CN101365698A - 2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它们的制备及其治疗用途 - Google Patents

2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它们的制备及其治疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101365698A
CN101365698A CNA2007800019538A CN200780001953A CN101365698A CN 101365698 A CN101365698 A CN 101365698A CN A2007800019538 A CNA2007800019538 A CN A2007800019538A CN 200780001953 A CN200780001953 A CN 200780001953A CN 101365698 A CN101365698 A CN 101365698A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
phenyl
piperazine
thiazol
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800019538A
Other languages
English (en)
Inventor
P·弗赖斯
S·杰厄姆
P·卡塞拉斯
D·弗卢塔德
S·赫卡德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN101365698A publication Critical patent/CN101365698A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及下式(I)的2－脲－4－苯基噻唑衍生物。本发明还涉及含有下式(I)化合物的药物组合物。

Description

2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它们的制备及其治疗用途
本发明涉及2-脲-4-苯基噻唑衍生物，涉及它们的制备及其治疗用途。
本发明的目的是符合下式(I)的化合物：
Figure A200780001953D00151
式中：
-R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C8)烷基、三氟(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C8)烷基、-O-三氟(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-(C3-C10)环烷基、-O-(C3-C10)环烷基、-O-CH2-CH＝CH2、-S-(C1-C4)烷基基团；
-R2代表氢原子、卤素原子、-OH、(C1-C8)烷基、三氟(C1-C4)烷基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基(C3-C10)环烷基、-O-(C3-C10)环烷基、-O-CH2-CH＝CH2、-(C1-C8)烷基(C3-C8)环烷基基团；
-Y代表氢原子或卤素原子；
-p代表2或3；
-R3代表：
a1)式-(CH2)a-A基团
式中a代表1、2、3或4，且A选自下述基团：
Figure A200780001953D00152
和
式中R7选自下述基团：
·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基，
·-CO-(C1-C8)烷基，式中烷基被至少一个卤素原子取代，
·-(C3-C10)环烷基，
·苯基，
·-COO-(C3-C10)环烷基，
·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基基团被至少一个卤素原子取代，
·-SO2-苯基，式中苯基被至少一个基团-O-(C1-C8)烷基取代，
·-SO2-杂芳基，式中杂芳基是吡唑、异噁唑或咪唑，且式中杂芳基独自被至少一个选自卤素或-(C1-C8)烷基的基团取代，
·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，
·-SO2-OH，
·-SO2-(C3-C10)环烷基，
·-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CN，
·-(C1-C8)烷基咪唑，
·-(C1-C8)烷基-COOH，
·-(C1-C8)烷基-COO-M+，
·-(C1-C8)烷基-OH，
·-(C1-C8)烷基四唑，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)2，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C3-C10)环烷基)2，
式中M+是选自Li+、Na+和K+的碱金属阳离子，且当有两个与氮原子连接的烷基或环烷基取代基时，它们可以独自地相同或不同；
a2)式-CO(CH2)b-A基团
式中b代表0、1、2、3或4，A选自下述基团：
Figure A200780001953D00171
和
Figure A200780001953D00172
式中R7是前面所定义的；
a3)基团-B
式中B选自下述基团：
Figure A200780001953D00173
和
Figure A200780001953D00174
式中R7是前面所定义的；
a4)式-(CH2)a-C基团
式中a代表1、2、3或4，且C选自下述基团：
Figure A200780001953D00175
式中：
-R8选自下述基团：
·氢原子，
·基团(C1-C8)烷基，
·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基
·-CO-(C1-C8)烷基，其中烷基任选地被至少一个卤素原子取代，
·-(C3-C10)环烷基，
·苯基，
·-COO-(C3-C10)环烷基，
·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基任选地被至少一个卤素原子取代，
·-SO2-苯基，式中苯基任选地被至少一个-O-(C1-C8)烷基取代，
·-SO2-杂芳基，式中杂芳基是吡唑、异噁唑或咪唑，且其中杂芳基任选地独自地被至少一个选自卤素或-(C1-C8)烷基的基团取代，
·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，
·-SO2-OH，
·-SO2-(C3-C10)环烷基，
·-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CN，
·-(C1-C8)烷基咪唑，
·-(C1-C8)烷基-COOH，
·-(C1-C8)烷基-COO-M+，
·-(C1-C8)烷基-OH，
·-(C1-C8)烷基四唑，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)2，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C3-C10)环烷基)2，
式中M+是选自Li+、Na+和K+的碱金属阳离子，且当有两个与氮原子连接的烷基或环烷基取代基时，它们可以独自地相同或不同；
-R9选自下述基团：羟基、O-(C1-C8)烷基、-O-三氟(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基(C3-C10)环烷基、-O-(C3-C10)环烷基；
-Ra、Rb、Rc和Rd独自地是氢原子或甲基基团，其条件是Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是甲基基团；
-Re、Rf、Rg和Rh独自地是氢原子或甲基基团；
a5)式-CO(CH2)b-C基团，
式中b代表0、1、2、3或4，且C选自下述基团：
Figure A200780001953D00181
式中：
-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定义的；
a6)基团-D
式中D选自下述基团：
Figure A200780001953D00191
式中：
-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定义的；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
优选的卤素是氟。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。它们可以因此以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物，其中包括外消旋混合物，也是本发明的一部分。
式(I)化合物可以呈碱或与酸的加成盐形式。所述加成盐是本发明的一部分。
这些盐有利地使用在药物上可接受的酸进行制备，但例如用于纯化或分离式(I)化合物所使用其它酸的盐也是本发明的一部分。
这些式(I)化合物也可以水合物或溶剂化物形式存在，即以与一个或多个水分子或与与溶剂缔合或化合的形式存在。
在本发明的范围内，应该理解：
-Ct-z,式中t和z可以取值1-10，碳链可以有t-z个碳原子，例如C1-3表示可以有1-3个碳原子的碳链；
-卤素原子例如是氟、氯、溴或碘；
-烷基：直链或支链饱和脂族基团，它任选地被卤素原子取代。作为实例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-氟乙基基团等；
-环烷基：环状烷基基团。作为实例，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基基团等；
-全氟烷基基团：烷基如前面所定义的，其中所有碳原子已被氟原子取代。
在本发明的目的化合物中，可以特别地列举下式(I.a)化合物：
式中R1、R2、R3和Y是前面所定义的。
本发明的优选式(I.a)化合物是其中R1在苯基2位而R2在苯基5位的化合物。
本发明的式(I.a)化合物是其中R1在苯基2位而R2在苯基5位的化合物。
在本发明的化合物中，可以列举这些化合物，其中：
-R1代表-O-(C1-C8)烷基；和/或
-R2代表(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、全氟(C1-C4)烷基或-O-(C1-C8)烷基。
