WO2003084930A1 - Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

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WO2003084930A1
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formula
radical
hydrogen
alkyl
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PCT/FR2003/001133
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Francis Barth
Serge Martinez
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of 5,6-diphenyl-2-pyridine carboxamide, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
  • 5,6-diphenyl-2-pyridine derivatives are described in the international patent application published under the number WO 92/02513. These compounds are presented as having an antithrombotic, vasodilatory, anti-inflammatory activity.
  • Rj represents hydrogen or a (C ⁇ -C4) alkyl
  • R2 represents:. a group (C3-C7) al yle
  • an indan-1-yl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl group said groups being unsubstituted or substituted by a halogen atom and / or a methyl group;
  • a non-aromatic C3-C12 carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times with a methyl group
  • Ri and R2 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute either a piperazin-1-yl radical substituted in -4 by a phenyl or benzyl group, or a piperidin-1-yl radical disubstituted in -4 by a phenyl or benzyl group and by a (C ⁇ -C4) alkyl or (C ⁇ -C3) alkanoyl group; the phenyl or benzyl groups substituting the piperazin-1-yl radical or the piperidin-1-yl radical being unsubstituted or substituted by a halogen atom and / or a methyl group;
  • R3, R4, R5, R, R7, Rg each independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, a (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C ⁇ -Cg) alkoxy or trifluoromethyl group;
  • R l represents:. phenyl unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom or a methyl group; . a heteroaryl radical of 6 to 10 atoms containing one or more nitrogen atoms;
  • alkyl group is meant a linear or branched radical, such as in particular: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, the methyl group being preferred.
  • (C1-C4) alkyl the tert-butyl, 2-methylbutyl-2, 3,3-dimethylbutyl-2 groups being preferred for a (C3-C7) alkyl.
  • (C -Cg) alkoxy group is meant a linear or branched radical containing 1 to
  • halogen atom is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; fluorine, chlorine or bromine atoms being preferred.
  • Non-aromatic C3-C 2 carbocyclic radicals include mono or polycyclic, condensed or bridged radicals.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyle, cyclooctyle; cyclohexyl and cyclopentyl being preferred.
  • the condensed, bridged or spiranic di- or tricyclic radicals include, for example, the norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl radicals; adamantyle, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl being preferred.
  • heterocyclic radical saturated or unsaturated, of 5 to 10 atoms, containing or not containing a second heteroatom such as O or N
  • radicals such as morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yle, 3,6-dihydropyridin-l-yle, octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yle, the radicals pyrrolidin-1-yle, piperidin-1-yle and morpholin-4-yle being preferred.
  • saturated monoazotated heterocyclic radical of 5 to 7 atoms is meant a radical such as piperidin-4-yl or pyrrolidin-3yle y, the piperidin-4-yl radical being preferred.
  • heteroaryl radical of 6 to 10 atoms containing one or more nitrogen atoms is meant radicals such as pyridyl, indolyl, quinolyl; Indolyl being preferred.
  • R 2 represents:. an NR9R10 group
  • n Rll a group (CH2) n Rll>. a non-aromatic C3-C12 carbocyclic radical, unsubstituted or substituted one or more times with a methyl group;
  • R3, R4, R5, Rg, R7, Rg each independently of one another represent a hydrogen or halogen atom, a group (Ci-C aD-yl, (C -C ç alco y or trifluoromethyl; - R9 and Rio together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 atoms, containing or not a second heteroatom chosen from O or N, said radical being unsubstituted or substituted one or more times with a methyl group;
  • - Ru represents a heteroaryl radical of 6 to 10 atoms containing one or more nitrogen atoms; n represents 1, 2 or 3; as well as their salts, their solvates and their hydrates.
  • - R represents a hydrogen atom
  • - And / or R2 represents a group chosen from: piperidinyl, pyrrodinyl, cyclohexyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.2] octan-2-yl, adamantyl, 2- (1H-indol-3-yl) ethyl;
  • R3, R4, R5 represents a halogen atom, preferably chlorine
  • Rg, R7, Rg represents a halogen atom, preferably chlorine.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention.
  • This process is characterized in that a functional derivative of 5,6-diphenyl-2-pyridinecarboxylic acid of formula:
  • R3, R4, R5, Rg, R7, Rg are as defined for (I) with an amine of formula HNR1R2 (III) in which Ri and R2 are as defined for (I).
  • the compound thus obtained is transformed into one of its salts or solvates.
  • an activated ester can be used, for example p-nitrophenyl ester, or free acid suitably activated, for example, with N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol hexafluorophosphate-N-yloxotris (dimethylamino) phosphonium (BOP).
  • the chloride of pyrazole-3-carboxylic acid obtained by reaction of thionyl chloride on the acid of formula (II), with an amine HNR1R2, in a solvent inert, such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, to an temperature between 0 ° C and temperature, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine.
  • a solvent inert such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, to an
  • a variant consists in preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reaction of ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so react with an amine HNR1R2, in a solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere, at room temperature, in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds of formula (II) can be prepared by various methods known from the literature.
