KR20070094614A - 칸나비노이드 ｃｂ１ 수용체 길항제로서의ｎ-［（４,５-디페닐-３-알킬-２-티에닐）메틸］아민（아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아） 유도체 - Google Patents

칸나비노이드 ｃｂ１ 수용체 길항제로서의ｎ-［（４,５-디페닐-３-알킬-２-티에닐）메틸］아민（아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아） 유도체 Download PDF

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크리스티앙 콩지
장-필립 뒤쿠
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 및 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007045501950-PCT00047
상기 식에서,
X는 -C-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- 기를 나타내고;
R1은 비치환되거나 카르보사이클 상에 수 회 치환된 (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬메틸; 비치환되거나 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 비치환되거나 일치환 또는 이치환된 벤질, 인돌릴을 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
R4는 비치환되거나 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
R5는 비치환되거나 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타낸다.
카나비노이드 CB1 수용체 길항제, 식욕 장애, 위장관 장애, 정신 장애

Description

칸나비노이드 ＣＢ１ 수용체 길항제로서의 Ｎ-［（４,５-디페닐-３-알킬-２-티에닐）메틸］아민 （아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아） 유도체 {N-[(4,5-DIPHENYL-3-ALKYL-2-THIENYL)METHYL]AMINE (AMIDE, SULFONAMIDE, CARBAMATE AND UREA) DERIVATIVES AS CANNABINOID CB1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 치환된 N-[(4,5-디페닐-3-알킬-2-티에닐)메틸]아민 유도체, 그의 제조 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 친화성을 갖는 디페닐피라졸 유도체는 특히 특허 US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 및 WO 2005/073197에 기재되었다.
항염증 및 진통 특성을 갖는 4,5-디아릴티오펜 유도체는 국제 특허 출원 WO 91/19708에 기재되어 있다. 티오펜-2-카르복스아미드 유도체는 국제 특허 출원 WO 2005/035488에 기재되어 있다.
칸나비노이드 CB1 슈용체에 대한 길항제 특성을 갖는, 신규한 치환된 N-[(4,5-디페닐-3-알킬-2-티에닐)메틸]아민 유도체가 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
본 발명의 한 가지 요지는 하기 화학식 I에 상응하는 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007045501950-PCT00001
상기 식에서,
- X는 기
Figure 112007045501950-PCT00002
를 나타내고;
- R1은
. (C1-C7)알킬;
. 비치환되거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 (C3-C12) 비-방향족 카르보시클릭 라디칼;
. 비치환되거나 카르보사이클 상에 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬메틸;
. 비치환된 페닐, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메틸 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, S(O)nAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기로부터; 또는 페닐, 페녹시, 피 롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴 라디칼 (상기 라디칼은 비치환되거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐;
. 비치환된 벤질, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기로 페닐 상에 일치환 또는 이치환된, 또는 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 기로 알파-치환된 벤질;
. 비치환된 페네틸, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기로 페닐 상에 일치환 또는 이치환된 페네틸;
. 벤즈히드릴; 벤즈히드릴메틸;
. 비치환되거나 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 이상 치환된, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴 또는 인돌릴로부터 선택된 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
- R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
- R4는 비치환된 페닐, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리 플루오로메틸 라디칼 및 S(O)nAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
- R5는 비치환된 페닐, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 및 S(O)nAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
- R6은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 결합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
"할로겐 원자"라는 용어는 브롬, 염소, 플루오르 또는 요오드 원자를 의미한다.
"(C1-C3)알킬", "(C1-C4)알킬", "(C1-C5)알킬" 및 "(C1-C7)알킬"이라는 용어는 각각 탄소 원자수 1 내지 3개, 탄소 원자수 1 내지 4개, 탄소 원자수 1 내지 5개, 또는 탄소 원자수 1 내지 7개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 또는 헵틸 라디칼을 의미한다.
"(C1-C4)알콕시"라는 용어는 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 라디칼을 의미한다.
"(C3-C7)시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 3 내지 7개의 시클릭 알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기를 의미한다.
비-방향족 C3-C12 카르보시클릭 라디칼은 융합된, 브릿지된 또는 스피란 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 포함한다. 모노시클릭 라디칼로는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있다. 융합된, 브릿지된 또는 스피란 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼로는 예를 들어 노르보르닐, 보르닐, 이소보르닐, 노르아다만틸, 아다만틸, 스피로[5.5]운데실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 및 비시클로[3.1.1]헵틸 라디칼을 들 수 있다.
본 발명의 요지인 화학식 I의 화합물 중에서, 하기 것들이 두드러진다.
- -X-가 -CO- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물;
- -X-가 -SO2- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IB의 화합물;
- -X-가 -CON(R6)- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IC의 화합물;
- -X-가 -COO- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 ID의 화합물;
- -X-가 -SO- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 IE의 화합물.
