BRPI0706305A2 - derivados de 2- carbamida -4- fenil tiazol, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

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BRPI0706305A2
BRPI0706305A2 BRPI0706305-9A BRPI0706305A BRPI0706305A2 BR PI0706305 A2 BRPI0706305 A2 BR PI0706305A2 BR PI0706305 A BRPI0706305 A BR PI0706305A BR PI0706305 A2 BRPI0706305 A2 BR PI0706305A2
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phenyl
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cyclohexyl
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Pierre Fraisse
Samir Jegham
Pierre Casellas
Daniel Floutard
Stephane Hourcade
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE 2-CARBAMIDA -4-FENIL TIAZOL, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção tem por objeto derivados de 2-carbamida -4- feniltiazol, de fórmula geral (1) a seguir. A invenção tem também por objeto composições farmacêuticas, contendo um composto de fórmula geral (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 2- CARBAMIDA -4- FENIL TIAZOL, O RESPECTIVO PREPARO E ARESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de 2- carbamida -A-fenil tiazol, o respectivo preparo e à respectiva aplicação em terapêutica.
A invenção tem por objeto compostos correspondentes à fórmula(I) a seguir:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
- R1 representa um átomo de hidrogênio, de halogênio, um grupo(C1-C8)alquila, trifluoro (CrC4)alquila, -OH, -O-(CrC8) alquila, -O-trifluoro
(C1-C8)alquila, -O-(C1-C8) alquila-(C3-Ci0) cicloalquila, -0-(C3-C10)cicloalquila,-O-CH2-CH=CH2, -S-(Ci-C4)alquila;
- R2 representa um átomo de hidrogênio, de halogênio, um grupo-OH, (C1-C8)alquila, trifluoro (CrC4)alquila, perfluoro (CrC4)alquila, (C3-Ci0)cicloalquila, -0-(Ci-C8)alquila, -0-(CrC8)alquila-(C3-Cio) cicloalquila, -0-(C3-C10) cicloalquila, -O-CH2-CH=CH2, -(CrCsJalquila-ÍCs-CeJcicloalquila;
- Y representa um átomo de hidrogênio ou um halogênio;
- P representa 2 ou 3;
- R3 representa:
a1) um grupo de fórmula-(CH2)a-Ana qual a representa 1, 2, 3 ou 4 e A é selecionado no grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 2</formula>
no qual R7 é selecionado no grupo constituído por:-(C1-C8)alquila-COO-(C1-C8)alquila;
-CO-(C1-C8)alquila ou alquila é substituída pelo menos um átomode halogênio;-(C3-Ci0) cicloalquila;
fenila;
-COO-(C3-Cio) cicloalquila;
-S02-(Ci-C8)alquila no qual alquila é substituída pelo menos umátomo de halogênio;
-S02-fenila no qual fenila é substituído por pelo menos um grupo-0-(CrC8)alquila;
SO2 - heteroarila no qual o heteroarila é um pirazol, um isoxazolou um imidazol e no qual o heteroarila é independentemente substituído porpelo menos um grupo escolhido dentre halogênio ou -(CrC8)alquila;-S02-N((CrC8)alquila)2,-SO2-OH1
-SO2-(C3-Ci0) cicloalquila,-CO-NH((CrC8)alquila),-(CrC8)alquila-CN,
-(Ci-C8)alquila-imidazol,-(Ci-Cs)alquila-COOH,-(Ci-C8)alquila-COO"M+,-(Ci-C8)alquila-OH,-(CrC8)alquila-tetrazol,
-(CrC8)alquila-CO-NH2,-(CrC8)alquila-CO-NH((Ci-C8)alquila),-(CrC8)alquila-CO-NH((C3-C10) cicloalquila),-(CrC8)alquila-CO-N((CrC8)alquila)((C3-Cio) cicloalquila),-(CrC8)alquila-CO-N((CrC8)alqüila2),
-(CrC8)alquila-CO-N((C3-Cio) cicloalquila)2,no qual M+ é um cátion de metal alcalino escolhido dentre Li+, Na+ e K+,quando há dois substituintes alquila ou cicloalquila, ligado ao átomo denitrogênio, eles podem ser independentemente idênticos ou diferentes;
a2) um grupo de fórmula -CO(CH2)b-A
na qual b representa O, 1, 2, 3 ou 4, e A é selecionado em um grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R7 é tal como definido anteriormente:
a3) um grupo -B
no qual B é selecionado em um grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 4</formula>
no qual R7 é tal como definido anteriormente;
a4) um grupo de fórmula -(CH2)a-Cno qual a representa 1, 2, 3 ou 4, e C é selecionado no grupo constituídopor:
<formula>formula see original document page 4</formula>
no qual:
- Rs é selecionado em um grupo substituído por:
. um átomo de hidrogênio;
. um grupo (CrC8)alquila;. -(Ci-C8)alquila-COO-(CrC8))alquila;
. -CO-(Ci-C8)alquila, no qual alquila é eventualmente substituídapor pelo menos um átomo de halogênio;
.-(C3-Ci0)cicloalquila;
. fenila;
. -COO-(C3-Ci0)cicloalquila
. -SO2 -(Ci-C8)alquila no qual alquila é eventualmente substituídapor pelo menos um átomo de halogênio;
. -S02-fenila no qual ã fenila é eventualmente substituída porpelo menos um grupo-0-(Ci-Ce)alquila;
. -SO2 -heteroarila ou heteroarila é um pirazol, um isoxazol ouum imidazol e no qual heteroarila é eventualmente independentementesubstituída por pelo menos um grupo escolhido dentre halogênio ou -(CrC8)alquila;
. -SO2 -N((Ci-C8)alquila)2l. -SO2-OHj
. -S02-(C3-Cio)cicloalquila,. -CO-NH((CrC8)alquila),
. -(C1-C8)alquila-CN,. -(C1-C8)alquila-imidazol,. -(C1-C8)alquila-C00H,. -(C1-C8)alquila-COO-M+,.-(C1-C8)alquila-0H,
. -(C1-C8)alquila-tetrazol,. -(C1-C8)alquila-CO-NH2,. -(C1-C8)alquila-CO-NH((Ci-C8)alquila),. -(C1-C8)alquila-CO-NH((C3-Ci0)cicloalquila),. -(C1-C8)alquila-CO-N((Ci-C8)alquila)((C3-Cio) cicloalquila),
.-(C1-C8)alquila-CO-N((CrC8)alquila)2,
. -(C1-C8)alquila-CO-N((C3-Cio) cicloalquila)2,no qual M+ é um cátion de metal alcalino escolhido dentre Li+, Na+ e K+,quando há dois substituintes alquila ou cicloalquila, ligado ao átomo denitrogênio, eles podem ser independentemente idênticos ou diferentes;
- R9 é selecionado em um grupo constituído por: hidroxila, 0-(CrC8)alquila, -O-trifluoro (C1-C8)alquila, -O-(C1-C8)alquila-(C3-Ci0) cicloalquila, -O-(C3-Ci0) cicloalquila;
- Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo metila, considerando-se que pelo menos um dos Ra,Rb, Rc e Rd é um grupo metila;
- Re, Rf, Rg e Rh são independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo metila;
a5) um grupo de fórmula -CO(CH2)b-cna qual b representa 0, 1, 2, 3 ou 4, e C é selecionado em um grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual:
- R8, Rg1 Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg e Rh são tais comodefinidos anteriormente,
a6) um grupo -D
no qual D é selecionado em um grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual:
- R8, Rg, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg e Rh são tais comodefinidos anteriormente, no estado de base ou de sal de adição a um ácido,assim como no estado de hidratos ou de solvatos.
Um halogênio preferido é um flúor.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou váriosátomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a formade enantiômeros ou de diastereo isômeros. Esses enantiômeros, diastereoisômeros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturasracêmicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de basesou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte dainvenção. Esses sais são vantajosamente preparados com ácidosfarmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, porexemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I)fazem também parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a formade hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou decombinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente.
Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, são entendidos por:
- Ct-z no qual t e ζ podem assumir os valores de 1 a 10, umacadeia carbonada podendo ter de t a ζ átomos de carbono, por exemplo C1-3uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono;
- um átomo de halogênio é, por exemplo, um flúor, um cloro, umbromo ou um iodo;
- um grupo alquila: um grupo alifático saturado, linear ouramificado, eventualmente substituído por um átomo de halogênio. A títulode exemplo, podem ser citados os grupos metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-fluoroetila, etc;
- um grupo cicloalquila: um grupo alquila cíclico. A título deexemplos, podem-se citar os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, etc;
- um grupo perfluoro alquila: um radical alquila, tal como definidoanteriormente, para o qual todos os átomos de carbono são substituídos porátomos de flúor.
Dentre os compostos objetos da invenção, podem sernotadamente citados os compostos da seguinte fórmula (l.a)
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual Ri, R2, R3 e Y são tais como definidos anteriormente.
Compostos preferidos da invenção de fórmula (l.a) preferidossão aqueles nos quais Ri está em posição 2 e R2 está em posição 5 dofenila.
Compostos da invenção de fórmula (l.a) são aqueles, nos quaisR1 está em posição 2 e R2 está em posição 5 do fenila.
Dentre os compostos, objetos da invenção, podem ser citadosos compostos para os quais:
- R1 representa um grupo -0-(CrC8)alquila e / ou:
- R2 representa um grupo (CrC8)alquila, (C3-Ci0) cicloalquila,perfluoro (Ci-C4)alquila ou -0-(Ci-C8)alquila.Dentre esses compostos pode ser citado um subgrupo decompostos para os quais:
- R1 representa um grupo -0-(CrC8)alquila e / ou:
- R2 representa um grupo (CrCeJalquila, (C3-C10) cicloalquila, ou-0-(C1-C8)alquila.
Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar umprimeiro grupo de compostos de fórmula (I) ou (l.a) na qual R3 representaum grupo de fórmula -(CH2)a-A na qual a representa 1, 2, 3, ou 4 e A éselecionado no grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 8</formula>
no qual R7, R1, R2, e Y e P são tais como definidos anteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar umsegundo grupo de compostos de fórmula (I) ou (l.a) na qual R3 representaum grupo de fórmula -CO(CH2)b-A na qual b representa 0, 1, 2, 3, ou 4 e A éselecionado no grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual R7, R1, R2, Y e P são tais como definidos anteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção, anteriormente citadosno primeiro grupo e no segundo grupo, pode-se citar um subgrupo decompostos para os quais A é selecionado no grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 8</formula>
no qual R1, R2, Y e P são tais como definidos anteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção citados até aqui,podem-se citar um primeiro subgrupo de compostos para os quais R7 éselecionado no grupo constituído por
Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar umterceiro grupo de compostos de fórmula geral (I) ou (l.a) na qual R3representa um grupo -B no qual B é selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R7, R1, R2, ?Yep são como definidos anteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção citados até aqui,pode-se citar um primeiro subgrupo de compostos para os quais R7 éselecionado do grupo que consiste em
. -(Ci-C8)alquila-COO-(Ci-C8))alquila;
. -CO-(CrC8)alquila no qual alquila é substituído por pelo menosum átomo de halogênio;
. -(C3-Cio)cicloalquila;
.fenila;
. -SO2 -(CrC8)alquila no qual alquila é substituída por pelomenos um átomo de halogênio;
. -S02-fenila no qual fenila é substituída por pelo menos umgrupo-0-(Ci-C8)alquila;
. -SO2 -heteroarila no qual heteroarila é um pirazol ou umisoxazol ou um imidazol e no qual heteroarila é independentementesubstituído por pelo menos um grupo escolhido dentre halogênio ou -(CrC8)alquila;
. -SO2 -N((Ci-C8)alquila)2;.-SO2-OH;
. -Cp-NH((CrC8)alquila);. -(CrC8)alquila-CN;
. -(CrC8)alquila-COOH;. -(Ci-C8)alquila-COO-M+;. -(Ci-C8)alquila-OH;
. -(Ci-C8)alquila-tetrazol;. -(Ci-C8)alquila-CO-NH2;
no qual M+ é um cátion de metal alcalino escolhido dentre Li+, Na+ e K+,quando há dois substituintes alquila ou cicloalquila ligado ao átomo denitrogênio, eles podem ser independentemente idênticos ou diferentes.Assim como um segundo subgrupo de compostos para os quais R7representa -S02-(C3-Cio)cicloalquila.
Dentre os compostos de fórmula (I) da invenção citados até aqui,podem-se citar notadamente os seguintes compostos:
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1 -ciclopropil- piperidin -3- ilmetil)- piperazina -1- carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(1-isopropil carbamoíl - piperidin -3- il)- piperazina -1- carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(1-ciclopropano- sulfoni! - piperidin -4- il) - piperazina -1- carboxílico;
éster etílico do ácido 3-((R)-3- {4-[4-(5-ciclohexil-2-metóxi-fenil)-tiazol-ilcarbamoil]- piperazin -1- ilmetil}- piperidin -1- il)- propiônico;
ácido 3-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-propiônico;
éster etílico do ácido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-butírico;
ácido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-butírico;
éster etílico do ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil} -piperidin-1 -il)-pentanóico;
ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]- piperazin -1- ilmetil}-píperidin-1-Íl) -pentanóico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-ciclo-hexil-piperazina-1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi-fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1-carboxílico.
Mais particularmente, pode-se citar o seguinte composto: [4-(5-ciclohexil-2-metóxi-fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1-carboxílico;
Dentre os compostos de fórmula (I) da invenção citados até aqui,podem-se citar notadamente os seguintes compostos:[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-carbonil)-piperazina-1 -carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1 -carbamoilmetil -piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1 - carboxílico;
ácido ((S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-acético;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil) -5-flúor- tiazol -2- il]-amida doácido 4-((S)-1 -ciclopropil-piperidin -3- ilmetil) - piperazina -1- carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico;
éster etílico do ácido ((S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol -2- il carbamoil]-piperazin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[(R)-1 -(2-ciano -etil) -piperidin-3-ilmetil] piperazina -1 -carboxílico;
sal de sódio do ácido ((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil} -piperidin-1 -il) -propiônico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[(R)-1 -(2-carbamoil -etil)-piperidin-3-ilmetil]- piperazina-1 -carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[((R)-1 -ciclopropil-piperidina-3-carbonil) -piperazina -1 - carboxílico;
[4-(5-butil-2-etóxi-fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1-ciclopropil- piperidin- 3- ilmetil)-piperazina -1- carboxílico;
[4-(5-ciclopentil-2-etóxi-fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[((S)-T-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)- piperazina -1- carboxílico;
[4-(5-butil-2-metóxi-fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[((S)-1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[((S)-1-ciano metil -piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1 - carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[((R)-1 -ciclopropil-piperidin-3-il) -piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(-1-ciclopropil- piperidin-4-il)-piperazina -1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1 -ciclopropano-sulfonil-piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1 -carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1 -fenil -piperidin-3-ilmetil) -piperazina- 1-carboxílico;
ácido 2{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetilj-piperidina -1 -sulfônico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[(S)-1 -(2-hidróxi- etil) -piperidin-3-ilmetil]- piperazina -1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[(S)-1-(2,2,2-triflúor-acetil)-piperidin -3- ilmetil] -piperazina -1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-5-flúor- tiazol -2- il]-amida doácido 4-(tetra-hidro- piran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1 -dimetil -sulfamoil-piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1 - carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-((S)-1 -(2H-tetrazol-5-ilmetil)-piperidin-3-ilmetil] -piperazina-1 - carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[1-(5-cloro- 1,3-dimetil -1H-pirazol -4-sulfonil) -piperidin-3-ilmetil] -piperazina-1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[1-(1,3-dimetil -1H-pirazol -4-sulfonil)- piperidin -2- ilmetil]- piperazina-1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[1 -(1,5-dimetil -1H-pirazol -4-sulfonil) -piperidin-2-ilmetil]- piperazina -1-carboxílico;
[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-[1 -(1-metil -1H-pirazoÍ -4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil] -piperazina- 1-carboxílico;
[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-[1-(5- metil- isoxazol -4-sulfonil)-piperidin -2- ilmetil] -piperazina- 1-carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-[1 -(1 -metil -1H- imidazol -4-sulfonil)- piperidin -2- ilmetil] -piperazina -1-carboxílico;
[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-[1-dimetilsulfamoil- piperidin -2- ilmetil) -piperazina -1-carboxílico;
[4-(5-ciclo- hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-[1-(2,2,2-triflúor-etano- sulfonil)- piperidin -2- ilmetil]- piperazina -1-carboxílico;
[4-(5- ciclo- hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-[1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperidin -2- ilmetil] -piperazina- 1-carboxílico;
[4-(5-ciclo pentil -2-etóxi -fenil)- tiazol -2- il]- amida do ácido A-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1-carboxílico;
[4-(5- ciclo -hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-[1-(3,5- dimetil- isoxazol -4-sulfonil)- piperidin -2- ilmetil]- piperazina -1-carboxílico;
[4-(5- butil -2- etóxi -fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1-carboxílico;
[4-(5- ciclo- hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-[(S)-1-(1- metil -1H- imidazol-4-sulfonil)- piperidin -3- ilmetil]- piperazina -1-carboxílico;
[4-(5- ciclo- hexil -2- etóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-(tetra- hidro -piran -A- il)-piperazina -1- carboxílico;
[4-(5- ciclo pentil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-(tetra- hidro- piran -A- il)-piperazina -1- carboxílico;
[4-(5- butil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-(tetra-hidro -piran -A- il)- piperazina-1- carboxílico;
[4-(2- metóxi -5- propóxi fenil)-tiazol -2-il]-amida do ácido A-(tetrahidropiran- A- il)- piperazina-1- carboxílico;
[4-(5- propil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-(tetrahidropiran- A- il)- piperazina-1- carboxílico;
[4-(5- ciclo-hexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido A-(tetra -hidro- piran -A- il)-[1,4]diazepan -1 - carboxílico.Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar umquarto grupo de compostos de fórmula (I) ou (l.a), na qual Ffe representa umgrupo de fórmula -(CH2)a-C1 na qual a representa 1, 2, 3 ou 4, e C éselecionado no grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R8, Rg, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg1 Rh, R1, R2, Yep são tais comodefinidos anteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar umquinto grupo de compostos de fórmula (I) ou (l.a), na qual R3 representa umgrupo de fórmula -CO(CH2)b-C, na qual b representa O, 1, 2, 3 ou 4, e C éselecionadp nç grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 14</formula>
no qual R8 , Rg , Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2lYep são tais comodefinidos anteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção anteriormente citadosno quarto grupo e no quinto grupo, pode-se citar um primeiro subgrupo decompostos para os quais é selecionado no grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R9, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Yep são tais comodefinidos anteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção anteriormente citadosno quarto grupo e no quinto grupo, pode-se citar um segundo subgrupo decompostos para os quais C representa:
no qual R8, Ra, Rb, Re, Rd, R1, R2 Y e ρ são tais como definidosanteriormente.
Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar umsexto grupo de compostos de fórmula geral (I) ou (La), na qual R3 representaum grupo -D1 no qual D é selecionado no grupo constituído por:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R8, R9, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y e ρ são tais comodefinidos anteriormente. Dentre esse sexto grupo, pode-se citar umsubgrupo de compostos para os quais Re é um átomo de hidrogênio ou umgrupo (CrC8)alquila alquila.
Dentre os compostos de fórmula (I) da invenção citados nosterceiro, quarto, quinto grupos e seus subgrupos, podem-se citar osseguintes compostos:
[4-(5-ciclohexil- 2-metóxi -fenil) - tiazol -2- il]-amida do ácido A-(1,1 -dioxo-hexahidro-1 λ6 tiopiran-4-il-piperazina-1 -carboxílico.