  • step ai a diketone of formula (IN) is reacted with an alkyl 2-amino-2-hydrazinoacetate (described in Org. Synth., 1987, 66, 142) in a protic solvent such as ethanol.
  • step b2 the triazine derivative (N) thus obtained is treated with bicyclo [2.2.1] hepta-2,5-diene) in a solvent such as benzene, dioxane or acetonitrile, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent such as benzene, dioxane or acetonitrile
  • step ai leads to a mixture of (N) and (N ') isomers which must be separated later.
  • a cinnamic aldehyde derivative (VII) is made to act with ethyl azidoacetate, in the presence of a base such as sodium ethylate, according to Tetrahedron Letters, 1979, 1717.
  • step b2 the azidoester of formula (VIII) thus obtained is transformed into a phosphazene derivative (IX) by reaction with triphenylphosphine.
  • step C2 the compound of formula (IX) is transformed into the 2-pyridinecarboxylate ester derivative (VI) by the action of a correctly substituted benzaldehyde derivative.
  • Steps b2 and C2 are carried out as described in J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1990, 2193.
  • R represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl group and R3, R4, R5, Rg, R7, Rg are as defined for (I), provided that R3, R4, R5, Rg, R7 , Rg are not simultaneously hydrogen and on the condition that when one of the substituents R3 and Rg each represent a group (C ⁇ -C4) alkoxy, R4, R5, R7, Rg are not simultaneously hydrogen.
  • R3 is in position -4 and represents a halogen atom
  • - Rg is in position -2 and represents a hydrogen or halogen atom
  • - R7 is in position -4 and represents a halogen atom or a methyl group
  • the HNR1R2 amines are known or prepared by known methods such as those described in Chem. Ber., 1986, 119, 1413-1423.
  • the compounds of formula (I) have a very good affinity in vitro (IC50 ⁇
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), or of one of its pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates, for the preparation of medicaments intended for treating diseases involving CBi cannabinoid receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, in particular for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, as well as for the treatment of disorders linked to the use of psychotropic substances, in particular in the case of substance abuse and / or dependence on a substance, including alcohol dependence and nicotine dependence.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, diseases of psychosomatic origin, attacks of panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesia or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of attention or alertness disturbances.
  • the compounds of formula (I) can be useful as neuroprotectors, in the treatment of ischemia, head injuries and the treatment of diseases neurodegenerative: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduct food, especially as appetite suppressants or for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin dependent diabetes.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, disorders of endocrine origin , cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena, immune system diseases, in particular autoimmune and neuroinflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, cerebrovascular accidents as well as '' as drugs for cancer chemotherapy and for the treatment of Guillain-Barré syndrome.
  • the compounds of formula (I) are very particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia; for the treatment of appetite disorders and obesity for the treatment of memory and cognitive disorders; for the treatment of alcohol dependence, nicotine dependence, that is to say for alcohol withdrawal and for smoking cessation.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the compound according to the invention is generally administered in dosage units.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I), one of its pharmaceutically acceptable salts or one of their solvates.
  • the compound of formula (I) above and its pharmaceutically acceptable salts or solvates can be used in daily doses of 0.01 to 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0, 02 to
  • the dose may preferably vary from 0.05 to 4000 mg per day, more particularly from 0.1 to 1000 mg per day depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment, namely prophylactic or curative. Although these dosages are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
  • the active principle can be administered in unit administration form, in admixture with carriers conventional pharmaceuticals, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, administration forms topical, implants, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and forms of rectal administration.
  • the active ingredient is generally formulated in dosage units containing from 0.05 to 1000 mg, advantageously from 0.1 to 500 mg, preferably from 1 to 200 mg of said active ingredient per unit of dosage for daily administrations.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry). The molecular peak (M) and the retention time (t) in minutes are measured.
  • the eluent is composed as follows:
  • a solution of sodium ethylate as action of 5.3 g of sodium is prepared on 141 ml of ethanol. This solution is cooled to -10 ° C and a mixture containing 11 g of 4-chlorophenyl-2-propenal and 29.83 g of ethyl azidoacetate in 100 ml of ethanol is added to it. After the end of the addition, the temperature is maintained at -10 ° C for 3 hours then allowed to return to RT and the reaction medium is poured onto 250 ml of water saturated with NaCl. The precipitate formed is filtered and then it is suspended in a DCM water mixture. It is filtered and decanted, then the organic phase is dried over MgS ⁇ 4 and evaporated.
  • a mixture containing 4.24 g of triphenylphosphine in solution in 20 ml of DCM is prepared and 4.55 g of the compound of the preceding step is added at RT in solution in 34 ml of DCM.
  • the mixture is left stirring at RT for 2 days and then concentrated under vacuum.
  • a suspension of 11.9 g of 1,2-bis (4-chlorophenyl) -1,2-ethanedione and 5.60 g of ethyl 2-amino-2-hydrozinoacetate is placed in 230 ml and heated to reflux. for 16 hours. After cooling, the crystals formed are filtered and washed with ethanol. After recrystallization from ethanol, they are purified by chromatography on silica, eluting with an AcOEt / toluene mixture (5/100; v / v to 12/100; v / v). 11.9 g of the expected compound are obtained.