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 I의 화합물은
- X가 기
Figure 112007045501950-PCT00003
를 나타내고;
- R1이
. (C1-C7)알킬;
. 비치환되거나 (C1-C3)알킬 기로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬;
. 비치환되거나 카르보사이클 상에 (C1-C3)알킬로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬메틸;
. 비치환되거나 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 트리플루 오로메틸 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, S(O)nAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐;
. 비치환되거나 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환된 벤질;
. 인돌릴을 나타내고;
- R2가 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
- R3이 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
- R4가 비치환되거나 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 및 S(O)nAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
- R5가 비치환되거나 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 및 S(O)nAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
- R6이 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
- n이 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk가 (C1-C4)알킬을 나타내는, 염기 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태 의 것들이다.
본 발명의 요지인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은
- X가 -CO- 기, -SO2- 기, -SO- 기 또는 -CON(CH2CH3)- 기를 나타내고;
- R1이
. 1-에틸프로필; 1-메틸펜틸; tert-부틸; 에틸;
. 시클로헵틸; 1-메틸시클로프로필;
. 3-(트리플루오로메틸)페닐;
. 4-(트리플루오로메틸)페닐을 나타내고/거나;
- R2가 수소 원자를 나타내고/거나;
- R3이 메틸을 나타내고/거나;
- R4가 4-브로모페닐; 4-클로로페닐을 나타내고/거나;
- R5가 2,4-디클로로페닐을 나타내는 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물로 이루어진다.
후자의 군의 화합물 중에서,
- X가 -CO- 기, -SO2- 기, -SO- 기 또는 -CON(CH2CH3)- 기를 나타내고;
- R1이
. 1-에틸프로필; 1-메틸펜틸; tert-부틸; 에틸;
. 시클로헵틸; 1-메틸시클로프로필;
. 3-(트리플루오로메틸)페닐; 4-(트리플루오로메틸)페닐을 나타내고;
- R2가 수소 원자를 나타내고;
- R3이 메틸을 나타내고;
- R4가 4-브로모페닐; 4-클로로페닐을 나타내고;
- R5가 2,4-디클로로페닐을 나타내는 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물이 언급될 수 있다.
후자의 군의 화합물 중에서,
- X가 -CO- 기 또는 -SO2- 기를 나타내고;
- R1이
. 1-에틸프로필; 1-메틸펜틸;
. 시클로헵틸;
. 3-(트리플루오로메틸)페닐을 나타내고;
- R2가 수소 원자를 나타내고;
- R3이 메틸을 나타내고;
- R4가 4-브로모페닐을 나타내고;
- R5가 2,4-디클로로페닐을 나타내는 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물이 언급될 수 있다.
본 발명의 요지인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물이 언급될 수 있다.
- N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-에틸부탄아미드;
- N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]시클로헵탄카르복스아미드;
- N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
- N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸헥산아미드;
- N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드;
- N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-에틸부탄아미드;
- N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-1-메틸시클로프로판카르복스아미드;
- N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
- N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드;
- N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술폰아미드; 및
- 3-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-1,1-디에틸우레아.
하기 본문에서, "보호기 Pg"라는 용어는 먼저 합성 동안 히드록실 또는 아민과 같은 반응 관능성을 보호하고, 둘째로 합성의 마지막에 그대로의 반응 관능성을 재생성할 수 있는 기를 의미한다. 보호기의 예 및 보호 및 탈보호 방법은 문헌 ["Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]에 나타나 있다.
하기 본문에서, "이탈기"라는 용어는 이종 결합을 전자쌍의 소실을 가지고 파괴함으로써 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는 예를 들어 치환 반응 동안 또다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들어 할로겐, 또는 활성화된 히드록실기, 예를 들어 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 이의 제조를 위한 참고는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316]에 나타나 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을
- -X-가 -CO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 III의 산 또는 상기 산의 관능성 유도체로; 또는
- -X-가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 IV의 술포닐 할라이드로; 또는
- 하기 화학식 V의 할로포르메이트로 처리하여 하기 화학식 VI의 중간체 화합물을 수득한 후,
- -X-가 -CON(R6)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 VII의 아민과; 또는
- -X-가 -COO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 XXIV의 할로포르메이트와; 또는
- -X-가 -SO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 XXV의 술피닐 할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007045501950-PCT00004
HOOC-R1
Hal-SO2-R1
HalCOOAr
Figure 112007045501950-PCT00005
HN(R6)R1
HalCOO-R1
Hal-SO-R1
상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Ar은 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타낸다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 산 그자체로 처리할 경우, 방법은 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포 늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 펩티드 화학에 사용되는 커플링제의 존재하에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, -10℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행된다.
사용될 수 있는 산 (III)의 관능성 유도체는 산 염화물, 무수물, 혼합된 무수물, C1-C4 알킬 에스테르 (여기서, 알킬은 직쇄 또는 분지형임), 또는 활성화된 에스테르, 예를 들어 p-니트로페닐 에스테르이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법에서, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 화학식 III의 산과 반응시킴으로써 수득된 산 염화물을 또한 염소화된 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드)와 같은 용매에서, 불활성 분위기하에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 삼차 아민의 존재하에서 화학식 II의 화합물과 반응시킬 수 있다.