在这些化合物中，可以列举一个化合物小组，其中：
-R1代表-O-(C1-C8)烷基；和/或
-R2代表(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基或-O-(C1-C8)烷基。
在本发明的目的化合物中，可以列举第一组式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表式-(CH2)a-A基团，其中a代表1、2、3或4，且A选自下述基团：
和
Figure A200780001953D00203
式中R7、R1、R2、Y和p是如前面所定义的。
在本发明的目的化合物中，可以列举第二组式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表式-CO(CH2)b-A基团，其中b代表0、1、2、3或4，且A选自下述基团：
Figure A200780001953D00211
和
Figure A200780001953D00212
式中R7、R1、R2、Y和p是如前面所定义的。
在前面第一组和第二组列举的本发明的目的化合物中，可以列举一个小组化合物，其中A选自下述基团：
和
Figure A200780001953D00214
式中R1、R2、Y和p是前面所定义的。
在本发明的目的化合物中，可以列举第三组式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表-B基团，式中B选自如下：
Figure A200780001953D00215
和
Figure A200780001953D00216
式中R7、R1、R2、Y和p是前面所定义的。
在直到这里列举的本发明的目的化合物中，可以列举第一小组化合物，其中R7选自：
·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基，
·-CO-(C1-C8)烷基，其中烷基被至少一个卤素原子取代，
·-(C3-C10)环烷基，
·苯基，
·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基被至少一个卤素原子取代，
·-SO2-苯基，式中苯基被至少一个-O-(C1-C8)烷基取代，
·-SO2-杂芳基，式中杂芳基是吡唑或异噁唑或咪唑，且其中该杂芳基独自地被至少一个选自卤素或-(C1-C8)烷基的基团取代，
·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，
·-SO2-OH，
·-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CN，
·-(C1-C8)烷基-COOH，
·-(C1-C8)烷基-COO-M+，
·-(C1-C8)烷基-OH，
·-(C1-C8)烷基四唑，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，
式中M+是选自Li+、Na+和K+的碱金属阳离子，且当有两个与氮原子连接的烷基或环烷基取代基时，它们可以独自地相同或不同。以及第二小组化合物，其中R7代表-SO2-(C3-C10)环烷基。
在直到这里列举的本发明式(I)化合物中，可以特别地列举下述化合物：
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-异丙基氨基甲酰基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-环丙烷磺酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸乙酯；
3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸；
4-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丁酸乙酯；
4-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丁酸；
5-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)戊酸乙酯；
5-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)戊酸；
4-环己基哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
更特别地，可以列举下述化合物：4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
在直到这里列举的本发明式(I)化合物中，还可以特别地列举下述化合物：
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-氨基甲酰基甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
((S)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)乙酸；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
((S)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)乙酸乙酯；
4-[(R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸钠盐；
4-[(R)-1-(2-氨基甲酰基乙基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((R)-1-环丙基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环戊基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-氰基甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-环丙基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙烷磺酰基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-苯基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
2-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-磺酸；
4-[(S)-1-(2-羟乙基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[(S)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-二甲基氨磺酰基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[(S)-1-(2H-四唑-5-基甲基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(5-甲基异噁唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-二甲基氨磺酰基哌啶-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(2，2，2-三氟乙烷磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环戊基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丙基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
在本发明的目的化合物中，可以列举第四组式(I)或(I.a)化合物，式中R3代表式-(CH2)a-C基团，其中a代表1、2、3或4，并且C选自如下：
Figure A200780001953D00261
式中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R1、R2、Y和p是前面所定义的。
在本发明的目的化合物中，可以列举第五组式(I)或(I.a)化合物，式中R3代表式-CO(CH2)b-C基团，其中b代表0、1、2、3或4，并且C选自如下：
Figure A200780001953D00262
式中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R1、R2、Y和p是前面所定义的。
在前面第四组和第五组列举的本发明目的化合物中，可以列举第一小组化合物，其中C选自如下：
Figure A200780001953D00263
式中R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R1、R2、Y和p是前面所定义的。
在前面第四组和第五组列举的本发明目的化合物中，，可以列举第二小组化合物，其中C代表：
Figure A200780001953D00264
式中R8、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Y和p是前面所定义的。
在本发明的目的化合物中，可以列举第六组式(I)或(I.a)化合物，其中R3代表基团-D，其中D选自如下：
Figure A200780001953D00271
式中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R1、R2、Y和p是前面所定义的。在该第六组中，可以列举一个小组化合物，其中R8是氢原子或(C1-C8)烷基烷基基团。
在第三组、第四组和第五组及其小组列举的本发明式(I)化合物中，可以特别地列举下述化合物：
4-(1，1-二氧代六氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(4-羟基环己基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢硫代吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
用于制备式(I)化合物的某些中间体还可以用作式(I)最终产物，以及出现在下面给出的实施例中。
类似地，本发明的某些式(I)化合物可以用作制备本发明式(I)化合物的中间体。
