
  • WO2004041264 WO2004037251 . WO2004056744 . WO2004058730 . WO2004065351 . W02004089367 . W02004089380 . W02004089470-71 . W02004089896 . WO2005016877 . W02005097759 . W02006010546 . WO2006012227 . WO2006012173 . W02006017542 . W02006034804 . W02006040329 . WO2006051662 . W02006048750 . W02006049952 . WO2006048331 . W02006050908 . W02006024627 . W02006040329 . W02006066109 described.
  • PTP1B protein tyrosine phosphatase-1B
  • WO200119830-31 W0200117516 .
  • WO2004506446 W02005012295 .
  • WO2005116003 PCT / EP2005 / 005311 .
  • PCT / EP2005 / 01294 or DE 10 2004 060542.4 described.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), such as KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 and SAR 7226 or as described, for example , In WO2004007517 . WO200452903 . W0200452902 . PCT / EP2005 / 005959 . WO2005085237 . JP2004359630 . WO2005121161 . WO2006018150 . WO2006035796 . WO2006062224 . WO2006058597 or from AL Handlon in Expert Opinion. Ther. Patents (2005) 15 (11), 1531-1540 described.
  • modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 SGLT1, SGLT2
  • KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 and SAR 7226 or as described, for example , In WO2004007517
  • the compound of formula I is administered in combination with modulators of GPR40.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR119b, as described e.g. In WO2004041274 described.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the GPR119, as described, for. In WO2005061489 (PSN-632408). In one embodiment, the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL), such. In WO2005073199 described, administered.
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of acetyl-CoA carboxylase (ACC) such. B. such as in WO199946262 . WO200372197 . WO2003072197 . WO2005044814 . W02005108370 . JP2006131559 described, administered.
  • ACC acetyl-CoA carboxylase
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), such as those as described in U.S. Pat W02004074288 described, administered.
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as.
  • GSK-3 beta glycogen synthase kinase-3 beta
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta such as. B. Ruboxistaurin administered.
  • PLC beta protein kinase C beta
  • the compound of formula I in combination with an endothelin A receptor antagonist, such as. B. avosentan (SPP-301).
  • an endothelin A receptor antagonist such as. B. avosentan (SPP-301).
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of "I-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for. In W02001000610 . W02001030774 . W02004022553 . W02005097129 described.
  • IKK inhibitors inhibitors of "I-kappaB kinase”
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucocorticoid receptor as described, for. In W02005090336 described.
  • the compound of the formula I is used in combination with CART modulators (see “ Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influencing energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice "Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558 ); NPY antagonists such as naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A); NPY-5 receptor antagonists such as L-152804, S-2367 or as such.
  • CART modulators see " Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influencing energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice "Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558 ); NPY antagonists such as naphthalene-1-sulfonic
  • W02004069838 US20040214837 . US20040214855 . US20040214856 . WO2004096209 . WO2004096763 . W02004096794 . WO2005000809 . WO2004099157 . US20040266845 . WO2004110453 . WO2004108728 . WO2004000817 . W02005000820 . US20050009870 . W0200500974 . W02004111033-34 . W0200411038-39 . WO2005016286 . WO2005007111 . W02005007628 . US20050054679 . WO2005027837 . W02005028456 .
  • MC4 agonists eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6, 7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -amide; WO 01/91752 )) or LB53280, LB53279, LB53278 or THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 or those like them in W02005060985 .
  • MC4 agonists eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6, 7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]
  • WO2005047253 WO2005047251 . EP1538159 . W02004072076 . WO2004072077 .
  • WO2006021655-57 are described; Orexin receptor antagonists (eg, 1- (2-methyl-benzoxazol-6-yl) -3- [1,5] naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride (SB-334867-A) or those as described, for example, in US Pat . in W0200196302 . WO200185693 . W02004085403 . WO2005075458 .
  • Orexin receptor antagonists eg, 1- (2-methyl-benzoxazol-6-yl) -3- [1,5] naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride (SB-334867-A) or those as described, for example, in US Pat . in W0200196302 . WO200185693 . W02004085403 .
  • Histamine H3 receptor agonists eg, 3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propan-1-one Oxalic acid salt ( WO 00/63208 ) or such as those in W0200064884 .
  • CRF antagonists eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine ( WO 00/66585 )
  • CRF BP antagonists eg, urocortin
  • Urocortin agonists eg, urocortin
  • Agonists of the beta-3 adrenoceptor such as 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol hydrochloride ( WO 01/83451 ) or Solabegron (GW-427353) or N-5984 (KRP-204) or those as described in JP2006111553 are described
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • CCK-A agonists such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl- indol-1-yl ⁇ -acetic acid trifluoroacetic acid salt ( WHERE 99/15525 ) or SR-146131 ( WO 0244150 ) or SSR-125180) or those as described in WO2005116034 are described; Serotonin reuptake inhibitors (eg dexfenfluramine); mixed sertonine and noradrenergic compounds (eg WO 00/71549 ); 5-HT receptor agonists eg 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt ( WO 01/09111 ); 5-HT2C receptor agonists (such as Lorcas
  • TRH agonists see, eg EP 0 462 884 ); decoupling protein 2- or 3-modulators; Leptin agonists (see, eg Lee, Daniel W .; Leinung, Matthew C .; Rozhavskaya Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.
  • Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881 ); DA agonists (bromocriptine, doprexin); Lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569 ); Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferases (DGATs) such. B. BAY-74-4113 or such. In US2004 / 0224997 . WO2004094618 . WO200058491 . W02005044250 . W02005072740 . JP2005206492 . W02005013907 . W02006004200 . W02006019020 .
  • FAS fatty acid synthase
  • the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
  • the other active ingredient is trodusquemine.
  • the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1, a member of the human sirtuin enzyme family.
  • the further active ingredient is leptin; see eg " Perspectives in the therapeutic use of leptin “, Salvador, Javier, Gomez-Ambrosi, Javier, Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622 ,
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compound of the formula I is used in combination with roughage, preferably insoluble fiber (see, for example, Carob / Caromax® (US Pat. Guild HJ; et al., Carob pulp preparation for the treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6. )
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • the combination with Caromax® can be carried out in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax®.
  • Caromax® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • Human glucokinase is expressed as a fusion protein with glutathione S-transferase (GST) in E. coli B121 and purified by affinity chromatography. By digesting with factor Xa, GSH is cleaved off and the glucokinase polypeptide is obtained beginning with Ser-6. The latter is purified by chromatography. A typical preparation of glucokinase has a specific activity of 30 U / mg protein at room temperature.
  • GST glutathione S-transferase
  • the activity of glucokinase and the effect of compounds on this activity are determined by a coupled optical assay at 25 ° C.
  • the test volume is 100 ⁇ l.
  • the test composition is: 25mM HEPES / NaOH (Merck, # 110110) pH 7, 25mM KCl (Merck; # 04933), 2mM MgCl 2 (Merck; # 05833), 1mM Dithiothreitol (Merck; # 112013), 1 NAD (Sigma; # N1511), 5mM glucose (Merck; # 108337), 1mM ATP (Sigma; # A2383), 0.1% (w / v) bovine serum albumin (Merck; # 112018), 0.002 U glucokinase Preparation and 3.2 U glucose-6-phosphate dehydrogenase (Sigma; # G8529).
  • the approach contains a test compound.
  • the test compounds are each dissolved in 10 mM DMSO and are tested at final concentrations of 0 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M, 10 ⁇ M, 30 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the final concentration of DMSO in the test is 1% (v / v).
  • the reaction is started by the addition of ATP.
  • the absorption of the batch at 340 nm is determined immediately after the addition of ATP and then 25 minutes later with a multiwell plate photometer (Labsystems, Multiskan Ascent). The change in absorbance over this period is calculated.
  • EC150 defines the concentration of a test compound that causes an increase in enzymatic activity by 50%.
  • the maximum stimulation corresponds to the ratio of the greatest change in extinction in the concentration range of a test compound to the change in the absorption without test substance.
  • Table 2 Biological activity Example no EC 150 [ ⁇ M] Fold induction 1 4.2 2.0 5 2.1 4.4 6 15.5 2.1 9 2.2 2.8 15 0.9 5.0 36 0.5 4.0 41 0.7 3.9 42 1.2 3.6 46 0.6 5.0 54 1.0 4.5
  • the compounds according to the invention cause activation of glucokinase. These compounds are thus particularly suitable for lowering the blood sugar level and for the treatment of diabetes.
  • a 1- (phenothiazin-2-yl) -ethanone of general formula A-1, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given above, is increased with sulfur and morpholine at Temperature (120-180 ° C) to morpholin-4-yl-ethanthion of the general formula A-2 implemented.
  • This is hydrolyzed with a base such as potassium hydroxide in a polar solvent such as water and ethanol to the carboxylic acid of general formula A-3.
  • the carboxylic acid is converted to the ester of general formula A-4 by reacting the carboxylic acid in an alcohol such as ethanol in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid under dehydrating conditions such as by boiling on a water separator in a solvent such as toluene, azeotropically heated.
  • the compound of the general formula A-4 is reacted with an oxidizing agent such as meta-chloroperbenzoic acid in an inert solvent such as dichloromethane to the phenothiazine of the general formula A-5.
  • a coupling reagent such as O- [cyano (ethoxycarbonyl) methyleneamino] -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) or [dimethylamino - [1,2,3] triazolo [4,5- b] pyridin-3-yloxy) -methylene] -dimethyl-ammonium hexafluorophosphate (HATU) / [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-ol (HOAT) in the presence of a base, such as For example, diisopropylethylamine in a polar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, the carboxylic acid of general formula A-8 with the amine of general formula A-9 wherein A, R4 and R5 have the meanings described above, to the amide of the general formula A-10 implemented.
  • a base such as For example, diisopropyleth
  • Examples 1-56 were prepared by Method A.
  • reaction mixture is stirred for 20 minutes at -78 ° C, then 2.0 g of 4- (iodomethyl) tetrahydro-2H-pyran are added dropwise.
  • the cooling bath is removed and allowed to warm slowly to room temperature.
  • the reaction mixture is stirred overnight at room temperature.
  • 10 ml of water are added, the tetrahydrofuran is removed in vacuo and the residue is extracted three times with 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) acetic acid ethyl ester, commercially available iodomethyl-cyclopentane and, commercially available 2-amino-thiazole 3-cyclopentyl -2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -N-thiazol-2-yl-propionamide.
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) acetic acid ethyl ester, commercially available 3-iodomethyl-tetrahydrofuran and commercially available 1-methyl-1H-pyrazole 3-Amine 2- (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -3- (tetrahydroxy) -3- furan-3-yl) -propionamide. C24H26N4O4S (466.56), LCMS (ESI): 467.2 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) acetic acid ethyl ester, commercially available 3-iodomethyl-tetrahydrofuran and commercially available 2-amino-thiazole 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -3- (tetrahydro-furan-3-yl) -N-thiazole-2 yl-propionamide. C23H23N3O4S2 (469.59), LCMS (ESI): 470.1 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 3-iodomethyl-tetrahydropyran and commercially available 1-methyl-1H-pyrazole 3-Amine 2- (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -3- (tetrahydro -pyran-3-yl) -propionamide. C25H28N4O4S (480.59), LCMS (ESI): 481.2 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 3-iodomethyl-3-methyl-oxetane and commercially available 2-amino-thiazole 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazine-2-yl) -3- (3-methyl-oxetane-3-yl) -N-thiazol-2-yl-propionamide. C23H23N3O4S2 (469.59), LCMS (ESI): 470.10 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) acetic acid ethyl ester, 3-iodomethyl-3-methyl-oxetane and commercially available 1-methyl-1H pyrazol-3-amine 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -3- (3-methyloxetan-3-yl) -N- (1-methyl -1H-pyrazol-3-yl) -propionamide. C24H26N4O4S (466.56), LCMS (ESI): 467.2 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 3-ethyl-3-iodo-methyl-oxetane and commercially available 2-amino-thiazole 3- (3-ethyl oxetane-3-yl) -2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -N-thiazol-2-yl-propionamide.
