CN101107239A - N-[(4,5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)甲基]胺(酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和尿素)衍生物作为大麻化学成分的cb1受体拮抗剂 - Google Patents

N-[(4,5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)甲基]胺(酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和尿素)衍生物作为大麻化学成分的cb1受体拮抗剂 Download PDF

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J·-P·杜考克斯
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Abstract

本发明的目的是符合式(I)的化合物，式中：－X代表基团－C－，－SO2－，－C－N(R6)－，－C－O－；R1代表(C1－C7)烷基；(C3－C7)环烷基甲基，它未被取代或其碳环被(C1－C4)烷基取代一次或多次；未被取代或被单－、二－或三取代的苯基，未被取代或被单或双取代的苄基，吲哚基；R2代表氢原子或(C1－C3)烷基；R3代表(C1－C5)烷基或(C3－C7)环烷基；R4代表未被取代或被单－、二－或三取代的苯基；R5代表未被取代或被单－、二－或三取代的苯基；R6代表氢原子或(C1－C3)烷基，制备方法与作为大麻化学成分的CB1受体拮抗药的用途。

Description

N-[(4，5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)甲基]胺(酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和尿素)衍生物作为大麻化学成分的CB1受体拮抗剂
本发明的目的是取代的N-[(4，5-二苯基-3-烷基-2-5噻吩基)甲基]胺衍生物，它们的制备与在治疗上的应用。
专利US 5 624 941、EP 0 576 357、EP 0 656 354、EP 1 150 961和WO 2005/073197具体地描述了对大麻化学成分的CB1受体具有亲和力的二苯基吡唑衍生物衍生物。
国际申请WO 91/19708描述了具有消炎和镇痛性能的4，5-二芳基噻吩衍生物。国际申请WO 2005/035488描述了噻吩-2-甲酰胺衍生物。
现在已发现取代的N-[(4，5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)甲基]胺衍生物，它们对大麻化学成分的CB1受体具有拮抗性质。
本发明的目的是符合下式的化合物：
Figure A20058004711500071
式中：
-X代表
Figure A20058004711500072
-R1代表：
.(C1-C7)烷基；
.(C3-C12)非芳族碳环基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.(C3-C7)环烷基甲基，它未被取代或其碳环被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团；或选自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基团未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
.苄基，它未被取代或其苯基被取代基单或双取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基，或在α位被一个或两个类似或不同的基团取代，该基团选自(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基；
.苯基乙基，它未被取代或其苯基被取代基单或双取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；
.二苯甲基；二苯甲基甲基；
.芳族杂环基，它选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基；
-R2代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；
-R5代表苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；
-R6代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，它们可能以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，其中包括这些外消旋混合物，是本发明的一部分。
这些式(I)化合物也可以呈水合物或溶剂化物形式存在，即与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式存在。这样一些水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。
卤素原子应该理解是溴、氯、氟或碘原子。
(C1-C3)烷基或分别地(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C7)烷基应该理解是有1-3个碳原子或分别地1-4个碳原子、1-5个碳原子或1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基。
(C1-C4)烷氧基应该理解是有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基。
(C3-C7)环烷基应该理解是有3-7个碳原子的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
C3-C12非芳族碳环基包括单环或稠合、桥联或螺旋多环基。这些单环基包括这些环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。这些稠合、桥联或螺旋的二环或三环基例如包括降冰片基、冰片基、异冰片基、(noraclamantyle)、金刚烷基、螺[5.5]十一烷基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.1.1]庚基。
在这些式(I)化合物中，本发明的目的，区别：
-式(IA)化合物，式中-X-代表-CO-基，取代基R1-R5是如式(I)化合物中所定义的；
-式(IB)化合物，式中-X-代表-SO2-基，取代基R1-R5是如式(I)化合物中所定义的；
-式(IC)化合物，式中-X-代表-CON(R6)基，取代基R1-R6是如式(I)化合物中所定义的；
-式(ID)化合物，式中-X-代表-COO-基，取代基R1-R5是如式(I)化合物中所定义的；
-式(IE)化合物，式中-X-代表-SO-基，取代基R1-R5是如式(I)化合物中所定义的。
根据本发明，优选式(I)化合物，式中：
-X代表
Figure A20058004711500101
-R1代表：
.(C1-C7)烷基；
.(C3-C7)环烷基，它未被取代或被(C1-C3)烷基基团取代一次或多次；
.(C3-C7)环烷基甲基，它未被取代或其碳环被(C1-C3)烷基取代一次或多次；
.苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团、苯基；
.苄基，它未被取代或被取代基单或二取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；
.吲哚基；
-R2代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；