한 가지 변형법은 에틸 클로로포르메이트를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 III의 산과 반응시키고, 이를 디클로로메탄과 같은 용매에서, 불활성 분위기하에서, 실온에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 II 의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 III의 산의 혼합된 무수물을 제조하는 것으로 이루어진다.
화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 술포닐 할라이드로 처리할 경우, 방법은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행된다.
방법의 한 가지 변형법에 따르면, X가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 -X-가 -SO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 산화제는 디클로로메탄과 같은 용매에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서, 3-클로로퍼벤조산이다.
화학식 II의 화합물을 화학식 V의 할로포르메이트와 반응시킬 경우, 방법은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다. 그 후, 이렇게 수득된 화학식 VI의 중간체 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 화학식 VII의 아민과 반응시킨다.
방법의 한 가지 변형법에 따르면, X가 -CON(R6)- 기 (여기서, R6은 H임)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 하기 화학식 VIII의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1-N=C=O
방법의 또다른 변형법에 따르면, -X-가 -CON(R6)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
ClCON(R6)R1
화학식 II의 화합물을 화학식 XXIV의 할로포르메이트와 반응시킬 경우, 방법은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 화학식 XXV의 술피닐 할라이드와 반응시킬 경우, 방법은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행된다.
방법의 또다른 변형법에 따르면, R2가 (C1-C3)알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 R2가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 (C1-C3)알킬 할라이드와 반응시킴으로써 제조된다.
이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 후속적으로 반응 매질로부터 분리하고, 표준 방법에 따라, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112007045501950-PCT00006
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 상기 정의된 바와 같은 이탈기, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 활성화된 히드록실기, 예를 들어 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 트리플레이트 기를 나타낸다.
H2N-R2
상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 2-프로판올과 같은 용매에서, 염기의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 염기가 사용될 경우, 이는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기로부터 선택된다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도와 같은 온도에 서 수행된다.
한 가지 변형법에 따르면, R2가 H인 화학식 II의 화합물은 또한 Y가 Cl인 화학식 X의 화합물을 1,3,5,7-테트라아자트리시클로[3.3.13,7]데칸 (또는 헥사메틸렌테트라민)과 반응시킨 후, 염산과 같은 강산으로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
또다른 변형법에 따르면, R2가 H인 화학식 II의 화합물은 또한 하기 화학식 XII의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007045501950-PCT00007
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 보란과 같은 환원제를 이용한 후, 산 가수분해에 의해 수행된다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 문헌 [J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458]; [J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008]; [J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239]; EP 0 469 984; WO 95/18105와 같은 그에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 IV의 화합물은 상응하는 술폰산 또는 그의 염, 예를 들어 그의 나트륨 또는 칼륨 염을 할로겐화시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인과 같은 할로겐화제의 존재하에서, 용매 없이 또는 할로겐화된 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서, -10℃ 내지 200℃의 온도에서 수행된다.
화학식 V, VII, VIII 및 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 X의 화합물은 상기 언급된 표준 방법에 따라 하기 화학식 XIII의 화합물로부터 제조된다.
Figure 112007045501950-PCT00008
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
따라서, 예를 들어 화학식 X의 화합물에서 Y가 할로겐 원자를 나타낼 경우, 화학식 XIII의 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 PCl5, PBr3, HBr 또는 BBr3와 같은 할로겐화제로 처리한다.
화학식 X의 화합물에서, Y가 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 나타낼 경우, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 W-SO2-Cl (여기서, W는 메틸, 페닐, p-톨릴 또는 트리플루오로메틸을 나타냄)의 술포닐 클로라이드와 반응시킨다. 반응은 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에서, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매에서, -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행된다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있다.
화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 산 또는 상기 산의 관능성 유도체를, 화합물 II와 화합물 III의 반응에 대해 상기 기재된 방법에 따라 수성 암모니아와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112007045501950-PCT00009
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물의 환원 반응을 통해 제조된다.
Figure 112007045501950-PCT00010
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 히드록실 또는 (C1-C2)알콕시를 나타낸다.
반응은 붕수소화나트륨 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제의 존재하에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, -20℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다. Z가 OH인 화학식 XV의 화합물을 환원시킬 경우, 산은 트리에틸아민의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 예비활성화될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물 또는 Z가 OH인 화학식 XV의 화합물은 Z가 (C1-C2)알콕시인 화학식 XV의 화합물의 표준 가수분해를 통해 제조된다.
반응은 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여, 물, 메탄올, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 또는 상기 용매의 혼합물과 같은 용매에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 알칼리성 매질에서의 가수분해를 통해 수행된다.
Z가 (C1-C2)알콕시인 화학식 XV의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조된다 (여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬을 나타냄).
Figure 112007045501950-PCT00011
반응식 I의 단계 a1에서, 화학식 XVI의 화합물과 화학식 XVII의 화합물의 반응은 헥사메틸디실라잔의 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 염의 존재하에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, -70℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다.