[4-(5-ciclo-hexil -2-metóxi- fenil) - tiazol -2- il]-amida do ácido A-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-piperazina-1-carboxílico.
[4-(5-ciclo- hexil -2- metóxi- fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido A-(1,2,2,2,6,6- pentametil -piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico.
[4-(5-ciclo-hexil-2-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(2,2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico.
[4-(5- ciclo- hexil -2- metóxi- fenil)- tiazol -2- il]- amida do ácido A-(2,2,- dimetil -tetrahidropiran-4-ilmetil)- piperazina -1 -carboxílico.
[4-(5-ciclo- hexil-2 -metóxi- fenil)- tiazol-2-il]-amida do ácido A-(tetrahidro - tiopiran -4-il)- piperazina -1- carboxílico.
Certos intermediários úteis para o preparo dos compostos defórmula (I) podem também servir como produto final de fórmula (I), assimcomo aparecerá nos exemplos dados a seguir.
De forma similar, certos compostos de fórmula (I) da invençãopodem servir como intermediários úteis para o preparo de compostos defórmula (I), de acordo com a invenção.No que se segue, entende-se por grupo protetor Gp um grupoque permite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como umahidroxila ou uma amina durante uma síntese e, por outro lado, regenerar afunção reagente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores,assim como métodos de proteção e de desproteção são dados em"Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2rd Edition (JohnWiley & Sons, Inc., New York).
Entende-se por grupo de partida X, no que se segue, um grupoque pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligaçãoheterolítica, como partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim sersubstituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação desubstituição, por exemplo. Esses grupos de partidas são, por exemplo, oshalogênios ou um grupo hidroxila ativado, tal como mesila(metanossulfonila), tosila (toluenossulfonila), triflato, acetato, etc. Exemplosde grupos de partidas, assim como referências para seu preparo são dadosem "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, WileyInterscience, p. 310-316.
No que se segue, entende-se por precursor Ri, R2 ou R3, umsubstituinte RS, R12 ou R13, que pode ser transformado em R1, R2 ou R3 poruma ou várias reações químicas.
Entende-se por grupo Z, no que se segue, um grupo de partidaou um derivado funcional de ácido carboxílico, tal como um cloreto de ácido,um anidrido misto ou simétrico, ou ainda o ácido oportunamente ativado, porexemplo com o hexafluoro fosfato de benzo triazol -1- iloxitris(dimetil amino)fosfônio (BOP), o O-benzotriazol-1-il- Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilurônio hexafluorofosfato (HBTU) ou o 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil urônio hexafluoroborato (TBTU).
Quando um ou vários substituintes R11l R12 e / ou R13representam um grupamento contendo uma função amina ou hidroxila,essas funções podem ser protegidas intermediariamente: uma função aminapode ser protegida por um grupamento alcanoíla, benzila, terc-butóxicarbonila (Boc), benzilóxi carbonila ou 9-fluorenil metóxi carbonila (Fmoc),por exemplo; uma função hidroxila pode ser protegida sob a forma de éter oude éster, por exemplo.
Os compostos da invenção podem ser preparados segundodiferentes métodos descritos no presente pedido de patente. De acordo comum outro aspecto, a presente invenção refere-se aos processos de preparodos produtos de fórmula (I) e seus produtos intermediários.
Os compostos de fórmula (I) da invenção podem ser preparadosde acordo com o esquema geral 1 a seguir.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
Segundo o esquema 1, os compostos da invenção são obtidospor acoplamento do derivado aminotiazol de fórmula (II), na qual Ri, R2, Ysão tais como definidos no que precede, com um derivado amina de fórmula(III), na qual R'3 representa um grupo precursor de R3 ou um grupo R3 talcomo definido no que precede e ρ é tal como definido no que precede.
Os derivados aminotiazol de fórmula (II) podem ser obtidos,segundo os métodos descritos no pedido de patente W02004/096798.
Segundo o esquema 1, o derivado aminotiazol de fórmula (II) écolocado em presença de um agente de acoplamento durante um período de2 a 16 horas, depois com o derivado amina de fórmula (III) durante umperíodo de 30 minutos a 4 horas.
O agente de acoplamento pode ser escolhido dentre aquelesconhecido do técnico, por exemplo, o fosgênio, o carbonato de di-(M-succinimidil), o 1,1 '-carbonil - diimidazol, segundo os métodos descritos em"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", L. A Paquette, volume 2,ρ 1006; volume 4, ρ 2304; volume 6, ρ 4107. A reação pode ser feita emdiferentes solventes, por exemplo o dicloro metano, a dimetil formamida, otolueno, em presença de uma base, tal como a trietilamina, K2CO3, a umatemperatura que varia de 0 °C a 100 °C.
Os derivados aminados de fórmula (III) são conhecidos oupodem ser preparados, segundo os métodos descritos notadamente nodocumento WO 87/01706 ou segundo os métodos descritos no que sesegue.
No que se segue, os grupos A1 e C1 representamrespectivamente um grupo precursor do grupo A ou C, ou um grupo A ou C,tais como definidos anteriormente.
Os compostos de fórmula (III) na qual R13 representa um grupoprecursor de R3 ou um grupo R3, tal como definido no que precede, e naqual ρ é tal como definido no que precede, são obtidos a partir de compostosde fórmula (IV) por desproteção do nitrogênio da piperazina ou da homo-piperazina protegida segundo métodos conhecidos do técnico ou descritosna literatura (W003/104230 e W003/057145).
A título de exemplo, pode-se proceder conforme a seguir:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os compostos de fórmula (IV) são comerciais ou podem sersintetizados, a partir de compostos comerciais, segundo métodosconhecidos do técnico.
Os compostos de fórmula (IV), na qual R13 representa um grupoprecursor do grupo R3 com R3 representando um grupo -CO(CH2)b-A ou -CO(CH2)b-C (compostos de fórmula (IV.2) ou (IV.5)), podem também serobtidos segundo o esquema 2 a seguir:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>Segundo o esquema 2, uma piperazina ou uma homo-piperazinamonoprotegida (Gp = BOC ou GP = Benzila) reage com um composto defórmula (V.1) ou (V.2), no qual Z representa um grupo de partida, ou umgrupo oriundo da ativação de uma função ácido carboxílico, para darrespectivamente o composto de fórmula (IV.2) ou (IV.5) por acilação ouacoplamento de tipo peptídico em presença de uma base, tal como K2CO3, atrietilamina, a diisopropiletilamina ou o carbonato de césio eventualmente empresença de um reagente de acoplamento como o BOP, o TBTU ou o CDI,em um solvente como, por exemplo, o THF, a acetonitrila ou o DMF atemperaturas que vão de O a 150 0C.
Os compostos de fórmula (IV), na qual R13 representa um grupoprecursor R3 com R3 representando um grupo -(CH2)a-A ou -(CH2)a-C(compostos de fórmula (IV. 1) ou (IV.4)) podem também ser obtidos segundoo esquema 3 a seguir:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 19</formula>
Segundo esse processo, uma piperazina ou uma homo-piperazina monoprotegida (Gp = BOC ou Gp = Benzila) reage com umaldeído de fórmula (VI. 1) ou (VI.2) para dar respectivamente o composto defórmula (IV. 1) ou (IV.4) nas condições de uma reação de aminação redutoraem presença de um agente redutor, tal como NaHB(OAc)3, NaBH3CN em umsolvente, tal como o 1,2-dicloroetano, o diclorometano, o metanol, o THF atemperaturas que vão de O a 70 0C (Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218-3225, J. Org. Chem, 1996, 61,3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598). Alternativamente, oscompostos de fórmula (IV. 1) e (IV.4) podem ser sintetizados por uma reaçãode substituição, segundo o processo ilustrado no seguinte esquema 4:Esquema 4
<formula>formula see original document page 20</formula>
De acordo com o esquema 4, uma piperazina ou uma homo-piperazina mono-protegida (Gp = BOC ou Gp = Benzila) reage com umcomposto de fórmula (VII. 1) ou (VII.2), na qual X representa um grupo departida para dar respectivamente o composto de fórmula (IV.1) ou (IV.4). Areação é realizada sem solvente ou em um solvente, tal como o tetra-hidrofurano, a dimetil formamida, o tolueno, ou a acetonitrila na ausência de baseou em presença de uma base ou em presença de uma base tal como a trietil amina ou K2CO3, a temperaturas que variam da temperatura ambiente a200 °C durante um período de 1 a 24 horas.
Os compostos de fórmula (IV), na qual R13 representa um grupoprecursor do grupo R3 com R3 representando um grupo -B ou -D (compostosde fórmula (IV.3) ou (IV.6)), podem ser preparados por reação de umapiperazina ou de uma homo-piperazina mono-protegida (Gp = BOC ou Gp =Benzila) e de uma cetona B1 precursor de B ou de uma cetona D1 precursorde D, por reação de aminação redutorã em presença de um agente redutor,tal como NaHB(OAc)3, NaBH3CN em um solvente , tal como o 1,2-dicloroetano, o metanol, diclorometano, o THF a temperaturas que vão de Oa 70°C, segundo o esquema a seguir:
Esquema 5
<formula>formula see original document page 20</formula>
As cetonas B1 e D1 utilizadas são comerciais ou podem sersintetizadas, segundo os métodos descritos em Organic Process Research &Devolopment, 2004, 8, 939; Synthesis, 1989, 10, 767Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparadossegundo o esquema 6 a seguir.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 21</formula>
De acordo com o esquema 6, o derivado aminotiazol de fórmula(II), tal como definido no que precede, é acoplado a uma piperazina ou auma homo-piperazina ou uma mono-protegida (Gp = BOC ou Gp = Benzila)para dar o composto de fórmula (VIII).
A reação é conduzida nas mesmas condições que aquelasdescritas acima para o esquema 1.