-R5代表苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；
-R6代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基，
它们呈碱状态以及水合物或溶剂化物状态。
在这些式(I)化合物，即本发明的目的中，第一组化合物是由这些化合物组成的，其中：
-X代表-CO-基团、-SO2-基团、-SO-基团或-CON(CH2CH3)
-基团；
-R1代表：
.1-乙基丙基、1-甲基戊基、叔-丁基、乙基；
.环庚基、1-甲基环丙基；
.3-(三氟甲基)苯基；
.4-(三氟甲基)苯基；
-和/或R2代表氢原子；
-和/或R3代表甲基；
-和/或R4代表4-溴苯基、4-氯苯基；
-和/或R5代表2，4-二氯苯基；
以及它们的水合物或溶剂化物。
在这后一组的化合物中，可以列举式(I)化合物，其中：
-X代表-CO-基团、-SO2-基团、-SO-基团或-CON(CH2CH3)
-基团；
-R1代表：
.1-乙基丙基、1-甲基戊基、叔-丁基、乙基；
.环庚基、1-甲基环丙基；
.3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基；
-R2代表氢原子；
-R3代表甲基；
-R4代表4-溴苯基、4-氯苯基；
-R5代表2，4-二氯苯基；
以及它们的水合物或溶剂化物。
在这后一组的化合物中，可以列举式(I)化合物，其中：
-X代表-CO-基团或-SO2-基团；
-R1代表：
.1-乙基丙基、1-甲基戊基；
.环庚基；
.3-(三氟甲基)苯基；
-R2代表氢原子；
-R3代表甲基；
-R4代表4-溴苯基；
-R5代表2，4-二氯苯基；
以及它们的水合物或溶剂化物。
在式(I)化合物，即本发明的目的中，特别可以列举下述化合物：
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-乙基丁酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]环庚烷甲酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基己酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-乙基丁酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-1-甲基环丙烷甲酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
-3-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-1，1-二乙基脲，以及它们的水合物或溶剂化物。
在下文中，保护基团Pg应该理解是一方面在合成时能够保护反应性官能团，例如羟基或胺，另一方面在合成结束后能够再生完整的原反应性官能的基团。在《有机合成中的保护基团》(Protective Group inOrganic Synthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，1991年中给出了保护基团实例以及保护和去保护方法。
在下文中，离去基团应该理解是通过异裂键断裂很容易从分子中分裂出去并有电子对离开的基团。例如取代反应时，这个基团因此很容易被其它基团置换。这样一些离去基团例如是卤素或活性羟基，像甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、乙酸酯等。在《(有机化学进展》(Advances in Organic Chemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985年，第310-316页中给出了离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。
根据本发明，可以根据一种方法制备式(I)化合物，该方法的特征在于：
如下处理下式化合物：
式中R2、R3、R4和R5是如式(I)化合物所定义的：
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基团时，使下式的酸或这种酸的官能衍生物：
HOOC-R1           (III)
式中R1是如式(I)化合物所定义的；
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-SO2-基团时，使用下式磺酰基卤：
Hal-SO2-R1        (IV)
式中R1是如式(I)化合物所定义的，Hal代表卤素原子，优选地氯；
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R6)-基团时，使用下式卤甲酸酯：
HalCOOAr          (V)
式中Hal代表卤素原子，Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中间化合物：
Figure A20058004711500141
式中R2、R3、R4和R5是如式(I)化合物所定义的，然后让它与下式胺进行反应：
HN(R6)R1     (VII)
式中R1和R6是如式(I)化合物所定义的；
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-COO-基团时，使用下式卤甲酸酯：
HalCOO-R1    (XXIV)
式中Hal代表卤素原子，R1是如式(I)化合物所定义的，
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基团时，使用下式亚磺酰卤：
Hal-SO-R1    (XXV)
式中R1是如式(I)化合物所定义的，Hal代表卤素原子。
使用式(III)酸本身处理式(II)化合物时，在例如二氯甲烷、二氯乙烷、N-N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中，在-10℃至溶剂回流温度的温度下，在肽化学所使用偶合剂的存在下，在例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的碱的存在下操作，该偶合剂例如是1，3-二环己基碳化二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷并)磷或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲。
作为酸(III)官能衍生物，可以使用酰基氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯，其中烷基是直链或支链的、活性酯，例如p-硝基苯基酯。
因此在本发明的方法中，还可以在例如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氢呋喃、二烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)的溶剂中，在惰性气氛下，在0℃至环境温度的温度下，在例如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶的叔胺存在下，让由亚硫酰氯或草酰氯与式(III)酸反应得到的酰基氯同式(II)化合物进行反应。
一种实施方案是在例如三乙胺的碱存在下，通过氯甲酸乙酯与式(III)酸的反应制备式(III)酸的混合酸酐，并在例如二氯甲烷的溶剂中，在惰性气氛下，在室温下，在例如三乙胺的碱存在下，让该混合酸酐与式(II)化合物进行反应。
用式(IV)磺酰卤处理式(II)化合物时，在例如三乙胺或二异丙基乙基胺的碱存在下，在例如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行操作。