在下文中，保护基团Gp应该理解是一方面在合成过程中能保护反应官能，例如羟基或胺，另一方面在合成结束时能使完整的反应性官能再生。Green等人，  《有机合成中的保护基团》(“Protective groups inOrganic Synthesis”)，第2版(John Wiley ＆ Sons，Inc.，New York)给出了保护基团实例以及保护和去保护方法。
在下文中，离去基团X应该理解是因异裂键断裂而易于从分子中分裂，同时有电子对离开的基团。因此，这个基团在例如取代反应时容易被另一个基团代替。例如，这样一些离去基团是卤素或活化羟基基团，像甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸酯、乙酸酯等。J.March，《有机化学进展》(“Advances in Organic Chemistry”)，第3版，WileyInterscience，第310-316页给出了一些离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。
在下文中，R1、R2或R3的前体应该理解是通过一个或多个化学反应可以把R’1、R’2或R’3取代基转化成R1、R2和R3。
在下文中，  Z基团应该理解是离去基团或羧酸官能衍生物，如酰基氯、混合或对称酸酐，或例如用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)(HBTU)或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基糖脲鎓(TBTU)适当活化的酸。
当一个或多个取代基R’1、R’2和/或R’3代表含有胺或羟基官能的基团时，这些官能可以在中间进行保护：胺官能例如可以用烷酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行保护，羟基官能例如可以以醚或酯形式进行保护。
可以根据在本专利申请中描述的不同方法制备本发明的化合物。另一方面，本发明涉及式(I)产品及其中间产物的制备方法。
本发明的式(I)化合物可以根据下述的通用流程图1进行制备。
流程图1
根据流程图1，通过式(II)氨基噻唑衍生物(其中R1、R2、Y是如前面所定义的)与式(III)胺衍生物(其中R’3代表R3的前体基团或如前面所定义的R3基团，并且p是如前面所定义的)偶合得到本发明的化合物。
可以采用专利申请WO2004/096798中描述的方法，得到式(II)氨基噻唑衍生物。
根据流程图1，式(II)氨基噻唑衍生物与偶合剂接触2-16小时，然后与式(III)胺衍生物接触0.5-4小时。
该偶合剂可以选自本技术领域的技术人员已知的偶合剂，例如光气、二-(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯、1，1′-羰基-二咪唑，根据L.A.Paquette，《有机合成试剂百科全书》(“Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis”)，第2卷第1006页；第4卷第2304页；第6卷第4107页中描述的方法。在如三乙胺或K2CO3之类的碱存在下，在温度0-100℃下，可以在不同溶剂中进行该反应，该溶剂例如是二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯。
式(III)胺衍生物是已知的，或者可以根据特别在文件WO 87/01706中描述的方法，或者根据下面描述的方法进行制备。
在下文中，基团A’和C’分别表示基团A或C的前体基团，或者是如前面定义的基团A或C。
根据本技术领域的技术人员已知的方法或利用文献(WO 03/104230和WO 03/057145)描述的方法，通过保护的哌嗪或高-哌嗪的氮去保护，由式(IV)化合物得到式(III)化合物，其中R′3代表R3的前体基团或如前面所定义的基团R3，并且其中p是前面所定义的。
作为实例，可以如下进行：
Figure A200780001953D00291
式(IV)化合物是商品，或者可以根据本技术领域的技术人员已知的方法，由商品化合物合成得到。
还可以根据下述流程图2得到式(IV)化合物，其中R′3代表R3的前体基团，其中R3代表-CO(CH2)b-A或-CO(CH2)b-C基团(式(IV.2)或(IV.5)化合物)：
流程图2
Figure A200780001953D00301
根据流程图2，在如K2CO3、三乙胺，二异丙基乙胺或碳酸铯之类的碱存在下，任选地在如BOP、TBTU或CDI之类的偶合反应剂存在下，在例如THF、乙腈或DMF之类的溶剂中，在温度0-150℃下，单保护的哌嗪或高哌嗪(Gp＝BOC或Gp＝苄基)与式(V.1)或(V.2)化合物进行反应，其中Z代表离去基团，或来自羧酸官能活化的基团，通过肽类酰化或偶合作用，分别得到式(IV.2)或(IV.5)化合物。
还可以根据下述的流程图3，得到式(IV)化合物，其中R′3代表R3基团的前体基团，其中R3代表-(CH2)a-A或-(CH2)a-C基团(式(IV.1)或(IV.4)化合物)：
流程图3
Figure A200780001953D00302
根据该方法，在还原胺化反应的条件下，在如NaHB(OAc)3或NaBH3CN之类的还原剂存在下，在如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、THF之类的溶剂中，在0-70℃温度下，单保护的哌嗪或高哌嗪(Gp＝BOC或Gp＝苄基)与式(VI.1)或(VI.2)醛进行反应，分别得到式(IV.1)或(IV.4)化合物(《合成通讯》(Synth.Commun.)，1998，28(10)，1897-1905，  《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1992，57(11)，3218-3225，《有机化学杂志》，1996，61，3849-3862，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1990，31，  5595-5598)。
选择性地，可以根据下述流程图4说明的方法，通过置换反应合成式(IV.1)和(IV.4)化合物。
流程图4
Figure A200780001953D00311
根据流程图4，单保护的哌嗪或高哌嗪(Gp＝BOC或Gp＝苄基)与式(VII.1)或(VII.2)化合物进行反应，其中X代表离去基团，分别生成式(IV.1)或(IV.4)化合物。该反应无需溶剂或者在如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈之类的溶剂中，在没有碱或有如三乙胺或K2CO3之类的碱存在下，在室温至200℃的温度下进行1-24小时。
由单保护哌嗪或高哌嗪(Gp＝BOC或Gp＝苄基)与B的酮前体B’或D的酮前体D’反应，在如NaHB(OAc)3、NaBH3CN之类的还原剂存在下，在如1，2-二氯乙烷、甲醇、二氯甲烷、THF之类的溶剂中，在0-70℃温度下，根据下述的流程图，通过还原胺化的反应，可以制备式(IV)化合物，其中R′3代表R3基团的前体基团，其中R3代表-B或-D基团(式(IV.3)或(IV.6)化合物)：
流程图5
Figure A200780001953D00312
使用的酮B’和D’可以是商品，或可以根据《有机加工研究与开发》，2004，8，939；  《合成》(Synthesis)，1989，10，767中描述的方法合成得到。
还可以根据下述流程图6制备式(I)化合物。
流程图6
Figure A200780001953D00321
根据流程图6，如前面所定义的式(II)氨基噻唑衍生物与单保护哌嗪或高哌嗪(Gp＝BOC或Gp＝苄基)偶合，生成式(VIII)化合物。
在前面流程图1给出的条件下进行该反应。
根据本技术领域的技术人员已知的方法，式(VIII)化合物去保护得到式(IX)化合物，让它与式(V.1)、(V.2)、(VI.1)、(VI.2)、(VII.1)或(VII.2)化合物进行反应，或与如前面定义的式B′或式D’酮进行反应。这个反应按照前面合成式(IV)中间体所描述的方法进行。
在一般合成流程图中，没有描述制备方式时，这些起始化合物和反应物是从市场上可获得的或是文献中描述的，或是可以根据已描述或本技术领域的技术人员已知的方法制备的。
下面的实施例描述根据本发明制备化合物。例举化合物的号码参照表1给出的号码，该表说明了本发明某些化合物的化学结构。
在下面这些制备与实施例中：
-CyHex＝环己基；
-DSC＝二-(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯；
-CDI＝1，1′-羰基二咪唑；
-DCE＝二氯乙烷；
-TBME＝叔丁基甲醚；
-TA＝室温；
-DCM＝二氯甲烷；
-DIPEA＝二异丙基乙胺；
-THF＝四氢呋喃；
-BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；
-DMF＝二甲基甲酰胺；
-Boc＝叔丁氧基羰基；
-TFA＝三氟乙酸；
-TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
-HOBT＝羟基苯并三唑；
-BSA＝二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；
-EtOAc＝乙酸乙酯；
-AcCl＝乙酰氯；
-MP＝如使用Büchi B545装置测量的熔点(摄氏度)，温度梯度每分钟1℃；
-MH+＝用质子电离的分子形式的分子量。
采用HPLC-UV-MS(液相色谱-UV检测-质谱)联用分析这些化合物。使用Agilent销售的设备是由带Agilent二极管阵列检测器的HP1100色谱仪与MSD Quad四极质谱仪组成的。
这些分析条件如下：
柱：Symmetry C18(50x2.1mm；3.5μm)
洗脱剂A：H2O+0.005％ TFA，pH 3.15
洗脱剂B：CH3CN+0.005％ TFA
梯度：
时间(min)        ％B
0                0
10               90
15               90
16               0
20               0
柱温：30℃
流速：0.4ml/min
检测：入＝220nm
表I中指出“方法B”的化合物是在下述条件下采用LCMS进行分析的：YMC Jsphere柱(33x2.1mm，4μm，洗脱剂：CH3CN+0.05％ TFA：H2O+0.05％ TFA，梯度：5：95(0min)，然后95：5(2.5min)，再95：5(3min)，流速：1.3mL/min，温度：30℃.
-rt保留时间.