O composto de fórmula (VIII) é em seguida desprotegido paralevar ao composto de fórmula (IX), segundo os métodos conhecidos dotécnico, que é colocado para reagir com um composto de fórmula (V.1),(V.2), (VI. 1), (VI.2), (VII. 1) ou (VII.2), ou com uma cetona de fórmula B1 ou defórmula D1 tais como definidos anteriormente. Essa reação é realizadasegundo os processos descritos anteriormente para as sínteses dosintermediários de fórmula (IV).
Nos esquemas gerais de síntese, os compostos de partida e osreagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponíveisno comércio ou descritos na literatura, ou podem ser preparados, segundométodos que são aí descritos ou que são conhecidos do técnico.Os exemplos que se seguem descrevem o preparo decompostos, de acordo com a invenção. Os números dos compostosexemplificados remetem àqueles dados na tabela 1, que ilustra as estruturasquímicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
Nos preparados e exemplos a seguir:
- CyHex = um grupo ciclohexila
- DSC = carbonato de di-(N-succinimidil)
- CDI = 1,1'-carbonil-dimidazol-DCE = dicloroetano
- TBME = terc-butil -metil -éter
- TA = temperatura ambiente
- DCM = diclorometano
- DIPEA = diisopropiletilamina
- THF = tetrahidrofurano
- BOP = benzotriazol-1-ila-óxi-tris(dimetilamino)-fofônio hexafluorofosfato
- DMF = dimetil formamida
- Boc = terc-butiloxicarbonila .
- TFA = trifluoroacétic acid (ácido trifluoro acético, em Francês)
- TBTU = 2-(1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato
- HOBT = hidroxibenzotriazol
- BSA = bis(trimetilsilil) acetamida
- AcOet = acetato de etila
- AcCI = cloreto de acetila
- PF = ponto de fusão (em graus Celsius), tal como medido sobre umaparelho Büchi B545 com um gradiente de temperatura de 1 0C por minuto.
- MH+ = massa molecular da forma da molécula ionisada por um próton.
Os compostos são analisados por acoplamento HPLC - UV - MS(cromatografia líquida - detecção UV - espectrometria de massa). O aparelhoutilizado, comercializado por Agilent, é composto de um cromatógrafoHP1100 equipado com um detector com barra de diodos Agilent e de umespectrômetro de massa quadripolar MSD Quad.
As condições analíticas são as seguintes:Coluna: Simmetria C18 (50 χ 2.1 mm; 3.5 pm)Purificador A: H2O + TFA 0,005 % com pH 3,15Purificador B: CH3CN + TFA 0,005 %
Gradiente:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Temperatura da coluna: 30 0CVazão: 0,4 mL/min.Detecção: λ = 220 nm
Os compostos para os quais foi indicado "método B" na tabela 1são analisados por LCMS nas seguintes condições: coluna YMC Jsphere (33χ 2,1 mm, 4 pm, purificador: CH3CN + 0,05 % TFA: H2O + 0,05 % + 0,05 %TFA, gradiente: 5:95 (0 min.), depois 95:5 (2,5 min.), depois 95:5 (3 min.),vazão: 1,3 mL/min., temperatura: 30 0C.
- tr = tempo de retenção
RMN = ressonância magnética nuclear realizada com umespectrômetro Bruker Avance 200 (200 MHz). O solvente empregado é oDMSO deuterado e os deslocamentos químicos são expressos em relaçãoao TMS. AS abreviações utilizadas são:
- s = singular
- d = dobro
- d.d = dobro desdobrado
- 1 = triplo
- m = múltiplo
- sei = singular ampliado
- A análise da pureza óptica é medida por HPLC sobre colunaChiralpak AD (250 mm χ 4,6) purificada por uma mistura CO2 / MeOH 80 / 20a 30 0C com uma vazão de 3 ml / min. a P = 20 MPa. Os compostos sãodetectados a 220 nm.
- aD = poder rotatório. Os poderes rotatórios foram determinadoscom um polarímetro Perkin-Elmer 241-MC para o sulco D do sódio ( λ = 589nm), as concentrações são expressas em 10 mg/ml, as medidas são feitas àtemperatura ambiente.
Exemplo 1: r4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-((S)-l-ciclopropil- piperidin -3- ilmetil)- piperazina -1- carboxílico.(CompostoN9I)
1.1 Preparo do éster terc-butílico do ácido (R)-3-((metil sulfonilóxi) metil) piperidina-1 -carboxílico.
A uma solução de 5 g do éster terc-butílico do ácido (R)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxílico em 80 mL de DCM resfriado a 0°C sãoacrescentados 2,16 mL de cloreto de metanossulfonila, depois 3,86 mL detrietilamina. O meio é agitado durante 1 hora e 30 minutos a 0°C, depois sãoacrescentados 0,7 mL de trietilamina e 0,54 mL de cloreto de metano-sulfonila. Após 30 minutos a 0°C o meio é hidrolisado, a fase orgânica élavada duas vezes em água, depois com uma solução saturada de NaCI1-depois secada sobre MgSO4. O meio é evaporado para dar 6,8 g de um óleoamarelo pálido.
1.2 Preparo do éster terc-butílico do ácido (S)-3-((4-benzilpiperazin-1-il) metil) piperidina-1-carboxílico.
O bruto obtido na etapa 1.1 é colocado em solução em 75 ml detolueno. São acrescentados 12,16 g de benzil piperazina, o meio reacional échumbado, depois aquecido durante 5 horas a 150°C. Após retorno à TA, omeio é diluído em uma mistura éter / pentano (1 /1), lavado duas vezes poruma solução de NaHC03 saturada, duas vezes na água, depois com umasolução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgSO4 e evaporação, obruto é purificado por flash- cromatografia sobre sílica-gel para dar 5,73 g dosólido esperado.
MH+ = 374,3 a t = 5,26 min..
1.3 Preparo do éster terc-butílico do ácido (S)-3-(piperazin-1-ilmetil) piperidina -1-carboxílico.Uma solução de 4,0 g do composto obtido na etapa 1,2 em 30ml de metanol é hidrogenada em um reator fechado, sob irradiação pelosmicroondas, a 80 0C durante 10 min. em presença de 1,7 g de Pd/C a 10 %úmido e de 2,02 g de formato de amônio. O meio é filtrado, depoisevaporado para dar 2,89 g de um óleo incolor.
1.4 Preparo do éster terc-butílico do ácido (S)-3-((4-(4-(5-ciclo-hexil -2-metoxifenil) tiazol-2-ilcarbamoil) piperazin-1-il) metil) piperidina-1-carboxílico.
A uma solução de 2,78 g de 4-(5-ciclohexil-2- metoxifenil)-tiazol-2-amina, composto descrito no pedido de patente W02004/096798, em 7 mlde diclorometano, são adicionados 2.59 g de DSC e agita-se o meio durante12 horas à TA. São acrescentados 2.59 g do composto descrito na etapa 1.3e o meio é agitado durante 3 horas à TA. O meio é hidrolisado por umasolução de NaHCO3 saturada, depois extraído no DCM. A fase orgânica élavada com água, depois com uma solução saturada de NaCI. Apóssecagem sobre MgSO4, a solução é concentrada e purificada por flash-cromatografia sobre sílica-gel para dar 4.0 g do composto esperado sob aforma de um sólido branco.
MH+= 598,7 a t = 8,26 min.
1.5 Preparo do r4-(5-ciclo-hexil -2-metoxifenil)- tiazol-2-ill -amidado ácido 4-((R)-1-piperidin-3-ilmetil) piperazina -1-carboxílico.
A uma solução de 4 g do composto obtido na etapa 1.4 em 10mL do dioxano, são acrescentados 42 ml de uma solução 4 M de HCI nodioxano. O meio é agitado durante 4 horas à TA. O meio é filtrado, o sólido éenxaguado no éter, depois retomado no DCM e tratado pela soda 1 Μ. A faseorgânica é lavada com água, depois com uma solução saturada de NaCI.
Após secagem sobre MgSO4, a solução é concentrada para dar 3.16 g docomposto desejado.
MH= = 498,7 at = 6,27 min..
1.6 Preparo do f4-(5-ciclo-hexil -2-metóxi fenil)- tiazol-2-in -amidado ácido 4-((S)-1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil) piperazina- 1-carboxílico.
A uma solução de 0,2 g do composto descrito na etapa 1.5 em 5mL de MeOH, são acrescentados 0,35 g de (1- etoxiciclopropóxi)trimetilsilano, depois 0,05 g de NaBH3CN e 0,24 g de ácido acético. O meioé agitado durante 2 horas a 60°C. O meio é concentrado, depois retomadono AcOEt. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução deNaHCO3 saturada, depois com uma solução saturada de NaCI. Apóssecagem sobre MgS04, a fase orgânica é concentrada, depois purificada porflash- cromatografia para dar 0,16 g do produto esperado.
PF = 88°C
aD = +4 0 (c=1, MeOH).
Exemplo 2: í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(1-isopropilcarbamoil -piperidin -3- il)- piperazina -1- carboxílico. (composto N92)
2.1 Preparo do éster terc-butílico do ácido 4-(1-benzilpiperidin-3-il) piperazina-1 -carboxílico.
A uma solução de 9,96 g do hidrato do monocloridrato da 1-benzilpiperidin-3-ona em suspensão em 200 mL de DCM, são acrescentados20 ml de uma solução de soda a 10 %. O meio é agitado, a fase orgânica édecantada, depois lavada com uma solução saturada de NaCI. Apóssecagem sobre MgSO4, a fase orgânica é concentrada. A goma obtida éretomada em 180 ml de DCE, são acrescentados 10,1 g de Boc-piperazina,depois 15,9 g de NaBH(OAc)3 e o meio é agitado durante 12 horas à TA. Omeio é concentreado, depois retomado no AcOEt. A fase orgânica é lavadaduas vezes com uma solução de NaHCO3 saturada, depois com umasolução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgSO4, a fase orgânica éconcentrada para dar 18,63 do produto esperado.
PF= 103°C.