단계 b1에서, 이렇게 수득된 화학식 XVIII의 화합물을 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서, -10℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드/옥시염화인 혼합물과 반응시킨다.
이렇게 수득된 화학식 XIX의 화합물을 단계 c1에서 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, -20℃ 내지 실온의 온도에서 (C1-C3)알킬마그네슘 할라이드 또는 (C3-C7)시클로알킬마그네슘 할라이드와 반응시킨다.
이렇게 수득된 화학식 XXI의 화합물을 단계 d1에서 피리디늄 디크로메이트 및 분자체와 같은 산화제의 존재하에서, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 실온에서 산화시킨다.
이렇게 수득된 화합물 XXII을 단계 c1에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기의 존재하에서, 아세토니트릴과 같은 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 화합물 XXIII과 반응시킨다.
화학식 XVI, XVII, XX, XXIII, XXIV 및 XXV의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이는 비-제한적 예이며, 단지 본 발명을 설명하는 기능을 한다. 예로서 주어진 화합물의 번호는 본 발명에 따른 수많은 화합물의 화학 구조 및 물성을 예시하는 하기 표 I에 주어진 것을 지칭한다.
제조 및 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
DMSO: 디메틸 술폭시드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로 보레이트
DCM: 디클로로메탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
TFA: 트리플루오로아세트산
2N 염화수소 에테르: 디에틸 에테르 중 염화수소의 2N 용액
m.p.: 융점
RT: 실온
b.p.: 비점
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실리카 H: 머크(Merck)에 의해 판매되는 60 H 실리카 (다름슈타트(Darmstadt))
pH 2 완충 용액: 물 1 L 중 KHSO4 16.66 g 및 K2SO4 32.32 g의 용액.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 DMSO-d6 중 200 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동 δ은 백만당 부 (ppm)로 표현된다. 스펙트럼의 해석을 위해, 하기 약어를 사용한다: s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 미정의 복합체, mt: 다중선, bs: 넓은 단일선, dd: 이중 이중선.
본 발명에 따른 화합물을 LC/UV/MS 커플링 (액체 크로마토그래피/UV 검출/질 량 분광법)에 의해 분석하였다. 분자 피크 (MH+) 및 체류 시간 (rt) (분)을 측정하였다.
방법 1:
시메트리(Symmetry) C18 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛ 컬럼을 30℃, 유속 0.4 mL/분에서 사용하였다.
용리액은 하기와 같이 이루어진다.
- 용매 A: 물 중 0.005％ 트리플루오로아세트산 (TFA) (pH 3.15);
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005％ TFA.
구배:
Figure 112007045501950-PCT00012
UV 검출을 λ = 210 nm에서 수행하고, 질량 검출을 양성 ESI 화학적 이온화 모드에서 수행하였다.
방법 2:
크테라(XTerra) MS C18 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛ 컬럼을 30℃, 유속 0.4 mL/분에서 사용하였다.
용리액은 하기와 같이 이루어진다.
- 용매 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄 (NH4AcO) (pH 7);
- 용매 B: 아세토니트릴.
구배:
Figure 112007045501950-PCT00013
UV 검출을 λ = 220 nm에서 수행하고, 질량 검출을 양성 ESI 화학적 이온화 모드에서 수행하였다.
제조
1. 화학식 XVIII의 화합물의 제조:
제조 1.1
2-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온.
Figure 112007045501950-PCT00014
THF 중 헥사메틸디실라잔의 나트륨 염의 2M 용액 436 mL을 질소 분위기하에서 -60℃로 냉각시키고, THF 400 mL을 첨가한 후, THF 100 mL 중 4-브로모페닐아세트산 75 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 2,4-디클로로벤조에이트 67.9 g을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 5℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음/2N HCl 1 L의 혼합물에 붓고, 에테 르로 추출하고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 200 mL의 부피로 증발시키고, 펜탄을 첨가하고, 형성된 결정질 생성물을 흡인에 의해 여과하였다. 예상된 화합물 80 g을 수득하였다.
제조 1.2
2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온.
Figure 112007045501950-PCT00015
THF 중 헥사메틸디실라잔의 나트륨 염의 2M 용액 417 mL을 질소 분위기하에서 -60℃로 냉각시키고, THF 350 mL을 첨가한 후, THF 70 mL 중 4-클로로페닐아세트산 57 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 온도를 -40℃로 상승시키면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 메틸 2,4-디클로로벤조에이트 65.3 g을 적가하고, 혼합물을 온도를 0℃로 상승시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/2N HCl 1 L의 혼합물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 150 mL의 부피로 농축시켰다. 잔류 용액을 펜탄 300 mL에 붓고, 형성된 결정질 생성물을 흡인에 의해 여과하였다. 예상된 화합물 60 g을 수득하였다.
2. 화학식 XIX의 화합물의 제조:
제조 2.1
2-(4-브로모페닐)-3-클로로-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴알데히드.