-NMR＝使用Bruker Avance 200(200MHz)光谱仪进行的核磁共振。使用的溶剂是氘化DMSO，化学位移是相对于TMS表示的。使用的缩写如下：
-s＝单峰，
-d＝双峰，
-d.d＝双重双峰，
-t＝三重峰，
-m＝多重峰，
-sél＝宽单峰。
-采用HPLC，使用Chiralpak AD(250mm x 4.6)柱，在30℃与P＝20MPa，使用CO2/MeOH(80/20)混合物以流速3ml/min洗脱，分析其光学纯度。在220nm检测这些化合物。
-αD＝旋转能力。使用Perkin-Elmer 241-MC偏振计测定钠D线(λ＝589nm)的旋转能力；这些浓度以10mg/ml表示；在室温下进行这些测定。
实施例1：4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2- 甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°1)
11.(R)-3-((甲基磺酰氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
往冷却到0℃的5g(R)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在80ml DCM中的溶液里，添加2.16ml甲烷磺酰氯，接着添加3.86ml三乙胺。该介质在0℃下搅拌1h30分钟，然后添加0.7ml三乙胺和0.54ml甲烷磺酰氯。在0℃下30分钟后，该介质进行水解，有机相用水洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发该介质，得到6.8g淡黄色油。
1.2.(S)-3-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将步骤1.1得到的粗制产物溶于75ml甲苯中。添加12.16g苄基哌嗪，该反应介质进行密封，然后在150℃下加热5小时。返回到TA后，将该介质稀释在乙醚/戊烷(1/1)混合物中，用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，用水洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥并蒸发后，该粗制产物采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到5.73g期望固体。
MH+＝374.3，t＝5.26min
1.3.(S)-3-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在1.7g Pd/C、10％水分和2.02g甲酸铵存在下，4.0g在步骤1.2得到的化合物在30ml甲醇中的溶液，在密闭反应器中在80℃下采用微波辐照进行氢化10分钟。该介质进行过滤，然后蒸发，得到2.89g无色油。
1.4(S)-3-((4-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)哌嗪 -1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
往2.78g 4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-胺(一种在专利申请WO2004/096798中描述的化合物)在7ml二氯甲烷的溶液里，添加2.59gDSC，该介质在TA下搅拌12小时。添加2.59g在步骤1.3描述的化合物。然后该介质在TA下搅拌3小时。该介质用NaHCO3饱和溶液进行水解，然后用DCM提取。该有机相用水洗涤，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩，再采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到4.0g期望化合物，呈白色固体状。
MH+＝598.7，t＝8.26min
1.5 4-((R)-1-哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基) 噻唑-2-基]酰胺的制备
往4g在步骤1.4得到的化合物在10ml二噁烷中的溶液里，添加42ml4M HCl二噁烷溶液。该介质在TA下搅拌4h。该介质进行过滤，固体用乙醚漂洗，然后溶于DCM中，再用1M氢氧化钠处理。该有机相用水洗涤，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩，得到3.16g期望化合物。
MH+＝498.7，t＝6.27min
1.6 4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧 基苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备
往0.2g在步骤1.5描述的化合物在5ml MeOH中的溶液里，添加0.35g(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷，然后添加0.05g NaBH3CN和0.24g乙酸。该介质在60℃下搅拌2h。该介质进行浓缩，然后用EtOAc溶解。该有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，然后采用闪式色谱法进行纯化，得到0.16g期望产物。
MP＝88℃
αD＝+4°(c＝1，MeOH)
实施例2：[4-(1-异丙基氨基甲酰基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸4-(5-环己 基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°2)
2.1.4-(1-苄基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
往9.96g 1-苄基哌啶-3-酮单盐酸盐水合物在200ml DCM中的悬浮液里，添加20ml 10％氢氧化钠溶液。该介质进行搅拌，有机相进行倾析，然后用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩。得到的胶用180ml DCE溶解，添加10.1g Boc-哌嗪，接着添加15.9gNaBH(OAc)3，然后这种介质在TA下搅拌12h。该介质进行浓缩，然后用EtOAc溶解。有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，得到18.63g期望产物。
MP＝103℃
2.2.1-(1-苄基哌啶-3-基)哌嗪的制备
往9.2g在步骤2.1得到的化合物在85ml DCM中的溶液里，添加30gTFA。该介质搅拌5h，然后进行浓缩。得到的粗制产物溶于DCM中，然后用2M氢氧化钠溶液洗涤4次。该有机相用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，得到6.32g期望产物。
NMR1H：δ(ppm)＝7.28(sél，5H)，3.43(sél，2H)，2.88(d，1H)，2.70(d，1H)，2.64(m，4H)，2.43-2.22(m，5H)，1.85-1.58(m，4H)，1.39(ddd，1H)，1.15(ddd，1H)。
2.3.4-(1-苄基-哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻 唑-2-基]酰胺的制备
采用与实施例1所描述的相同操作方式，使用专利申请WO2004/096798描述的4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-胺和在步骤2.2得到的化合物。
MP＝90℃
2.4.4-哌啶-3-基哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基] 酰胺的制备
在0℃下，往1.69g在步骤2.3得到的化合物在10ml DCE中的溶液里，添加1.26g氯代甲酸氯乙酯。将该介质升到TA，然后加热回流45min。蒸发介质，然后溶于10ml MeOH中，再加热回流1h。粗制产品进行过滤，固体用乙醚漂洗，然后干燥，得到1.27g期望化合物，呈三盐酸盐形式。
MP＝240℃
MH+＝484.7，在6.81min
2.5.4-(1-异丙基氨基甲酰基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2- 甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备
在0℃下，往0.2g在步骤2.4得到的化合物在1.2ml DCM中的溶液里，添加0.06ml异氰酸异丙酯。该介质在0℃下搅拌2h，然后用5ml水进行水解，再用10ml DCM稀释。该有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，然后用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，然后采用闪式色谱法进行纯化，得到0.16g期望产物。
MP＝134℃
MH+＝568.7，t＝7.61min
实施例3：4-(1-环丙烷磺酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2- 甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°3)
3.1 4-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻 唑-2-基]酰胺的制备
采用与实施例1所描述的相同操作方式，使用专利申请WO2004/096798描述的4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-胺和1-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪。
MP＝81℃
3.2.4-哌啶-4-基哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基] 酰胺的制备
往1.77g在步骤3.1得到的化合物在10ml DCE中的溶液里，在0℃下添加1.31g氯代甲酸氯乙酯。该介质升到TA，然后加热回流45min。介质进行蒸发，再用10ml MeOH吸收，然后加热回流1h。粗制产品进行过滤，固体用乙醚漂洗然后干燥，得到1.27g期望化合物，呈三盐酸盐形式。
MH+＝484.6，在6.21min
3.3.4-(1-环丙烷磺酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧 基苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备
往0.2g在制备3.2中描述的化合物在DCM中的溶液里，添加0.04ml环丙基磺酰氯，然后再添加0.06ml三乙胺。该介质在TA下搅拌4h。该介质稀释在DCM中，然后用5ml水进行水解。该有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，然后采用闪式色谱法进行纯化，得到0.18g期望产物。
MP＝138℃
MH+＝588.8，t＝7.49min
实施例4：3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基-苯基)噻唑-2-基氨基甲 酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸乙酯(化合物N°4)
往0.2g在步骤1.5描述的化合物在2ml甲苯溶液里，添加0.08ml三乙胺，再添加0.05ml 3-溴丙酸乙酯。该介质在TA下搅拌48h。该介质用乙醚稀释，然后过滤。滤液用水洗涤，然后用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，得到0.21g期望产物。
MH+＝598.8，t＝6.84min
实施例5：3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲 酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸(化合物N°5)