2.2 Preparo da 1-(1-benzil piperidin -3- il) piperazina.
A uma solução de 9,2 g do composto obtido na etapa 2.1 em 85mL de DCM, são acrescentados 30 g de TFA. O meio é agitado durante 5horas à TA, depois concentrado. O bruto obtido é retomado no DCM, depoislavado quatro vezes com uma solução de soda 2M. A fase orgânica é lavadacom uma solução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgSO4, a faseorgânica é concentrada para dar 6,32 g do produto esperado.
RMN 1H: δ (ppm) = 7,28 (sél, 5H), 3,43 (sél, 2H), 2,88 (d, 1H),2,64 (m, 4H), 2,43-2,22 (m, 5H), 1,85-1,58 (m, 4H), 1,39 (ddd, 1H), 1,15(ddd, 1H).
2.3 Preparo do r4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(1-benzil -piperidin-3-il) -piperazina-1- carboxílico.
O procedimento é idêntico àquele descrito no exemplo 1 a partirda 4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-amina descrito no pedido depatente W02004/096798 e do composto obtido na etapa 2.2.
PF = 90 0C
2.4 Preparo do í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-piperidin-3-il-piperazina-1-carboxílico.
A uma solução de 1,69 do composto obtido na etapa 2.3 em 10mL do DCE, são acrescentados, a 0 0C, 1,26 g de cloroetilcloroformato. Omeio é levado à TA, depois aquecido ao refluxo durante 45 minutos. O meioé evaporado, depois retomado em 10 mL de MeOH e aquecido durante 1hora ao refluxo. O bruto é filtrado, o sólido é enxaguado com éter, depoissecado para dar 1,27 g do composto esperado sob a forma de umtricloridrato.
PF = 240 0C
MH+= 484,7 a 6,81 min..
2.5 Preparo do r4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(1-isopropil carbamoil- piperidin-3-il) -piperazina- 1-carboxílico.
A uma solução de 0,2 g do composto obtido na etapa 2.4 em 1,2mL de DCM, são acrescentados, a O0C, 0,06 mL de diisocianato deisopropila. O meio é egitado durante 2 horas a 0 0C, depois hidrolisado com5 mL de água e diluído com 10 mL de DCM. A fase orgânica é lavada duasvezes com uma solução de NaHCOs saturada, depois com uma soluçãosaturada de NaCI. Após secagem sobre MgSO4, a fase orgânica éconcentrada, depois purificada por fIash- cromatografia para dar 0,16 g doproduto esperado.PF = 134 0C
MH+ = 568,7 a t = 7.61 min..
Exemplo 3: r4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(1-ciclopropanossulfonil - piperidin -4- il) - piperazina -1- carboxílico.
(composto Ng 3)
3.1 Preparo do f4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(1-benzil-piperidin-4-il) -piperazina-1-carboxílico.
O procedimento é idêntico àquele descrito no exemplo 1 a partirde 4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)-tiazol-2-amina, descrito no pedido depatente W02004/096798, e da 1-(1-benzil- piperidin-4-il) -piperazina.PF = 81 0C
3.2 Preparo do f4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-piperidin-4-il-piperazina-1-carboxílico.
A uma solução de 1,77 g do composto obtido na estapa 3.1 em10 mL de DCE, são acrescentados, a 0 0C1 1,31 g de cloroetilcloroformato. Omeio é levado à TA, depois aquecido ao refluxo durante 45 minutos. O meioé evaporado, depois retomado em 10 mL de MeOH e aquecido durante 1hora ao refluxo. O bruto é filtrado, o sólido é enxaguado com éter, depoissecado, para dar 1,27 g do composto esperado sob a forma de tricloridrato.MH+ = 484,6 a 6,21 min..
3.3 Preparo do í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(1-ciclopropanossulfonil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico.
A uma solução de 0,2 g do composto descrito no preparo 3.2 noDCM1 são acrescentados 0,04 mL de cloreto de ciclopropilsulfonil, depois0,06 ml de trietilamina. O meio é agitado à TA durante 4 horas. O meio édiluído no DCM, depois hidrolisado com 5 mL de água. A fase orgânica élavada duas vezes com uma solução de NaHCOs saturada, depois com umasolução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgSO4, a fase orgânica éconcentrada, depois purificada por flash- cromatografia, para dar 0,18 g doproduto esperado.
PF= 138 0CMH+= 588,8 at = 7,49 min..
Exemplo 4: éster etílico do ácido 3-((R)-3- (4-í4-(5-ciclohexil-2-ilcarbamoiH-piperazin-1-ilmetil)- piperidin-1-il) -propiônico.
(composto Nq 4)
A uma solução de 0,2 g do composto descrito na etapa 1.5 em 2mL de tolueno, são acrescentados 0,08 mL de trietilamina, depois 0,05 mLdo éster etílico do ácido 3-bromo-propiônico. O meio é agitado durante 48horas à TA. O meio é diluído no éter etílico, depois filtrado. O filtrado élavado com água, depois com uma solução saturada de NaCI. Apóssecagem sobre MgS04, a fase orgânica é concentrada para dar 0.21 g doproduto esperado.
MH+= 598,8 a t = 6,84 min..
Exemplo 5: ácido 3-((R)-3-(4-f4-(5-ciclohexil-2-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoill-piperazin-l -ilmetil)-piperidin-1-il)-propiônico.
(composto Ns 5)
A uma solução de 0,208 g do composto descrito na etapa 4 em 3mL de metanol, são acrescentados a 0 0C, 0,31 mL de soda 5 Μ. O meio éagitado durante 24 horas à TA. O meio é concentrado, depois retomado naágua. Acrescenta-se gota a gota uma solução de HCI 6N até o aparecimentode um precipitado. O sólido é extraído no DCM, depois, após secagem sobreMgSO4, a fase orgânica é concentrada para dar 0,15 g do produto esperado.
MH+= 507,7 a t = 6,64 mim.
PF= 144 0C.
Exemplo 6: r4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido A-(tetrahidropiran-4-il)-peperazina-1-carboxílico
(composto N9 6)
Esse composto pode ser obtido, segundo o processo descrito nopreparo 1.4 entre a 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil) -tiazol- 2-amina e a 1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il) piperazina descrita em J. Med. Chem., EN; 47; 11; 2004;2833-2838. Um outro método de síntese é possível:
6.1 Preparo do éster terc-butílico do ácido 4-[4-(5-ciclohexil-2-metóxi - fenil)-tiazol-2-ilcarbamoin-piperazina-1 -carboxílico.A uma solução de 3.0 g de 4-(5-ciclohexil-2- metoxifenil)- tiazol -2-amina, composto descrito no pedido de patente W02004/096798, em 100mL de dicloroetano, são acrescentados 2,9 g de DSC e agita-se o meiodurante 16 horas à TA. São acrescentados 2,0 g de BOC - Piperazina e omeio é agitado durante 3 horas à TA. O meio é hidrolisado por uma soluçãode NaHC03 saturada, depois extraído no DCM. A fase orgânica é lavadacom água, depois com uma solução saturada de NaCI. Após secagem sobreMgS04, a solução é concentrada e purificada por flash- cromatografia sobresílica-gel para dar 5,1 g do composto esperado sob a forma de um sólidobege.
MH+= 501,7 at= 11,72 mim.
6.2 Preparo do f4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido Piperazina-1-carboxílico.
A uma solução de 5,1 g do composto obtido na etapa 6.1 em100 mL do dioxano, são acrescentados gota a gota 19 mL de uma solução 4M de HCI em dioxano. O meio é agitado durante 4 horas à TA. O meio éfiltrado, o sólido é enxaguado no éter, depois secado para dar 4,38 g de umpó branco. O sólido é retomado no DCM e tratado pela soda 1M! A faseorgânica é lavada com água, depois com uma solução saturada de NaCI.Após secagem sobre MgSO4, a solução é cencentrada para dar 3,7 g docomposto desejado.
MH+= 401,6 at = 7,19 min..
6.3 Preparo do í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico
A uma solução de 1,4 g da piperazina obtida na etapa 6.2 em 13mL do dicloroetano, são acrescentados 0,4 g de dihidro -2H- piran -4 (3H) -ona, depois 1,59 g de NaBH(OAC)3 e o meio é agitado durante 72 horas àTA. O meio é concentrado, depois retomado no DCM. A fase orgânica élavada duas vezes com uma solução de NaHCO3 saturada, depois com umasolução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgSO4, a fase orgânica éconcentrada para dar 1,7 g do produto esperado.
O pó bege obtido é purificado por flash- cromatografia sobresílica-gel para dar 1,42 g do composto esperado sob a forma de um sólidobranco.
MH+ = 484,7 a t = 7,42 min.
PF = 226°C.
Exemplo 7: [4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-carbonil) -piperazina -1-carboxílico. (Composto Nq 13)
A uma solução de 41 mg de tetrahidro-2H -piran -4-carboxílicoem 0,7 mL de DCM, são acrescentados, à TA, 122 mg de TBTU, 26 mg deHOBt e 0,17 mL de DIPEA. O meio é agitado à TA durante uma hora equinze minutos, depois são acrescentados 100 mg do composto descrito naetapa 6.2. O meio é agitado durante 12 horas à TA. O meio é retomado noDCM, lavado 3 vezes por uma solução de Na2CC>3, saturada, depois comuma solução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgSO4 e evaporação,são recuperados 0,21 g de bruto reacional que é purificado por flash-cromatografia sobre sílica-gel para dar 0,8 g do composto esperado sob aforma de um sólido branco.
MH+= 513,7 at = 9,88 min..
PF = 276°C
Exemplo 8: í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-ilmetil) -piperazina -1-carboxílico.
(composto Nq 17)
A uma solução de 0,155 g da piperazina obtida na etapa 6.2 em15 mL de dicloro metano, são acrescentados 0,044 g de tetrahidro-2H-piran-4-carbaldeído, depois, após 1 hora de agitação à TA, 0,114 g deNaBH(OAc)3 e o meio é agitado durante 12 horas à TA. O meio é diluído noDCM. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução de NaHCO3saturada, depois com uma solução saturada de NaCI. Após secagem sobreMgSO4 a fase orgânica é concentrada para dar 0,16 g do bruto. O sólido épurificado por flash- cromatografia sobre sílica-gel para dar 0,12 g docomposto esperado sob a forma de um sólido branco.