根据该方法的一个实施方案，通过式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基团，与氧化剂的反应，可以制备式(I)化合物，式中-X-代表-SO2-基团。作为氧化剂可以在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下使用3-氯过苯甲酸。
使用式(V)卤甲酸酯处理式(II)化合物时，在例如三乙胺碱的存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至环境温度的温度下进行操作。然后在例如二氯甲烷的溶剂中，在例如三乙胺的碱存在下，在0℃至溶剂回流温度的温度下，让如此得到的式(VI)中间化合物与式(VII)胺进行反应。
根据该方法的一个实施方案，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(II)化合物与异氰酸酯式R1-N＝C＝O(VIII)的反应，可以制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R6)-基团，式中R6＝H。
根据该方法的另一个实施方案，在例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶的碱存在下，在例如的二氯甲烷溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，通过式(II)化合物与式ClCON(R6)R1(IX)化合物的反应，可以制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R6)-基团。
使用式(XXIV)卤甲酸酯处理式(II)化合物时，在例如三乙胺碱的存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下进行操作。
使用式(XXV)亚磺酰卤处理式(II)化合物时，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行操作。
根据该方法的另一个实施方案，在例如氢化钠的碱存在下，在例如的N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(I)化合物，式中R2＝H与(C1-C3)烷基卤的反应，可以制备式(I)化合物，式中R2代表(C1-C3)烷基。
按照通常的方法，例如采用结晶或色谱法从反应介质中分离与纯化如此得到的式(I)化合物。
通过下式(X)化合物：
Figure A20058004711500161
式中R3、R4、R5是如式(I)化合物所定义的，Y代表如前面定义的离去基团，优选地卤素原子或活性羟基，例如甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，与下式(XI)的反应制备式(II)化合物：
H2N-R2    (XI)
式中R2是如式(I)化合物所定义的。
在例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或丙-2-醇的溶剂中，在碱的存在下或没有碱时进行这个反应。使用碱时，它选自例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉的有机碱。在0℃至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
根据一个实施方案，通过式(X)化合物，式中Y＝Cl，与1，3，5，7-四氮杂三环[3.3.13，7]癸烷(或六亚甲基四胺)的反应，接着使用例如盐酸的强酸进行水解，也可以制备式(II)化合物，式中R2＝H。
根据另一个实施方案，也可以制备式(II)化合物，式中R2＝H，通过还原下式化合物：
Figure A20058004711500162
式中R3、R4和R5是如式(I)化合物所定义的。在例如四氢呋喃的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，使用例如硼烷的还原剂进行这种还原反应，接着进行酸解。
式(III)化合物是已知的。
式(IV)化合物是从市场上可获得的或是文献描述的，或是可以根据例如下述方法制备得到的：《J.Org.Chem.USSR》，1970，6，2454-2458；《J.Am.Chem.Soc.》，1952，74，2008；《J.Med.Chem.》，1977，20(10)，1235-1239；EP0469 984；WO 95/18105。
例如，通过卤化相应的磺酸或它们的盐，例如它们的钠或钾盐可以制备式(IV)化合物。在例如氧氯化磷、亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的卤化剂存在下，无溶剂或在例如卤代烃或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在-10℃至200℃的温度下，进行这个反应。
式(V)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物是已知的或是根据已知方法制备的。
根据前面列举的通常方法，由下式化合物制备式(X)化合物：
Figure A20058004711500171
式中R3、R4、R5是如式(I)化合物所定义的。
因此，例如，在式(X)化合物中，Y代表卤素原子时，使用例如PCl5、PBr3、HBr或BBr3的卤化剂，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下处理式(XIII)化合物。
在式(X)化合物，Y代表甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯时，让式(XIII)化合物与式W-SO2-Cl磺酰氯进行反应，式中W代表甲基、苯基、p-甲苯基或三氟甲基。在例如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙基胺的碱存在下，在例如二氯甲烷或甲苯的溶剂中，在-20℃至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。
式(XI)化合物是已知的。
按照前面提到的对于化合物(II)与化合物(III)反应方法，通过下式的酸或这种酸的官能衍生物与氨的反应制备式(XII)化合物：
Figure A20058004711500181
式中R3、R4和R5是如式化合物所定义的(I)。
通过下式化合物的还原反应制备式(XIII)化合物：
Figure A20058004711500182
式中R3、R4、R5是如式(I)化合物所定义的，Z代表羟基或(C1-C2)烷氧基。
在例如硼氢化钠或氢化锂铝的还原剂存在下，在例如四氢呋喃的溶剂中、在-20℃至室温的温度下进行这个反应。还原式(XV)化合物，式中Z＝OH时，这种酸可以在三乙胺的存在下通过与氯甲酸乙酯的反应进行预活化。
通过通常水解式(XV)化合物，式中Z＝(C1-C2)烷氧基，制备式(XIV)化合物或式(XV)化合物，式中Z＝OH。
在碱性介质中，使用例如碱金属氢氧化物，像氢氧化钠或氢氧化钾，在例如水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷或这些溶剂混合物的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，通过水解进行这个反应。
根据下面流程I制备式(XV)化合物，式中Z＝(C1-C2)烷氧基，式中Hal代表卤素原子，优选地溴。
流程I
Figure A20058004711500191
在流程I的步骤a1，例如在六甲基二硅氮烷碱金属盐，例如钠盐的存在下，在例如四氢呋喃的溶剂中，在-70℃至0℃的温度下进行式(XVI)化合物与式(XVII)化合物的反应。
在步骤b1，在溶剂中例如1，2-二氯乙烷，在-10℃至溶剂回流温度的温度下，让如此得到的式(XVIII)化合物与N，N-二甲基甲酰胺/氧氯化磷混合物进行反应。
