CA2590681A1 - Derives de n- [ (4 , 5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine (amide, sulfonamide, carbamate et uree) comme antagonists des recepteurs cb1 des cannabinoides - Google Patents

Derives de n- [ (4 , 5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine (amide, sulfonamide, carbamate et uree) comme antagonists des recepteurs cb1 des cannabinoides Download PDF

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dichlorophenyl
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Francis Barth
Christian Congy
Jean-Philippe Ducoux
Murielle Rinaldi-Carmona
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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I), dans laquelle : O O O Q Q Q - X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- , - . . - Rl représente : . un (C1-C7)alkyle ; . un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur Ie carbocycle ; . un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué ; . un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué ; . un indolyle ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ; - R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; - R4 représente un phényle non substitué
ou mono-, di- ou trisubstitué ; - R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ; Procédé de préparation et utilisation comme antagonists des recepteurs CBl des cannabinoides .

Description

DERIVES DE N-[(4,5-DIPHENYL-3-ALKYL-2-THIENYL)METHYL]AMINE
(AMIDE,SULFONAMIDE,CARBAMATE ET UREE) COMME ANTAGONISTS DES RECEPTEURS CBl DES
CANNABINOIDES

La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(4,5-diphényl-3-alkyl-2-thiényl)méthyl] amine substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP

357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 et WO 2005/073197.
Des dérivés de 4,5-diarylthiophène ayant des propriétés antiinflammatoires et analgésiques sont décrits dans la demande internationale WO 91/19708. Des dérivés de thiophène-2-carboxamide sont décrits dans la demande internationale W02005/035488.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(4,5-diphényl-3-alkyl-2-thiényl)méthyl] amine substitués qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB 1 des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :

R S

dans laquelle :
O O
- X représente un groupe -C-, -SO-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- ;
- Rl représente :
un (C1-C7)alkyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1 -C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkylamino, un di-(C1-C4)alkylamino, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy,
2 pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)allcyle ;
un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-Cq,)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C1-C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle;
un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (C1-Cç)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ;
un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un thiényle, un pyrazolyle, un indolyle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-Cq,)alkyle, un radical trifluoroinéthyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C3)allcyle ;
- R3 représente un (C1-C5)allcyle ou un (C3-C7)cycloalkyle;
- Rq, représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-Cq,)alkyle, un (C1-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-Cq.)alkyle.
Les coinposés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.
3 Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle, (C1-C5)alkyle ou (Cl-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle.
Par (C1-Cq.)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou rainifié de un à
quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C 12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradainantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1]
heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -CO- et les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de fonnule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle -X- représente un radical -S02-et les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un radical -CON(R6)- et les substituants Rl à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle -X- représente un radical -COO-et les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
- les composés de formule (IE) dans laquelle -X- représente un radical -SO- et les substituants Rl à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle O O O

- X représente un groupe -C-, -S02-, -C-N(R6)-, -C-O- ;
- Rl représente :
. un (C1-C7)alkyle ;
4 un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C3)alkyle ;
un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C3)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
un indolyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3 -C7)cyclo alkyle;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAlk ;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl -C3)alkyle;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (Cl-C4)alkyle, à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- X représente un groupe -CO-, un groupe -S02-, un groupe -SO- ou un groupe -CON(CH2CH3)-;
- Rl représente :
. un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle ; un tert-butyle ; un éthyle ;
un cycloheptyle ; un 1-méthylcyclopropyle ;
un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
un 4-(trifluorométhyl)phényle ;
- et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ;
- et/ou R3 représente un méthyle ;
- et/ou R4 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ;

- et/ou R5 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :
5 - X représente un groupe -CO-, un groupe -S02- ; un groupe -SO- ou un groupe -CON(CH2CH3)-;
- Rl représente :
un 1 -éthylpropyle ; un 1-inéthylpentyle ; un ter-butyle ; un éthyle ;
un cycloheptyle ; un 1-méthylcyclopropyle ;
un 3 -(trifluorométhyl)phényle ; un 4-(trifluoroinéthyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :
- X représente un groupe -CO- ou un groupe -S02- ;
- Rl représente :
. un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle;
un cycloheptyle ;
un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-bromophényle ;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-éthylbutanamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]cycloheptanecarboxamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide ;
6 PCT/FR2005/003219 - N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-méthylhexanamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2-diméthylpropanamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-éthylbutanamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1-métliylcyclopropanecarboxamide.
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-4-(trifluorométhyl)benzamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiënyl]méthyl]-2-méthylprop ane-2-sulfinamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-méthylprop ane-2-sulfonamide.
- 3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1,1-diéthylurée.
ainsi que leurs 1lydrates ou leurs solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse.
Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2 nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Confonnément à l'invention, on peut préparer les composés de forinule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que on traite un coinposé de fonnule :
7 R S