  • C24H25N3O4S2 483.61
  • LCMS (ESI): 484.1 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 3-ethyl-3-iodo-methyl-oxetane and commercially available 1-methyl-H pyrazol-3-amine 3- (3-ethyl-oxetan-3-yl) -2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl -1H-pyrazol-3-yl) -propionamide. C25H28N4O4S (480.59), LCMS (ESI): 481.2 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 1-iodomethyl-4-methyl-cyclohexane and commercially available 2-amino-thiazole 3- (4-methyl-cyclohexyl) -2- (1-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -N-thiazol-2-yl-propionamide.
  • C26H29N3O3S2 (495.67)
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) acetic acid ethyl ester, 1-iodomethyl-4-methyl-cyclohexane and commercially available 1-methyl-1H pyrazol-3-amine 3- (4-methyl-cyclohexyl) -2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazole -3-yl) -propionamide. C27H32N4O3S (492.65), LCMS (ESI): 493.2 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 2-iodomethyl-indan and 5-methoxy-thiazolo [5,4-b ] pyridin-2-ylamine 3-indan-2-yl-N- (5-methoxy-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl) -2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazine 2-yl) -propionamide.
  • C32H28N4O4S2 (596.73)
  • Example 2 Analogously to Example 1, from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 3-iodomethyl-1-methyl-piperidine and commercially available 2-amino thiazole 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazine-2-yl) -3 - (- methyl-piperidin-3-yl) -N-thiazol-2-yl-propionamide. C25H28N4O3S2 (496.65), LCMS (ESI): 497.2 (M + H + ).
  • Example 2 Analogously to Example 1, from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 3-iodomethyl-1-methyl-piperidine and commercially available 1-methyl- 1H-pyrazol-3-amine 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -3- (1-methylpiperidin-3-yl) -N- ( 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -propionamide. C26H31N5O3S (493.63), LCMS (ESI): 494.2 (M + H + ).
  • reaction mixture is stirred at room temperature for three hours.
  • the reaction mixture is then washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
  • the residue is dissolved in 20 ml of methanol and mixed with 7.9 ml of 2M sodium hydroxide solution and heated to boiling for one hour under reflux.
  • the cooled reaction mixture is diluted by the addition of 200 ml of ethyl acetate and acidified with 2N HCl.
  • the organic phase is then washed twice with in each case 80 ml of water and saturated sodium chloride solution, dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -3- (4-oxo-cyclohexyl) propionic acid and commercially available 1-methyl 1H-pyrazol-3-amine 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) - 3- (4-oxo-cyclohexyl) -propionamide. C26H28N4O4S (492.60), LCMS (ESI): 493.2 (M + H + ).
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) acetic acid ethyl ester, 3-iodomethyl-tetrahydro-thiophene-1,1-dioxides and 5-methoxy -thiazolo [5,4-b] pyridin-2-ylamine 3- (1,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl) -N- (5-methoxy-thiazolo [5,4-b] pyridine-2 -yl) -2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazine-2-yl) -propionamide.
  • C27H26N4O6S3 (598.72)
  • Example 36 Analogously to Example 1 and Example 36 is obtained from (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -acetic acid ethyl ester, 7-iodomethyl-1,4-dioxa-spiro [4.4] nonane and commercially available 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine 2- (10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazole) 3-yl) -3- (3-oxo-cyclopentyl) -propionamide.
  • reaction solution is purged with argon and then treated with 35 mg of palladium acetate.
  • the reaction mixture is stirred for three hours at 70 ° C and 1 bar CO.
  • the cooled reaction mixture is diluted by addition of 200 ml of ethyl acetate and washed with 100 ml of water and saturated brine, dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
  • the residue is dissolved in 25 ml of acetone and treated with 3 ml of 10% hydrochloric acid.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for three hours.
  • the reaction mixture is then washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
  • reaction mixture is allowed to stand for 20 minutes - Stirred 78 ° C, then 1.1 g of 4- (iodomethyl) tetrahydro-2H-pyran are added dropwise.
  • the cooling bath is removed and allowed to warm slowly to room temperature.
  • the reaction mixture is stirred overnight at room temperature.
  • 10 ml of water are added, the tetrahydrofuran is removed in vacuo and the residue is extracted three times with 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
  • Example 44 Analogously to Example 36 and Example 44 is obtained from tert-butyl 2-ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazine-10-carboxylate, (2R, 3R, 7S) -7-iodomethyl-2,3-diphenyl- 1,4-dioxa-spiro [4.4] nonane and 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine 2- (5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl) 1H-pyrazol-3-yl) -3 - ((R) -3-oxo-cyclopentyl) -propionamide. C24H24N4O4S (464.55), LCMS (ESI): 465.4 (M + H + ).
  • Example 44 Analogously to Example 36 and Example 44 are obtained from tert-butyl 2-ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazine-10-carboxylate, 7 (2R, 3R, 7S) -7-iodomethyl-2,3-diphenyl -1,4-dioxa-spiro [4.4] nonane and 5-methoxy-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-ylamine 2- (5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl ) -N- (5-methoxy-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl) -3 - ((R) -3-oxo-cyclopentyl) -propionamide. C27H24N4O5 (548.64), LCMS (ESI): 549.4 (M + H + ).
  • Example 44 Analogously to Example 36 and Example 44 are obtained from tert-butyl 2-ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazine-10-carboxylate, 1,1-difluoro-4-iodo-methyl-cyclohexane (prepared from commercially available 4, 4-difluoro-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester analogously to the iodide synthesis described in Example 40) and 5-methoxy-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-ylamine 3- (4,4-difluoro-cyclohexyl) -2- (5,5-b) dioxo-5,10-dihydro-phenothiazine-2-yl) -N- (5-methoxy-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl) -propionamide. C28H26F2N4O4S2 (584.67),
  • Example 44 Analogously to Example 36 and Example 44 are obtained from tert-butyl 2-ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazine-10-carboxylate, 1,1-difluoro-4-iodo-methyl-cyclohexane (prepared from commercially available 4, 4-difluoro-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester analogously to the iodide synthesis described in Example 40) and 1-benzyl-1H-pyrazol-3-ylamine N- (1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl) -3- (4,4-difluoro- cyclohexyl) -2- (5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -propionamide. C31H30F2N4O3S (576.67), LCMS (ESI): 577.3 (M + H + ).
  • Example 44 Analogously to Example 36 and Example 44 are obtained from tert-butyl 2-ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazine-10-carboxylate, 1,1-difluoro-4-iodo-methyl-cyclohexane (prepared from commercially available 4, 4-Difluoro-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester analogously to the iodide synthesis described in Example 40) and 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine 3- (4,4-difluoro-cyclohexyl) -2- (5,5-dioxo-5,10- dihydro-phenothiazine-2-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -propionamide. C25H26F2N4O3S (500.57), LCMS (ESI): 501.2 (M + H + ).
  • Example 44 Analogously to Example 36 and Example 44 are obtained from tert-butyl 2-ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazine-10-carboxylate, 1-fluoro-4-iodo-methyl-cyclohexene and 5-methoxy-thiazolo [5, 4-b] pyridin-2-ylamine 2- (5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl) -3- (4-fluoro-cyclohex-3-enyl) -N- (5- methoxy-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl) -propionamide. C28H25FN4O4S2 (564.66), LCMS (ESI): 565.2
  • Example 44 Analogously to Example 36 and Example 44 are obtained from tert-butyl 2-ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazine-10-carboxylate, 1,1-difluoro-3-iodomethyl-cyclopentane and 1-methyl-1H- pyrazol-3-amine 3- (3,3-difluoro-cyclopentyl) -2- (5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl) -N- (1-methyl-1H-pyrazole-3-yl) yl) -propionamide.
  • C24H24F2N4O3S (486.54)

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Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Phenothiazine sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Es sind bereits Penothiazin Derivate wie zum Beispiel Chlorpromazin (3-(2-Chlor-4a,10a-dihydro-10H-phenothiazin-10-yl)- N,N-dimethylpropan- 1-amin) als Neuroleptika bekannt.
  • WO 02/062 772 beschreibt 10-alkylierte Phenotiazin-Derivate Zur Behandlung von Diabetes II. US 2005/028279 beschreibt halogeniate Phenotiazine gegen übergewicht.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Behandlung von Diabetes zu entwickeln. Diese Verbindungen sollen inbesondere den Blutzuckerspiegel absenken.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
    Figure imgb0001
     worin bedeuten
    • R1
    H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl
    R2, R3
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO- (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Phenyl, SCF3, SF5, SCH3;
    R4, R5
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CONH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)- Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-NH-(C0-C6)-Alkyl, - SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)-Alkylen-Aryl;
    x
    0, 1, 2;
    R6, R7
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)- Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A
    5 bis 10 gliedriger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit einem weiteren 5 bis 10 gliedrigen Ring anneliert sein kann;
    B
    4 bis 8 gliedriger Cycloalkylring, ein 4 bis 10 gliedriger Heterocyclus oder ein 6 bis 10 gliedriger Arylring;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
    • R1
    H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO- (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Phenyl, SCF3, SF5, SCH3;
    R4, R5
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CONH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)- Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-NH-(C0-C6)-Alkyl, - SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)-Alkylen-Aryl;
    x
    0, 1, 2;
    R6, R7
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)- Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A
    5 bis 10 gliedriger Heterocyclus, der in alpha Stellung eine -C=N- Bindung enthält, wobei der Heterocyclus mit einem weiteren 5 bis 10 gliedrigen Ring anneliert sein kann;
    B
    4 bis 8 gliedriger Cycloalkylring, ein 4 bis 10 gliedriger Heterocyclus oder ein 6 bis 10 gliedriger Arylring;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
    • R1
    H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3
    H;
    R4, R5
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CONH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)- Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)- Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-NH-(C0-C6)-Alkyl, - SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)-Alkylen-Aryl;
    x
    0, 1, 2;
    R6, R7
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)- Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A
    ein 5 gliedriger Heterocyclus, der in alpha Stellung eine -C=N- Bindung enthält, wobei der Heterocyclus mit einem weiteren 5 bis 10 gliedrigen Ring anneliert sein kann;
    B
    4 bis 8 gliedriger Cycloalkylring, ein 4 bis 10 gliedriger Heterocyclus oder ein 6 bis 10 gliedriger Arylring;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
    • R1
    H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3
    H;
    R4, R5
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CONH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)- Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-NH-(C0-C6)-Alkyl, - SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)-Alkylen-Aryl;
    x
    0, 1, 2;
    R6, R7
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)- Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A
    Thiazol-2-yl, Pyrazol-3-yl, Pyridin-2-yl, Oxazol-2-yl, Isoxazol-3-yl, Imidazol-2- yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-5-yl, [1,3,4]Thiadiazol-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrazin-2-yl, [1,2,4]Triazin-3-yl, [1,2,4]Triazin-6-yl, Thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3- d]thiazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzooxazol-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Chinolin-2-yl, Isochinolin-3-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl, 4,5,6,7- Tetrahydro-benzooxazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazol-2-yl, 4,5,6,7- Tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl;
    B
    Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydro-thiopyranyl, Tetrahydrothiophen, Piperidinyl, Phenyl, Pyridyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Indanyl, Oxetanyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Weiter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
    • R1
    H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3
    H;
    R4, R5
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CONH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)- Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-NH-(C0-C6)-Alkyl, - SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)-Alkylen-Aryl;
    x
    0, 1, 2;
    R6, R7
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)- Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A
    Thiazol-2-yl, Pyrazol-3-yl, Pyridin-2-yl, Oxazol-2-yl, Isoxazol-3-yl, Imidazol-2- yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-5-yl, [1,3,4]Thiadiazol-3-yl , Pyridin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrazin-2-yl, [1,2,4]Triazin-3-yl, [1,2,4]Triazin-6-yl, Thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3- d]thiazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzooxazol-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Chinolin-2-yl, Isochinolin-3-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl, 4,5,6,7- Tetrahydro-benzooxazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazol-2-yl, 4,5,6,7- Tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl;
    B
    Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydro- thiopyranyl, Piperidinyl, Phenyl, Pyridyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Weiter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
    • R1
    H, (C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3
    H;
    R4
    H, F, Cl, Br, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)- Alkyl, =O, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl;
    R5
    H;
    R6
    H;
    R7
    H, F, Cl, Br, =O, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl;
    A
    Thiazol-2-yl, Pyrazol-3-yl, Isoxazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-5-yl, [1,3,4]Thiadiazol-3-yl, Thiazolo[4,5- b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3-d]thiazol-2-yl;
    B
    Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Oxetanyl, Piperidinyl, Indanyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R1 gleich H ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R1 gleich Methyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich Thiazol-2-yl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich Pyrazol-3-yl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich Isoxazol-3-yl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-5-yl oder [1,3,4]Thiadiazol-3-yl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich Pyridazin-2-yl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich Thiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich Thieno[2,3-d]thiazol-2-yl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich Cyclopentyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich Cyclohexyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich Cyclohexenyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich Tetrahydrofuranyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich Tetrahydropyranyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich, Tetrahydrothiophenyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich, Oxetanyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich, Piperidinyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich, Indanyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R6 gleich H ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R6 gleich (C1-C6)-Alkyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R6 gleich =O ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R6 gleich -OH ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R6 gleich =NOH ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R6 gleich F, Cl oder Br ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R7 gleich H ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R7 gleich =O ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 gleich F, Cl oder Br ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 gleich H ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 gleich (C1-C6)-Alkyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 gleich =O ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 gleich (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 gleich (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl ist.