在步骤c1，在例如四氢呋喃的溶剂中，在-20℃至室温的温度下，让如此得到的式(XIX)化合物与卤化(C1-C3)烷基镁或卤化(C3-C7)环烷基镁进行反应。
在步骤d1，在例如重铬酸吡啶和分子筛的氧化剂存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在室温下使如此得到的式(XXI)化合物进行氧化。
在步骤c1，在例如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯的碱存在下，在例如乙腈的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让如此得到的化合物(XXII)与化合物(XXIII)进行反应。
式(XVI)、(XVII)、(XX)、(XXIII)、(XXIV)和(XXV)化合物是已知的或是根据已知方法制备的。
下面的实施例描述了本发明某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，只是说明本发明。例证性的化合物序号是下表I列出的，该表说明了本发明一些化合物的化学结构与物理性能。
在这些制备与实施例中采用了下述缩写：
醚：乙醚
异醚：异丙醚
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
TBTU：四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
DCM：二氯甲烷
AcOEt：乙酸乙酯
DIPEA：二异丙基乙胺
DBU：1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯
TFA：三氟乙酸
2N盐酸醚：2N盐酸乙醚溶液
F：熔点
TA：室温
Eb：沸腾温度
CLHP：高效液相色谱
二氧化硅H：Merck(DARMSTAD)销售的硅胶60H
缓冲溶液pH＝2：16.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1升水中的溶液。
在200MHz记录了在DMSO-d6中的质子核磁共振谱(1H NMR)。以ppm表示化学位移δ。解释谱时，使用了下述缩写：s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：杂峰(massif)，mt：多重峰，se：展宽单峰，dd：双二重峰。
本发明的化合物采用联用LC/UV/MS(液相色谱/UV检测/质谱法)进行分析。测量分子峰(MH+)和以分钟表示的保留时间(tr)。
方法1：
使用Symmetry C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液，pH 3.15；
-溶剂B：0.005％TFA在乙腈中的溶液。
梯度：
  时间(分钟)     ％A     ％B
    0     100     0
    10     10     90
    15     10     90
    16     100     0
    20     100     0
在λ＝210nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。
方法2：
使用XTerra MS C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/分钟。
洗脱剂组成如下：
-溶剂A：10mM乙酸铵(AcONH4)水溶液，pH 7；
-溶剂B：乙腈。
梯度：
  时间(分钟)     ％A     ％B
    0     100     0
    10     10     90
    15     10     90
    16     100     0
    20     100     0
在λ＝220nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。
制备
1.制备式(XVIII)化合物：
制备1.1
2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。
(XVIII)：
在氮气气氛下，将436ml 2M六甲基二硅氮烷钠盐在THF中的溶液冷却到-60℃，添加400ml THF，然后滴加75g 4-溴苯基乙酸在100ml THF中的溶液，在-70℃下搅拌1小时30分钟。然后滴加67.9g2，4-二氯苯甲酸甲酯，搅拌30分钟，然后将温度升到5℃。把该反应混合物倒入冰/1升2N HCl混合物中，用醚提取，该有机相用NaHCO3饱和溶液、水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂直到体积200ml，添加戊烷，生成的结晶产物脱水。得到80g期望的化合物。
制备1.2
2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮.
(XVIII)：
Figure A20058004711500222
在氮气气氛下，将417ml 2M六甲基二硅氮烷钠盐在THF中的溶液冷却到-60℃，添加350ml THF，然后滴加57g 4-氯苯基乙酸在70ml THF中的溶液，搅拌2小时，同时将温度升到-40℃。再将该反应混合物冷却到-60℃，滴加65.3g 2，4-二氯苯甲酸甲酯，再进行搅拌，同时将温度升到0℃。把该反应混合物倒入冰/1升2N HCl混合物中，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩溶剂直到体积150ml。把余下溶液倒入300ml戊烷中，生成的结晶产物进行脱水。得到60g期望的化合物。
2.制备式(XIX)化合物：
制备2.1
2-(4-溴苯基)-3-氯-3-(2，4-二氯苯基)丙烯醛。
(XIX)：
Figure A20058004711500231
将33.7ml DMF在75ml 1，2-二氯乙烷中的溶液冷却到-5℃，滴加40.6ml POCl3，然后进行搅拌，同时将温度升到TA。然后添加40g在制备1.1得到的化合物在300ml 1，2-二氯乙烷中的溶液，加热回流48小时。冷却后，把该反应混合物倒入1.5升冰水中，添加NaHCO3将pH调节到7，用DCM提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，采用庚烷/DCM混合物梯度(90/10；v/v)至(50/50；v/v)洗脱。得到39g期望的化合物。
制备2.2
3-氯-2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯醛。
(XIX)：
Figure A20058004711500232
将54.5ml DMF在80ml 1，2-二氯乙烷中的溶液冷却到0℃，滴加60.7ml POCl3。然后进行搅拌，同时将温度升到TA。然后添加30g制备1.2的化合物在300ml 1，2-二氯乙烷中的溶液，在80℃加热4小时。冷却后，把该反应混合物倒入冰中，添加乙酸钠将pH添加到7，用DCM提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用DCM洗脱。得到35g期望的化合物。
3.制备式(XXI)化合物：
制备3.1
3-(4-溴苯基)-4-氯-4-(2，4-二氯苯基)丁-3-烯-2-醇。
(XXI)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500241
将10g在制备2.1得到的化合物在100ml THF中的溶液冷却到-20℃，滴加25ml 1.4M溴化甲基镁在THF中的溶液。把该反应混合物倒入NH4Cl饱和溶液中，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。得到11g期望的化合物。
制备3.2
4-氯-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)丁-3-烯-2-醇.