(~

dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de fonnule :
HOOC-Rl (III) dans laquelle Rl est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO-;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
Hal-S02-R1 (IV) dans laquelle Rl est tel que défini pour un coinposé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé
de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -S02- ;
- soit par un halogénoformiate de formule :
Ha1COOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :
Rz R3 CH2-N-COOAr R S (VI) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule :
HN(R6)R1 (VII) dans laquelle Rl et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)-;
- soit par un halogénoformiate de formule :
Ha1COO-Rl (XXIV)
8 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -COO-.
- soit par un halogénure de sulfinyle de formule :
Hal-SO-Rl (XXV) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO-.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diinéthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triétliylainine, la N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diinéthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformainide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la teinpérature de reflux du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anllydride mixte, un ester alkylique en Cl-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exeinple l'ester de p-nitrophényle.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformainide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la
9 diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétraliydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé, un peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -S02- par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO- avec un agent oxydant. Comme agent oxydant on peut utiliser l'acide 3-chloroperbenzoïque, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la teinpérature ambiante.
Lorsqu'on traite un composé de fonnule (II) avec un halogénoformiate de formule (V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi obtenu avec une amine de fonnule (VII), dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre 0 C
et la température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)- dans lequel R6 = H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule Rl-N=C=O (VIII), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une teinpérature comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)- par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule C1CON(R6)Rl (IX) en présence d'une base telle que la triéthylamine, ou la 4-diméthylaminopyridine dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (XXIV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfinyle de formule (XXV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Selon une autre variante du procédé on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un (C1-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 = H avec un halogénure de (C1-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à
5 une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
10 Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule :

R ~ S (X) dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Y
représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzène sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule :
H2N-R2 (XI) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I).
La réaction s'effectue dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C
et la température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec le 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'7]décane (ou hexainéthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Selon une autre variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réduction d'un coinposé de formule :
11 O

R4 S (~

dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide.
Les composés de formule (III) sont comius.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; W095/18105.
Par exemple les conlposés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température coinprise entre -10 C et 200 C.
Les composés de formule (V), (VII), (VIII) et (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues.
Les composés de formule (X) se préparent à partir des composés de formule :

S (Xn dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), selon des méthodes classiques précédemment citées.
Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (X), Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (XIII) par un agent d'halogénation tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante.
12 Lorsque, dans un composé de forinule (X), Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (XIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule W-Cl dans laquelle W représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylainine, dans un solvant tel que le dichlorométliane ou le toluène et à une teinpérature comprise entre -20 C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XI) sont connus.
Les composés de formule (XII) se préparent par réaction d'un acide ou d'un dérivé
fonctionnel de cet acide de formule :
O
II

R S (XIV) dans laquelle R3, Rq, et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec l'ammoniaque selon les méthodes précédemment citées pour la réaction d'un composé
(II) avec un composé (III).
Les composés de formule (XIII) se préparent par une réaction de réduction des composés de formule :
O
II

R S (XV) dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un coinposé de formule (I) et Z
représente un hydroxy ou un (C 1-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -20 C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (XV) dans laquelle Z = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine.
13 Les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XV) dans laquelle Z = OH se préparent par hydrolyse classique d'un coinposé de formule (XV) dans laquelle Z = (C1-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodiuin ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,2-diméthoxyéthane, le 1,4-dioxane ou un mélange de ces solvants et à une teinpérature comprise entre 0 C
et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XV) dans laquelle Z=(C1-C2)alcoxy se préparent selon le SCHEMA I ci-après dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome.
SCHEMA I
O
R4-CH2-COOH + RS-COOMe NaHMDS R4 CH2-IC-R5 (XVI) (XVII) al (XVIII) b 1 DMF/POC13 OH O