  • In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 gleich Benzyl ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
  • Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
  • Unter der Defintion (C0-C6)-Alkylen- wird verstanden, dass entweder eine Bindung oder eine (C1-C6)-Alkylen Gruppe vorhanden sein kann.
  • Unter der Definition -(C0-C6)-Alkyl wird verstanden, dass entweder ein Wasserstoff oder eine (C1-C6)-Alkyl Gruppe vorhanden sein kann.
  • Unter "Anellierung" oder "anelliert" wird verstanden, dass ein weiteres Ringssystem ankondensiert ist. Das weitere ankondensierte Ringssystem kann aromatisch oder nichtaromatisch und carbocyclisch oder heterocyclisch sein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamolsalz (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), Diethanolaminsalz, Lysinsalz oder Ethylendiaminsalz.
  • Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als physiologisch funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I vorliegen. Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
  • Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
  • Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem oder mehreren Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl.
  • Die Alkylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
    PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C2-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterocyclus, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)]-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Heterocyclus)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2.
  • Unter einem Alkenylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Doppelbindungen verstanden, wie z.B. Vinyl, Allyl, Pentenyl.
  • Die Alkenylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
    PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C2-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterocyclus, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)]-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Heterocyclus)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2.
  • Unter einem Alkinylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Dreifachbindungen verstanden, wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Hexinyl.
  • Die Alkinylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus;
    PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2),-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C2-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterocyclus, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)]-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Heterocyclus)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH, NH(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2.
  • Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden.
  • Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
    PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C2-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterocyclus, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)]-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Heterocyclus)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2.
  • Unter einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.
  • Die Cycloalkylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,; PO3H2, SO3H, SO-NH2, SO2H(C1-C6)-Alkyl, SON[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N((C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C2-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterocyclus, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)]-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Heterocyclus)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyctus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2 CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2.
  • Unter Heterocyclus bzw. heterocyclischer Rest werden Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der heterocyclische Rest mit einem weiteren Ringsystem anelliert ist..
  • Geeignete "Heterocyclen" bzw. "heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, 5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzooxazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoimidazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolo[4,5-b]pyridinyl, Thieno[2,3-d]thiazol-2-yl und Xanthenyl.
  • Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
  • Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
  • Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterocyclen.
  • Die Heterocyclen bzw. heterocyclischen Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
    PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C2-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-Heterocyclus, N(C1-C6)-Alkyl-COO-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-COO-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl)]-Aryl, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Heterocyclus, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Aryl)2, N[(C1-C6)-Alkyl]-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Heterocyclus)-CO-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, N(Aryl)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2, Aryl, O-(CH2)nAryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2.
  • Verbindungen der Formel I aktivieren den Glucosestoffwechsel in Glucokinase-exprimierenden Zellen. Sie sind daher gut zur Behandlung und Verhinderung erhöhter Blutzuckerspiegel, Obesitas und des metabolischen Syndroms geeignet (Sagen et al. Diabetes 55, 1713-1722, Levin et al. Diabetes (2006), S122-S130, Matschinsky et al (2006) 55, 1-12).
  • Aufgrund der Aktivierung von Glucokinase können die Verbindungen der Formel I auch zur Behandlung bzw. Prävention weiterer Krankheiten und Leiden in einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, geeignet sein, die durch erhöhten Blutzuckerspiegel, Übergewicht oder durch verringerte Aktivität von Glucokinase hervorgerufen werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von:
    1. 1.
      • Glucoseverwertungsstörungen und Störungen des Fettsäurestoffwechsels
      • Störungen, bei denen Insulinresistenz eine Rolle spielt

      Diabetes mellitus, insbesondere Typ-2-Diabetes, einschließlich der Prävention der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
      Besondere Aspekte in diesem Zusammenhang sind
      • Hyperglykämia,
      • Verbesserung der Insulinresistenz,
      • Verbesserung der Glucosetoleranz,
      • Schutz der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse
      • Prävention makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
    2. 2. Übergewicht und dessen Folgen wie beispielsweise Dyslipidemien, Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen usw., insbesondere (jedoch nicht darauf beschränkt) die, die durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren gekennzeichnet sind:
      • hohe Plasmatriglyceridkonzentrationen, hohe postprandiale Plasmatriglyceridkonzentrationen,
      • niedrige HDL-Cholesterinkonzentration
      • niedrige ApoA-Lipoproteinkonzentrationen
      • hohe LDL-Cholesterinkonzentrationen
      • kleine dichte LDL-Cholesterinpartikel hohe ApoB-Lipoproteinkonzentrationen
    3. 3. Verschiedene andere Leiden, die mit dem metabolischen Syndrom bzw. Syndrom X assoziert sein können, wie
      • Zunahme des Bauchumfangs
      • Dyslipidämie (z.B. Hypertriglyceridämie und/oder niedriges HDL)
      • Insulinresistenz
      • Hyperkoagulabilität
      • Hyperurikämie
      • Mikroalbuminämie
      • Thrombosen, hyperkoagulabile und prothrombotische Zustände (arteriell und venös)
      • Bluthochdruck
      • Herzinsuffizienz, beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt), nach Herzinfarkt, hypertensiver Herzkrankheit oder Kardiomyopathie
    4. 4. Primäre Hypertriglyceridämie oder sekundäre Hypertriglyceridämien nach familiärer Retikulohistiozytose
      Lipoproteinlipasemangel
      Hyperlipoproteinämien
      Apolipoproteinmangel (z.B. ApoCII- oder ApoE-Mangel)
    5. 5. Genetisch bedingte verringerte Aktivität von Glucokinase, insbesondere dem so genannten MODY2
    6. 6. Krankheiten bzw. Leiden, die mit neurologischen, psychiatrischen oder Immunerkrankungen bzw. -leiden in Zusammenhang stehen
  • Die Verbindung(en) der Formel I können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
  • Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im Allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel 1. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel 1 abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
  • Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägem, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
  • Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
  • Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
    Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 12 genannt sind; alle Abmagerungsmittel/Appetitzügler, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 1 genannt sind; alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.
  • Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir® (insulin detemir) oder solche, wie sie in W02005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633 ), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ® oder orale Insuline, wie z. B. IN-105 (Nobex) oder Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), GLP-1-Derivate wie z.B. Exenatide, Liraglutide oder diejenigen die in WO 98/08871 , WO2005027978 , WO2006037811 , WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
  • Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulfonylharnstoffe, Biguanidine,
    Meglitinide,
    Oxadiazolidindione,
    Thiazolidindione,
    Glukosidase-Inhibitoren,
    Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase,
    Glukagon-Antagonisten,
    Glukokinaseaktivatoren,
    Inhibitoren der Fructose-1,6-bisphosphatase
    Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),
    Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT),
    GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden oder die, die in W02006045799 beschrieben sind (Solvay),
    Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),
    Insulin-Sensitizer,
    Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind,
    Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der Glukoserückresorption, Hemmstoffe der 11β-HSD1,
    Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP1B),
    Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1, SGLT2),
    den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
    Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,
    Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen,
    PPAR- und RXR-Modulatoren und
    Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, L-659699
    verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, W02005042692 , W02005005453 ), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497 , WO2005021495 ) oder mit Verbindungen, wie in W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005044256 oder W02005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und W02005061452 (AstraZeneca AB) und W02006017257 (Phenomix) oder WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausf¨Uhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht.
    Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat mit Rosuvastatin verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012, einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (Rivoglitazon) verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Competact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit duetactTM, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Glimepirid, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Avandamet®, einer festen Kombination von Rosiglitazon Maleat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945 verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 00/11833 , PCT/US 00/11490 , DE10142734.4 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/Antagonisten verabreicht
    Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), wie z. B. A-769662 oder solchen Verbindungen wie sie in US20050038068 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757 oder solchen wie in WO2005085226 , WO2005121091 , W02006010423 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib oder JTT-705 oder solchen wie sie in WO2006002342 , W02006010422 , WO2006012093 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 , US 6,221,897 oder WO00/61568 ), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512 ), wie z.B. HMR1171, HMR1586, oder solchen wie in W02005097738 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® (Omega-3-Fettsäuren; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe oder SMP-797, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, β-Caroten oder Selen verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494 oder wie in W02005077907 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI-1027) verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aqonisten des GPR109A (HM74A Rezeptor Agonisten), wie z.B. Nicotinsäure oder "extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2006045565 , W02006045564 , W02006069242 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aqonisten des GPR116, wie sie z.B. in WO2006067531 , W02006067532 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insulinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 ( W02003097064 ), verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropischen Rezeptors (GDIR) wie z. B. APD-668 verabreicht
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
  • Bei wieder einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide oder Nateglinid, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922 , W02004007455 , W02005073229-31 , W02005067932 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875 , W02005065680 , beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 ( WO2004063179 ), PSN-105, PSN-110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031 , WO2004072066 , WO2005080360 , W02005044801 , W02006016194 , W02006058923 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie z. B. FR-225654, verabreicht.
    Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. CS-917 (MB-06322) oder MB-07803 oder solchen wie sie in W02006023515 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in W02004101528 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK-0431), Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 oder wie sie in W02003074500 , WO2003106456 , W0200450658 , WO2005058901 , WO2005012312 , WO2005/012308 , W02006039325 , W02006058064 , PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005 , PCT/EP2005/008002 , PCT/EP2005/008004 , PCT/EP2005/008283 , DE 10 2005 012874.2 oder DE 10 2005 012873.4 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Januvia™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin hydrochlorid, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11β-HSD1), wie z. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94 , WO200343999 , WO2004112782 , W0200344000 , W0200344009 , WO2004112779 , WO2004113310 , WO2004103980 , WO2004112784 , WO2003065983 , WO2003104207 , WO2003104208 , WO2004106294 , WO2004011410 , W02004033427 , WO2004041264 , WO2004037251 , WO2004056744 , WO2004058730 , WO2004065351 , W02004089367 , W02004089380 , W02004089470-71 , W02004089896 , WO2005016877 , W02005097759 , W02006010546 , WO2006012227 , WO2006012173 , W02006017542 , W02006034804 , W02006040329 , WO2006051662 , W02006048750 , W02006049952 , WO2006048331 , W02006050908 , W02006024627 , W02006040329 , W02006066109 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP1B), wie sie z. B. in WO200119830-31 , W0200117516 , WO2004506446 , W02005012295 , WO2005116003 , PCT/EP2005/005311 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , PCT/EP2005/01294 oder DE 10 2004 060542.4 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1, SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 und SAR 7226 oder wie sie z. B. in WO2004007517 , WO200452903 , W0200452902 , PCT/EP2005/005959 , WO2005085237 , JP2004359630 , WO2005121161 , WO2006018150 , WO2006035796 , WO2006062224 , WO2006058597 oder von A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40 verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119b, wie sie z. B. in WO2004041274 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119, wie sie z. B. in WO2005061489 (PSN-632408) beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL), wie z. B. in WO2005073199 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) wie z. B. solchen wie in WO199946262 , WO200372197 , WO2003072197 , WO2005044814 , W02005108370 , JP2006131559 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in W02004074288 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220 , W02005085230 , PCT/EP2005/005346 , W02003078403 , W02004022544 , WO2003106410 , W02005058908 , US2005038023 , WO2005009997 , US2005026984 , W02005000836 , WO2004106343 , EP1460075 , WO2004014910 , W02003076442 , WO2005087727 , WO2004046117 beschrieben.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der "I-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in W02001000610 , W02001030774 , W02004022553 , W02005097129 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glucocorticoidrezeptors, wie sie z. B. in W02005090336 beschrieben sind, verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558);
    NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A);
    NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804, S-2367 oder wie sie z. B. in W02006001318 beschrieben sind;
    Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in W02005080424 beschrieben sind;
    CB1R (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten (wie z.B. Rimonabant, SR147778 oder solche wie sie in z. B. EP 0656354 , WO 00/15609 , WO 02/076949 , WO2005080345 , W02005080328 , W02005080343 , W02005075450 , W02005080357 , W0200170700 , W02003026647-48 , W0200302776 , WO2003040107 , WO2003007887 , W02003027069 , US6,509,367 , WO200132663 , W02003086288 , WO2003087037 , WO2004048317 , WO2004058145 , W02003084930 , WO2003084943 , W02004058744 , WO2004013120 , WO2004029204 , W02004035566 , W02004058249 , W02004058255 , WO2004058727 , W02004069838 , US20040214837 , US20040214855 , US20040214856 , WO2004096209 , WO2004096763 , W02004096794 , WO2005000809 , WO2004099157 , US20040266845 , WO2004110453 , WO2004108728 , WO2004000817 , W02005000820 , US20050009870 , W0200500974 , W02004111033-34 , W0200411038-39 , WO2005016286 , WO2005007111 , W02005007628 , US20050054679 , WO2005027837 , W02005028456 , W02005063761-62 , W02005061509 , W02005077897 , WO2006047516 , WO2006060461 , W02006067428 , WO2006067443 beschrieben sind);
    MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxoethyl]-amid; ( WO 01/91752 )) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 oder solche wie sie in W02005060985 , W02005009950 , W02004087159 , WO2004078717 , WO2004078716 , W02004024720 , US20050124652 , WO2005051391 , WO2004112793 , WO US20050222014 , US20050176728 , US20050164914 , US20050124636 , US20050130988 , US20040167201 , W02004005324 , WO2004037797 , WO2005042516 , WO2005040109 , WO2005030797 , US20040224901 , WO200501921 , WO200509184 , W02005000339 , EP1460069 , WO2005047253 , WO2005047251 , EP1538159 , W02004072076 , WO2004072077 , WO2006021655-57 beschrieben sind;
    Orexin-Rezeptor Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in W0200196302 , WO200185693 , W02004085403 , WO2005075458 , WO2006067224 beschrieben sind); Histamin H3 Rezeptor Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz ( WO 00/63208 ) oder solche, wie sie in W0200064884 , W02005082893 beschrieben sind);
    CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin ( WO 00/66585 ));
    CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin);
    Urocortin-Agonisten;
    Agonisten des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid ( WO 01/83451 ) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553 beschrieben sind;
    MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten;
    MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2003/15769 , WO2005085200 , WO2005019240 , WO2004011438 , W02004012648 , WO2003015769 , WO2004072025 , WO2005070898 , WO2005070925 , WO2004039780 , W02003033476 , WO2002006245 , W02002089729 , WO2002002744 , W02003004027 , FR2868780 , WO2006010446 , W02006038680 , W02006044293 , W02006044174 beschrieben sind);
    CCK-A Agonisten (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz ( WO 99/15525 ) oder SR-146131 ( WO 0244150 ) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in WO2005116034 beschrieben sind;
    Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine);
    gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549 );
    5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz ( WO 01/09111 );
    5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT-933 oder solche, wie sie in WO200077010 , WO2007700-1-02 , WO2005019180 , W02003064423 , WO200242304 , W02005082859 beschrieben sind);
    5-HT6 Rezeptor Antagonisten, wie sie z.B. in W02005058858 beschrieben sind; Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten;
    Galanin-Rezeptor Antagonisten;
    Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);
    Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylaminoethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester ( WO 01/85695 )); Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A-778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734 beschrieben sind;
    TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884 );
    entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren;
    Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
    DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin);
    Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569 );
    Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BAY-74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997 , WO2004094618 , WO200058491 , W02005044250 , W02005072740 , JP2005206492 , W02005013907 , W02006004200 , W02006019020 , W02006064189 beschrieben;
    Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in W02004005277 beschrieben;
    Oxyntomodulin;
    Oleoyl-Estron oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 oder solche, wie in W020058279 , WO200172692 , WO200194293 , W02003084915 , W02004018421 , WO2005092316 beschrieben, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRT1, eines Mitglieds der humanen Sirtuinenzymfamilie.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin;
    siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
  • Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
  • Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003
    Figure imgb0004
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    Figure imgb0028
    Figure imgb0029
    Figure imgb0030
    Figure imgb0031
  • Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Tabelle 1:
    Figure imgb0032
    Beispiel R1 R2 R3 A R4 R5 B R6 R7
    1 CH3 H H
    Figure imgb0033
         		H H
    Figure imgb0034
         		H H
    2 CH3 H H
    Figure imgb0035
         		5-CH3 H
    Figure imgb0036
         		H H
    3 CH3 H H
    Figure imgb0037
         		5-Cl H
    Figure imgb0038
         		H H
    4 CH3 H H
    Figure imgb0039
         		3-CH3 H
    Figure imgb0040
         		H H
    5 CH3 H H
    Figure imgb0041
         		1- CH3 H
    Figure imgb0042
         		H H
    6 CH3 H H
    Figure imgb0043
         		6-CH3 H
    Figure imgb0044
         		H H
    7 CH3 H H
    Figure imgb0045
         		4-CO2Et H
    Figure imgb0046
         		H H
    8 CH3 H H
    Figure imgb0047
         		4-CH2-CO2Et H
    Figure imgb0048
         		H H
    9 CH3 H H
    Figure imgb0049
         		H H
    Figure imgb0050
         		H H
    10 CH3 H H
    Figure imgb0051
         		4-CH2-CO2H H
    Figure imgb0052
         		H H
    11 CH3 H H
    Figure imgb0053
         		4-CO2H H
    Figure imgb0054
         		H H
    12 CH3 H H
    Figure imgb0055
         		1- CH3 H
    Figure imgb0056
         		H H
    13 CH3 H H
    Figure imgb0057
         		H H
    Figure imgb0058
         		H H
    14 CH3 H H
    Figure imgb0059
         		H H
    Figure imgb0060
         		H H
    15 CH3 H H
    Figure imgb0061
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0062
         		H H
    16 CH3 H H
    Figure imgb0063
         		4-CH3 H
    Figure imgb0064
         		H H
    17 CH3 H H
    Figure imgb0065
         		1- CH2CO2CH2CH3 H
    Figure imgb0066
         		H H
    18 CH3 H H
    Figure imgb0067
         		1-CH2CO2H H
    Figure imgb0068
         		H H
    19 CH3 H H
    Figure imgb0069
         		6-CO2CH3 H
    Figure imgb0070
         		H H
    20 CH3 H H
    Figure imgb0071
         		1-CH2Ph H
    Figure imgb0072
         		H H
    21 CH3 H H
    Figure imgb0073
         		4- '=O' H
    Figure imgb0074
         		H H
    22 CH3 H H
    Figure imgb0075
         		H H
    Figure imgb0076
         		H H
    23 CH3 H H
    Figure imgb0077
         		H H
    Figure imgb0078
         		H H
    24 CH3 H H
    Figure imgb0079
         		H H
    Figure imgb0080
         		H H
    25 CH3 H H
    Figure imgb0081
         		1-CH3 H
    Figure imgb0082
         		H H
    26 CH3 H H
    Figure imgb0083
         		H H
    Figure imgb0084
         		3-CH3 H
    27 CH3 H H
    Figure imgb0085
         		1- CH3 H
    Figure imgb0086
         		3-CH3 H
    28 CH3 H H
    Figure imgb0087
         		H H
    Figure imgb0088
         		3-CH3CH2 H
    29 CH3 H H
    Figure imgb0089
         		1- CH3 H
    Figure imgb0090
         		3-CH3CH2 H
    30 CH3 H H
    Figure imgb0091
         		H H
    Figure imgb0092
         		4-CH3 H
    31 CH3 H H
    Figure imgb0093
         		1- CH3 H
    Figure imgb0094
         		4-CH3 H
    32 CH3 H H
    Figure imgb0095
         		1- CH3 H
    Figure imgb0096
         		H H
    33 CH3 H H
    Figure imgb0097
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0098
         		H H
    34 CH3 H H
    Figure imgb0099
         		H H
    Figure imgb0100
         		1-CH3 H
    35 CH3 H H
    Figure imgb0101
         		1- CH3 H
    Figure imgb0102
         		1-CH3 H
    36 CH3 H H
    Figure imgb0103
         		1-CH3 H
    Figure imgb0104
         		4-'=O' H
    37 CH3 H H
    Figure imgb0105
         		1- CH3 H
    Figure imgb0106
         		4-'-OH' H
    38 CH3 H H
    Figure imgb0107
         		1-CH3 H
    Figure imgb0108
         		4-=NOH' H
    39 CH3 H H
    Figure imgb0109
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0110
         		1-'=O' 1-'=O'
    40 CH3 H H
    Figure imgb0111
         		1- CH3 H
    Figure imgb0112
         		3-'=O' H
    41 CH3 H H
    Figure imgb0113
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0114
         		3-'=O' H
    42 CH3 3-CO2CH2CH3 H
    Figure imgb0115
         		1-CH3 H
    Figure imgb0116
         		3-'=O' H
    43 CH3 3-CO2H H
    Figure imgb0117
         		1-CH3 H
    Figure imgb0118
         		3-'=O' H
    44 H H H
    Figure imgb0119
         		1- CH3 H
    Figure imgb0120
         		H H
    45 H H H
    Figure imgb0121
         		1- CH3 H
    Figure imgb0122
         		3-'=O' H
    46 H H H
    Figure imgb0123
         		1- CH3 H
    Figure imgb0124
         		3-'=O' H
    47 H H H
    Figure imgb0125
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0126
         		3-'=O' H
    48 H H H
    Figure imgb0127
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0128
         		3-'=O' H
    49 H H H
    Figure imgb0129
         		1-CH2Ph H
    Figure imgb0130
         		3-'=O' H
    50 H H H
    Figure imgb0131
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0132
         		4-F 4-F
    51 H H H
    Figure imgb0133
         		1-CH2Ph H
    Figure imgb0134
         		4-F 4-F
    52 H H H
    Figure imgb0135
         		1-CH3 H
    Figure imgb0136
         		4-F 4-F
    53 H H H
    Figure imgb0137
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0138
         		4-F H
    54 H H H
    Figure imgb0139
         		1-CH3 H
    Figure imgb0140
         		4-F H
    55 H H H
    Figure imgb0141
         		5-OCH3 H
    Figure imgb0142
         		3-F 3-F
    56 H H H
    Figure imgb0143
         		1-CH3 H
    Figure imgb0144
         		3-F 3-F
  • Die gestrichelte Linie in den Resten A und B zeigt den Anknüpfungspunkt der Bindung am Ring.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
    • Enzymatischer Test von Glucokinase-Aktivatoren
    • Humane Glucokinase
  • Humane Glucokinase wird als Fusionsprotein mit Glutathion-S-Transferase (GST) in E. coli B121 exprimiert und durch eine Affinitätschromatographie aufgereinigt. Durch Verdauung mit Faktor Xa wird GSH abgespalten und das Glucokinase-Polypeptid beginnend mit Ser-6 erhalten. Letzteres wird chromatographisch aufgereinigt. Eine typische Präparation der Glucokinase besitzt bei Raumtemperatur eine spezifische Aktivität von 30 U/mg Protein.