在0℃下，往0.208g步骤4描述的化合物在3ml甲醇中的溶液里，添加0.31ml 5M氢氧化钠。这种介质在TA下搅拌24h。该介质进行浓缩，然后用水溶解。滴加6N HCl溶液，直到出现沉淀。这种固体用DCM提取，然后用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，得到0.15g期望产物。
MH+＝570.7，t＝6.64min
MP＝144℃
实施例6：4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基) 噻唑-2-基]酰胺(化合物N°11)
根据制备1.4描述的方法，可以由4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-胺与《J.Med.Chem.》；EN；47；11；2004；2833-2838描述的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪得到该化合物。
另一种方法合成是可能的：
6.14-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-羧酸 叔丁酯的制备
往3.0g专利申请WO2004/096798描述的化合物在100ml二氯乙烷中的溶液里，添加2.9g DSC；该介质在TA下搅拌16小时。添加2.0g BOC-哌嗪，然后该介质在TA下搅拌3小时。该介质用NaHCO3饱和溶液进行水解，然后用DCM提取。该有机相用水洗涤，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩，然后采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到5.1g期望化合物，呈浅灰褐色固体状。
MH+＝501.7，t＝11.72min
6.2哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备
往5.1g在步骤6.1得到的化合物在100ml二噁烷中的溶液里，滴加19ml 4M HCl二噁烷溶液。该介质在TA下搅拌4小时。介质进行过滤，固体用乙醚漂洗，然后干燥，得到4.38g白色粉末。这种固体溶于DCM中，再用1M氢氧化钠处理。该有机相用水洗涤，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩，得到3.7g期望化合物。
MH+＝401.6，t＝7.19min
6.3 4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑 -2-基]酰胺的制备
往1.4g在步骤6.2得到的哌嗪在13ml二氯乙烷中的溶液里，添加0.4g二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，再添加1.59g NaBH(OAc)3，然后该介质在TA下搅拌72小时。这种介质进行浓缩，然后溶于DCM中。该有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，得到1.7g期望产物。
得到的浅灰褐色粉末采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到1.42g期望化合物，呈白色固体状。
MH+＝484.7，t＝7.42min
MP＝226℃
实施例7：4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基 苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°13)
往41mg四氢-2H-吡喃-4-羧酸在0.7ml DCM中的溶液里，添加122mg TBTU，26mg HOBt和0.17ml DIPEA。该介质在TA下搅拌1小时15分钟，然后添加100mg在步骤6.2描述的化合物。该介质在TA下搅拌12小时。介质溶于DCM中，用Na2CO3饱和溶液洗涤三次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发，0.21g粗制产物采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到0.08g期望化合物，呈白色固体状。
MH+＝513.7，t＝9.88min
MP＝276℃
实施例8：4-(四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基 苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°17)
往0.155g在步骤6.2得到的哌嗪在1.5ml二氯乙烷中的溶液里，添加0.044g四氢-2H-吡喃-4-醛，在TA下搅拌1小时后，接着添加0.114gNaBH(OAc)3，该介质在TA下搅拌12小时。介质稀释在DCM中。该有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，得到0.16g粗制产物。这种固体采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到0.12g期望化合物，呈白色固体状。
MH+＝499.7，t＝7.75min
MP＝114℃
实施例9：4-((S)-1-氨基甲酰基甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5- 环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°14)
9.1((S)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪 -1-基甲基}哌啶-1-基)乙酸乙酯的制备(化合物N°18)
根据与制备4所描述的相同方法，由制备1.5描述的化合物与2-溴乙酸乙酯合成这种化合物。
9.2((S)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪 -1-基甲基}哌啶-1-基)乙酸的制备(化合物N°15)
根据与制备5所描述的相同方法，由制备9.1描述的化合物合成该化合物。
9.3 4-((S)-1-氨基甲酰基甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己 基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备
往0.1g步骤9.2所描述的化合物在1ml DCM中的溶液里，添加0.1gTBTU、0.02g HOBt，然后添加0.08ml DIPEA。在TA下搅拌2小时后，往该溶液中鼓入氨气流2小时。然后反应介质进行过滤，滤液用NaHCO3饱和溶液洗涤，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，得到0.09g粗制产物。
该粗制产物采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到0.052g期望化合物，呈白色固体状。
MH+＝555.7，t＝6.68 min
MP＝134℃
实施例10：4-[(S)-1-(2H-四唑-5-基甲基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸 [4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°42)
10.1 4-((S)-1-氰基甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲 氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备(化合物N°26)
往0.45g在步骤1.5得到的化合物在4ml丙酮中的溶液里，添加0.1gNa2CO3。将该介质冷却到0℃，然后添加0.06ml 2-氯乙腈，该介质进行搅拌直到达到TA。添加0.012ml 2-氯乙腈和0.02g Na2CO3。该介质在TA下搅拌2小时，然后进行浓缩。该粗制产物在水中进行研磨，然后用乙醚提取。该有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该有机相进行浓缩，再采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到0.34g期望化合物，呈白色固体状。
MH+＝537.7，t＝7.67min
MP＝106℃
10.2 4-[(S)-1-(2H-四唑-5-基甲基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环 己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备
往0.34g在步骤10.1合成的化合物在3ml水与1ml异丙醇的混合物中的悬浮液里，添加0.06g NaN3和0.14g ZnBr2。该混合物在80℃加热40小时，然后添加0.03g NaN3和0.07g ZnBr2，在80℃下保持搅拌12小时。该介质进行过滤，固体用水、用乙醚漂洗。这种固体采用制备HPLC进行纯化，得到56mg期望化合物。
MH+＝580.7，t＝7.32min
实施例11：4-((S)-1-苯基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2- 甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺(化合物N°30)
11.1(R)-1-苄基-4-(哌啶-3-基甲基)哌嗪的制备
往1.35g在步骤1.2得到的化合物在5ml二噁烷中的溶液里，添加20ml 4M HCl二噁烷溶液。该介质在TA下搅拌2h。该介质进行过滤，固体用乙醚漂洗，然后溶于DCM中，再用1M氢氧化钠处理。该有机相用水洗涤，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩，得到1g粗制产物。
MH+＝274.3，t＝5.52min
11.2(S)-1-苄基-4-((1-苯基哌啶-3-基)甲基)哌嗪的制备
往管中放入在5.6ml NMP中的0.26g三氟甲烷磺酸苯基酯和在步骤11.1制备的0.8g胺。该管在微波中在压力下在230℃下加热30分钟。冷却到TA后，该介质进行水解，然后用乙醚提取。该有机相用水洗涤，再用NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，该溶液进行浓缩，得到0.41g粗制产物。这种固体采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到0.067g期望化合物。
MH+＝350.3，t＝9.97min
11.3(S)-1-((1-苯基哌啶-3-基)甲基)哌嗪的制备
往0.066g在步骤11.2得到的化合物在9ml甲醇中的溶液里，添加0.05g 50％ Pd/C、10％水分。该介质在10巴氢气与TA下搅拌48小时。用硅藻土进行过滤后，滤液进行蒸发，得到0.037g期望化合物。
11.4 4-((S)-1-苯基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基 苯基)噻唑-2-基]酰胺的制备
根据与实施例1所描述的相同操作方式，用专利申请WO2004/096798所描述的4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-胺和在步骤11.3得到的胺。
MH+＝574.8，t＝8.12min
Figure A200780001953D00431
Figure A200780001953D00441
Figure A200780001953D00451
Figure A200780001953D00461
Figure A200780001953D00471
Figure A200780001953D00501
Figure A200780001953D00531
Figure A200780001953D00541
本发明的化合物成为药理学试验的主题，因此能够确定它们对趋化激素受体活性的调节影响。
这些趋化激素是属于原炎性细胞因子类的小分子量蛋白，并且在白细胞和内皮细胞的化学向性中涉及到。这些趋化激素控制许多生物学过程，并且在创伤或感染时，与在应激状态下出现的炎性疾病相关；调节趋化激素作用能够预防或治疗一些病理，例如哮喘、关节炎、变态反应、自身免疫疾病、动脉硬化症或血管生成(C.D.Paavola等人，  《J.Biol.Chem》，1998，273，(50)，33157-33165)。