R4 R3 (XX) R3MgHa1 R4 H
5 Cl el R5 Cl (XXI) : (Z+E) (XIX) : (Z+E) dl O

I R3 Z-OC-CH2-SH (XXIII) (XV) : Z = (C1-C2)alcoxy RS C1 e1 (XXII) : (Z+E) A l'étape al du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (XVI) avec un composé de formule (XVII) s'effectue en présence d'un sel de métal alcalin de l'hexaméthyldisilazane tel que le sel de sodium par exemple, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise ente -70 C et 0 C.
14 A l'étape bl, le composé de formule (XVIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec le mélange N,N-diméthylformamide/oxychlorure de phosphore, dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane et à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule (XIX) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape çl avec un halogénure de (Cl-C3)alkylmagnésium ou un halogénure de (C3-C7) cycloalkylmagnésium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise entre -20 C et la température ambiante.
Le composé de formule (XXI) ainsi obtenu est oxydé à l'étape dl en présence d'un agent oxydant tel que le dichromate de pyridinium et de tamis moléculaire, dans un solvan.t tel que le dichloroinéthane et à la température ambiante.
Le composé (XXII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape çl avec le composé
(XXIII), en présence d'une base telle que la 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène, dans un solvant tel que l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ainbiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XVI), (XVII), (XX), (XXIII), (XXIV) et (XXV) sont connus ou préparés selon des méthodes connues.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exeinples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des coinposés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMSO : diméthylsulfoxyde DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane TBTU : tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle DIPEA : diisopropyléthylamine DBU : 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène TFA : acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition CLHP : chromatographie liquide haute performance 5 Silice H: gel de silice 60 H coinmercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2S04 dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques S sont 10 exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q :
quadruplet, m : massif, int : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic
15 moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Méthode 1 :
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 in, à 30 C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps(mn) % A % B
16 100 0 La détection UV est effectuée à210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Méthode 2:
On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: acétate d'ammoniuin (AcONH4) 10 mM dans l'eau à pH 7;
- solvant B : acétonitrile.

Gradient :
Teinps (mn) % A % B

La détection UV est effectuée à1 = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.

1. Préparations des composés de formule (XVIII) :
Préparation 1.1 2-(4-Bromophényl)-1-(2, 4-dichlorophényl)éthanone.

(XVIlI) : R4 = e ' Br ; R5 = \ Cl Cl 10 On refroidit à-60 C, sous atmosphère d'azote, 436 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 400 ml de THF puis, goutte à
goutte, une solution de 75 g d'acide 4-bromophénylacétique dans 100 ml de THF
et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à-70 C. On ajoute ensuite, goutte à
goutte, 67,9 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle, laisse 30 minutes sous agitation puis laisse 15 remonter la teinpérature à 5 C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide jusqu'à
un volume de 200 ml, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé.
On obtient 80 g du composé attendu.
20 Préparation 1.2 2-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)éthanone.
(XVIII) : R4 Cl ; R5 = Q Cl On refroidit à-60 C, sous atmosphère d'azote, 417 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexamétllyldisilazane dans le THF, ajoute 350 ml de THF puis, goutte à
goutte, une solution de 57 g d'acide 4-chlorophénylacétique dans 70 ml de THF
et
17 laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à-40 C. On refroidit le mélange réactionnel à-60 C, ajoute goutte à goutte, 65,3 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à 0 C.
On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HC12N, extrait à
l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et concentre le solvant sous vide jusqu'à un volume de 150 ml. On verse la solution restante sur 300 ml de pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 60 g du composé attendu.
2. Préparations des composés de formule (XIX) :
Préparation 2.1 2-(4-Bromophényl)-3-chloro-3-(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
(XIX) : R4 = c Br ; R5 = i>Cl On refroidit à-5 C une solution de 33,7 ml de DMF dans 75 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 40,6 ml de POC13 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 40 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à
reflux pendant 48 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée, amène le pH à 7 par ajout de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange heptane/DCM de (90/10 v/v) à(50/50 ; v/v). On obtient 39 g du composé attendu.
Préparation 2.2 3 -Chloro-2-(4-chlorophényl)-3 -(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
(XIX) : R4 C1 ~ R5 = QCl On refroidit à 0 C une solution de 54,5 ml de DMF dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 60,7 ml de POC13 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 30 g du composé de la Préparation 1.2 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à