    • Enyzymatischer Test
  • Die Aktivität von Glucokinase und der Einfluss von Verbindungen auf diese Aktivität werden durch einen gekoppelten optischen Test bei 25 °C bestimmt. Das Testvolumen beträgt 100 µl. Die Testzusammensetzung ist: 25 mM HEPES/NaOH (Merck; #110110) pH 7, 25 mM KCl (Merck; #04933), 2 mM MgCl2 (Merck; #05833), 1 mM Dithiothreitol (Merck; #112013), 1 mM NAD (Sigma; #N1511), 5 mM Glucose (Merck; #108337), 1 mM ATP (Sigma; #A2383), 0,1 % (w/v) Rinderserumalbumin (Merck; #112018), 0,002 U Glucokinase-Präparation und 3,2 U Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase (Sigma; #G8529). Ferner enthält der Ansatz eine Testverbindung. Die Testverbindungen sind jeweils in 10 mM DMSO gelöst und werden bei Endkonzentrationen von 0 µM, 0,1 µM, 0,3 µM, 1 µM, 3 µM, 10 µM, 30 µM und 100 µM getestet. Die Endkonzentration an DMSO im Test beträgt 1 % (v/v). Die Reaktion wird durch die Zugabe von ATP gestartet. Die Absorption des Ansatzes bei 340 nm wird unmittelbar nach der Zugabe von ATP und dann 25 min später mit einem Multiwellplattenphotometer (Firma Labsystems, Multiskan Ascent) bestimmt. Die Änderung der Absorption in diesem Zeitraum wird berechnet.
    • Auswertung:
  • Die Rohdaten der Extinktionsänderungen werden in ein Microsoft Excel-File transferiert. Der Wert für 0 µM Testverbindung wird als 100 % gesetzt. Dosis-Wirkungskurven werden mit dem Programm XL.Fit nach Vorgabe des Herstellers (Firma IDBS) berechnet. Als EC150 wird die Konzentration einer Testverbindung definiert, die eine Steigerung der enzymatischen Aktivität um 50 % hervorruft. Die maximal fache Stimulation entspricht dem Verhältnis der größten Extinktionsänderung im Konzentrationsbereich einer Testverbindung zu der Änderung der Absorption ohne Testsubstanz. Tabelle 2: Biologische Aktivität
    Beispiel Nr EC150 [µM] Fold induction
    1 4.2 2.0
    5 2.1 4.4
    6 15.5 2.1
    9 2.2 2.8
    15 0.9 5.0
    36 0.5 4.0
    41 0.7 3.9
    42 1.2 3.6
    46 0.6 5.0
    54 1.0 4.5
  • Aus den Messdaten der Tabelle ist abzulesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivierung von Glukokinase bewirken. Diese Verbindungen eignen sich damit insbesondere zur Senkung des Blutzuckerspiegel und zur Behandlung von Diabetes.
    • Verfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
    • Verfahren A:
  • Figure imgb0145
  • Ein 1-(Phenothiazin-2-yl)-ethanon der allgemeinen Formel A-1, wobei R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, wird mit Schwefel und Morpholin bei erhöhter Temperatur (120-180°C) zum Morpholin-4-yl-ethanthion der allgemeinen Formel A-2 umgesetzt. Dieses wird mit einer Base wie zum Beispiel Kaliumhydroxid in einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser und Ethanol zur Carbonsäure der allgemeinen Formel A-3 hydrolisiert. Die Carbonsäure wird zum Ester der allgemeinen Formel A-4 umgesetzt, indem die Carbonsäure in einem Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie zum Beispiel Schwefelsäure, unter wasserentziehenden Bedingungen, wie zum Beispiel durch Kochen an einem Wasserabscheider in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, azeotrop erhitzt wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel A-4 wird mit einem Oxidationsmittel wie zum Beispiel meta-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan zum Phenothiazin der allgemeinen Formel A-5 umgesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel A-5 wird mit einer Base wie zum Beispiel Kaliumhexamethyldisilazid in einem polar aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, deprotoniert und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-6 alkyliert, wobei B, R6 und R7 die oben genannten Bedeutungen haben und LG eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Iodid, Bromid, Mesylat oder Tosylat bedeutet. Die dadurch erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel A-7 wird mittels einer Base wie zum Beispiel Natronlauge in einem polar protischen Lösungsmittelgemisch wie Methanol/Wasser zur Carbonsäure der allgemeinen Formel A-8 hydrolysiert. Unter Einwirkung eines Kupplungsreagenzes, wie zum Beispiel O-[Cyan(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) oder [Dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethyl-ammonium hexafluoro phosphate ( HATU) / [1,2,3]Triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol (HOAT) in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin in einem polar aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Diemethylformamid wird die Carbonsäure der allgemeinen Formel A-8 mit dem Amin der allgemeinen Formel A-9, worin A, R4 und R5 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zum Amid der allgemeinen Formel A-10 umgesetzt. Die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel A-10 können durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt werden.
    • Die Beispiele 1-56 wurden nach Verfahren A hergestellt.
  • Die verwendeten Abkürzungen stehen für:
    Ac Acetyl
    Bn Benzyl
    iBu Isobutyl
    tBu tert-Butyl
    BuLi n-Butyllithium
    DC Dünnschichtchromatographie
    DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
    DCM Dichlormethan
    DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    dppp 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan
    EE Ethylacetat
    ent Enantiomer / enantiomerenrein
    EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    eq Äquivalent
    ESI Elektronenspray-Ionisation (bei MS)
    Et Ethyl
    GC Gaschromatographie
    HATU [Dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-
    dimethyl-ammonium hexafluoro phosphate
    HOAT [1,2,3]Triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol
    HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
    LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    m meta
    M molar
    mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
    Me Methyl
    MeCN Acetonitril
    MS Massenspektroskopie
    NMR Kernresonanzspektroskopie
    o ortho
    p para
    Pd/C Palladium auf Kohle
    Ph Phenyl
    iPr Isopropyl
    nPr n-Propyl
    rac racemisch / racemisches Gemisch
    Rf Retentionszeit (bei DC)
    RP Reversed Phase
    tert tertiär
    THF Tetrahydrofuran
    TOTU O-[Cyan(ethoxycarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
    • Beispielsynthesen nach Verfahren A Beispiel 1 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0146
    • 2-(10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-1-morpholin-4-yl-ethanthion
  • Figure imgb0147
  • 22.7 g 1-(10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-ethanon werden mit 7.08 g Schwefel und 15.57 ml Morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zweieinhalb Stunden bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit Ethylacetat und Ethanol verrührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt bis sich erneut ein Niederschlag abscheidet. Dieser wird ebenfalls abgesaugt. Die Niederschläge werden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 30.2 g 2-(10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-1-morpholin-4-yl-ethanthion als orangefarbenen Feststoff. C19H20N2OS2 (356.51), LCMS(ESI): 357.1 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 3:1) = 0.12.
    • (10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-essigsäure
  • Figure imgb0148
  • 30.2 g 2-(10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-1-morpholin-4-yl-ethanthion werden in einer Lösung aus 50 ml 50%iger wässriger Kalilauge und 100 ml Ethanol zwölf Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Anschließend wird das Produkt dreimal mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 18.0 g (10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-essigsäure als gelbes Öl.
    C15H13NO2S (271.34), LCMS(ESI): 271.95 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 1:1) = 0.26.
    • (10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Figure imgb0149
  • 18.0 g (10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-essigsäure werden in einer Mischung aus 400 ml Toluol und 200 ml Ethanol gelöst und mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird an einem mit Molsieb gefüllten Wasserabscheider zwölf Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird durch Zugabe von festem Natriumkarbonat neutralisiert. Anschließend wird das Produkt fünfmal mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan => n-Heptan : Ethylacetat = 10:1 1 gereinigt. Man erhält 17.0 g (10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester als gelbes Öl.
    C17H17NO2S (299.39), LCMS(ESI): 300.1 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 3:1) = 0.34.
    • (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester
  • Figure imgb0150
  • 17.0 g (10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester werden in 300 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 35.0 g mCPBA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung, 5x mit je 100 ml 2 M NaOH und einmal mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 6.7 g (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester als gelbes Öl, welches beim Stehenlassen langsam durchkristallisiert.
    C17H17NO4S (331.39), LCMS(ESI): 332.1 (M+H+), Rf(n-Heptan:EE= 1:1) = 0.49.
    • 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäureethylester
  • Figure imgb0151
  • 1.66 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan werden in 20 ml Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. Unter Eiskühlung werden 2.90 ml n-Buthyllithium (2.5 M in n-Hexan) zugetropft und 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Anschließend wird diese Lösung zu einer gerührten Lösung von 2.0 g (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester in 100 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -78°C gerührt, dann werden 2.0 g 4-(Iodomethyl)tetrahydro-2H-pyran zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10 ml Wasser zugegeben, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan:Ethylacetat (100%:0%)=> n-Heptan:Ethylacetat (0%:100%) gereinigt. Man erhält 2.0 g 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäureethylester als farblosen Feststoff.
    C23H27NO5S (429.54), LCMS(ESI): 430.2 (M+H+).
    • 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure
  • Figure imgb0152
  • 2.0 g 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäureethylester werden in 100 ml Methanol suspendiert und mit 32.1 ml 2M NaOH Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 80°C gerührt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.85 g 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure als Feststoff.
    C21H23NO5S (401.49), LCMS(ESI): 402.2 (M+H+).
    • 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0153
  • 200 mg 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure, 74.8 mg kommerziell erhältliches 2-Amino-thiazol und 220 µl N,N-Diisopropylethylamin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 212 mg TOTU hinzu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 50 ml Ethylacetat verdünnt und fünfmal mit je 30 ml gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 141 mg 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid als farbloses Lyophilisat.