(XXI)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500242
将35g在制备2.2得到的化合物在200ml THF中的溶液冷却到-20℃，滴加54.2ml 1.4M溴化甲基镁在THF中的溶液。把该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，先使用庚烷，然后使用直到(80/20；v/v)的庚烷/AcOEt混合物洗脱。得到16g期望的化合物。
4.制备式(XXII)化合物：
制备4.1  3-(4-溴苯基)-4-氯-4-(2，4-二氯苯基)丁-3-烯-2-酮.
(XXII)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500243
7g在制备3.1得到的化合物、12.8g重铬酸吡啶和15g 4分子筛在200ml DCM中的混合物在TA下搅拌24小时。该反应混合物使用Célite进行过滤，滤液进行真空浓缩。该残留物进行硅胶色谱纯化，先使用庚烷，然后使用庚烷/AcOEt混合物(96/4；v/v)洗脱。得到7g期望的化合物。
制备4.2
4-氯-3-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)丁-3-烯-2-酮.
(XXII)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500251
16g在制备3.2得到的化合物、41.6g重铬酸吡啶和40g 4分子筛在200ml DCM中的混合物在室温下进行搅拌一夜。该反应混合物使用Célite进行过滤，滤液进行真空浓缩。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用庚烷/AcOEt混合物(90/10；v/v)洗脱。得到15g期望的化合物。
5.制备式(XV)化合物：
制备5.1
4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯.
(XV)：Z＝-OCH3；R3＝-CH3；
Figure A20058004711500252
往2.7g在制备4.1得到的化合物在25ml乙腈中的溶液里，添加1.49ml巯基乙酸甲酯，然后2.4ml DBU，在TA下搅拌一夜。把该反应混合物倒入12.5ml 1N HCl中，用AcOEt提取，该有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用庚烷/AcOEt混合物(95/5；v/v)洗脱。得到1.21g期望的化合物。
制备5.2
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯.
(XV)：Z＝-OCH3；R3＝-CH3；
Figure A20058004711500253
将7.5g在制备4.2得到的化合物和4.4g巯基乙酸甲酯的混合物加热到80℃，滴加3ml DBU，在60℃下搅拌一夜。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用1N HCl溶解，用醚/AcOEt混合物提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去这些溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，先使用庚烷，然后使用直到(90/10；v/v)的庚烷/AcOEt混合物洗脱。在MeOH中结晶后得到3.5g期望的化合物。
6.制备式(XIV)化合物：
制备6.1
4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
(XIV)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500261
往1.21g在制备5.1得到的化合物在6ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液里，添加3ml MeOH，然后1.73ml 30％NaOH溶液，在50℃下搅拌24小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，含水相用醚洗涤，添加浓HCl溶液将含水相酸化到pH＝2，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。在戊烷/异醚混合物(75/25；v/v)中结晶后得到0.75g期望的化合物。
制备6.2
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基噻吩-2-羧酸。
(XIV)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500262
往3.5g在制备5.2得到的化合物在15ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液里，添加15ml MeOH，然后添加0.68g片状NaOH，在室温搅拌一夜，然后在60℃加热3小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，含水相用醚洗涤，添加浓HCl溶液将含水相酸化到pH＝2，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。在DCM/异醚混合物中结晶后得到3g期望的化合物。
7.制备式(XII)化合物：
制备7.1
4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺.
(XII)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500271
3g在制备6.1得到的化合物和1.98ml磺酰氯在60ml 1，2-二氯乙烷中的混合物在70℃加热4小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用1，2-二氯乙烷溶解，在真空下蒸去溶剂，得到3g酰基氯。将6.51ml2M氨在MeOH中的溶液和1.37ml三乙胺在10ml DCM中的溶液冷却到5℃，滴加3g酰基氯在5ml DCM中的溶液，搅拌-夜，同时将温度升到TA。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。在醚/异醚混合物中结晶后得到2.5g期望的化合物。
制备7.2
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺.
(XII)：R3＝-CH3；
Figure A20058004711500272
3g在制备6.2得到的化合物和2.2ml亚硫酰氯在60ml 1，2-二氯乙烷中的混合物加热回流2小时30分钟。该反应混合物进行真空浓缩，该残留物用1，2-二氯乙烷溶解，在真空下蒸去溶剂，得到3g酰基氯。将7.21ml 2M氨在MeOH中的溶液和1.52ml三乙胺在20ml DCM中的溶液冷却到0℃，滴加3g酰基氯在20ml DCM中的溶液，搅拌一夜，同时将温度升到室温。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，先用DCM，然后用直到(95/5；v/v)的DCM/丙-2-醇混合物洗脱。在异醚中结晶后得到2g期望的化合物。
8.制备式(II)化合物：
制备8.1
1-[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲烷胺盐酸盐.