MH+= 499,7 at = 7,75 min.
PF= 114 0CExemplo 9: f4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-((S)-1 -carbamoilmetil-piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1 -carboxílico.
(composto N9 14)
9.1 Preparo do éster etílico do ácido ((S)-3-(4-F4-(5-ciclohexil-2-5 metóxi - fenil) -tiazol-2-ilcarbamoill-piperazin-l-ilmetil) -piperidin-1-il)-acético
(composto N9 18)
Esse composto é sintetizado a partir do composto descrito nopreparo 1.5 e do etil -2- bromo acetato, segundo um processo idênticoàquele descrito no preparo 4.
9.2 Preparo do ácido ((S)-3-(4-f4- (5-ciclo-hexil -2-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil)-piperidin-1 -il)-acético (composto N9 15)
Esse composto é sintetizado a partir do composto descrito nopreparo 9.1, segundo um processo idêntico àquele descrito no preparo 5.
9.3 Preparo do r4-(5-ciclohexil-2- metóxi-fenil)-tiazol-2-ill-amidado ácido 4-((S)-1-carbamoilmetil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina -1-carboxílico.
A uma solução de 0,1 g do composto descrito na etapa 9.2 em 1mL de DCM, é acrescentado 0,1 g de TBTU, 0,02 g de HOBt, depois 0,08mL de DIPEA. Após duas horas de agitação à TA, faz-se borbulhar umacorrente de amoníaco na solução durante 2 horas. Filtra-se em seguida omeio reacional, o filtrado é lavado com uma solução de NaHC03 saturada,depois com uma solução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgS04 afase orgânica é concentrada para dar 0,09 g de bruto.
O bruto é purificado por flash- cromatografia sobre sílica-gel paradar 0,52 g do composto esperado sob a forma de um sólido branco.
MH+= 555,7 a t = 6,68 min.PF = 134 0C.
Exemplo 10: í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-r(S)-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-piperidin-3-ilmetil1-piperazina-1-carboxílico.
(composto n9 42)
10.1 Preparo do [4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil) - tiazol -2-ill -amida do ácido 4-((S)-1-ciano metil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina -1-carboxílico ( Composto N- 26)
A uma solução de 0,45 g do composto obtido na etapa 1.5 em 4mL de acetona, é acrescentado 0,1 g de Na2CO3. O meio é resfriado a 0°C,depois 0,06 mL de 2-cloro acetonitrila são acrescentados e o meio é agitadoaté retorno à TA. São acrescentados 0,012 ml de 2-cloro acetonitrila e 0,02 gde Na2CO3. O meio é agitado durante 2 horas à TA, depois concentrado. Obruto é triturado na água, depois extraído no éter. A fase orgânica é lavadaduas vezes com uma solução de NaHCO3 saturada, depois com umasolução saturada de NaCI. Após secagem sobre MgS04 a fase orgânica éconcentrada, depois purificada por flash- cromatografia sobre sílica-gel paradar 0,34 g do composto esperado sob a forma de um sólido branco.
MH+ = 537,7 a t = 7,67 min.
PF = 106°C
10.2 Preparo do [4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-r(S)-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)- piperidin-3-ilmetil piperazina-1 - carboxílico.
A uma suspensão de 0,34 g do composto sintetizado na etapa10.1 em uma mistura de 3 mL de água e 1 mL de isopropanol, sãoacrescentados 0,06 g de NaN3 e 0,14 g de ZnBr2. A mistura é aquecida a 80°C durante 40 horas, são acrescentados em seguida 0,03 g de NaN3 e 0,07g de ZnBr2 e mantém-se a agitação a 80°C durante 12 horas. O meio éfiltrado, o sólido é enxaguado com água, depois com éter. O sólido épurificado por HPLC preparatório para dar 56 mg do composto esperado.
MH+ = 580,7 a t = 7,32 min.
Exemplo 11: í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-((S)-1-fenil- piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1-carboxílico. (Composto N9 30)11.1 Preparo do (R)-1-benzil-4- (piperidin-3-ilmetil) piperazinaA uma solução de 1,35 g do composto obtido na etapa 1.2 em 5mL do dioxano, são acrescentados 20 ml de uma solução 4M de HCI nodioxano. O meio é agitado durante 2 horas à TA. O meio e filtrado, o sólido éenxaguado no éter, depois retomado no DCM e tratado com soda 1 Μ. A faseorgânica é lavada com água, depois com uma solução saturada de NaCI.Após secagem sobre MgS04, a solução é concentrada para dar 1 g debruto.
MH+= 274,3 at = 5,52 min.
11.2 Preparo da (S)-1-benzil-4-((1-fenil piperidin-3-il) metil)piperazina
Em um tubo são colocados 0,26 g de trifluoro metanossulfonatode fenila, 0,8 g da amina preparada na etapa 11.1 em 5,6 ml_ de NMP. Otubo é aquecido sob pressão em um forno de microondas durante 30minutos a 230 0C. Após retorno à TA, o meio é hidrolisado, depois extraídono éter. A fase orgânica é lavada com água, depois com uma soluçãosaturada de NaCI. Após secagem sobre MgS04 a solução é concentradapara dar 0,41 g de bruto. O sólido é purificado por flash- cromatografia sobresílica-gel para dar 0,067 g do composto esperado.
MH+ = 350,3 a t = 9,97 min.
11.3 Preparo do (S)-1-((1-fenilpiperidin-3-il) metil) piperazina
A uma solução de 0,066 g do composto obtido na etapa 11.2 em9 mL de metanol, são acrescentados 0,05 de Pd/C 10 % umedecido a 50 %.
O meio á agitado à TA durante 48 horas sob 0,1 MPa (10 bár) de hidrogênio.Após filtragem sobre Celite, o filtrado é evaporado para dar 0,037 g docomposto desejado.
11.4 Preparo do í4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2- ill-amida do ácido 4-((S)-1-fenil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxilíco.
O procedimento é idêntico àquele descrito no exemplo 1, a partirde 4-(5-ciclo- hexil -2- metoxifenil)- tiazol -2-amina, descrita no pedido depatente W02004/096798, e da amina obtida na etapa 11.3.
MH+= 574,8 at = 8,12 min.<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>Os compostos, de acordo com a invenção, fizeram o objeto detestes farmacológicos, permitindo determinar seu efeito modulador daatividade dos receptores às quimioquinas.
As quimioquinas são proteínas de baixo peso molecular quepertencem à família das citoquinas pró-inflamatórias e são implicadas noquimiotactismo dos leucócitos e das células endoteliais. As quimioquinascontrolam numerosos processos biológicos e são associadas a distúrbiosinflamatórios, que aparecem quando dos estados de estresse, quando deferimentos ou de infecções; a modulação dos efeitos das quimioquinaspermite prevenir ou tratar patologias como a asma, a artrite, as alergias, asdoenças alto imunes, a aterosclerose ou a angiogênese (C.D. Paavola et al.,J. Biol. Chem., 1998, 273, (50). 33157-33165).
Dentre as quimioquinas, distingue-se o hMCP-1 (em inglêsHuman Monocyte Chemotactic Protein) que pertence ao grupo das CCquimioquinas e que é um agonista natural do receptor CCR2b.
Mediu-se a atividade inibidora dos compostos, de acordo com ainvenção, sobre células que expressão o receptor CCR2b humano. Aconcentração de agonista natural hMCP-1 que inibe 50 % (CI50) da atividadedo receptor CCR2b é de 0,57 nM. Os compostos, de acordo com a invenção,apresentam uma Cl50 geralmente compreendida entre 0,1 μΜ e 0,1 nM, epreferencialmente compreendida entre 100 nM e 0,1 nM.
Em placas filtro Millipore GF/P (ref. MAFBNOBIO ou 50), coloca-se em contato durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente: 50 pLdo composto a 3 χ 10"5 M em um tampão de reação ou faixa de MCP-1 frio((R & D System). Recombinante humano MCP-1 (concentração final emcomposto: 10'5 M), assim que 50 μΙ de MCP-1 iodado ([125l]-MCP-1humanrecombinante Bolton + Hunter Iabelled (Amersham)) a 0,3 nM em águadestilada (concentração final em MCP-1 iodado: 0,1 nM), assim como 50 μΙde células CHO-K1-CCR2B (obtidas no Euroscreen Bruxelles, Bélgica) ã 6 χ106 células/ml (concentração final em um tampão de reação: 3 χ 105células/pontos). Os filtros foram anteriormente saturados com 100 μΙ_ de PEIa 0,0125 % final em PBS durante 72 horas a 4 0C e o PEI foi retirado porfiltragem. O conteúdo dos poços é filtrado e lavado duas vezes com otampão de reação, e os filtros são deixados a secar uma noite. Na manhãseguinte, 20 μl / poço de cintilante "Optiphase Super Mix Wallac" sãodistribuídos. Os filtros são impregnados durante 1 a 2 horas, depoiscomputados ao Trilux iode 125,1 min..
Tampão de reação = tampão PBS, 50 nM Hepes, 1 mM CaCI2, 5mM MgCI2 0,5 % BSA sem ácido graxo, ajustado com pH 7,4.
Por exemplo, o composto n9 9 apresentou uma CI50 de 4 nM, ocomposto n9 10 apresentou uma Cl50 de 53 nM, o composto N9 22apresentou uma Cl50 de 4nM, o composto N9 40 apresenta uma CI50 de 82nM, o composto n9 41 apresentou uma CI50 de 39 nM, o composto n9 33apresentou uma CI50 de 20 nM, o composto n9 11 apresentou uma CI50 de20 nM, o composto n9 23 apresentou uma CI50 de 8 nM, o composto n9 29apresentou uma CI50 de 50 nM e o composto n9 45 apresentou uma CU0 de73 nM.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, serutilizados para o preparo de medicamentos, em particular de medicamentosantagonistas do efeito das quimioquinas.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a presenteinvenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto defórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamenteaceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato.