Figure 112007045501950-PCT00016
1,2-디클로로에탄 75 mL 중 DMF 33.7 mL의 용액을 -5℃로 냉각시키고, POCl3 40.6 mL을 적가한 후, 혼합물을 온도를 실온으로 복귀시키면서 교반하였다. 그 후, 1,2-디클로로에탄 300 mL 중 제조 1.1에서 수득된 화합물 40 g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/물 1.5 L에 붓고, NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 (90/10; v/v) 내지 (50/50; v/v)의 헵탄/DCM 혼합물의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 39 g을 수득하였다.
제조 2.2
3-클로로-2-(4-클로로페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴알데히드.
Figure 112007045501950-PCT00017
1,2-디클로로에탄 80 mL 중 DMF 54.5 mL의 용액을 0℃로 냉각시키고, POCl3 60.7 mL을 적가한 후, 혼합물을 온도를 실온으로 복귀시키면서 교반하였다. 그 후, 1,2-디클로로에탄 300 mL 중 제조 1.2의 화합물 30 g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓 고, 아세트산나트륨을 첨가하여 pH를 7로 하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 35 g을 수득하였다.
3. 화학식 XXI의 화합물의 제조:
제조 3.1
3-(4-브로모페닐)-4-클로로-4-(2,4-디클로로페닐)부트-3-엔-2-올.
Figure 112007045501950-PCT00018
THF 100 mL 중 제조 2.1에서 수득된 화합물 10 g의 용액을 -20℃로 냉각시키고, THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1.4M 용액 25 mL을 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 예상된 화합물 11 g을 수득하였다.
제조 3.2
4-클로로-3-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)부트-3-엔-2-올.
Figure 112007045501950-PCT00019
THF 200 mL 중 제조 2.2에서 수득된 화합물 35 g의 용액을 -20℃로 냉각시키고, THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1.4M 용액 54.2 mL을 적가하였다. 반응 혼 합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄으로, 그 후 헵탄/EtOAc 혼합물로 (80/20; v/v) 이하로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 16 g을 수득하였다.
4. 화학식 XXII의 화합물의 제조:
제조 4.1
3-(4-브로모페닐)-4-클로로-4-(2,4-디클로로페닐)부트-3-엔-2-온.
Figure 112007045501950-PCT00020
DCM 200 mL 중 제조 3.1에서 수득된 화합물 7 g, 피리디늄 디크로메이트 12.8 g, 및 4Å 분자체 15 g의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로, 그 후 헵탄/EtOAc 혼합물 (96/4; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 7 g을 수득하였다.
제조 4.2
4-클로로-3-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)부트-3-엔-2-온.
Figure 112007045501950-PCT00021
DCM 200 mL 중 제조 3.2에서 수득된 화합물 16 g, 피리디늄 디크로메이트 41.6 g, 및 4Å 분자체 40 g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 혼합물 (90/10; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 15 g을 수득하였다.
5. 화학식 XV의 화합물의 제조:
제조 5.1
메틸 4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트.
Figure 112007045501950-PCT00022
아세토니트릴 25 mL 중 제조 4.1로부터 수득된 화합물 2.7 g의 용액에 메틸 머캅토아세테이트 1.49 mL, 그 후 DBU 2.4 mL을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 12.5 mL에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 혼합물 (95/5; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 1.21 g을 수득하였다.
제조 5.2
메틸 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트.
Figure 112007045501950-PCT00023
제조 4.2에서 수득된 화합물 7.5 g 및 메틸 머캅토아세테이트 4.4 g의 혼합물을 80℃로 가열하고, DBU 3 mL을 적가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 1N HCl 용액에 흡수시키고, 에테르/EtOAc 혼합물로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄으로, 그 후 헵탄/EtOAc 혼합물로 (90/10; v/v) 이하로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 3.5 g을 MeOH로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
6. 화학식 XIV의 화합물의 제조:
제조 6.1
4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복실산.
Figure 112007045501950-PCT00024
1,2-디메톡시에탄 6 mL 중 제조 5.1에서 수득된 화합물 1.21 g의 용액에 MeOH 3 mL, 그 후 30％ NaOH 용액 1.73 mL을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 수성상을 에테르로 세척하고, 진한 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시 켰다. 예상된 화합물 0.75 g을 펜탄/이소 에테르 혼합물 (75/25; v/v)로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
제조 6.2
4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복실산.
Figure 112007045501950-PCT00025
1,2-디메톡시에탄 15 mL 중 제조 5.2에서 수득된 화합물 3.5 g의 용액에 MeOH 15 mL, 그 후 NaOH 펠릿 0.68 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 에테르로 세척하고, 진한 HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 예상된 화합물 3 g을 DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
7. 화학식 XII의 화합물의 제조:
제조 7.1
4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드.