pendant 4 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur de la glace, amène le pH à 7 par ajout d'acétate de sodium, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 35 g du composé attendu.
18 3. Préparations des composés de formule (XXI) :
Préparation 3.1 3-(4-Bromophényl)-4-chloro-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-ol.
(XXI) : R3 = -CH3 ; R4 = c Br ; R5 = / ' Cl Cl On refroidit à-20 C une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 100 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, 25 ml d'une solution 1,4M de broniure de méthylmagnésium dans le THF. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4C1, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 11 g du composé attendu.
Préparation 3.2 4-Chloro-3-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-ol.
(XXI) : R3 = -CH3 ; R4 = / ' Cl ; R5 = / >Cl On refroidit à-20 C une solution de 35 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 200 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, 54,2 ml d'une solution 1,4M de bromure de méthylmagnésium dans le THF. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4C1, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 16 g du composé attendu.
4. Préparations des composés de formule (XXII) :
Préparation 4.1 3 -(4-Broinophényl)-4-chloro-4-(2,4-dichlorophényl)but-3 -èn-2-one.
(XXII) : R3 = -CH3 ; R4 Br ; R5 = ~ \ Cl On laisse 24 heures sous agitation à TA un mélange de 7 g du composé obtenu à
la Préparation 3.1, 12,8 g de dichromate de pyridinium et 15 g de tamis moléculaire 4A dans 200 ml de DCM. On filtre le mélange réactionnel sur Célite et concentre le filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 7 g du composé
attendu.
Préparation 4.2
19 4-Chloro-3-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-one.
(XXII) : R3 = -CH3 ; R4 = <>Cl ; R5 = i>Cl On laisse une nuit sous agitation à température ambiante un mélange de 16 g du composé obtenu à la Préparation 3.2, 41,6 g de dichromate de pyridinium et 40 g de tamis moléculaire 4~ dans 200 ml de DCM. On filtre le mélange réactionnel sur Célite et concentre le filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange heptane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 15g du composé
attendu.
5. Préparations des composés de formule (XV) :
Préparation 5.1 4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylate de méthyle.

(XV) : Z = -OCH3 ; R3 = -CH3 ; R4 = / \ Br ; R5 >CI

A une solution de 2,7 g du composé obtenu à la Préparation 4.1 dans 25 ml d'acétonitrile on ajoute 1,49 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 2,4 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans 12,5 ml d'HCl 1N, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange heptane/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 1,21 g du composé
attendu.
Préparation 5.2 4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylate de méthyle.

(XV) : Z = -OCH3 ; R3 = -CH3 ; R4 rCl ; R5 i>Cl On chauffe à 80 C un mélange de 7,5g du composé obtenu à la Préparation 4.2 et 4,4g de mercaptoacétate de méthyle, ajoute goutte à goutte, 3 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à 60 C. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl 1N, extrait par le mélange éther/AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore les solvants sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 3,5 g du composé attendu après cristallisation dans le MeOH.
6. Préparations des composés de formule (XIV) :
Préparation 6.1 5 Acide 4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylique.

(XIV) : R3 = -CH3 ; R4 = C>Br ; R5 Cl A une solution de 1,21 g du composé obtenu à la Préparation 5.1 dans 6 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 3 ml de MeOH puis 1,73 ml d'une solution à 30 %
de 10 NaOH et laisse 24 heures sous agitation à 50 C. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,75 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther iso (75/25 ; v/v).
15 Préparation 6.2 Acide 4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylique.