在这些趋化激素中，选中hMCP-1(人单核细胞趋药性蛋白)，它属于CC趋化激素组，并且是CCR2b受体的天然激动药。
已测量本发明化合物对表达人CCR2b受体的细胞的抑制活性。抑制50％(CI50)CCR2b受体活性的天然hMCP-1激动药浓度是0.57nM。本发明化合物的CI50一般是0.1μM至0.1nM，优选地100nM至0.1nM。
在Millipore GF/B过滤板(提及MAFBNOB 10或50)中在室温下进行接触1小时30分钟：50μl 3×10-5M在反应缓冲液或冷MCP-1范围((R＆D Systems)，MCP-1人重组体)中的化合物(化合物最后浓度：10-5M)，以及50μl 0.3nM在蒸馏水中的碘化MCP-1([125I]-MCP-1人重组体Bolton+Hunter标记的(Amersham))(碘化MCP-1的最后浓度：0.1nM)，以及50μl6×106细胞/ml的CHO-K1-CCR2B细胞(由Euroscreen Brussels，Belgium得到)(反应缓冲液最后浓度：3×105细胞/孔)。这些过滤器预先用100μl在PBS中最后浓度为0.0125％的PEI在4℃进行饱和72小时，再过滤除去PEI。这些孔的内容物进行过滤，并用该反应缓冲液洗涤两次，然后这些过滤器进行干燥一夜。第二天，分配20μl/孔“Optiphase Super MixWallac”闪烁体。这些过滤器浸渍1-2小时，然后用Trilux Iodine 125计数1分钟。
反应缓冲液＝PBS缓冲液，50nM Hepes，1mM CaCl2，5mMMgCl2，0.5％无脂肪酸的BSA，调节到pH 7.4。
例如，化合物N°9的CI50为4nM、化合物N°10的CI50为53nM、化合物N°22的CI50为4nM、化合物N°40的CI50为82nM、化合物N°41的CI50为39nM、化合物N°33的CI50为20nM、化合物N°11的CI50为20nM、化合物N°23的CI50为8nM、化合物N°29的CI50为50nM以及化合物N°45的CI50为73nM。
本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地具有趋化激素作用的抗激动药物。
于是，根据另一个方面，本发明的目的是药物，它们含有式(I)化合物或这种化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或水合物或溶剂化物。
这些药物有其治疗应用，特别是预防和治疗不同的病，例如：
·  急性与慢性免疫-炎性疾病和综合症，像动脉硬化症、再狭窄、慢性肺病，特别地COPD(慢性障碍性肺病)；呼吸困难综合症、支气管机能亢进、结肠炎、硅肺病、纤维性病、肺纤维化、囊肿纤维化、病毒或细菌感染、AIDS、脑膜炎、疟疾、麻风病、结核病、疱疹、巨细胞病毒感染、脓毒性休克、败血病、中毒性休克、移植排斥反应；骨病，像骨质疏松、骨关节炎、结膜炎、非典型的或接触性皮炎、湿疹、肾小球肾炎、胰腺炎、溃疡性大肠炎，自身免疫疾病，像类风湿多关节炎、多硬化症、肌肉萎缩硬化症、克罗恩氏病、红斑狼疮、水种性硬化病、牛皮癣、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、糖尿病、恶病体质、肥胖症；
·  治疗疼痛，特别是神经性和炎性疼痛；
·  过敏性疾病，例如过敏性呼吸病、哮喘、鼻炎、肺敏感过度、延迟性敏感过度；
·  涉及血管生成过程的疾病和紊乱，例如癌(肿瘤内的血管生成)、视网膜病(与年龄相关斑症简并：ARMD)；
·  心脏病：血液动力休克、心脏局部缺血、后-缺血性再滴注发作、心肌梗塞、冠状血栓形成、心脏机能不全、心绞痛。
根据另一方面，本发明涉及一些药物组合物，它们含有本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或在药物上可接受的盐，所述的化合物水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
所述的赋形剂按照期望的药物剂型与给药方式选自本技术领域的技术人员已知的常见剂型。
在口、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性组分或其盐、溶剂化物或水合物，与通常药物赋形剂混合，能够以单元给药剂型给动物与人用药，预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单元给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂，口服液或悬剂、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内或吸入给药剂型、外用、经皮、皮下、肌肉内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在霜剂、凝胶、香膏剂或洗剂中使用本发明的化合物。
作为实例，片剂剂型的本发明化合物单元给药剂型可以含有下述组分：
本发明的化合物             50.0mg
甘露醇                     223.75mg
交联甲羧纤维素钠           6.0mg
玉米淀粉                   15.0mg
羟基丙基-甲基纤维素        2.25mg
硬脂酸镁                   3.0mg
口服时，每天分一次或多次给药活性组分的剂量可以是0.1-1000mg/kg。
可能有或高或低剂量都合适的情况：这样一些剂量没有超出本发明的范围。根据通常实践，每个病人的合适剂量是医生根据给药方式、所述病人体重和反应确定的。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括给病人有效剂量的本发明化合物，或其中一种在药物上可接受的盐或水合物或溶剂化物。

Claims (27)

1.下式(I)的化合物：
Figure A200780001953C00021
式中：
-R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C8)烷基、三氟(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C8)烷基、-O-三氟(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-(C3-C10)环烷基、-O-(C3-C10)环烷基、-O-CH2-CH＝CH2、-S-(C1-C4)烷基基团；
-R2代表氢原子、卤素原子、-OH、(C1-C8)烷基、三氟(C1-C4)烷基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基(C3-C10)环烷基、-O-(C3-C10)环烷基、-O-CH2-CH＝CH2、-(C1-C8)烷基(C3-C8)环烷基基团；
-Y代表氢原子或卤素原子；
-p代表2或3；
-R3代表：
a1)式-(CH2)a-A基团
式中a代表1、2、3或4，且A选自下述基团：
Figure A200780001953C00022
和
Figure A200780001953C00023
式中R7选自下述基团：
·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基，
·-CO-(C1-C8)烷基，式中烷基被至少一个卤素原子取代，
·-(C3-C10)环烷基，
·苯基，
·-COO-(C3-C10)环烷基，
·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基基团被至少一个卤素原子取代，
·-SO2-苯基，式中苯基被至少一个基团-O-(C1-C8)烷基取代，
·-SO2-杂芳基，式中杂芳基是吡唑、异噁唑或咪唑，且式中杂芳基独自被至少一个选自卤素或-(C1-C8)烷基的基团取代，
·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，
·-SO2-OH，
·-SO2-(C3-C10)环烷基，
·-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CN，
·-(C1-C8)烷基咪唑，
·-(C1-C8)烷基-COOH，
·-(C1-C8)烷基-COO-M+，
·-(C1-C8)烷基-OH，
·-(C1-C8)烷基四唑，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)2，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C3-C10)环烷基)2，
式中M+是选自Li+、Na+和K+的碱金属阳离子，且当有两个与氮原子连接的烷基或环烷基取代基时，它们可以独自地相同或不同；
a2)式-CO(CH2)b-A基团
式中b代表0、1、2、3或4，且A选自下述基团：
Figure A200780001953C00031
和
式中R7是前面所定义的；
a3)基团-B
式中B选自下述基团：
Figure A200780001953C00041
和
Figure A200780001953C00042
式中R7是前面所定义的；
a4)式-(CH2)a-C基团
式中a代表1、2、3或4，且C选自下述基团：
Figure A200780001953C00043
式中：
-R8选自下述基团：
·氢原子，
·基团(C1-C8)烷基，
·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基
·-CO-(C1-C8)烷基，其中烷基任选地被至少一个卤素原子取代，
·-(C3-C10)环烷基，
·苯基，
·-COO-(C3-C10)环烷基，
·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基任选地被至少一个卤素原子取代，
·-SO2-苯基，式中苯基任选地被至少一个-O-(C1-C8)烷基取代，
·-SO2-杂芳基，式中杂芳基是吡唑、异噁唑或咪唑，且其中杂芳基任选地独自地被至少一个选自卤素或-(C1-C8)烷基的基团取代，
·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，
·-SO2-OH，
·-SO2-(C3-C10)环烷基，
·-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CN，
·-(C1-C8)烷基咪唑，
·-(C1-C8)烷基-COOH，
·-(C1-C8)烷基-COO-M+，
·-(C1-C8)烷基-OH，
·-(C1-C8)烷基四唑，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)((C3-C10)环烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C1-C8)烷基)2，
·-(C1-C8)烷基-CO-N((C3-C10)环烷基)2，
式中M+是选自Li+、Na+和K+的碱金属阳离子，且当有两个与氮原子连接的烷基或环烷基取代基时，它们可以独自地相同或不同；
-R9选自下述基团：羟基、O-(C1-C8)烷基、-O-三氟(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基(C3-C10)环烷基、-O-(C3-C10)环烷基；
-Ra、Rb、Rc和Rd独自地是氢原子或甲基基团，其条件是Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是甲基基团；
-Re、Rf、Rg和Rh独自地是氢原子或甲基基团；
a5)式-CO(CH2)b-C基团，
式中b代表0、1、2、3或4，且C选自下述基团：
式中：
-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定义的；
a6)基团-D
式中D选自下述基团：
Figure A200780001953C00061
式中：
-R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是前面所定义的；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
2.根据权利要求1所述的下式(I.a)化合物：
式中R1、R2、R3和Y是如权利要求1所限定的。