    C24H25N3O4S2 (483.61), LCMS(ESI): 484.1(M+H+).
    • Beispiel 2 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0154
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-Amino-5-methylthiazol 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C25H27N3O4S2 (497.64), LCMS(ESI): 498.1 (M+H+).
    • Beispiel 3 N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0155
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-Amino-5-chlorothiazol Hydrochlorid N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C24H24ClN3O4S2 (518.06), LCMS(ESI): 518.1 (M+H+).
    • Beispiel 4 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0156
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 3-Methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-ylamin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(3-methyl-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C24H26N4O4S2 (498.63), LCMS(ESI): 499.2 (M+H+).
    • Beispiel 5 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0157
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C25H28N4O4S (480.59), LCMS(ESI): 481.2(M+H+).
    • Beispiel 6 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0158
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 6-Methyl-3-pyridazinamin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(6-methylpyridazin-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C26H28N4O4S (492.60), LCMS(ESI): 493.2(M+H+).
    • Beispiel 7 2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0159
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester 2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäureethylester. C27H29N3O6S2 (555.68), LCMS(ESI): 597.20(M+MeCN+H+).
    • Beispiel 8 {2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäureethylester
  • Figure imgb0160
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-Aminothiazol-4-essigsäureethylester {2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-yl -essigsäureethylester. C28H31N3O6S2 (569.70), LCMS(ESI): 570.20(M+H+).
    • Beispiel 9 3-Cyclopentyl-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0161
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, kommerziell erhältlichem Iodmethyl-cyclopentan und, kommerziell erhältlichem 2-Amino-thiazol 3-Cyclopentyl-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    C24H25N3O3S2 (467.61), LCMS(ESI): 468.2 (M+H+), 509.3 (M+MeCN+H+).
    Das racemische Gemisch wird an chiraler Phase (Chiralpak AS-H 43) mit dem Eluens n-Heptan:Methanol:Ethanol = 10:1:1 (Säule vorkonditioniert mit Trifluoressigsäure) in die Enantiomere (Rt = 13.66 min und Rt= 16.58 min) getrennt.
    • Beispiel 10 {2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäure
  • Figure imgb0162
  • Zu einer Suspension aus 25.0 mg {2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäureethylester in 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser wird bei Raumtemperatur unter Rühren 0.25 ml 2M NaOH gegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1M HCl neutralisiert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in 20 ml Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 22.5 mg {2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-yl}-essigsäure als Lyophilisat.
    C26H27N3O6S2 (541.65), LCMS(ESI): 542.2 (M+H+).
    • Beispiel 11 2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäure
  • Figure imgb0163
  • Analog zu Beispiel 10 erhält man aus 2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäureethylester 2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionylamino]-thiazol-4-carbonsäure.
    C25H25N3O6S2 (527.62), LCMS(ESI): 528.2 (M+H+), 569.2(M+MeCN+H+).
    • Beispiel 12 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0164
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, kommerziell erhältlichem 3-Iodmethyl-tetrahydrofuran und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-py razol-3-yl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-propionamid. C24H26N4O4S (466.56), LCMS(ESI): 467.2 (M+H+).
    • Beispiel 13 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0165
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, kommerziell erhältlichem 3-Iodmethyl-tetrahydrofuran und kommerziell erhältlichem 2-Amino-thiazol 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    C23H23N3O4S2 (469.59), LCMS(ESI): 470.1 (M+H+).
    • Beispiel 14 N-Isoxazol-3-yl-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0166
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 3-Aminoisoxazol N-Isoxazol-3-yl-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C24H25N3O5S (467.55), LCMS(ESI): 468.3 (M+H+).
    • Beispiel 15 N-(5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamide
  • Figure imgb0167
  • Analog zu Beispiel erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin N-(5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C28H28N4O5S2 (564.69), LCMS(ESI): 565.2 (M+H+).
    • Beispiel 16 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(4-methyl-thiazol-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0168
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-Amino-4-methylthiazolhydrochlorid 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(4-methyl-thiazol-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C25H27N3O4S2 (497.64), LCMS(ESI): 498.1 (M+H+).
    • Beispiel 17 {3-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-pyrazol-1-yl}-essigsäureethylester
  • Figure imgb0169
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem (3-Amino-pyrazol-1-yl)-essigsäureethylesterhydrochlorid {3-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-pyrazol-1-yl }-essigsäureethylester.
    C28H32N4O6S (552.65), LCMS(ESI): 553.3 (M+H+).
    • Beispiel 18 {3-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-pyrazol-1-yl-essigsäure
  • Figure imgb0170
  • Analog zu Beispiel 10 erhält man aus {3-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-pyrazol-1-yl}-essigsäureethylester {3-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-pyrazol-1-yl}-essigsäure.
    C26H28N4O6S (524.60), LCMS(ESI): 525.2 (M+H+).
    • Beispiel 19 2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thieno[2,3-d]thiazol-6-carbonsäuremethylester
  • Figure imgb0171
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-aminothieno[2,3-d]thiazol-6-carbonsäuremethylester 2-[2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionylamino]-thieno[2,3-d]thiazol-6-carbonsäuremethylester.
    C28H27N3O6S3 (597.74), LCMS(ESI): 598.3 (M+H+).
    • Beispiel 20 N-(1-Benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0172
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 1-Benzyl-1H-pyrazol-3-ylamin N-(1-Benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C31H32N4O4S (556.69), LCMS(ESI): 557.4 (M+H+).
    • Beispiel 21 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(4-oxo-4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0173
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem Pseudothiohydantoin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(4-oxo-4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C24H25N3O5 (499.61), LCMS(ESI): 500.2 (M+H+), 541.2 (M+MeCN+H+).
    • Beispiel 22 N-(4,5-Dihydro-thiazol-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0174
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-Amino-2-thiazolin N-(4,5-Dihydro-thiazol-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid.
    C24H27N3O4S2 (485.62), LCMS(ESI): 486.2 (M+H+).
    • Beispiel 23 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0175
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 2-Amino-1,3,4-thiadiazol 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-N-[1,3,4]thiadiazol-2-yl-propionamid.
    C23H24N4O4 (484.60), LCMS(ESI): 485.2 (M+H+), 526.2 (M+MeCN+H+).
    • Beispiel 24 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0176
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Iodomethyl-tetrahydro-pyran und kommerziell erhältlichem 2-Amino-thiazol 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    C24H25N3O4S2 (483.61), LCMS(ESI): 484.1 (M+H+).
    • Beispiel 25 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0177
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Iodomethyl-tetrahydro-pyran und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-3-yl)-propionamid.
    C25H28N4O4S (480.59), LCMS(ESI): 481.2 (M+H+).
    • Beispiel 26 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(3-methyl-oxetan-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0178
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Iodomethyl-3-methyl-oxetan und kommerziell erhältlichem 2-Amino-thiazol 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(3-methyl-oxetan-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    C23H23N3O4S2 (469.59), LCMS(ESI): 470.10 (M+H+).
    • Beispiel 27 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(3-methyl-oxetan-3-yl)-N-(1 - methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0179
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Iodomethyl-3-methyl-oxetan und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(3-methyloxetan-3-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C24H26N4O4S (466.56), LCMS(ESI): 467.2 (M+H+).
    • Beispiel 28 3-(3-Ethyl-oxetan-3-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0180
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Ethyl-3-iodomethyl-oxetan und kommerziell erhältlichem 2-Amino-thiazol 3-(3-Ethyl-oxetan-3-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    C24H25N3O4S2 (483.61), LCMS(ESI): 484.1 (M+H+).
    • Beispiel 29 3-(3-Ethyl-oxetan-3-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0181
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Ethyl-3-iodomethyl-oxetan und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-H-pyrazol-3-amin 3-(3-Ethyl-oxetan-3-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C25H28N4O4S (480.59), LCMS(ESI): 481.2 (M+H+).
    • Beispiel 30 3-(4-Methyl-cyclohexyl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0182
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 1-Iodomethyl-4-methyl-cyclohexan und kommerziell erhältlichem 2-Amino-thiazol 3-(4-Methyl-cyclohexyl)-2-(1-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    C26H29N3O3S2 (495.67), LCMS(ESI): 496.2 (M+H+), 537.2 (M+MeCN+H+).
    • Beispiel 31 3-(4-Methyl-cyclohexyl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0183
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 1-Iodomethyl-4-methyl-cyclohexan und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 3-(4-Methyl-cyclohexyl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C27H32N4O3S(492.65), LCMS(ESI): 493.2 (M+H+).
    • Beispiel 32 3-Indan-2-yl-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0184
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 2-Iodomethyl-indan und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 3-Indan-2-yl-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C29H28N4O3S (512.63), LCMS(ESI): 513.2 (M+H+).
    • Beispiel 33 3-Indan-2-yl-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-propionamid
  • Figure imgb0185
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 2-Iodomethyl-indan und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamine 3-Indan-2-yl-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-propionamid.
    C32H28N4O4S2 (596.73), LCMS(ESI): 597.3 (M+H+).
    • Beispiel 34 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(1-methyl-piperidin-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid 3-Iodomethyl-1-methyl-piperidin
  • Figure imgb0186
  • 10.0g 1-Methyl-3-piperidinmethanol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 9.46 g 4-Dimethylaminopyridin und 15.5 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird in 150 ml Aceton gelöst und mit 39.5 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 100 ml wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 9.4 g 3-Iodomethyl-1-methyl-piperidin.
    C7H14IN (239.10), LCMS(ESI): 240.0 (M+H+).
    • 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(1-methyl-piperidin-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
  • Figure imgb0187
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Iodomethyl-1-methyl-piperidin und und kommerziell erhältlichem 2-Amino-thiazol 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(-methylpiperidin-3-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    C25H28N4O3S2 (496.65), LCMS(ESI): 497.2 (M+H+).
    • Beispiel 35 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(1-methyl-piperidin-3-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0188
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Iodomethyl-1-methyl-piperidin und und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(1-methyl-piperidin-3-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C26H31N5O3S (493.63), LCMS(ESI): 494.2 (M+H+).
    • Beispiel 36 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid
  • Figure imgb0189
    • 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure
  • Figure imgb0190
  • 1.1g 3-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-propiosäureethylester (hergestellt analog zu Beispiel 1 aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester und 8-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan) werden in 20 ml Aceton gelöst und mit 4 ml 10%iger Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 7.9 ml 2M Natronlauge versetzt und eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2N HCl angesäuert. Anschließend wird die organische Phase zweimal mit je 80 ml Wasser und gesättigter Kochsasalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und danach im Vakuum eingeengt. Man erhält 600 mg 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure.
    C22H23NO5S (413.50), LCMS(ESI): 414.1 (M+H+).
    • 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid
  • Figure imgb0191
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionsäure und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid.
    C26H28N4O4S (492.60), LCMS(ESI): 493.2 (M+H+).
    Das racemische Gemisch wird an chiraler Phase (S,S-Whelk 51) mit dem Eluens n-Heptan:Methanol:Ethanol =4:1:1+0.1% Diethylamin in die Enantiomere (Rt = 10.68 min und Rt= 12.54 min) getrennt.
    • Beispiel 37 3-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0192
  • 50 mg 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid wird in 20 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 3.8 mg Natriumborhydrid versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach. Im Reaktionszeitraum entsteht langsam eine klare Lösung. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird lyophilisiert. Man erhält 42 mg 3-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid als weißen amorphen Feststoff.
    C26H30N4O4S (494.62), LCMS(ESI): 495.3 (M+H+).