(II)：R2＝H；R3＝-CH3；
Figure A20058004711500281
往2.5g在制备7.1得到的化合物在50ml THF中的溶液里，添加22.67ml 1M硼烷在THF中的溶液，然后加热回流15小时。然后添加MeOH直到不放出气体，添加10ml 2N HCl醚溶液。该反应混合物进行真空浓缩，直到体积10ml，再在TA下将它滴加到150ml异醚中，在TA下搅拌一夜，生成的沉淀进行脱水。得到1.9g期望的化合物。
制备8.2
1-[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲烷胺盐酸盐。
(II)：R2＝H；R3＝-CH3；
Figure A20058004711500282
往2g在制备7.2得到的化合物在20ml THF中的溶液里，添加20.2ml 1M硼烷在THF中的溶液，然后加热回流5小时。然后添加MeOH直到不放出气体，添加10ml 2N HCl醚溶液，搅拌30分钟。该反应混合物进行真空浓缩直到体积10ml，再在室温下将它滴加到150ml醚/异醚混合物(50/50；v/v)中，在室温搅拌一夜，生成的沉淀进行脱水。得到1.5g期望的化合物。
实施例1：第1号化合物
N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-乙基丁酰胺.
0.35g在制备8.1得到的化合物、0.32ml三乙胺和0.1g 2-乙基丁酰氯在20ml DCM中的混合物在TA下搅拌1小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。将将该残留物溶于DCM中，添加异醚，生成的结晶产物进行脱水。得到0.28g期望的化合物。
MH+＝524；tr＝11.86(方法2)
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：0.8：t：6H；1.4：mt：4H；1.85-2.15：m：4H；4.45：d：2H；6.9-7.7：m：7H；8.5：t：1H。
实施例2：第2号化合物
N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]环庚烷甲酰胺。
0.35g在制备8.1得到的化合物、0.11g环庚烷甲酸、0.32mg三乙胺和0.27g TBTU在20ml DCM中的混合物在TA下搅拌一夜。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。将该残留物溶于DCM中，添加异醚，生成的结晶产物进行脱水。得到0.27g期望的化合物。
MH+＝550；tr＝12.4(方法2)
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.2-1.9：m：12H；2.02：s：3H；2.3：mt：1H；4.4：d：2H；6.9-7.7：m：7H；8.4：t：1H。
实施例3：第3号化合物
N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺.
0.35g在制备8.1得到的化合物、0.2g 3-(三氟甲基)苯磺酰氯和0.32ml三乙胺在20ml DCM中的混合物在TA下搅拌一夜。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用剂DCM/AcOEt混合物(90/10；v/v)洗脱。得到0.25g期望的化合物。
MH+＝632；tr＝12.28(方法2)
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.9：s：3H；4.3：s：2H；6.7-8.2：m：11H；8.65：se：1H。
实施例4：第4号化合物
N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基己酰胺。
0.35g在制备8.1得到的化合物、0.35ml三乙胺、0.11g 2-甲基己酸和0.29g TBTU在20ml DCM中的混合物在TA下搅拌48小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。得到0.3g结晶的期望化合物。
MH+＝538；tr＝12.71(方法1)
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：0.8：t：3H；1.0：d：3H；1.05-1.65：m：6H；2.05：s：3H；2.25：mt：1H；4.45：mt：2H；6.9-7.7：m：7H；8.55：t：1H。
实施例5：第5号化合物
N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺.
0.35g在制备8.2得到的化合物、0.35ml三乙胺和0.11ml 2，2-二甲基丙酰氯在20ml DCM中的混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。在醚/异醚混合物中结晶后得到0.3g期望的化合物。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.12：s：9H；2.03：s：3H；4.43：d：2H；7.07：d：2H；7.24-7.40：m：4H；7.58：se：1H；8.19：t：1H。
实施例6：第6号化合物
N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-乙基丁酰胺.
0.35g在制备8.2得到的化合物、0.35ml三乙胺和0.12g 2-乙基丁酰氯在20ml DCM中的混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物进行真空浓缩，该残留物用0.5N HCl溶解，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。在异醚中结晶后得到0.3g期望的化合物。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：0.81：t：6H；1.42：mt：4H；1.91-2.15：m：4H；4.47：d：2H；7.07：d：2H；7.22-7.44：m：4H；7.61：d：1H；8.50：t：1H。
实施例7：第7号化合物
N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-1-甲基环丙烷甲酰胺。
0.35g在制备8.2得到的化合物、0.35ml三乙胺、0.09g 1-甲基环丙烷羧酸和0.3g TBTU在30ml DCM中的混合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。在异醚中结晶后得到0.2g期望的化合物。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：0.53：q：2H；0.97：q：2H；1.27：s：3H；2.05：s：3H；4.43：d：2H；7.07：d：2H；7.25-7.43：m：4H；7.59：d：1H；8.25：t：1H。
实施例8：第8号化合物
N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
0.35g在制备8.1得到的化合物、0.17g 4-(三氟甲基)苯甲酰氯和0.32ml三乙胺在20ml DCM中的混合物在室温搅拌一夜。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，先用庚烷，然后用直到(90/10；v/v)的庚烷/AcOEt混合物洗脱。得到0.3g期望的化合物。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：2.12：s：3H；4.68：d：2H；7.02：d：2H；7.25-7.41：m：2H；7.49：d：2H；7.59：d：1H；7.87：d：2H；8.09：d：2H；9.44：t：1H。
实施例9：第9号化合物
N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺.