3.根据权利要求2所述的式(I.a)化合物，其特征在于R1是在2位，而R2是在5位。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R1代表-O-(C1-C8)烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R2代表(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、全氟(C1-C4)烷基或-O-(C1-C8)烷基基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于R2代表(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基或-O-(C1-C8)烷基基团。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-(CH2)a-A基团，其中a代表1、2、3或4，A选自下述基团：
和
Figure A200780001953C00064
其中R7、R1、R2、Y和p是如权利要求1所限定的。
8.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-CO(CH2)b-A基团，其中b代表0、1、2、3或4，且A选自下述基团：
Figure A200780001953C00071
和
Figure A200780001953C00072
其中R7、R1、R2、Y和p是如权利要求1所限定的。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的化合物，其特征在于A选自下述基团：
Figure A200780001953C00073
和
Figure A200780001953C00074
其中R1、R2、Y和p是如权利要求1所限定的。
10.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R3代表-B基团，其中B选自下述基团：
Figure A200780001953C00075
和
Figure A200780001953C00076
其中R7、R1、R2、Y和p是如权利要求1所限定的。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R7选自如下：
·-(C1-C8)烷基-COO-(C1-C8)烷基，
·-CO-(C1-C8)烷基，其中烷基被至少一个卤素原子取代，
·-(C3-C10)环烷基，
·苯基，
·-SO2-(C1-C8)烷基，式中烷基被至少一个卤素原子取代，
·-SO2-苯基，式中苯基被至少一个-O-(C1-C8)烷基取代，
·-SO2-杂芳基，式中杂芳基是吡唑或异噁唑或咪唑，且其中该杂芳基独自地被至少一个选自卤素或-(C1-C8)烷基的基团取代，
·-SO2-N((C1-C8)烷基)2，
·-SO2-OH，
·-CO-NH((C1-C8)烷基)，
·-(C1-C8)烷基-CN，
·-(C1-C8)烷基-COOH，
·-(C1-C8)烷基-COO-M+，
·-(C1-C8)烷基-OH，
·-(C1-C8)烷基四唑，
·-(C1-C8)烷基-CO-NH2，
式中M+是选自Li+、Na+和K+的碱金属阳离子，且当有两个与氮原子连接的烷基或环烷基取代基时，它们可以独自地相同或不同。
12.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R7代表-SO2-(C3-C10)环烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于它们选自：
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-异丙基氨基甲酰基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-环丙烷磺酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸乙酯；
3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸；
4-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丁酸乙酯；
4-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丁酸；
5-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)戊酸乙酯；
5-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)戊酸；
4-环己基哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
14.化合物，其特征在于它涉及：
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
15.根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的化合物，它选自：
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-氨基甲酰基甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
((S)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)乙酸；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
((S)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)乙酸乙酯；
4-[(R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
3-((R)-3-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-基)丙酸钠盐；
4-[(R)-1-(2-氨基甲酰基乙基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((R)-1-环丙基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环戊基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-氰基甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((R)-1-环丙基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-环丙基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-环丙烷磺酰基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-苯基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
2-{4-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}哌啶-1-磺酸；
4-[(S)-1-(2-羟乙基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[(S)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]酰胺；
4-((S)-1-二甲基氨磺酰基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[(S)-1-(2H-四唑-5-基甲基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(5-甲基异噁唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1-二甲基氨磺酰基哌啶-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(2，2，2-三氟乙烷磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环戊基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[1-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)哌啶-2-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-[(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-丙基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢吡喃-4-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
16.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-(CH2)a-C基团，其中a代表1、2、3或4，C选自如下：
Figure A200780001953C00121
其中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R1、R2、Y和p是如权利要求1所限定的。
17.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R3代表式-CO(CH2)b-C基团，其中b代表0、1、2、3或4，，C选自如下：
Figure A200780001953C00122
其中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R1、R2、Y和p是如权利要求1所限定的。
18.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于R3代表-D基团，其中D选自如下：
其中R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R1、R2、Y和p是前面所定义的。
19.根据权利要求16-18中任一项权利要求所述的化合物，它们选自：
4-(1，1-二氧代六氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(4-羟基环己基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺；
4-(四氢硫代吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
20.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，它包括在偶合剂存在下，在如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯之类的溶剂中，在如三乙胺、K2CO3的碱存在下，在温度0℃-100℃下，让式(II)化合物与式(III)胺衍生物进行反应的步骤：
Figure A200780001953C00131
其中R1、R2、Y、R3和p是如权利要求1所限定的，R′3代表R3的前体基团或如权利要求1所定义的R3基团。
21.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，该方法包括式(IX)与式(V.1)或(V.2)或(VI.1)或(VI.2)或(VII.1)或(VII.2)或B’或D’酮进行反应的步骤，式(IX)中的R1、R2、Y、R3和p是如权利要求1所限定的，式(V.1)或(V.2)或(VI.1)或(VI.2)或(VII.1)或(VII.2)或B’或D’酮中的a和b是如权利要求1所限定的，且A’、B’、C’和D’分别代表A、B、C或D的前体基团，或如权利要求1所定义的A、B、C或D基团，
得到式(I)化合物，其中R′3代表R3的前体基团或如权利要求1所定义的R3。