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Abstract

L'invention est relative à des dérivés de diphénylpyridine de formule: (I) ainsi qu'à leur préparation et aux compositions pharmaceutiques les contenant. Ces composés présentent une activité antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes.

Description

DERIVES DE DIPHENYLPYRIDINE, LEUR PREPARATION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT.
La présente invention a pour objet des dérivés de 5,6-diphényl-2-pyridine carboxamide, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
Des dérivés de 5,6-diphényl-2-pyridine sont décrits dans la demande de brevet internationale publiée sous le n° WO 92/02513. Ces composés sont présentés comme ayant une activité antithrombotique, vasodilatatrice, antiinflammatoire.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de 5,6-diphényl-2-pyridine carboxamide qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB^.
Ainsi la présente invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
- Rj représente l'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ;
- R2 représente : . un groupe (C3-C7)al yle ,
. un groupe indan-1-yle ou 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ;
. un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (Cι-C4)alkyle, benzyle, (Cι-C3)alcoxycarbonyle ou (Cj-C^alcanoyle ;
. un groupe NR9R10 ;
. un groupe (CH2)nRll. CH(CH3)Rn,
Figure imgf000002_0002
;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ;
- ou Ri et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un radical pipérazin-1-yle substitué en -4 par un groupe phényle ou benzyle, soit un radical pipéridin-1-yle disubstitué en -4 par un groupe phényle ou benzyle et par un groupe (Cι-C4)alkyle ou (Cι-C3)alcanoyle ; les groupes phényles ou benzyles substituants le radical pipérazin-1-yle ou le radical pipéridin-1-yle étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ;
- R3, R4, R5, R , R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cι -Cβ)alkyle, (Cι-Cg)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C -C4)alkyle, hydroxyle, ou (C -
C4)alcoxy ;
R l représente : . un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe méthyle ; . un radical hétéroaryle de 6 à 10 atomes contenant un ou plusieurs atomes d'azote ;
- n représente 1 , 2 ou 3 ;
- m représente 0, 2 ou 3 ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Par groupe alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié, tel que en particulier : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, le groupe méthyle étant préféré pour un (Ci- C4)alkyle, les groupes tert-butyle, 2-méthylbutyl-2, 3,3-diméthylbutyl-2, étant préférés pour un (C3-C7)alkyle. Par groupe (C -Cg)alcoxy, on entend un radical linéaire ou ramifié contenant 1 à
6 atomes de carbone, le groupe méthoxy étant préféré.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C 2 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptanyle ; l'adamantyle, le spiro[5.5]undécanyle, le bicyclo[2.2.2]octanyle étant préférés.
Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome tel que O ou N, on entend des radicaux tel que morpholin-4- yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, 3,6-dihydropyridin-l-yle, octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yle, les radicaux pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle et morpholin-4-yle étant préférés.
Par radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, on entend un radical tel que pipéridin-4-yle ou pyrrolidin-3yley le radical pipéridin-4-yle étant préféré.
Par radical hétéroaryle de 6 à 10 atomes contenant un ou plusieurs atomes d'azote, on entend des radicaux tels que pyridyle, indolyle, quinolyle ; I'indolyle étant préféré.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- Ri représente l'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ; R2 représente : . un groupe NR9R10,
. un groupe (CH2)nRll> . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-C aD-yle, (C -Cç alco y ou trifluorométhyle ; - R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ;
- Ru représente un radical hétéroaryle de 6 à 10 atomes contenant un ou plusieurs atomes d'azote ; n représente 1 , 2 ou 3 ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer les composés préférés qui se définissent par les valeurs suivantes des substituants : - R représente un atome d'hydrogène ; - et/ou R2 représente un groupe choisi parmi : pipéridinyle, pyrrodinyle, cyclohexyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.2]octan-2-yle, adamantyle, 2-(lH- indol-3-yl)éthyl ;
- et/ou au moins l'un des substituants R3, R4, R5 représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ;
- et/ou au moins l'un des substituants Rg, R7, Rg représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce que on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5,6- diphényl-2-pyridinecarboxylique de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg, R7, Rg sont tels que définis pour (I) avec une aminé de formule HNR1R2 (III) dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis pour (I). Eventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu en un de ses sels ou solvats.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N-yloxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP).
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide pyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une aminé HNR1R2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N- méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une aminé HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés par différents procédés connus de la littérature.
SCHEMA 1
Figure imgf000006_0001
(IN)
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Le procédé du Schéma 1 appelé procédé A a été décrit dans Aust. J. Chem., 1972, 25, 865 pour des composés dans lesquels les substituants R3 et Rg représentent un atome d'halogène et R4, R5, R7, Rg représentent un atome d'hydrogène. Dans l'étape ai, on fait réagir une dicétone de formule (IN) avec un 2-amino-2- hydrazinoacétate d'alkyle (décrit dans Org. Synth., 1987, 66, 142) dans un solvant protique tel que l'éthanol.