(XIV) : R3 = -CH3 ; R4 QC1 ; R5 Cl A une solution de 3,5 g du composé obtenu à la Préparation 5.2 dans 15 ml de
20 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 15 ml de MeOH puis 0,68 g de NaOH en pastilles, laisse une nuit sous agitation à température ambiante, puis chauffe 3 heures à
60 C.
On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 3 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso.
7. Préparations des composés de formule (XII) :
Préparation 7.1 4-(4-Bromophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl)-3 -méthylthiophène-2-carboxamide.
21 (XII) : R3 = -CH3 ; R4 = / \ Br ; R5 = ~ \ C1 On chauffe à 70 C pendant 4 heures un mélange de 3 g du composé obtenu à la Préparation 6.1 et 1,98 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane.
On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu avec du 1,2-dichloroéthane et évapore le solvant sous vide pour obtenir 3 g du chlorure d'acide. On refroidit à 5 C une solution de 6,51 ml d'ammoniaque 2M dans le MeOH et 1,37 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 3 g du chlorure d'acide dans 5 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 2,5 g du coinposé attendu après cristallisation dans un mélange éther/éther iso.
Préparation 7.2 4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthylthiophène-2-carboxamide.
(XII) : R3 = -CH3 ; R4 Cl ; R5 = 7 ~ \ Cl Cl On chauffe à reflux pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 3 g du composé obtenu à la Préparation 6.2 et 2,2 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu avec du 1,2-dichloroéthane et évapore le solvant sous vide pour obtenir 3 g du chlorure d'acide. On refroidit à 0 C une solution de 7,21 ml d'ammoniaque 2M
dans le MeOH et 1,52 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 3 g du chlorure d'acide dans 20 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/propan-2-ol jusqu'à (95/5 ;v/v). On obtient 2 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
8. Préparations des composés de formule (II) :
Préparation 8.1
22 Chlorhydrate de 1-[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthanamine.

(II) : R2 = H ; R3 = -CH3 ; R4 = c Br ; RS Cl A une solution de 2,5 g du composé obtenu à la Préparation 7.1 dans 50 ml de THF, on ajoute 22,67 ml d'une solution 1M de borane dans le THF puis chauffe à
reflux pendant 15 heures. On ajoute ensuite du MeOH jusqu'à disparition du dégagement gazeux et 10 ml d'une solution 2N d'HCl dans l'éther. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de 10 ml que l'on ajoute, goutte à
goutte et à TA, sur 150 ml d'éther iso, laisse une nuit sous agitation à TA et essore le précipité formé. On obtient 1,9 g du coniposé attendu.
Préparation 8.2 Chlorhydrate de 1-[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthanamine.

(II):R2=H ; R3=-CH3 ; R4= fCl ; R5 Cl A une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 7.2 dans 20 ml de THF, on ajoute 20,2 ml d'une solution 1M de borane dans le THF puis chauffe à
reflux pendant 5 heures. On ajoute ensuite du MeOH jusqu'à disparition du dégagement gazeux et 10 ml d'une solution 2N d'HCl dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de 10 ml que l'on ajoute, goutte à goutte et à température ambiante, sur 150 ml d'un mélange éther/éther iso (50/50 ;v/v), laisse une nuit sous agitation à température ambiante et essore le précipité formé. On obtient 1,5 g du coinposé attendu.
EXEMPLE 1: Composé N 1 N- [ [4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl] méthyl] -2-éthylbutanamide.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à
la Préparation 8.1, 0,32 ml de triéthylamine et 0,1 g de chlorure de 2-éthylbutyryle dans 20 ml de DCM. On concentre la mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du DCM, ajoute de l'éther iso et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,28 g du composé attendu.
23 MH = 524 ; tr = 11,86 (inéthode 2) RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 0,8 : t: 6H; 1,4 : mt : 4H; 1,85-2,15 : m: 4H;
4,45 : d: 2H; 6,9-7,7 : m: 7H; 8,5 : t: 1H.
EXEMPLE 2: Composé N 2 N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]
cycloheptanecarboxamide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à
la Préparation 8.1, 0,11 g d'acide cycloheptanecarboxylique, 0,32 mg de triéthylamine et 0,27 g de TBTU dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du DCM, ajoute de l'éther iso et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,27 g du composé
attendu.
MH = 550 ; tr = 12,4 (méthode 2) RMN 1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,2-1,9 : m: 12H ; 2,02 : s : 3H ; 2,3 : mt : 1H ;
4,4 : d: 2H ; 6,9-7,7 : m: 7H ; 8,4 : t: 1H.
EXEMPLE 3: Composé N 3 N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl]méthyl]-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à
la Préparation 8.1, 0,2 g de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle et 0,32 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatograpllie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 0,25 g du composé attendu.
+
MH = 632 ; tr = 12,28 (méth.ode 2) RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,9 : s : 3H ; 4,3 : s : 2H ; 6,7-8,2 : m: 11H ;
8,65 : se : 1H.
EXEMPLE 4: Composé N 4 N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-méthylhexanamide.
On laisse 48 heures sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,35 ml de triéthylamine, 0,11 g d'acide 2-méthylhexanoïque et 0,29 g de TBTU dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé attendu qui cristallise.
24 -I-MH = 538 ; tr = 12,71 (méthode 1) RMN 1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 0,8 : t: 3H; 1,0 : d: 3H; 1,05-1,65 : m: 6H;
2,05 : s: 3H; 2,25 : mt : 1H ; 4,45 : mt : 2H; 6,9-7,7 : m: 7H; 8,55 : t: 1H.
EXEMPLE 5 : Composé N 5 N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2-diméthylpropanamide.
On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylainine, et 0,11m1 de chlorure de 2,2-diinéthylpropanoyle dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,12 : s: 9H ; 2,03 : s: 3H ; 4,43 : d: 2H; 7,07:
d: 2H ; 7,24-7,40 : m: 4H ; 7,58 : se : 1H ; 8,19 : t: 1H.
EXEMPLE 6: Composé N 6 N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-étllylbutanamide.
On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylamine, et 0,12g de chlorure de 2-éthylbutyryle dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactioimel sous vide, reprend le résidu par une solution 0,5 N d'HCI, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé
attendu après cristallisation dans l'éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 0,81: t: 6H; 1,42: mt : 4H; 1,91-2,15: m:
4H ; 4,47 : d: 2H; 7,07 : d: 2H; 7,22-7,44 : m: 4H; 7,61 : d: 1H; 8,50 : t:
1H.
EXEMPLE 7: Composé N 7 N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1-méthylcyclopropanecarboxamide.
On laisse 12 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylamine, 0,09g d'acide 1-méthylcycloprpanecarboxylique et 0,3g de TBTU dans 30 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à
l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,2 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
RMN iH : DMSO-d6 : S(ppm) : 0,53 : q: 2H; 0,97 : q: 2H; 1,27 : s: 3H; 2,05:
s: 3H ; 4,43 : d: 2H; 7,07 : d: 2H; 7,25-7,43 : m: 4H ; 7,59 : d: 1H; 8,25 :
t: 1H.