    • Beispiel 38 3-(4-Hydroxyimino-cyclohexyl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0193
  • 67 mg 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4-oxo-cyclohexyl)-propionamid und 14 mg Hydroxylaminhydrochlorid werden in 13 ml Methanol gelöst und drei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschhließend wird das Methanol im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand in einem Gemisch aus 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser aufgenommen. Die organische. Phase wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend lyophilisiert. Man erhält 49 mg 3-(4-Hydroxyimino-cyclohexyl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid. C26H29N5O4S (507.62), LCMS(ESI): 508.2 (M+H+).
    • Beispiel 39 3-(1,1-Dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-propionamid 3-Iodomethyl-tetrahydro-thiophen-1,1-dioxide
  • Figure imgb0194
  • 1.0g (1,1-Dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)-methanol werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 902 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1.33 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Rf des Zwischenproduktes (Tosylat) in n-Heptan:Ethylacetat = 1:1:Rf(Tosylat) = 0,18. Der resultierende Rückstand wird in 30 ml Aceton gelöst und mit 3.5 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.44 g 3-Iodomethyl-tetrahydro-thiophen-1,1-dioxide.
    CSH9IO2S (260.09), LCMS(ESI): 260.9 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 4:1) =0.33 .
    • 3-(1,1-Dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-propionamid
  • Figure imgb0195
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 3-Iodomethyl-tetrahydro-thiophen-1,1-dioxide und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin 3-(1,1-Dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo [5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-propionamid.
    C27H26N4O6S3 (598.72), LCMS(ESI): 599.1 (M+H+).
    • Beispiel 40 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0196
    • 1,4-Dioxa-spiro[4.4]nonane-7-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0197
  • Eine Lösung von 9.9 g 3-Oxo-cyclopentancarbonsäureethylester, 600 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 3.5 ml Ethylenglykol in 100 ml Toluol werden vier Stunden an einem Wasserabscheider unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 250 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan:Ethylacetat als linearer Gradient von n-Heptan zu n-Heptan:Ethylacetat =7:10 gereinigt. Man erhält 8.65 g 1,4-Dioxa-spiro[4.4]nonan-7-carbonsäureethylester als Öl.
    C1OH16O4 (200.24), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 2:1) = 0.38.
    • (1,4-Dioxa-spiro[4.4]non-7-yl)-methanol
  • Figure imgb0198
  • 1.22 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt und auf-20°C abgekühlt. Bei diesder Temperatur werden 8.65 g 1,4-Dioxa-spiro[4.4]nonan-7-carbonsäureethylester gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran unter Argon zugetropft. Nach einer Stunde wird das Kältbad entfernt und die Reaktionsmischung drei Stunden nachgerührt. Durch Zugabe von 10 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch abgelöscht und zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemsich wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 6.7 g (1,4-Dioxa-spiro[4.4]non-7-yl)-methanol als ÖI.
    C8H1403 (158.20), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 2:1) = 0.09 .
    • 7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan
  • Figure imgb0199
  • 16.7 g (1,4-Dioxa-spiro[4.4]non-7-yl)-methanol werden in 160 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 5.74 g 4-Dimethylaminopyridin und 8.48 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Rf des Zwischenproduktes (Tosylat) in n-Heptan:Ethylacetat = 4:1: Rf (Tosylat) = 0,09. Der resultierende Rückstand wird in 160 ml Aceton gelöst und mit 21.58 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 9.1 g 7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan.
    C8H13IO2 (268.10), LCMS(ESI): 269.1 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat =4:1) =0.34.
    • 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0200
  • Analog zu Beispiel 1 und Beispiel 36 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid.
    C25H26N4O4S (478.57), LCMS(ESI): 479.2 (M+H+).
    Das racemische Diastereomerengemisch wird an chiraler Phase (IA-103) mit dem Eluens Methanol:Ethanol = 1:1 in die Isomere (Rt = 8.276 min, Rt = 9.897 min, Rt = 10.539 min und Rt= 12.117 min) getrennt.
    • Beispiel 41 N-(5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0201
  • Analog zu Beispiel 1 und Beispiel 36 erhält man aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, (S)-7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan (hergestellt analog zu Beispiel 40 aus kommerziell erhältlichem (S)-3-Oxo-cyclopentanecarbonsäuremethylester) und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin N-(5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-(10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionamid.
    C28H26N4O5S2 (562.67), LCMS(ESI): 563.1 (M+H+).
    • Beispiel 42 10-Methyl-8-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2-(3-oxo-cyclopentyl)-ethyl]-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-3-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0202
    • 1-(7-Bromo-10-methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-ethanon
  • Figure imgb0203
  • 9.93 g 1-(10-Methyl-10H-phenothiazin-2-yl-ethanon wird in 300 ml Acetonitril gelöst, und mit 8.31 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich schwarz.
    Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 500 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit je 200 ml gesättigter Natriumthiosulfatlösung und gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan => n-Heptan:Ethylacetat => Ethylacetat als linearer Gradient gereinigt. Man erhält 10.8 g 1-(7-Bromo-10-methyl-10H-phenothiazin-2-yl)-ethanon als gelben Feststoff.
    C15H12BrNOS (334.24), LCMS(ESI): 333.95, 334.95, 335.95 (M+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat=4:1)=0.21.
    • 10-Methyl-8-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2-(3-oxo-cyclopentyl)-ethyl]-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-3-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0204
  • Eine Lösung von 445 mg 2-(7-Bromo-10-methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(1,4-dioxa-spiro[4.4]non-7-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid (hergestellt analog zu Beispiel 1 aus (10-Methyl-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester, 7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan und kommerziell erhältlichem 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin) werden in 8 ml wasserfreiem Ethanol und 8 ml DMSO gelöst und mit 0.74 ml Triethylamin und 76 mg 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan unter Argon versetzt. Die Reaktionslösung wird mit Argon gespült und dann mit 35 mg Palladiumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei 70°C und 1 bar CO gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit je 100 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst und mit 3 ml 10%iger Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan:Ethylacetat = 1:1 => Ethylacetat => Ethylacetat:Methanol = 99:1 gereinigt. Man erhält 844 mg 10-Methyl-8-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2-(3-oxo-cyclopentyl)-ethyl]-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-3-carbonsäureethylester.
    C28H30N4O6S (550.64), LCMS(ESI): 551.2 .
    • Beispiel 43 10-Methyl-8-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2-(3-oxo-cyclopentyl)-ethyl]-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-3-carbonsäure
  • Figure imgb0205
  • 260 mg 10-Methyl-8-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2-(3-oxo-cyclopentyl)-ethyl]-5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-3-carbonsäureethylester werden in 10 ml Methanol suspendiert und mit 1.64 ml 2M NaOH Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 155 mg 10-Methyl-8-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl)-2-(3-oxo-cyclopentyl)-ethyl]-5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-3-carbonsäure.
    C26H26N4O6S (522.58), LCMS(ESI): 523.20 (M+H+).
    • Beispiel 44 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0206
    • 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester
  • Figure imgb0207
  • 18.5 g (10H-Phenothiazin-2-yl)-essigsäureethylester (hergestellt analog zu Beispiel 1 aus 2-Acetylphenothiazin) werden in 300 ml Acetonitril gelöst und mit 21.2 g Di-tert-butyldicarbonat und 1.58 g 4-Dimethylaminopyridin verstezt. Das Reakionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 500 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit je 200 ml 0.5 %iger Zitronensäurelösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 25.0 g 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester als farblosen amorphen Schaum. C21H23NO4S (385.49), LCMS(ESI): 330.1 (M-tert Butyl+H+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 3:1) =0.49.
    • 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester
  • Figure imgb0208
  • 25.0 g 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester werden in 500 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 50.4 g mCPBA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml gesättigter NaHCO3-Lösung , 5x mit je 200 ml 2 M NaOH und einmal mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 14.4 g 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester als amorphen farblosen Schaum.
    C21H23NO6S (417.48), LCMS(ESI):435.1 (M+NH4+), 362.1 (M-tert.Butyl+H+), Rf(n-Heptan: EE=1:1)=0.31 .
    • 2-[1-Ethoxycarbonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester
  • Figure imgb0209
     1.31 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan werden in 20 ml Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. Unter Eiskühlung werden 2.3 ml n-Buthyllithium (2.5 M in n-Hexan) zugetropft und 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Anschließend wird diese Lösung zu einer gerührten Lösung von 2.0 g 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester in 100 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei - 78°C gerührt, dann werden 1.1 g 4-(Iodomethyl)tetrahydro-2H-pyran zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Der Reaktionsansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10 ml Wasser zugegeben, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan:Ethylacetat (100%:0%)=> n-Heptan:Ethylacetat (50%:50%) gereinigt. Man erhält 700 mg 2-[1-Ethoxycarbonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester.
    C27H33NO7S (515.63), LCMS(ESI): 533.2 (M+NH4+), 460.1 (M-tert.Butyl+H+), Rf(n-Heptan:EE= 1:1) = 0.28.
    • 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure
  • Figure imgb0210
  • 700 mg 2-[1-Ethoxycarbonyl-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester werden in 50 ml Methanol suspendiert und mit 10 ml 2 M NaOH Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 60°C gerührt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 600 mg 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure.
    C20H21NO5S (387.46), LCMS(ESI): 388.1 (M+H+).
    • 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid
  • Figure imgb0211
  • 600 mg 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionsäure, 120 mg kommerziell erhältliches 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin und 729 µl N,N-Diisopropylethylamin werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 561 mg HATU und 200 mg HOAT hinzu und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 200 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit je 50 m! Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Man erhält 200 mg 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-propionamid als farbloses Lyophilisat.
    C24H26N4O4S (466.17), LCMS(ESI): 467.2(M+H+).
    • Beispiel 45 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(3-oxocyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0212
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan und 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid.
    C24H24N4O4S (464.55), LCMS(ESI): 465.4 (M+H+).
    • Beispiel 46 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0213
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, (2R,3R,7S)-7-Iodomethyl-2,3-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan und 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionamid. C24H24N4O4S (464.55), LCMS(ESI): 465.4 (M+H+).
    • Beispiel 47 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0214
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid. C27H24N4O5 (548.64), LCMS(ESI): 549.4 (M+H+).
    • Beispiel 48 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0215
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 7(2R,3R,7S)-7-Iodomethyl-2,3-diphenyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-3-((R)-3-oxo-cyclopentyl)-propionamid.
    C27H24N4O5 (548.64), LCMS(ESI): 549.4 (M+H+).
  • Das Diastereomerengemisch wird an chiraler Phase (Chiracel OD-H/74) mit dem Eluens n-Hptan:Ethanol:Methanol =4:1.1 in die Diastereomeren (Rt = 7.745 min und Rt = 9.064 min) getrennt.
    • Beispiel 49 N-(1-Benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid
  • Figure imgb0216
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 7-Iodomethyl-1,4-dioxa-spiro[4.4]nonan und 1-Benzyl-1H-pyrazol-3-ylamin N-(1-Benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(3-oxo-cyclopentyl)-propionamid.
    C30H28N4O4S (540.65), LCMS(ESI): 541.44 (M+H+).
    • Beispiel 50 3-(4,4-Difluoro-cyclohexyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid
  • Figure imgb0217
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 1,1-Difluoro-4-iodomethyl-cyclohexan (hergestellt aus kommerziell erhältlichem 4,4-Difluoro-cyclohexancarbonsäureethylester analog zur Iodidsynthese beschrieben in Beispiel 40) und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin 3-(4,4-Difluoro-cyclohexyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid.
    C28H26F2N4O4S2 (584.67), LCMS(ESI): 585.1 (M+H+), 626.1 (M+MeCN+H+).