Esses medicamentos encontram uso em terapêutica,notadamente na prevenção e no tratamento de diferentes patologias, taiscomo:
- as doenças e as síndromes imunoinflamatórias agudas ecrônicas como aterosclerose, as restenoses, os doenças pulmonarescrônicas, em particular COPD (em inglês chronic obstructive pulmonarydisease); a síndrome da aflição respiratória; a hiperatividade brônquica; ascolites; a silicose, as patologias fibrosas, as fibroses pulmonares, as fibrosesquísticas; as infecções virais ou bacterianas, SIDA, meningite, malária, lepra,tuberculose, herpes, infecções por citomegalovírus; os choques sépticos, asepticemia, os choques endotóxicos; as rejeições de enxertos; as patologiasósseas, tais como a osteoporose, as osteoartrites; as conjuntivites; asdermatites atípicas ou de contato; os eczemas; as glomerulonefrites; aspancreatites; as colites ulcerosas, as doenças autoimunes como a poliartritereumatóide, a esclerose em placas, a esclerose amiotrófica lateral, o Mal deCrohn, o lúpus eritematoso, a esclerodermia, a psoríase; o Mal deParkinson; o Mal de Alzheimer; o diabetes; a caquexia; a obesidade;
- o tratamento da dor, em particular neuropática e inflamatória;
- as doenças alérgicas, como as doenças respiratórias alérgicas,a asma, as rihites, a hipersensibilidade pulmonar, a hipersensibilidaderetardada;
- as doenças e os distúrbios nos quais os processosangiogênicos são implicados como os cânceres (angiogênese intratumoral),as doenças retinianas (degenerescência macular ligada à idade: DMLA);
- as patologias cardíacas: choque hemodinâmico; as isquemiascardíacas; os ataques de reiinfusão pós-isquêmica; o infarto do miocárdio, atrombose coronariana, a insuficiência cardíaca, a angina de peito.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãorefere-se às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composiçõesfarmacêuticas contém uma dose eficaz de pelo menos um composto, deacordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitáveis, um hidratoou solvato desse composto, assim como pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêuticae o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais quesão conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção, para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa,tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativode fórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode seradministrado sob a forma unitária de administração, em mistura comexcipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos paraa profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ouduras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, porinalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea,intramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e osimplantes. Para a aplicação tópica podem-se utilizar os compostos, deacordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido podecompreender os seguintes componentes:
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Por via oral, a dose de princípio ativo administrada por dia podeatingir 0,1 a 1000 mg / kg, em uma ou várias ingestões.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou mais baixas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito dainvenção; segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacienteé determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e aresposta desse paciente.
A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos,refere-se também a um método de tratamento das patologias acimaindicadas que compreendem a administração, em um paciente, de uma doseeficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou de um de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (27)

1. Composto de fórmula (I) seguinte:<formula>formula see original document page 50</formula>na qual:- R1 representa um átomo de hidrogênio, de halogênio, um grupo(C1-C8)alquila, trifluoro (C1-C4)alquila, -OH, -O-(C1-C8) alquila, -O-trifluoro(C1-C8)alquila, -0-(C1-C8)alquila-(C3-C10) cicloalquila, -O-(C3-C10)Cicloalquila,-O-CH2-CH=CH2,-S-(CrC4)alquila;- R2 representa um átomo de hidrogênio, de halogênio, um grupo-OH, (CrC8)alquila, trifluoro (CrC4)alquila, per fluoro (CrC4)alquila, (C3-C10)cicloalquila, -0-(CrC8)alquila, -O-(C1-C8)alquila-(C3-C10) cicloalquila, -0-(C3-C10) cicloalquila, -O-CH2-CH=CH2, -(C1-C8)alquila-(C3-C8)cicloalquila;- Y representa um átomo de hidrogênio ou um halogênio;- P representa 2 ou 3;- R3 representa:a1) um grupo de fórmula-(CH2)a-Ana qual a representa 1, 2, 3 ou 4 e A é selecionado no grupo constituído por:<formula>formula see original document page 50</formula>no qual R7 é selecionado no grupo constituído por:- (C1-C8)alquila-COO-(CrC8)alquila;- CO-(C1-C8)alquila no qual alquila é substituída pelo menos umátomo de halogênio;- (C3-C10) cicloalquila;- fenila;- COO-(C3-Ci0) cicloalquila;- S02-(CrC8)alquila no qual alquila é substituída pelo menos porum átomo de halogênio;- S02-fenila no qual fenila é substituído por pelo menos umgrupo -0-(CrC8)alquila;- SO2 - heteroarila no qual a heteroarila é um pirazol, umisoxazol ou um imidazol e no qual a heteroarila é independentementesubstituída por pelo menos um grupo escolhido dentre halogênio ou -(CrC8)alquila;-S02-N((Ci-C8)alquila)2;-SO2-OH;-SO2-(C3-Ci0) cicloalquila;-CO-NH((Ci-C8)alquila;-(CrC8)alquila-CN;-(Ci-C8)alquila-imidazol;-(CrC8)alquila-COOH;-(Ci-C8)alquila-COO M+;-(Ci-C8)alquila-OH;-(CrC8)alquila-tetrazol;-(CrC8)alquila-CO-NH2;-(CrC8)alquila-CO-NH((Ci-C8)alquila;-(CrC8)alquila-CO-NH((C3-Cio) cicloalquila);-(Ci-C8)alquila-CO-N((CrC8)alquila)((C3-Cio) cicloalquila);-(CrC8)alquila-CO-N((Ci-C8)alquila)2;-(CrC8)alquila-CO-N((C3-Cio) cicloalquila)2;no qual M+ é um cátion de metal alcalino escolhido dentre Li+, Na+ e K+,quando há dois substituintes alquila ou cicloalquila, ligado ao átomo denitrogênio, eles podem ser independentemente idênticos ou diferentes;a2) um grupo de fórmula -CO(CH2)b-Ana qual b representa O, 1, 2, 3 ou 4, e A é selecionado em um grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 52</formula> na qual R7 é tal como definido anteriormente:a3) um grupo -Bno qual B é selecionado em um grupo constituído por:<formula>formula see original document page 52</formula> no qual R7 é tal como definido anteriormente;a4) um grupo de fórmula -(CH2)a-Cno qual a representa 1, 2, 3 ou 4, e C é selecionado no grupo constituídopor:<formula>formula see original document page 52</formula> no qual:- R8 é selecionado em um grupo substituído por:um átomo de hidrogênio;um grupo (C1-C8JaIquiIa;-(CrC8)alquila-COO-(Ci-C8))alquila;-CO-(Ci-C8)alquila no qual alquila é eventualmente substituídopor pelo menos um átomo de halogênio;-(C3-Ci0)cicloalquila;fenila;-COO-(C3-C10)cicloalquila-SO2 -(Ci-C8)alquila no qual alquila é eventualmente substituídapor pelo menos um átomo de halogênio;-S02-fenila no qual a fenila é eventualmente substituído por pelomenos um grupo -0-(CrC8)alquila;-SO2 -heteroarila ou heteroarila é um pirazol, um isoxazol ou umimidazol e no qual heteroarila é eventualmente independentementesubstituída por pelo menos um grupo escolhido dentre halogênio ou -(CrC8)alquila;-SO2-N((Ci-C8)alquila)2;-SO2-OH;-S02-(C3-Cio)cicloalquila;-CO-NH((CrC8)alquila);-(CrC8)alquila-CN;-(Ci-C8)alquila-imidazol;-(CrC8)alquila-COOH;-(Ci -C8)alquila-COO-M+;-(Ci-C8)alquila-OH;-(Ci-C8)alquila-tetrazol;-(Ci-C8)alquila-CO-NH2;-(Ci-C8)alquila-CO-NH((CrC8)alquila);-(Ci-C8)alquila-CO-NH((C3-Ci0)cicloalquila);-(Ci-C8)alquila-CO-N((CrC8)alquila)((C3-Cio) cicloalquila);-(Ci -C8)alquila-CO-N((Ci -C8)alquila)2;-(Ci-C8)alquiía-CO-N((C3-Cio) cicloalquila)2no qual M+ é um cátion de metal alcalino escolhido dentre Li+, Na+ e K+,quando há dois substituintes alquila ou cicloalquila, ligado ao átomo denitrogênio, eles podem ser independentemente idênticos ou diferentes;- Rg é selecionado em um grupo constituído por: hidroxila, 0-(CrC8)alquila, -O-trifluoro (CrC8)alquila, -O-(CrC8)alquila-(C3-Ci0) cicloalquila, -O-(C3-Cio) cicloalquila;- Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo metila, considerando-se que pelo menos um dos Ra,Rb, Rc e Rd é um grupo metila;- Re, Rf, Rg e Rh são independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo metila;a5) um grupo de fórmula -CO(CH2)b-cna qual b representa 0, 1, 2, 3 ou 4, e C é selecionado em um grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 54</formula> no qual:- R8, Rg1 Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg e Rh são tais comodefinidos anteriormente,a6) um grupo -Dno qual D é selecionado em um grupo constituído por:<formula>formula see original document page 54</formula> no qual:- R8, Rg, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg e Rh são tais comodefinidos anteriormente, no estado de base ou de sal de adição a um ácido,assim como no estado de hidratos ou de solvatos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (l.a)seguinte:<formula>formula see original document page 54</formula> na qual R1, R2, R3 e Y são tais como definidos na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, dè fórmula (Ia),caracterizado pelo fato de Ri estar em posição 2 e R2 estar na posição 5.
4. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de Ri representar -0-(Ci-C8)alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de R2 representar um grupo (CrC8)alquila, (C3-C10) cicloalquila, perfluoro (Ci-C4)alquila ou -0-(Ci-C8)alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de R2 representar um grupo (CrC8)alquila, (C3-Ci0) cicloalquila ou --0-(Ci-C8)alquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de R3 representar um grupo de fórmula -(CH2)a-A na qual a representa 1, 2, 3 ou 4, e A é selecionado em um grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 55</formula> no qual R7, Ri, R2 , Y e ρ são tais como definidos na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que R3 representar um grupo de fórmula -CO(CH2)b-A na qual b representa 0, 1, 2, 3, ou 4 e A é selecionado no grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 55</formula> na qual R7, R1, R2, Y e P são tais como definidos na reivindicação 1.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7ou 8, caracterizado pelo fato de que A ser selecionado no grupo constituídopor:no qual R1, R2, Y e ρ são tais como definidos na reivindicação 1.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de B ser selecionado no grupo constituído por:<formula>formula see original document page 56</formula> na qual R7, R1, R2, Y e ρ são tais como definidos na reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizado pelo fato de R7 ser selecionado no grupo constituídopor:-(C1-CiOaIquiIa-COO- (C1-C8)) alquila;-CO-ÍCrCeJalquila no qual alquila é substituída por pelo menosum átomo de halogênio;-(C3-C10)cicloalquila;fenilã;-SO2 -(CrCeJalquila no qual alquila é substituída por pelo menosum átomo de halogênio;-S02-fenila no qual a fenila é substituída por pelo menos umgrupo -O-íCrCeJalquila;-SO2 -heteroarila no qual heteroarila é um pirazol ou um isoxazolou um imidazol e no qual heteroarila é independentemente substituída porpelo menos um grupo escolhido dentre halogênio ou -(Ci-C8)alquila;-SO2-N((CrC8)alquila)2;-SO2-OH;-CO-NH((Ci-Ce)alquila);-(CrCs)alquila-CN;-(CrC8)alquila-COOH;-(C1 -C8)alquila-COO-M+;-(C1-CfOaIquiIa-OH;-(CrC8)alquila-tetrazol;-(C1-CiOaIquiIa-CO-NH2;no qual M+ é um cátion de metal alcalino escolhido dentre Li+, Na+ e K+, equando há dois substituintes alquila ou cicloalquila, ligado ao átomo denitrogênio, eles podem ser independentemente idênticos ou diferentes;
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 10, caracterizado pelo fato de R7 representar -S02-(C3-Cio) cicloalquila.
13. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 12, escolhidos dentre:[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-- 1-ciclopropil- piperidin -3- ilmetil)- piperazina -1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(1-isopropilcarbamoil - piperidin -3- il)- piperazina -1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(1-ciclopropanossulfonil - piperidin -A- il) - piperazina -1- carboxílico;éster etílico do ácido 3-((R)-3- {4-[4-(5-ciclohexil-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetilJ-piperidin-1 -il)-propiônico;ácido 3-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1-ilmetil}-piperidin-1-il) -propiônico;éster etílico do ácido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-butírico;ácido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -piperazin-1 -ilmetil} -piperidin-1 -il) -butírico;éster etílico do ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -piperazin-1-ilmetil} -piperidin-1-il) -pentanóico;ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-pentanóico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-ciclohexil-piperazina-1-carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;
14. Composto, caracterizado pelo fato de se tratar de:[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido A-(tetrahidropiran-4-il) -piperazina -1-carboxílico.)
15. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12,escolhidos dentre:[4-(5-ciclohexil-2- metóxi- fenil) -tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-- 1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi- fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-carbonil) -piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi- fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-- 1 -carbamoilmetil- piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 - carboxílico;ácido ((S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-5-flúor-tiazol-2-il]-amida do ácido- 4-((S)-1-ciclopropii-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico;* éster etílico do ácido ((S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il) -acético;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[(R)-- 1-(2-ciano-etil)-piperidin-3-ilmetil]piperazina-1 - carboxílico;sal de sódio do ácido ((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il) -propiônico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[(R)-- 1-(2-carbamoil-etil) -piperidin-3-ilmetil] -piperazina-1-carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[((R)-- 1-ciclopropil-piperidina-3-carbonil)-piperazina-1-carboxílico;[4-(5-butil-2-etóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico;[4-(5-ciclopentil-2-etóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[((S)-1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1- carboxílico;[4-(5-butil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[((S)-1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[((S)-1-ciano metil -piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[((R)-- 1 -ciclopropil-piperidin-3-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(-1-ciclopropil-piperidin-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-- 1-ciclopropanossulfonil -piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-- 1-fenil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico;ácido 2{4-[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -piperazin-1 -ilmetil}- piperidina-1-sulfônico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil) -tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[(S)-- 1 -(2-hidróxi-etil) -piperidin-3-ilmetil]- piperazinal-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[(S)-- 1 -(2,2,2-triflúor-acetil)-piperidin-3-ilmetil]- piperazinal-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil) -5-flúor-tiazol-2-il]- amida doácido 4-(tetra-hidro- piran-4-il)-piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-- 1-dimetil -sulfamoil- piperidin-3-ilmetil) -piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-((S)-- 1 -(2H-tetrazol-5-ilmetil)-piperidin-3-ilmetil] -piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[1-(5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-piperidin-3-ilmetil]-piperazina-1-carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]- piperazinal-1-carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]- piperazinal-1-carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi -fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-[1-(1-metil-1H-pirazol-4- sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]- piperazinal-1 - carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-[1-(5- metil- isoxazol-4-sulfonil)-piperidin -2- ilmetil]- piperazinal-1-carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin -2- ilmetil]- piperazinal-1-carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-[1-dimetilsulfamoil-piperidin -2- ilmetil)-piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-[1 -(2,2,2-triflúor-etanossulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazinal-1 -carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-[1-(4-metóxi-benzeno-sulfonil)-piperidin -2- ilmetil]- piperazinal-1- carboxílico;[4-(5-ciclopentil-2-etóxi-fenil)-tiazol-2-il]- amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazinal-1-carboxílico;[4-(5-butil-2-etóxi-fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-[(S)-1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin -3- ilmetil]- piperazinal-1 -carboxílico;[4-(5-ciclo-hexil -2- etóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-ciclo pentil -2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-butil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(2-metóxi-5-propoxifenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1 - carboxílico;[4-(5-propil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-piperazina-1- carboxílico;[4-(5-ciclohexil-2- metóxi - fenil)- tiazol -2-il]- amida do ácido 4-(tetrahidropiran-4-il)-[1,4]diazepan-1 -carboxílico.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 representar um grupo de fórmula -(CH2)a-C no qual a representa 1, 2, 3, ou 4 e C é selecionado no grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 61</formula> no qual R8, Rg1 Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y e ρ são tais comodefinidos na reivindicação 1.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de R3 representar um grupo de fórmula -(CH2)IrC, na qual b representa 0, 1, 2, 3 ou 4, e C é selecionado no grupoconstituído por:<formula>formula see original document page 61</formula> na qual R8, Rg, Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y e ρ são tais comodefinidos na reivindicação 1.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de R3 representar um grupo -D, no qual D éselecionado no grupo constituído por:<formula>formula see original document page 61</formula> no qual R8 , Rg , Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg1 Rh, R1l R2 , Y e ρ são tais comodefinidos anteriormente.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-16 a 18, escolhidos dentre:[4-(5-ciclohexil- 2- metóxi -fenil) -tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(1,1-dioxo-hexanohidro-1À6-tiopiran-4-il)- piperazina -1- carboxílico.[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi- fenil) -tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(4-hidróxi -ciclo-hexil)- piperazina -1- carboxílico.[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi- fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(1,2,6,6- pentametil -piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico.[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi- fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(2,2,2,6,6-tetrametil -piperidin-4-iI)-piperazina-1 -carboxílico.[4-(5-ciclo-hexil -2- metóxi- fenil)-tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(2,2,- dimetil-tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico.[4-(5-ciclo- hexil-2 -metóxi- fenil)- tiazol-2-il]-amida do ácido 4-(tetra-hidro - tiopiran -4-il)- piperazina-1- carboxílico.
20. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, compreendendo aetapa que consiste em fazer reagir um composto de fórmula (II) com umderivado amina de fórmula (III).<formula>formula see original document page 62</formula>nas quais R1, R2, Y, R3 e ρ são tais como definidos na reivindicação 1 e R3representa um grupo precursor de R3 ou um grupo R3, tal como definido nareivindicação 1, em presença de uma agente de acoplamento e em umsolvente, tal como o dicloro metano, a dimetil formamida, o tolueno, empresença de uma base, tal como a trietilamina, K2CO3, a uma temperaturaque varia de 0°C a 100°C.
21. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, a etapa que consisteem fazer reagir um composto de fórmula (IX), na qual R1, R2, Y, R3 e ρ sãotais como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (V.1)ou (V.2) ou(VI.1) ou (VI.2) ou (VIM) ou (VII.2) ou uma cetona B1 ou D1, nasquais a e b são tais como definidos na reivindicação 1, e A', B1, C1 e D1representam respectivamente um grupo precursor de A, B, C ou D, ou umgrupo A, B, C ou D, tais como definidos na reivindicação 1,<formula>formula see original document page 63</formula> a fim de se obter um composto de fórmula (I) na qual R13 representa umgrupo precursor de R3 ou um grupo R3 tal como definido na reivindicação 1.
22. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 19, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamenteaceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável, umhidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emuma das reivindicações 1 a 19, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento ou à prevenção das doenças e das síndromesimunoinflamatórias agudas ou crônicas, tais como a aterosclerose, doençasalérgicas, assim como as doenças nas quais os processos angiogênicos sãoimplicados.
25. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com areivindicação 24, para o preparo de um medicamento destinado aotratamento ou à prevenção dos cânceres, nos quais os processos sãoimplicados.
26. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 19, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento ou à prevenção das doenças virais ou bacterianas,as patologias cardíacas, a obesidade.
27. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 19, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento ou à prevenção das doenças ligadas a umamodulação da atividade do receptor CCR2b.
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