EXEMPLE 8 : Composé N 8 N-[ [4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3 -méthyl-2-thiényl]méthyl]-4-(trifluorométhyl)b enzamide.
On laisse une nuit sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du 5 composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,17g du chlorure de 4-(trifluorométhyl)benzoyle et 0,32 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange 10 heptane/AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 0,3g du composé attendu.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 2,12 : s: 3H ; 4,68 : d: 2H; 7,02 : d: 2H; 7,25-7,41 : m: 2H; 7,49 : d: 2H; 7,59 : d: 1H; 7,87 : d: 2H; 8,09 : d: 2H; 9,44 :
t: 1H.
EXEMPLE 9 : Coinposé N 9 N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-inéthyl-2-thiényl]méthyl]-2-15 méthylpropane-2-sulfinamide.
On laisse 2 heures sous agitation à teinpérature ambiante un mélange de 0,3 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,12g du chlorure de 2-méthylpropane-2-sulfinyle et 0,3 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase 20 organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt jusqu'à
(90/10 ;
v/v). On obtient 0,2g du composé attendu.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,16 : s: 9H ; 2,03 : s: 3H; 4,36 : mt : 2H; 6,03 t: 1H; 7,07 : d: 2H; 7,22-7,47 : m: 4H; 7,60 : d: 1H.
25 EXEMPLE 10 : Composé N 10 N-[ [4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-méthylpropane-2-sulfonamide.
On laisse 1 heure sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé n 9 et 0,3g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 20 ml de DCM. On ajoute ensuite une solution à 10% de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 0,18g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : 8(ppm) : 1,30: s: 9H ; 2,03 : s: 3H ; 4,42 : d: 2H; 7,08:
d : 2H ; 7,27-7,44 : m : 4H ; 7,62 : d : 1H ; 7,66 : t: 1H.
EXEMPLE 11 : Composé N 11
26 3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1,1-diéthylurée.
On chauffe à 45 C pendant 48 heures im mélange de 0,35 g du composé obtenu à
la Préparation 8.2, 0,165m1 de chlorure de diéthylcarbamique, 0, l g de 4-diméthylaminopyridine et 0,11 g de K2C03 dans 30 ml de DCM. On concentre le mélange réactioimel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH jusqu'à
(97,5/2,5 ; v/v). On obtient 0,25g du composé attendu.
RMN IH : DMSO-d6 : 8(ppin) :1,03 : t: 6H ; 2,05 : s : 3H ; 3,22 : q: 4H ; 4,41 d: 2H; 6,95 : t: 1H ; 7,07 : d: 2H; 7,24-7,44 : m: 4H; 7,59 : d: 1H.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
TABLEAU I