0.3g在制备8.2得到的化合物、0.12g 2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯和0.3ml三乙胺在20ml DCM中的混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，先用DCM，然后使用直到(90/10；v/v)的DCM/AcOEt混合物洗脱。得到0.2g期望的化合物。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.16：s：9H；2.03：s：3H；4.36：mt：2H；6.03：t：1H；7.07：d：2H；7.22-7.47：m：4H；7.60：d：1H。
实施例10：第10号化合物
N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺.
0.35g第9号化合物和0.3g 3-氯过苯甲酸在20ml DCM中的混合物在室温搅拌1小时。然后添加10％NaHCO3溶液，用DCM提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，用DCM洗脱。在异醚中结晶后得到0.18g期望的化合物。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.30：s：9H；2.03：s：3H；4.42：d：2H；7.08：d：2H；7.27-7.44：m：4H；7.62：d：1H；7.66：t：1H。
实施例11：第11号化合物
3-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-1，1-二乙基脲。
0.35g在制备8.2得到的化合物、0.165ml二乙基氨基甲酰氯、0.1g4-二甲基氨基吡啶和0.11g K2CO3在30ml DCM中的混合物在45℃加热48小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用醚提取，该有机相用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，先用DCM，然后用直到(97.5/2.5；v/v)的DCM/MeOH混合物洗脱。得到0.25g期望的化合物。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.03：t：6H；2.05：s：3H；3.22：q：4H；4.41：d：2H；6.95：t：1H；7.07：d：2H；7.24-7.44：m：4H；7.59：d：1H。
下表说明本发明某些化合物实例的化学结构。
表I
Figure A20058004711500331
Figure A20058004711500332
Figure A20058004711500341
Figure A20058004711500351
在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的实验条件下，式(I)化合物对大麻化学成分CB1受体具有活体外的非常好的亲和力(IC50≤5.10-7M)。
按照如M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，270，13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339所描述的腙甙酸盐-环化酶抑制模型得到的结果，证明了式(I)化合物拮抗的性质。
式(I)化合物的毒性与它们用作药物是相容的。
因此，根据另一个方面，本发明的目的是药物，它们含有式(I)化合物，或这种化合物与在药学上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的溶剂化物或水合物。
于是，本发明的化合物可以用于人或动物，治疗或预防涉及大麻化学成分CB1受体的疾病。
例如，非限制性地，这些式(I)化合物用作向精神药物，主要用于治疗精神病学紊乱，其中包括焦虑、抑郁，体液障碍、失眠、谵妄障碍、强迫观念障碍、一般精神病、精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力和活动过度障碍(TDAH)，以及用于治疗与使用精神药物相关的障碍，特别在滥用药物和/或依赖药物，其中包括酒依赖性和烟碱依赖性的情况下。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗偏头痛、应激、心身源疾病、惊恐、癫痫发作、运动障碍，特别地运动障碍或帕金森病、发抖和肌张力障碍的药物。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗记忆障碍、认知障碍的药物，特别地用作治疗老年性痴呆，阿尔茨海默疾病的药物，以及用作治疗注意力或惊醒症障碍的药物。此外，这些式(I)化合物可以用作治疗缺血、颅创伤，治疗神经变性疾病，其中包括舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、图雷特综合症的神经保护剂。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗疼痛：神经病疼痛、外周急性疼痛、发炎性慢性疼痛的药物。
本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗食欲、欲望(糖、碳水化合物、麻醉药、醇类或任何刺激欲念的物质)和/或饮食行为障碍的药物，特别用作治疗肥胖症或善饥的药物，以及用作治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病和用作治疗脂肪代谢障碍、代谢综合症的药物。于是，本发明的这些式(I)化合物用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的风险，特别是心血管风险。此外，本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗胃-肠障碍、腹泻障碍、溃疡、呕吐、膀胱和尿障碍、内分泌腺源障碍、心血管障碍、高血压、出血性休克、脓毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、患慢性肝病人的脑病、哮喘、雷诺综合症、青光眼、生育力障碍、炎症现象、免疫系统疾病，特别是自身免疫和神经炎症的免疫系统疾病，例如风湿性关节炎、反应性关节炎、引起脱髓鞘作用的疾病、板状硬化症、传染性的和病毒性的疾病，例如脑炎、脑血管意外的药物以及用作抗癌化治、治疗格-巴综合症和治疗骨质疏松症的药物。
根据本发明，这些式(I)化合物更特别地用于治疗精神病障碍，特别地精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力与活动过度障碍(TDAH)；用于治疗欲望和肥胖症障碍；治疗记忆、认知缺陷；用于治疗酒依赖性、烟碱依赖性，即断酒、断烟。
根据其中一个方面，本发明涉及式化合物(I)，该化合物在药物上可接受的盐以及它们的溶剂化物或水合物在治疗前面指出的障碍和疾病中的用途。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或该化合物在药物上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
所述的赋形剂可以根据药物剂型和期望的给药方式选自本技术领域的技术人员已知的常用赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性组分或其可能的盐、溶剂化物或水合物可以与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为动物或人给药，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内通过吸入给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型、直肠给药剂型和植入物。对于外用，可以在乳剂、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。
作为实例，本发明化合物呈片剂的单位给药剂型可含有下述组分：
本发明化合物        ：    50.0mg
甘露糖醇            ：    223.75mg
交联羧甲纤维素钠    ：    6.0mg
玉米淀粉            ：    15.0mg
羟丙基甲基纤维素    ：    2.25mg
硬脂酸镁            ：    3.0mg
口服时，每天给药的活性组分剂量可以达到0.01-100mg/kg，分一次或多次给药，优选地0.02-50mg/kg。