    • Beispiel 51 N-(1-Benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4,4-difluoro-cyclohexyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-propionamid
  • Figure imgb0218
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 1,1-Difluoro-4-iodomethyl-cyclohexan (hergestellt aus kommerziell erhältlichem 4,4-Difluoro-cyclohexancarbonsäureethylester analog zur Iodidsynthese beschrieben in Beispiel 40) und 1-Benzyl-1H-pyrazol-3-ylamin N-(1-Benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(4,4-difluoro-cyclohexyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-propionamid.
    C31H30F2N4O3S (576.67), LCMS(ESI): 577.3 (M+H+).
    • Beispiel 52 3-(4,4-Difluoro-cyclohexyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0219
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 1,1-Difluoro-4-iodomethyl-cyclohexan (hergestellt aus kommerziell erhältlichem 4,4-Difluoro-cyclohexancarbonsäureethylester analog zur Iodidsynthese beschrieben in Beispiel 40) und 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 3-(4,4-Difluoro-cyclohexyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C25H26F2N4O3S (500.57), LCMS(ESI): 501.2 (M+H+).
    • Beispiel 53 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-fluoro-cyclohex-3-enyl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid 1-Fluoro-4-iodomethyl-cyclohexen
  • Figure imgb0220
    • 4-Fluoro-cyclohex-3-encarbonsäureethylester
  • Figure imgb0221
  • 4.0 g 4-Oxo-cyclohexanearbonsäureethylester werden in einem Teflonkolben unter Argon in 50 ml Dichlormethan gelöst. Unter Eiskühlung werden 13 ml [Bis(2-methoxyethyl)amino]schwefeltrifluorid (50%ige Lösung in Toluol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wird an Kieselgel mit dem Eluens n-Heptan => n-Heptan:Ethylacetat = 10:3 gereinigt und das gewünschte Produkt vom mitentstandenem 4,4-Difluoro-cyclohexancarbonsäureethylester abgetrennt. Man erhält 726 mg 4-Fluoro-cyclohex-3-encarbonsäureethylester.
    C9H13F02 (172.20), GC-MS: 172 (M+), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 4:1) = 0.51 .
    • (4-Fluoro-cyclohex-3-enyl)-methanol
  • Figure imgb0222
  • 119 mg Lithiumaluminiumhydrid werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt und auf -20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 720 mg 4-Fluoro-cyclohex-3-encarbonsäureethylester gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran unter Argon zugetropft. Nach einer Stunde wird das Kältbad entfernt und die Reaktionsmischung drei Stunden nachgerührt. Duch Zugabe von 10 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch abgelöscht und zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemsich wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 584 mg (4-Fluoro-cyclohex-3-enyl)-methanol als farbloses ÖI. C7H11FO (130.16), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 2:1) = 0.22 .
    • 1-Fluoro-4-iodomethyl-cyclohexen
  • Figure imgb0223
  • 584 mg (4-Fluoro-cyclohex-3-enyl)-methanol werden in 10ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 610 mg 4-Dimethylaminopyridin und 900 mg p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird in 15 ml Aceton gelöst und mit 2.29 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSOp4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 696 mg 1-Fluoro-4-iodomethyl-cyclohexen.
    C7H10FI (240.06), Rf(n-Heptan:Ethylacetat = 4:1) = 0.61.
    • 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-fluoro-cyclohex-3-enyl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid
  • Figure imgb0224
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 1-Fluoro-4-iodomethyl-cyclohexen und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-fluoro-cyclohex-3-enyl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid. C28H25FN4O4S2 (564.66), LCMS(ESI): 565.2
    • Beispiel 54 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-fluoro-cyclohex-3-enyl)-N-(1-methyl-1H-pyraol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0225
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 1-Fluoro-4-iodomethyl-cyclohexen und 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 2-(5,5-Dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-3-(4-fluoro-cyclohex-3-enyl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C25H25FN4O3S (480.57), LCMS(ESI): 481.2
    • Beispiel 55 3-(3,3-Difluoro-cyclopentyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid 1,1-Difluoro-3-iodomethyl-cyclopentan
  • Figure imgb0226
    • 3,3-Difluoro-cyclopentancarbonsäureethylester
  • Figure imgb0227
  • 1.0 g 3-Oxo-cyclopentancarbonsäureethylester werden in einem Teflonkolben unter Argon in 1 ml Dichlormethan gelöst. Unter Eiskühlung werden 0.84 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb von zwei Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt zwei Tage bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 100 ml Dichlormethan verdünnt zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.12 g 3,3-Difluoro-cyclopentancarbonsäureethylester.
    C8H12F2O2 (178.20), GC-MS: 178.0 (M+).
    • (3,3-Difluoro-cyclopentyl)-methanol
  • Figure imgb0228
  • 6.4 ml einer 1M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF werden in 40 ml Diethylether vorgelegt. Unter Eiskühlung 1.12 g 3,3-Difluoro-cyclopentancarbonsäureethylester gelöst in 10 ml Diethylether unter Argon zugetropft. Nach einer Stunde wird das Kältbad entfernt und die Reaktionsmischung drei Stunden nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und über eine Filtrierhilfe abgesaugt. Das Filtrat wird mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 625 mg (3,3-Difluoro-cyclopentyl)-methanol.
    C6H10F20 (136.14), GC-MS: 99.0 (M+-F-H2O).
    • 1,1-Difluoro-3-iodomethyl-cyclopentan
  • Figure imgb0229
  • 620 mg (3,3-Difluoro-cyclopentyl)-methanol werden in 17 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 618 mg 4-Dimethylaminopyridin und 911 mg p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst und mit 2.32 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 570 mg 1,1-Difluoro-3-iodomethyl-cyclopentan.
    C6H9F2I (246.04).
    • 3-(3,3-Difluoro-cyclopentyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid
  • Figure imgb0230
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 1,1-Difluoro-3-iodomethyl-cyclopentan und 5-Methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamin 3-(3,3-Difluoro-cyclopentyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(5-methoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-propionamid. C27H24F2N4O4S2 (570.64), LCMS(ESI): 571.2
    • Beispiel 56 3-(3,3-Difluoro-cydopentyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydro-phenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid
  • Figure imgb0231
  • Analog zu Beispiel 36 und Beispiel 44 erhält man aus 2-Ethoxycarbonylmethyl-5,5-dioxo-5H-phenothiazin-10-carbonsäure-tert-butylester, 1,1-Difluoro-3-iodomethyl-cyclopentan und 1-Methyl-1H-pyrazol-3-amin 3-(3,3-Difluoro-cyclopentyl)-2-(5,5-dioxo-5,10-dihydrophenothiazin-2-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-propionamid.
    C24H24F2N4O3S (486.54), LCMS(ESI): 487.2

Claims (17)

  1. Verbindungen der Formel I,
    Figure imgb0232
     worin bedeuten
    R1 H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2 (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Phenyl, SCF3, SF5, SCH3;
    R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2 =O, (Co-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CONH(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- NH(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CON[(C0-C6)-Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2- NH-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen- Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-CO-Heterocyclus, NH-SO2-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)- Alkylen-Aryl;
    x 0, 1, 2;
    R6, R7 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0- C6)-Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit einem weiteren 5 bis 10 gliedrigen Ring anneliert sein kann;
    B 4 bis 8 gliedriger Cycloalkylring, ein 4 bis 10 gliedriger Heterocyclus oder ein 6 bis 10 gliedriger Arylring;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
    wobei unter der Defintion (C0-C6)-Alkylen- verstanden wird, dass entweder eine Bindung oder eine (C1-C6)-Alkylen Gruppe vorhanden sein kann und wobei unter der Defintion -(C0-C6)-Alkyl verstanden wird , dass entweder ein Wasserstoff oder eine (C1-C6)-Alkyl Gruppe vorhanden sein kann,
    wobei unter einem Cycloalkylrest ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden wird, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist.
  2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
    R1 H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2 (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Phenyl, SCF3, SF5, SCH3;
    R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CONH(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- NH( C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CON[(C0-C6)-Alkyl]-0-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-COO-(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2- NH-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen- Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)- Alkylen-Aryl;
    x 0, 1, 2;
    R6, R7 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0- C6)-Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit einem weiteren 5 bis 10 gliedrigen Ring anneliert sein kann;
    B 4 bis 8 gliedriger Cycloalkylring, ein 4 bis 10 gliedriger Heterocyclus oder ein 6 bis 10 gliedriger Arylring;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
    R1 H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3 unabhängig voneinander H, F, C1, Br, CN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CO-(C,-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Phenyl, SCF3, SF5, SCH3;
    R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2, (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CONH(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- NH(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CON[(C0-C6)-Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2- NH-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen- Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)- Alkylen-Aryl;
    x 0, 1, 2;
    R6, R7 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2 =O =S, =N-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0- C6)-Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A 5 bis 10 gliedriger Heterocyclus, der in alpha Stellung eine -C=N- Bindung enthält, wobei der Heterocyclus mit einem weiteren 5 bis 10 gliedrigen Ring anneliert sein kann;
    B 4 bis 8 gliedriger Cycloalkylring, ein 4 bis 10 gliedriger Heterocyclus oder ein 6 bis 10 gliedriger Arylring;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  4. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
    R1 H, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen- COO-(C0-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-Alkyl;
    R2, R3 H;
    R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, SCN, NO2 (C0-C6)-Alkylen-COO- (C0-C6)-Alkyl, -CO-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CONH(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CON[(C0-C6)-Alkyl]2, (C0-C6)-Alkylen- NH(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen- CON[(C0-C6)-Alkyl]-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C0-C6)-Alkyl]2, (Co-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, (C0-C6)-Alkyl-S(O)x(C1-C6)-Alkyl, S(O)x(C1-C6)- Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, S(O)x(C2-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, -SO2- NH-(C0-C6)-Alkyl, -SO2-N-[(C0-C6)-Alkyl]2, S(O)x(C0-C6)-Alkylen- Heterocyclus, S(O)x(C1-C6)-Alkylen-CO-Heterocyclus, -NH-SO2-(C1-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-Heterocyclus, (C0-C6)- Alkylen-Aryl;
    x 0, 1, 2;
    R6, R7 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O =S, =N-O-(CO-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COO-(C0-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-O-(C0-C6)-Alkyl, (C0- C6)-Alkylen-O-CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-CO-(C1- C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-Aryl, SF5, S(O)x-(C1-C6)-Alkyl;
    A ein 5 gliedriger Heterocyclus, der in alpha Stellung eine -C=N- Bindung enthält, wobei der Heterocyclus mit einem weiteren 5 bis 10 gliedrigen Ring anneliert sein kann;
    B 4 bis 8 gliedriger Cycloalkylring, ein 4 bis 10 gliedriger Heterocyclus oder ein 6 bis 10 gliedriger Arylring;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, zur Anwendung als Arzneimittel.
  6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 .
  7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
  8. Arzneimittel, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, PPAR delta Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, MTP-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen Synthetase Inhibitoren, Lipoprotein(a) Antagonisten, HM74A Rezeptor Agonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, Aktivatoren der Glukokinase, Inhibitoren der Glukoneogenese, Inhibitoren der Fructose-1,6-biphosphatase, Modulatoren des Glukosetransporters-4, Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase, Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV, Hemmstoffe der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1, Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B, Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2, Modulatoren des GPR40, Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase, Hemmstoffe der Acetyl-CoA Carboxylase, Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase-3 beta, Inhibitoren der Protein Kinase C beta, Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, Inhibitoren der I kappaB Kinase, Modulatoren des Glukocorticoidrezeptors, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, , CB1-Rezeptor Antagonisten ,MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten oder Amphetamine enthält.
  9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Diabetes.
  10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
  11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des metabolischen Syndroms.
  12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit.
  13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit.
  14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
  15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schizophrenie.
  16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alzheimer.
  17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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