R4 S (~

Composés -X- R R2 R R5 '1~ I Cl -CO- -CH(CH2CH3)2 H -CH3 Br C1 1-~ Cl Br C1 Cl Br C1
27 Composés -X- R R2 R R
4 -ÇH-(CHZ)3-CH3 C1 Br C1 -co- -C(CH3)3 H -CH3 ci ci 6 -co- -CH(CH2CH 3)2 H -CH3 ci ci Cl CH

I 11-~ Cl -co- / \ CF3 H -CH3 / /
Br C1 ~ -SO- -C(CH3)3 H -CH3 I / c::r -S02- -C(CH I:l_cl 3)3 H -CH3 ci ci
28 Composés -X- R R2 R R5 Cl 11 cH3CH2 -CON-Les composés de fonnule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 <_ 5.10 7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du
29 mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicainents dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicainents dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notainment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les coinposés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité
et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système iminunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ;
pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage 5 alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions 10 pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont comius de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, 20 topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou llydrate éventuel, peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
25 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou
30 intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention : 50,0 mg Mannitol : 223,75 mg
31 Croscarmellose sodique . 6,0 mg Amidon de maïs . 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose . 2,25 mg Stéarate de magnésium . 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/lcg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims (13)

1. Composé répondant à la formule :

dans laquelle :

- X représente un groupe - R1 représente :
. un (C1-C7)alkyle;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C4)alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkylamino, un di-(C1-C4)alkylamino, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)n Alk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
. un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C1-C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle;
. un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ;
un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un thiényle, un pyrazolyle, un indolyle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un radical trifluorométhyle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)n Alk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)n Alk;
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X-représente un radical -CO- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1;
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X-représente un radical -SO2- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1;
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X-représente un radical -CON(R6)- et les substituants R1 à R6 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1;
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X-représente un radical -COO- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1;
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X-représente un radical -SO- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1;
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X-représente un groupe -CO-, un groupe -S02-; un groupe -SO- ou un groupe -CON(CH2CH3)-;
-R1 représente:
un 1-éthylpropyle; un 1-méthylpentyle; un ter-butyle; un éthyle;
un cycloheptyle; un 1-méthylcyclopropyle;
un 3-(trifluorométhyl)phényle; un 4-(trifluorométhyl)phényle;
- R2 représente un atome d'hydrogène;
- R3 représente un méthyle;
- R4 représente un 4-bromophényle; un 4-chlorophényle;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle;
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle:
- X représente un groupe -CO- ou un groupe -SO2-;
- R1 représente:
.cndot. un 1-éthylpropyle; un 1-méthylpentyle;
.cndot. un cycloheptyle;
.cndot. un 3-trifluorométhyl)phényle;
- R2 représente un atome d'hydrogène;
- R3 représente un méthyle;
- R4 représente un 4-bromophényle;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle;
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi:
-N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-éthylbutanamide;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]cycloheptanecarboxamide;
-N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-méthylhexanamide;
-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2-diméthylpropanamide.
-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-éthylbutanamide.

-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1-méthylcyclopropanecarboxamide.
-N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-4-(trifluorométhyl)benzamide.
-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-méthylpropane-2-sulfinamide.
-N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2-méthylpropane-2-sulfonamide.
-3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-1,1-diéthylurée.
ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication caractérisé en ce que:
on traite un composé de formule:

dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule:
HOOC-R1 (III) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO-;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
Hal-SO2-R1 (IV) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, et Hal représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2-;
- soit par un halogénoformiate de formule:
HalCOOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule:

dans laquelle R2, R3, R4, et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule :
HN(R6)R1 (VII) dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à
la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R6)-;
- soit par un halogénoformiate de formule :
HalCOO-R1 (XXIV) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé
de formule (I) à la revendication 1 dans laquelle -X- représente un groupe -COO-.
- soit par un halogénure de sulfinyle de formule:
Hal-SO-R1 (XXV) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, et Hal représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO-.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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