A l'étape b2, le dérivé de triazine (N) ainsi obtenu est traité par le bicyclo[2.2.1] hepta-2,5-diène) dans un solvant tel que le benzène, le dioxane ou l'acétonitrile, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Ce procédé s'applique préférentiellement pour la préparation de composés de formule (NI) dans laquelle les substituants R3, R4, R5 sont semblables aux substituants Rg, R7, Rg. En effet, dans le cas contraire, l'étape ai conduit à un mélange d'isomères (N) et (N') qui doivent être séparés ultérieurement.
SCHEMA 2
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Alk = (C.-C )alkyle Le Schéma 2 décrit un autre procédé (appelé procédé B) de préparation des composés de formule (II).
A l'étape a2, on fait agir un dérivé d'aldéhyde cinnamique (VII) avec l'azidoacétate d'éthyle, en présence d'une base telle que l'éthylate de sodium, selon Tetrahedron Letters, 1979, 1717.
A l'étape b2, l'azidoester de formule (VIII) ainsi obtenu est transformé en dérivé phosphazène (IX) par réaction avec la triphénylphosphine.
A l'étape C2, le composé de formule (IX) est transformé en dérivé d'ester de 2- pyridinecarboxylate (VI) par action d'un dérivé de benzaldehyde correctement substitué.
Les étapes b2 et C2 sont menées comme décrit dans J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1990, 2193.
Les acides de formule (II) et leurs esters de formule (VI) sont généralement nouveaux.
La publication Aust. J. Chem., 1972, 25 (4), 865-874 décrit des esters de formule (II) dans laquelle tous les substituants R3 à Rg sont l'hydrogène.
La demande de brevet internationale WO 92/02513 décrit l'acide 5,6-bis(4- méthoxyphényl)-2-pyridinecarboxylique.
Ainsi la présente invention a également pour objet les composés de formule :
(Trois)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle et R3, R4, R5, Rg, R7, Rg sont tels que définis pour (I), à la condition que R3, R4, R5, Rg, R7, Rg ne soient pas simultanément l'hydrogène et à la condition que lorsque l'un des substituants R3 et Rg représentent chacun un groupe (Cι-C4)alcoxy, R4, R5, R7, Rg ne soient pas simultanément l'hydrogène.
Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (Ilbis) dans laquelle :
- R3 est en position -4 et représente un atome d'halogène ;
- Rg est en position -2 et représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; - R7 est en position -4 et représente un atome d'halogène ou un groupe méthyle ;
- R4, R5 et Rg sont l'hydrogène.
Les aminés HNR1R2 sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites dans Chem. Ber., 1986, 119, 1413-1423. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 ≤
10 M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBi, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBi.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigènes ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodependant. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastrointestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio- vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Le composé selon l'invention est généralement administré en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvats.
Le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,02 à
50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,05 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,1 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement, à savoir prophylactique ou curatif. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intra-oculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,05 à 1000 mg, avantageusement de 0,1 à 500 mg, de préférence de 1 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes.
Dans la présente description on utilise les abréviations suivantes : DCM : dichlorométhane
LDA : lithium diisopropylamide
THF : tétrahydrofurane
TMSiCl : triméthylchlorosilane
Ether : éther éthylique AcOEt : acétate d'éthyle
TA : température ambiante F : point de fusion.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (M ) et le temps de rétention (t) en minutes. On utilise une colonne Xterra Waters MS C18, commercialisée par Waters, de
2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à température ambiante, débit 1 mlJminute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute.
La détection UN est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique. Préparation 1 (procédé B) Acide 5-(4-chlorophényl)-6-(2,4-dichlorophényl)-2-pyridinecarboxylique.
A) Ν-(tert-butyl)-Ν-(éthylidène)amine.
On introduit sous azote, à une température comprise entre 0°C et 5°C, 43 ml de tert-butylamine puis, goutte à goutte 30 ml d'acétaldéhyde. On laisse 30 minutes sous agitation à cette température puis on ajoute 500 mg de potasse finement broyée. Après décantation, la phase organique est distillée sous vide sur oxyde de baryum. On obtient 31 g du composé attendu sous forme liquide.
B) N-(2,2'-bis(triméthylsilyl)éthylidène)-N-(tert-butyl)amine.
On introduit sous azote à -60°C, 300 ml d'une solution de LDA 1,5 M dans le cyclohexane, 200 ml de THF anhydre puis 23 g du composé de l'étape précédente. On laisse sous agitation à cette température pendant 18 heures, puis on ajoute en 1 heure et demie 29 ml de TMSiCl, on agite à nouveau 5 heures à -60°C et on rajoute 29 ml de
TMSiCl. On laisse revenir à TA puis on filtre sur Célite et concentre à sec sous vide avant d'effectuer 2 distillations successives pour obtenir 31,5 g du composé attendu sous forme liquide. C) 3-(4-Chlorophényl)-2-propenal.