Figure 112007045501950-PCT00026
1,2-디클로로에탄 60 mL 중 제조 6.1에서 수득된 화합물 3 g 및 티오닐 클로 라이드 1.98 mL의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄에 흡수시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 산 염화물 3 g을 수득하였다. MeOH 중 2M 수성 암모니아 6.51 mL 및 DCM 10 mL 중 트리에틸아민 1.37 mL의 용액을 5℃로 냉각시키고, DCM 5 mL 중 산 염화물 3 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 온도를 실온으로 복귀시키면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 예상된 화합물 2.5 g을 에테르/이소 에테르 혼합물로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
제조 7.2
4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드.
Figure 112007045501950-PCT00027
1,2-디클로로에탄 60 mL 중 제조 6.2에서 수득된 화합물 3 g 및 티오닐 클로라이드 2.2 mL의 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄에 흡수시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 산 염화물 3 g을 수득하였다. MeOH 중 2M 수성 암모니아 7.21 mL 및 DCM 20 mL 중 트리에틸아민 1.52 mL의 용액을 0℃로 냉각시키고, DCM 20 mL 중 산 염화물 3 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 온도를 실온으로 복귀시키면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 에테르로 추출 하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로, 그 후 DCM/2-프로판올 혼합물로 (95/5; v/v) 이하로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 2 g을 이소 에테르로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
8. 화학식 II의 화합물의 제조:
제조 8.1
1-[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메탄아민 히드로클로라이드.
Figure 112007045501950-PCT00028
THF 50 mL 중 제조 7.1에서 수득된 화합물 2.5 g의 용액에 THF 중 보란의 1M 용액 22.67 mL을 첨가한 후, 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 그 후, MeOH를 기체 발생이 중단될 때까지 첨가하고, 에테르 중 HCl의 2N 용액 10 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 10 mL의 부피로 농축시킨 후, 실온에서 이소 에테르 150 mL에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 여과하였다. 예상된 화합물 1.9 g을 수득하였다.
제조 8.2
1-[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메탄아민 히드로클로라이드.
Figure 112007045501950-PCT00029
THF 20 mL 중 제조 7.2에서 수득된 화합물 2 g의 용액에 THF 중 보란의 1M 용액 20.2 mL을 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그 후, MeOH를 기체 발생이 중단될 때까지 첨가하고, 에테르 중 HCl의 2N 용액 10 mL을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 10 mL의 부피로 농축시킨 후, 실온에서 에테르/이소 에테르 혼합물 (50:50; v/v) 150 mL에 적가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 흡인에 의해 여과하였다. 예상된 화합물 1.5 g을 수득하였다.
실시예 1: 화합물 1
N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-에틸부탄아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.1에서 수득된 화합물 0.35 g, 트리에틸아민 0.32 mL 및 2-에틸부티릴 클로라이드 0.1 g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 이소 에테르를 첨가하고, 형성된 결정질 생성물을 흡인에 의해 여과하였다. 예상된 화합물 0.28 g을 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00030
실시예 2: 화합물 2
N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]시클로헵탄카르복스아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.1에서 수득된 화합물 0.35 g, 시클로헵탄카르복실산 0.11 g, 트리에티아민 0.32 mg 및 TBTU 0.27 g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 이소 에테르를 첨가하고, 형성된 결정질 생성물을 흡인에 의해 여과하였다. 예상된 화합물 0.27 g을 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00031
실시예 3: 화합물 3
N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.1에서 수득된 화합물 0.35 g, 3-(트리플루오로메틸)-벤젠술포닐 클로라이드 0.2 g 및 트리에틸아민 0.32 mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc 혼합물 (90/10; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 0.25 g을 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00032
실시예 4: 화합물 4
N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸헥산아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.1에서 수득된 화합물 0.35 g, 트리에틸아민 0.35 mL, 2-메틸헥산산 0.11 g 및 TBTU 0.29 g의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 결정화되는 예상된 화합물 0.3 g을 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00033
실시예 5: 화합물 5
N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.2에서 수득된 화합물 0.35 g, 트리에틸아민 0.35 mL 및 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 0.11 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 예상된 화합물 0.3 g을 에테르/이소 에테르 혼합물로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00034
실시예 6: 화합물 6
N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-에틸부탄아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.2에서 수득된 화합물 0.35 g, 트리에틸아민 0.35 mL 및 2-에틸부티릴 클로라이드 0.12 g의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 0.5N HCl 용액에 흡수시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 예상된 화합물 0.3 g을 이소 에테르로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00035
실시예 7: 화합물 7
N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-1-메틸 시클로프로판카르복스아미드.
DCM 30 mL 중 제조 8.2에서 수득된 화합물 0.35 g, 트리에틸아민 0.35 mL, 1-메틸시클로프로판카르복실산 0.09 g 및 TBTU 0.3 g의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 예상된 화합물 0.2 g을 이소 에테르로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00036
실시예 8: 화합물 8
N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.1에서 수득된 화합물 0.35 g, 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 0.17 g 및 트리에틸아민 0.32 mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄으로, 그 후 헵탄/EtOAc 혼합물로 (90/10; v/v)까지 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 0.3 g을 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00037
실시예 9: 화합물 9
N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드.