22.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或所述化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
23.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或在药物上可接受的盐，这种化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
24.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防急性或慢性免疫-炎性疾病和综合征，例如动脉粥样硬化、过敏性疾病以及涉及血管生成过程的疾病。
25.根据权利要求24所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防涉及血管生成过程的癌。
26.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防病毒或细菌性疾病、心脏病或肥胖症。
27.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与CCR2b受体活性调节相关的疾病。
CNA2007800019538A 2006-01-06 2007-01-04 2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它们的制备及其治疗用途 Pending CN101365698A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0600117 2006-01-06
FR0600117A FR2895989B1 (fr) 2006-01-06 2006-01-06 Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101365698A true CN101365698A (zh) 2009-02-11

Family

ID=36940477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800019538A Pending CN101365698A (zh) 2006-01-06 2007-01-04 2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它们的制备及其治疗用途

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7825112B2 (zh)
EP (1) EP1984361A1 (zh)
JP (1) JP2009525951A (zh)
KR (1) KR20080082970A (zh)
CN (1) CN101365698A (zh)
AP (1) AP2008004568A0 (zh)
AR (1) AR059129A1 (zh)
AU (1) AU2007203998A1 (zh)
BR (1) BRPI0706305A2 (zh)
CA (1) CA2632854A1 (zh)
CR (1) CR10098A (zh)
DO (1) DOP2007000004A (zh)
EA (1) EA200870157A1 (zh)
EC (1) ECSP088574A (zh)
FR (1) FR2895989B1 (zh)
GT (1) GT200700002A (zh)
IL (1) IL191892A0 (zh)
MA (1) MA30179B1 (zh)
NO (1) NO20083352L (zh)
PE (1) PE20070816A1 (zh)
TN (1) TNSN08242A1 (zh)
TW (1) TW200738703A (zh)
WO (1) WO2007077394A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2854158B1 (fr) 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2406634A1 (fr) * 1977-10-19 1979-05-18 Fabre Sa Pierre Immunostimulants derives d'amino thiazoles
WO1987001706A2 (en) 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
US6506751B1 (en) * 1999-11-12 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors
US6852752B2 (en) * 1999-12-17 2005-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2432713C (en) * 2000-12-22 2009-10-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
US7265134B2 (en) 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7157452B2 (en) 2001-12-31 2007-01-02 Mgi Gp, Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta{imn}phenanthridine-5-ones derivatives thereof and their uses
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2872813B1 (fr) * 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ555770A (en) * 2004-12-24 2010-12-24 Astrazeneca Ab Heterocyclic piperazine-carboxamide compounds as CCR2B antagonists
US8173638B2 (en) * 2006-11-21 2012-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN08242A1 (en) 2009-10-30
FR2895989A1 (fr) 2007-07-13
EA200870157A1 (ru) 2009-12-30
GT200700002A (es) 2007-08-20
FR2895989B1 (fr) 2010-04-30
AP2008004568A0 (en) 2008-08-31
TW200738703A (en) 2007-10-16
US7825112B2 (en) 2010-11-02
IL191892A0 (en) 2008-12-29
DOP2007000004A (es) 2007-07-31
AR059129A1 (es) 2008-03-12
KR20080082970A (ko) 2008-09-12
BRPI0706305A2 (pt) 2011-03-22
WO2007077394A1 (fr) 2007-07-12
AU2007203998A1 (en) 2007-07-12
NO20083352L (no) 2008-07-30
CA2632854A1 (fr) 2007-07-12
CR10098A (es) 2008-11-26
PE20070816A1 (es) 2007-08-17
US20090018117A1 (en) 2009-01-15
EP1984361A1 (fr) 2008-10-29
ECSP088574A (es) 2008-07-30
MA30179B1 (fr) 2009-01-02
JP2009525951A (ja) 2009-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2304719T3 (es) Derivados de 2-carbamida-4-fenil-tiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
EP3468960B1 (en) Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CN105102448B (zh) 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
RU2712621C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, полезные в качестве ингибитора калликреина плазмы
CN105452234B (zh) 氨基三嗪衍生物和含有它们的药物组合物
TW397825B (en) Aroyl-piperidine derivatives
KR20190056436A (ko) Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
CA2967737C (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
CN101107239A (zh) N-[(4,5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)甲基]胺(酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和尿素)衍生物作为大麻化学成分的cb1受体拮抗剂
UA125186C2 (uk) Діазабіциклічні заміщені імідазопіримідини та їх застосування
CA3068753A1 (en) N-(3-(2-(4-chlorophenoxy)acetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-2-cyclobutane-1-carboxamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
AU2005326659A1 (en) Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
CA2585535A1 (en) Novel bradykinin b1 antagonists, method for producing the same and the use thereof as drugs
BR112019020078A2 (pt) compostos e composições farmacêuticas à base de arilciclopropil-amino-isoquinolinil amida e métodos de uso dos mesmos
CN101605783A (zh) 作为药物、药物组合物尤其作为ikk抑制剂的新型n,n’-2,4-二苯胺基嘧啶衍生物及其制备
WO2006098342A1 (en) Piperazinyl compounds
CN112566916B (zh) 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯
CN101128451A (zh) N-[(4,5-二苯基-2-噻吩基)甲基]胺衍生物、它们的制备与治疗用途
CN104936962B (zh) 治疗活性的噁唑啉衍生物
EP3458451B1 (en) Trpv4 antagonist
WO2005123697A1 (ja) キナゾリン誘導体
WO2007111227A1 (ja) アシルアミノピペリジン化合物
TR201807181T4 (tr) Pde-4 i̇nhi̇bi̇törleri̇ ve muskari̇ni̇k reseptör antagoni̇stleri̇ olarak feni̇leti̇lpi̇ri̇di̇n türevleri̇
JP2011530575A (ja) アゼチジン多置換化合物、これらの調製、およびこれらの治療的適用
US20080269303A1 (en) Heterocyclic derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090211