Sous azote, à une température comprise entre 15°C et 20°C, on prépare un mélange contenant 16,5 g de 4-chlorobenzaldéhyde dans 117 ml de THF anhydre ; on ajoute 2,63 g de bromure de zinc puis 31,5 g du composé de l'étape précédente dilué dans 60 ml de THF anhydre et on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute un mélange contenant 26 g de chlorure de zinc en solution dans 260 ml d'eau et 300 ml d'éther et on laisse 2 heures sous agitation. On filtre le milieu sur Célite , extrait à l'éther (2 fois) puis sèche sur MgSÛ4 et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 11,5 g du composé attendu qui cristallise, F = 54°C.
D) Azidoacétate d'éthyle. A une solution de 23,6 ml de chloroacétate d'éthyle dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute 14,2 g d'azidure de sodium, puis on chauffe à reflux pendant 4 jours. Après refroidissement, on filtre le solide blanc puis on concentre sous vide la solution. L'huile obtenue est diluée dans 500 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave à l'eau (2 fois), sèche sur MgSθ4 et concentre à sec sous vide. On obtient 23 g du composé attendu sous forme d'huile.
E) 5-(4-Chlorophényl)-2-azido-2,4-pentanedioate d'éthyle.
On prépare une solution d'éthylate de sodium gar action de 5,3 g de sodium sur 141 ml d'éthanol. Cette solution est refroidie à -10°C et on y ajoute un mélange contenant 11 g de 4-chlorophényl-2-propenal et 29,83 g d'azidoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Après la fin de l'addition, on maintient la température à -10°C pendant 3 heures puis on laisse revenir à TA et on verse le milieu réactionnel sur 250 ml d'eau saturée en NaCl. Le précipité formé est filtré puis on le met en suspension dans un mélange eau DCM. On filtre et décante puis on sèche la phase organique sur MgSθ4 et on évapore. On obtient 4,6 g du composé attendu sous forme d'huile. F) 5-(4-Chlorophénylphosphine)-2-(triphénylphosphoranylidène)amino-2,4- pentanedioate d'éthyle.
On prépare un mélange contenant 4,24 g de triphénylphosphine en solution dans 20 ml de DCM et on ajoute à TA 4,55 g du composé de l'étape précédente en solution dans 34 ml de DCM. On laisse sous agitation à TA pendant 2 jours puis on concentre sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther isopropylique, filtre, rince et sèche sous vide pour obtenir 7,3 g du composé attendu sous forme solide, F = 152°C. G) 5-(4-Chlorophényl)-6-(2,4-dichlorophényl)-2-pyridinecarboxylate d'éthyle.
On place 7,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'acétonitrile avec 2,5 g de 2,4-dichlorobenzaldéhyde et on chauffe à 60°C pendant 26 heures. Après retour à TA, on concentre puis on reprend le résidu dans du toluène et on chromatographié sur silice en éluant par un mélange toluène/ AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 3,83 g du composé attendu. H) Acide 5-(4-chlorophényI)-6-(2,4-dichlorophényl)-2-pyridinecarboxylique.
On place 3,8 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,36 g de potasse dans 15 ml d'eau puis on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. Après retour à TA, on verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau glacée puis on acidifie à pH = 1 par HCl à 10 %. On extrait par AcOEt puis on lave par une solution saturée de NaCl. On obtient 3,1 g du composé attendu qui cristallise dans l'éther iso, F = 172°C. Préparation 2 (procédé A) Acide 5,6-bis(4-chlorophényl)-2-pyridinecarboxyIique.
A) 5, 6-bis(4-chlorophényl)-l,2,4-triazine-3-carboxylate d'éthyle.
On place dans 230 ml une suspension de 11,9 g de l,2-bis(4-chlorophényl)-l,2- éthanedione et 5,60 g de 2-amino-2-hydrozinoacétate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, les cristaux formés sont filtrés et lavés à l'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol, ils sont purifiés par chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/toluène (5/100 ; v/v à 12/100 ; v/v). On obtient 11,9 g du composé attendu.
B) 5,6-bis-(4-chlorophényl)-2-pyridinecarboxylate d'éthyle.
On place sous atmosphère d'azote, dans 50 ml de benzène, 1,50 g du composé de l'étape précédente et 1 ml de bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diène et on chauffe à reflux pendant 4 heures. Par évaporation du solvant, on obtient une huile qui est purifiée par cristallisation dans l'éther isopropylique, F = 103°C.
C) Acide 5,6-bis(4-chlorophényl)-2-pyridinecarboxylique.
0,87 g d'ester obtenu à l'étape précédente est mis en suspension dans un mélange de 5 ml de méthanol, 5 ml d'eau et 0,33 g de potasse puis on chauffe à reflux pendant
4 heures. Après refroidissement, on acidifie à pH = 1 par HCl à 10 %. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau puis au pentane et séché sous vide. On obtient 0,76 g du composé attendu, F = 185-190°C.