DCM 20 mL 중 제조 8.2에서 수득된 화합물 0.3 g, 2-메틸프로판-2-술피닐 클로라이드 0.12 g 및 트리에틸아민 0.3 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로, 그 후 DCM/EtOAc 혼합물로 (90/10; v/v)까지 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 0.2 g을 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00038
실시예 10: 화합물 10
N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술폰아미드.
DCM 20 mL 중 화합물 9 0.35 g 및 3-클로로퍼벤조산 0.3 g의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 10％ NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 0.18 g을 이소 에테르로부터 결정화시킨 후 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00039
실시예 11: 화합물 11
3-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-1,1-디에틸우레아.
DCM 30 mL 중 제조 8.2에서 수득된 화합물 0.35 g, 디에틸카르밤산 클로라이드 0.165 mL, 4-디메틸아미노피리딘 0.1 g 및 K2CO3 0.11 g의 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로, 그 후 DCM/MeOH 혼합물로 (97.5/2.5; v/v)까지 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 예상된 화합물 0.25 g을 수득하였다.
Figure 112007045501950-PCT00040
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 수많은 예의 화학 구조를 예시한다.
Figure 112007045501950-PCT00041
Figure 112007045501950-PCT00042
화학식 I의 화합물은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244)]에 기재된 실험 조건하에서, CB1 칸나비노이드 수용체에 대한 매우 우수한 시험관내 친화도 (IC50 ≤ 5 × 10-7 M)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 길항제 성질은 문헌 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13 973-13 980], [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878] 및 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22 330-22 339]에 기재된 것과 같은 아데닐레이트 시클라제의 억제 모델에서 얻어진 결과의 수단에 의해 측정되었다.
화학식 I의 화합물의 독성은 의약으로서의 그의 용도에 적합하다.
따라서, 또다른 그의 측면에 따르면, 본 발명의 요지는 화학식 I의 화합물 또는 그의 부가염을 제약상 허용되는 산과 함께, 또는 별법으로 화학식 I의 화합물의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 의약이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물에서 CB1 칸나비노이드 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 있어서 사용될 수 있다.
예를 들어, 그리고 비-제한적 방식으로, 화학식 I의 화합물은 특히 불안증, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 강박 장애, 일반적 정신병, 정신분열증, 과다운동성 어린이 (MBD)에서의 주의력 및 과다활동 장애 (AHD)를 비롯한 정신 장애의 치료를 위한, 및 또한 특히 물질 남용의 경우 향정신성 물질의 사용과 관련된 장애, 및/또는 알코올 의존성 및 니코틴 의존성을 비롯한 물질에 대한 의존성과 관련된 장애의 치료를 위한 향정신성 의약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 편두통, 스트레스, 정신신체 기원의 질환, 공황 공격성, 간질, 운동 장애, 특히 이상운동증 또는 파킨슨병, 진전병 및 근육긴장이상의 치료용 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 기억 장애, 인지 장애의 치료, 특히 노인성 치매 및 알츠하이머병의 치료, 및 또한 주의력 또는 의식 장애의 치료에 있어서의 의약으로서 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 허혈, 뇌 외상의 치료, 및 무도병, 헌팅톤 무도병 및 뚜렛 증후군을 비롯한 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통증, 신경통, 급성 말초 통증, 염증 기원의 만성 통증의 치료에 있어서의 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애, (당, 탄수화물, 약물, 알코올 또는 임의의 식욕을 돋우는 물질에 대한) 욕망 장애 및/또는 섭식 행동 장애의 치료, 특히 비만증 또는 거식증의 치료, 및 또한 제II형 당뇨병 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료, 및 지혈장애 및 대사 증후군의 치료에 있어서의 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비만증, 및 비만과 관련된 위험, 특히 심혈관 위험의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 위장관 장애, 설사 장애, 궤양, 구토, 방광 및 뇨 장애, 내분비 기원의 장애, 심혈관 장애, 저혈압, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 만성 간 경화증, 지방간, 지방간염, 천식, 레이노(Raynaud) 증후군, 녹내장, 생식 장애, 임신의 조기 중절, 염증성 현상, 면역계 질환, 특히 자가면역 질환 및 신경염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 신경탈수초, 다발성 경화증, 감염성 및 바이러스성 질환, 예를 들어 뇌염, 뇌졸중의 치료에 있어서의 의약, 및 또한 항암 화학요법용, 길랑-바르(Guillain-Barre) 증후군의 치료 및 골다공증의 치료용 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 정신 장애, 특히 정신분열증, 과다행동 어린이 (MBD)에서의 주의력 및 과다활동 장애 (AHD)의 치료; 식욕 및 비만 장애의 치료; 기억력 및 인지력 결핍의 치료; 알코올 의존성 및 니코틴 의존성의 치료, 즉 알코올 끊기 및 담배 끊기에 가장 특히 유용하다.