可能有剂量或高或低都合适的特别情况；这样一些剂量不超出本发明范围。根据惯例，每个病人的合适剂量应由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物或其中一种在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

Claims (13)

1.符合下式的化合物：
Figure A2005800471150002C1
式中：
-X代表-SO-，-SO2-，
Figure A2005800471150002C3
-R1代表：
·(C1-C7)烷基；
·(C3-C12)非芳族碳环基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
·(C3-C7)环烷基甲基，它未被取代或其碳环被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
·苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基团、(C1-C4)烷基羰基基团；或选自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基团未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
·苄基，它未被取代或其苯基被取代基单或双取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基，或在α位被一个或两个类似或不同的基团取代，该基团选自(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基；
·苯基乙基，它未被取代或其苯基被取代基单或双取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；
·二苯甲基；二苯甲基甲基；
·芳族杂环基，它选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基；
-R2代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)环烷基；
-R4代表苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；
-R5代表苯基，它未被取代或被取代基单-、二-或三取代，该取代基独立选自卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基团；
-R6代表氢原子或(C1-C3)烷基；
-n代表0、1或2；
-Alk代表(C1-C4)烷基，
以及它们的水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-CO-，取代基R1-R5是如权利要求1的式(I)化合物中所定义的；
以及它们的水合物或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-SO2-，取代基R1-R5是如权利要求1的式(I)化合物中所定义的；
以及它们的水合物或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-CON(R6)-，取代基R1-R6是如权利要求1的式(I)化合物中所定义；
以及它们的水合物或溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-COO-，取代基R1-R5是如权利要求1的式(I)化合物中所定义的；
以及它们的水合物或溶剂化物。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-SO-，取代基R1-R5是如权利要求1的式(I)化合物中所定义的；
以及它们的水合物或溶剂化物。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基团、-SO2-基团、-SO-基团或-CON(CH2CH3)-基团；
-R1代表：
·1-乙基丙基、1-甲基戊基、叔-丁基、乙基；
·环庚基、1-甲基环丙基；
·3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基；
-R2代表氢原子；
-R3代表甲基；
-R4代表4-溴苯基、4-氯苯基；
-R5代表2，4-二氯苯基；
以及它们的的水合物或溶剂化物。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中：
-X代表-CO-基团或-SO2-基团；
-R1代表：
·1-乙基丙基、1-甲基戊基；
·环庚基；
·3-(三氟甲基)苯基；
-R2代表氢原子；
-R3代表甲基；
-R4代表4-溴苯基；
-R5代表2，4-二氯苯基；
以及它们的的水合物或溶剂化物。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物，它选自：
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-乙基丁酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]环庚烷甲酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基己酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-乙基丁酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-1-甲基环丙烷甲酰胺；
-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
-3-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-噻吩基]甲基]-1，1-二乙基脲；
以及它们的的水合物或溶剂化物。
10.根据权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于如下处理下式化合物：
Figure A2005800471150005C1
式中R2、R3、R4和R5是如权利要求1的式(I)化合物所限定的：
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基团时，使用下式的酸或这种酸的官能衍生物：
HOOC-R1  (III)
式中R1是如权利要求1的式(I)化合物所限定的；
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-SO2-基团时，使用下式磺酰基卤：
Hal-SO2-R1    (IV)
式中R1是如权利要求1的式(I)化合物所限定的，Hal代表卤素原子；
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R6)-基团时，使用下式卤甲酸酯：
HalCOOAr    (V)
式中Hal代表卤素原子，Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中间化合物：
Figure A2005800471150006C1
式中R2、R3、R4和R5是如权利要求1的式(I)化合物所限定的，然后让它与下式胺进行反应：
HN(R6)R1    (VII)
式中R1和R6是如权利要求1的式(I)化合物所限定的；
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-COO-基团时，使用下式卤甲酸酯：
HalCOO-R1    (XXIV)
式中Hal代表卤素原子，R1是如权利要求1的式(I)化合物所限定的，
-或者当应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基团时，使用下式亚磺酰卤：
Hal-SO-R1    (XXV)
式中R1是如权利要求1的式(I)化合物所限定的，Hal代表卤素原子。
11.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-9中任一权利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
12.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的式(I)化合物，这种化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防欲望障碍、胃-肠道障碍、发炎现象、免疫系统疾病、精神病障碍、酒依赖性、烟碱依赖性。
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