En suivant le procédé A décrit ci-dessus, on a également préparé les composés intermédiaires du tableau ci-après :
TABLEAU 1
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
RMN : Préparation 3 : 7,1 ppm : 2H ; 7,2-7,4 ppm : mt : 4H ; 7,45 ppm : d : 2H ; 7,9-8,1 ppm : dd : 2H. RMN : Préparation 4 : 2,2 ppm : 3H ; 6,9-7,2 ppm : mt : 6H ; 7,25 ppm : d : 2H 7,8-8 ppm : dd : 2H. EXEMPLE 1 : Composé 1
5-(4-Chlorophényl)-6-(2,4-dichlorophényl)-N-(l-pipéridinyl)-2-pyridine carboxamide.
A) Chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-6-(2,4-dichlorophényl)-2-pyridine carboxylique.
On place 0,8 g d'acide obtenu à la Préparation 1 dans 8 ml de toluène en présence de 0,46 ml de SOCI2 et on chauffe à reflux pendant 2 heures et demie. Après refroidissement, la solution est concentrée à sec sous vide puis reprise par du toluène et ré-évaporée (2 fois). On obtient 0,76 g du composé, attendu utilisé tel quel à l'étape suivante.
B) 5-(4-Chlorophényl)-6-(2,4-dichlorophényl)-N-(l-pipéridinyl)-2-pyridine carboxamide.
A une solution contenant 0,27 ml de 1-aminopipéridine et 0,35 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte, entre 0°C et 5°C, le chlorure d'acide obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM. Après une nuit à 5°C, on verse sur de l'eau glacée et décante. On extrait au DCM puis on lave la phase organique par une solution de Na2CÛ3 à 5 % avec une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange toluène/ AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 0,6 g du composé attendu qui cristallise dans l'éther iso, F = 158°C.
EXEMPLE 2 : Composé 2 5,6-bis-(4-chlorophényl)-N-cyclohexyl-2- pyridinecarboxamide.
A) Chlorure de l'acide 5,6-bis(4-chlorophényl)-2-pyridinecarboxylique.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange contenant 0,76 g d'acide 5,6- bis(4-chlorophényl)-2-pyridinecarboxylique et 0,48 ml de chlorure de thionyle dans 8 ml de toluène. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le résidu est repris dans 15 ml de toluène et évaporé à sec. L'huile obtenue est utilisée directement à l'étape suivante.
B) 5,6-bis-(4-chlorophényl)-N-cyclohexyl-2-pyridinecarboxamide. On refroidit à 0°C une solution de 0,28 ml de cyclohexylamine et 0,68 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide obtenu à l'étape précédente puis on laisse sous agitation 16 heures à TA. Le mélange est versé sur 30 ml d'eau glacée puis on extrait au DCM. La phase organique est lavée par de l'eau, une solution de Na Cθ3 à 5 %, une solution saturée de NaCl. Après cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,40 g du composé attendu, F = 158°C.
En procédant selon les exemples décrits ci-dessus, on a préparé les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau suivant.
TABLEAU 2
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
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Figure imgf000018_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
- Ri représente l'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle ;
- R2 représente : . un groupe (C3-C7)alkyle ,
. un groupe indan-1-yle ou 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ;
. un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote étant substitué par un groupe (Cι-C4)alkyle, benzyle, (Cι-C3)alcoxycarbonyle ou (Cι-C4)alcanoyle ;
. un groupe NR9R10 ;
. un groupe (CH2)nRι 1, CH(CH3)Rι h (CH2)mN(CH3)Rι 1 ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ;
- ou Ri et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent soit un radical pipérazin-1-yle substitué en -4 par un groupe phényle ou benzyle, soit un radical pipéridin-1-yle disubstitue en -4 par un groupe phényle ou benzyle et par un groupe (Cι-C4)alkyle ou (Cι-C3)alcanoyle ; les groupes phényles ou benzyles substituants le radical pipérazin-1-yle ou le radical pipéridin-1-yle étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C -Cg)alkyle, (Cι-Cg)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cι-C4)alkyle, hydroxyle, ou (Ci- C4)alcoxy ;
- Rl l représente : . un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe méthyle ;
. un radical hétéroaryle de 6 à 10 atomes contenant un ou plusieurs atomes d'azote ;
- n représente 1, 2 ou 3 ;
- m représente 0, 2 ou 3 ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
2. Composés selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- Ri représente l'hydrogène ou un (C -C4)alkyle ;
- R2 représente : . un groupe NR9R10 ,
. un groupe (CH2)nRn ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C 2 , non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cι-Cg)alkyle, (Cι-Cg)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 10 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe méthyle ; - Rll représente un radical hétéroaryle de 6 à 10 atomes contenant un ou plusieurs atomes d'azote ;
- n représente 1, 2 ou 3 ; ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 de formule (I) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ;
- et/ou R2 représente un groupe choisi parmi : pipéridinyle, pyrrodinyle, cyclohexyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.2]octan-2-yle, adamantyle, 2-(lH- indol-3-yl)éthyl ; - et/ou au moins l'un des substituants R3, R4, R5 représente un atome d'halogène ;
- et/ou au moins l'un des substituants Rg, R7, Rg représente un atome d'halogène. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5,6-diphényl-2-pyridinecarboxylique de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg, R7, Rg sont tels que définis pour composé de formule (I) dans la revendication 1 avec une aminé de formule HNR1R2 (III) dans laquelle Ri et R sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1. 5. Composés de formule :
(Ilbis)
Figure imgf000021_0002
dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle et R3, R4, R5, Rg, R7, Rg sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, à la condition que R3, R4, R5, Rg, R7, Rg ne soient pas simultanément l'hydrogène et à la condition que lorsque R3 et Rg représentent chacun un groupe (Cι-Cg)alcoxy, R4, R5, R7 et Rg ne soient pas simultanément l'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 5 de formule (Ilbis) dans laquelle :
- R3 est en position -4 et représente un atome d'halogène ;
- Rg est en position -2 et représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
- R7 est en position -4 et représente un atome d'halogène ou un groupe méthyle ;
- R4, R5 et Rg sont l'hydrogène.
7. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un de ses sels, hydrates ou solvats pharmaceutiquement acceptables.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un de ses sels, hydrates ou solvats pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toute maladie dans, laquelle le récepteur aux cannabinoïdes CB i est impliqué.
10. Utilisation selon la revendication 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles psychotiques, des troubles mnésifs et cognitifs, des troubles de l'appétit et de l'obésité, ou pour le sevrage tabagique ou le sevrage alcoolique.
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Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2856684A1 (fr) * 2003-06-26 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1492784A2 (fr) * 2002-03-28 2005-01-05 Merck & Co., Inc. 2,3-diphenyl-pyridines substituees
EP1574211A1 (fr) * 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Utilisation d'antagonistes des récepteurs CB1 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies hépatiques
EP1623741A2 (fr) 2004-07-22 2006-02-08 Cadila Healthcare Ltd. LIGANDS DU RECEPTEUR CANNABINOIDE pour moduler LA POUSSE DES CHEVEUX
FR2876691A1 (fr) * 2004-10-18 2006-04-21 Sanofi Aventis Sa Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
WO2006050842A1 (fr) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derives dibenzosuberone
EP1679309A1 (fr) * 2003-10-24 2006-07-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament antistress et usage medical correspondant
WO2006113704A2 (fr) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Antagonistes cb1 heteroaryle substitue
US7144890B2 (en) 2004-01-28 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Spiro-pentacyclic compounds
WO2006138657A1 (fr) * 2005-06-17 2006-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles bicycliques en tant que modulateurs de recepteur de cannabinoide 1
US7229999B2 (en) 2005-04-06 2007-06-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine-3-carboxamide derivatives as CB1 inverse agonists
FR2899899A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-19 Sanofi Aventis Sa Derives d'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
WO2008081206A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr pipéridiniques
WO2008081205A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr de type pipéridine
WO2008081208A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr pipéridiniques
WO2008081204A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes du gpcr de pipéridine
WO2008081207A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr pipéridiniques
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
WO2009050522A1 (fr) 2007-10-18 2009-04-23 Prosidion Limited Agonistes du récepteur couplé a une protéine g de type azétidinyle
WO2009050523A1 (fr) 2007-10-18 2009-04-23 Prosidion Limited Agonistes du récepteur couplé à la protéine g de type azéditinyle
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
US7728014B2 (en) * 2006-09-07 2010-06-01 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist biological activity
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
EP2308840A1 (fr) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited Agonistes de GPCR
US8034949B2 (en) 2004-05-28 2011-10-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrrolidine compound and a process for preparing the same
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
WO2012120051A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés benzyl-oxathiazine substitués avec adamantane ou noradamantane, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120058A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des groupes benzyle ou hétérométhylène, leur procédé de production, leur utilisation comme médicament ainsi que produits pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
WO2012120050A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120057A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, agent pharmaceutique contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
JP2014516071A (ja) * 2011-06-10 2014-07-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
US11926609B1 (en) 2023-10-13 2024-03-12 King Faisal University 6′-(3-chlorophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as antimicrobial compounds
US11958826B1 (en) 2023-10-13 2024-04-16 King Faisal University 6′-(2-chlorophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′- carbonitrile as an antimicrobial compound

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002513A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes heterocycliques
WO2001029007A1 (fr) * 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Derives de pyrazole comme antagonistes des recepteurs des cannabinoides
WO2001058869A2 (fr) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modulateurs de recepteurs aux cannabinoides, leurs procedes de preparation et utilisations de modulateurs de recepteurs aux cannabinoides pour le traitement de maladies respiratoires et non respiratoires

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002513A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes heterocycliques
WO2001029007A1 (fr) * 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Derives de pyrazole comme antagonistes des recepteurs des cannabinoides
WO2001058869A2 (fr) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modulateurs de recepteurs aux cannabinoides, leurs procedes de preparation et utilisations de modulateurs de recepteurs aux cannabinoides pour le traitement de maladies respiratoires et non respiratoires

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUST. J. CHEM. (1972), 25(4), 865-74 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ELIX, J. A. ET AL: "Cyclobutenes as dienophiles. VI. New synthesis of azocines", XP002224390, retrieved from STN Database accession no. 76:140473 *

Cited By (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1492784A4 (fr) * 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc 2,3-diphenyl-pyridines substituees