한 가지 그의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 지시된 장애 및 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
또다른 그의 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효 투여량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 로칼, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여용의 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 인간 또는 동물에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태로는 경구-경로 형태, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제 및 경구 용액제 또는 현탁제, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 들 수 있다. 국소 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제로서 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 : 50.0 mg
만니톨 : 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 : 6.0 mg
옥수수 전분 : 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 : 2.25 mg
스테아르산마그네슘 : 3.0 mg
경구 경로를 통해, 1일당 투여되는 활성 성분의 투여량은 하나 이상의 투여량 섭취에서 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 50 mg/kg일 수 있다.
보다 높거나 보다 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 내용을 벗어나지 않는다. 통상적인 실시에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
또다른 그의 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 지시된 병리증상의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I에 상응하는 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112007045501950-PCT00043
    상기 식에서,
    - X는 기
    Figure 112007045501950-PCT00044
    를 나타내고;
    - R1은
    . (C1-C7)알킬;
    . 비치환되거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 (C3-C12) 비-방향족 카르보시클릭 라디칼;
    . 비치환되거나 카르보사이클 상에 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환된 (C3-C7)시클로알킬메틸;
    . 비치환된 페닐, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메틸 라디칼, 트리플루오로메 톡시 라디칼, S(O)nAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기로부터; 또는 페닐, 페녹시, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴 라디칼 (상기 라디칼은 비치환되거나 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐;
    . 비치환된 벤질, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기로 페닐 상에 일치환 또는 이치환된, 또는 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 기로 알파-치환된 벤질;
    . 비치환된 페네틸, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기로 페닐 상에 일치환 또는 이치환된 페네틸;
    . 벤즈히드릴; 벤즈히드릴메틸;
    . 비치환되거나 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 이상 치환된, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴 또는 인돌릴로부터 선택된 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    - R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
    - R4는 비치환된 페닐, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 및 S(O)nAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
    - R5는 비치환된 페닐, 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 및 S(O)nAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내고;
    - R6은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, -X-가 -CO- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 제1항의 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, -X-가 -SO2- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 제1항의 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, -X-가 라디칼 -CON(R6)-을 나타내고, 치환기 R1 내지 R6이 제1항의 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, -X-가 -COO- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 제1항의 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, -X-가 -SO- 라디칼을 나타내고, 치환기 R1 내지 R5가 제1항의 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, -X-가 -CO- 기, -SO2- 기; -SO- 기 또는 -CON(CH2CH3)- 기를 나타내고;
    - R1이:
    . 1-에틸프로필; 1-메틸펜틸; tert-부틸; 에틸;
    . 시클로헵틸; 1-메틸시클로프로필;
    . 3-(트리플루오로메틸)페닐; 4-(트리플루오로메틸)페닐을 나타내고;
    - R2가 수소 원자를 나타내고;
    - R3이 메틸을 나타내고;
    - R4가 4-브로모페닐; 4-클로로페닐을 나타내고;
    - R5가 2,4-디클로로페닐을 나타내는 것인 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    - X가 -CO- 기 또는 -SO2- 기를 나타내고;
    - R1이:
    . 1-에틸프로필; 1-메틸펜틸;
    . 시클로헵틸;
    . 3-(트리플루오로메틸)페닐을 나타내고;
    - R2가 수소 원자를 나타내고;
    - R3이 메틸을 나타내고;
    - R4가 4-브로모페닐을 나타내고;
    - R5가 2,4-디클로로페닐을 나타내는 것인 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    - N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-에틸부탄아미드;
    - N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]시클로헵탄카르복스아미드;
    - N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
    - N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸헥산아미드;
    - N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드;
    - N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-에틸부탄아미드;
    - N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-1-메틸시클로프로판카르복스아미드;
    - N-[[4-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    - N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드;
    - N-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술폰아미드; 또는
    - 3-[[4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2-티에닐]메틸]-1,1-디에틸우레아로부터 선택된 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을
    - -X-가 -CO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 III의 산 또는 상기 산의 관능성 유도체로; 또는
    - -X-가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 IV의 술포닐 할라이드로; 또는
    - 하기 화학식 V의 할로포르메이트로 처리하여 하기 화학식 VI의 중간체 화합물을 수득한 후, 이를
    - -X-가 -CON(R6)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 VII의 아민과; 또는
    - -X-가 -COO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 XXIV의 할로포르메이트와; 또는
    - -X-가 -SO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 경우, 하기 화학식 XXV의 술피닐 할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007045501950-PCT00045
    <화학식 III>
    HOOC-R1
    <화학식 IV>
    Hal-SO2-R1
    <화학식 V>
    HalCOOAr
    <화학식 VI>
    Figure 112007045501950-PCT00046
    <화학식 VII>
    HN(R6)R1
    <화학식 XXIV>
    HalCOO-R1
    <화학식 XXV>
    Hal-SO-R1
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Ar은 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타낸다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 식욕 장애, 위장관 장애, 염증성 현상, 면역계 질환, 정신 장애, 알코올 의존성 및 니코틴 의존성의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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