EP1492784A2 (fr) * 2002-03-28 2005-01-05 Merck & Co., Inc. 2,3-diphenyl-pyridines substituees
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2856684A1 (fr) * 2003-06-26 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4669839B2 (ja) * 2003-06-26 2011-04-13 サノフィ−アベンティス ジフェニルピリジン誘導体、その製造法および治療用途
US7345059B2 (en) 2003-06-26 2008-03-18 Sanofi-Aventis Diphenylpyridine derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JP2007514638A (ja) * 2003-06-26 2007-06-07 サノフィ−アベンティス ジフェニルピリジン誘導体、その製造法および治療用途
WO2005000817A2 (fr) * 2003-06-26 2005-01-06 Sanofi-Aventis Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005000817A3 (fr) * 2003-06-26 2005-03-17 Sanofi Aventis Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1679309A1 (fr) * 2003-10-24 2006-07-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament antistress et usage medical correspondant
EP1679309A4 (fr) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co Medicament antistress et usage medical correspondant
US7144890B2 (en) 2004-01-28 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Spiro-pentacyclic compounds
EP2305220A2 (fr) 2004-03-09 2011-04-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - Inserm Utilisation d'antagonistes des récepteurs CB1 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies hépatiques
AU2005218937B2 (en) * 2004-03-09 2011-07-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1574211A1 (fr) * 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Utilisation d'antagonistes des récepteurs CB1 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies hépatiques
US8236763B2 (en) 2004-03-09 2012-08-07 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US8604060B2 (en) 2004-03-09 2013-12-10 Inserm Use of antagonists of the CBI receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
WO2005084652A3 (fr) * 2004-03-09 2005-12-08 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation d'antagonistes du recepteur cb1 pour preparer une composition utile pour le traitement des maladies hepatiques
WO2005084652A2 (fr) * 2004-03-09 2005-09-15 Inserm Utilisation d'antagonistes du recepteur cb1 pour preparer une composition utile pour le traitement des maladies hepatiques
US8034949B2 (en) 2004-05-28 2011-10-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrrolidine compound and a process for preparing the same
EP1623741A2 (fr) 2004-07-22 2006-02-08 Cadila Healthcare Ltd. LIGANDS DU RECEPTEUR CANNABINOIDE pour moduler LA POUSSE DES CHEVEUX
FR2876691A1 (fr) * 2004-10-18 2006-04-21 Sanofi Aventis Sa Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
WO2006042955A1 (fr) * 2004-10-18 2006-04-27 Sanofi-Aventis Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
WO2006050842A1 (fr) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derives dibenzosuberone
US7220743B2 (en) 2004-11-09 2007-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic CB1 receptor antagonists
US7229999B2 (en) 2005-04-06 2007-06-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine-3-carboxamide derivatives as CB1 inverse agonists
WO2006113704A2 (fr) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Antagonistes cb1 heteroaryle substitue
WO2006113704A3 (fr) * 2005-04-18 2007-02-08 Neurogen Corp Antagonistes cb1 heteroaryle substitue
WO2006138657A1 (fr) * 2005-06-17 2006-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles bicycliques en tant que modulateurs de recepteur de cannabinoide 1
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7858639B2 (en) 2005-06-17 2010-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
EP2308840A1 (fr) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited Agonistes de GPCR
FR2899899A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-19 Sanofi Aventis Sa Derives d'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007119001A3 (fr) * 2006-04-14 2007-12-13 Sanofi Aventis Derives d 'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007119001A2 (fr) * 2006-04-14 2007-10-25 Sanofi-Aventis Derives d 'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
US7728014B2 (en) * 2006-09-07 2010-06-01 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist biological activity
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2383270A1 (fr) 2007-01-04 2011-11-02 Prosidion Limited Agonistes de GPCR de type piperidine
WO2008081205A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr de type pipéridine
WO2008081206A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr pipéridiniques
WO2008081208A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr pipéridiniques
EP2377863A1 (fr) 2007-01-04 2011-10-19 Prosidion Limited Agonistes du GPCR de piperidine
EP2377864A1 (fr) 2007-01-04 2011-10-19 Prosidion Limited Agonistes de GPCR piperidiniques
WO2008081204A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes du gpcr de pipéridine
WO2008081207A1 (fr) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Agonistes de gpcr pipéridiniques
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
WO2009050522A1 (fr) 2007-10-18 2009-04-23 Prosidion Limited Agonistes du récepteur couplé a une protéine g de type azétidinyle
WO2009050523A1 (fr) 2007-10-18 2009-04-23 Prosidion Limited Agonistes du récepteur couplé à la protéine g de type azéditinyle
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120057A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, agent pharmaceutique contenant ces composés et leur utilisation
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JP2014516071A (ja) * 2011-06-10 2014-07-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
JP2018150367A (ja) * 2011-06-10 2018-09-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
US11926609B1 (en) 2023-10-13 2024-03-12 King Faisal University 6′-(3-chlorophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as antimicrobial compounds
US11958826B1 (en) 2023-10-13 2024-04-16 King Faisal University 6′-(2-chlorophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′- carbonitrile as an antimicrobial compound

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