EP1984361A1 - Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

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Publication number
EP1984361A1
EP1984361A1 EP07712634A EP07712634A EP1984361A1 EP 1984361 A1 EP1984361 A1 EP 1984361A1 EP 07712634 A EP07712634 A EP 07712634A EP 07712634 A EP07712634 A EP 07712634A EP 1984361 A1 EP1984361 A1 EP 1984361A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
thiazol
methoxy
cyclohexyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07712634A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pierre Fraisse
Samir Jegham
Pierre Casellas
Daniel Floutard
Stéphane HOURCADE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP1984361A1 publication Critical patent/EP1984361A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to 2-carbamide-4-phenylthiazole derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • Y represents a hydrogen atom or a halogen
  • R 3 represents:
  • R 7 is selected from the group consisting of: • - (C 1 -C 8 ) alkyl-COO- (C 1 -C 8 ) alkyl, -CO- (C 1 -C 8 ) alkyl wherein the alkyl is substituted by at least one halogen atom,
  • -SO 2 -phenyl wherein the phenyl is substituted by at least one -O- (C 1 -C 8 ) alkyl, -SO 2 -heteroaryl group where the heteroaryl is a pyrazole, an isoxazole or an imidazole and wherein the heteroaryl is independently substituted with at least one group selected from halogen or - (C r C 8 ) alkyl,
  • R 7 is as previously defined
  • R 8 is selected from the group consisting of:
  • heteroaryl O -SO 2 -heteroaryl wherein the heteroaryl is a pyrazole, an isoxazole or an imidazole and wherein the heteroaryl is optionally independently substituted with at least one group selected from halogen or - (C 1 -C 8 ) alkyl, • -SO 2 -N ((C r C 8 ) alkyl) 2 ,
  • R 8 , R 9 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg and Rh are as defined above,
  • R 8 , R 9 , Ra, Rb, Rc, Rd Re, Rf, Rg and Rh are as defined above, in the form of base or acid addition salt, and in the state hydrates or solvates.
  • a preferred halogen is a fluorine.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • t and z may take the values from 1 to 10, a carbon chain which can have from t to z carbon atoms, for example Ci -3 a carbon chain which can have from 1 to 3 carbon atoms; a halogen atom is, for example, a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; an alkyl group: a linear or branched saturated aliphatic group, optionally substituted by a halogen atom.
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group.
  • a perfluoroalkyl group an alkyl radical, as defined above, for which all the carbon atoms are substituted by fluorine atoms.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Y are as previously defined.
  • Preferred compounds of the invention of the formula (La) are those in which R 1 is in the 2-position and R 2 is in the 5-position of the phenyl.
  • Compounds of the invention of formula (La) are those in which R 1 is in the 2-position and R 2 is in the 5-position of the phenyl.
  • R 1 represents a group -O- (C -), C 8 ) alkyl and / or;
  • R 2 represents a (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, perfluoro (Cr C 4 ) alkyl or -O- (C 1 -C 8 ) alkyl group.
  • R 1 represents a group -O- (C 1 -C 8 ) alkyl and / or;
  • R 2 represents a group (C 3 -C 10 ) cycloalkyl or -O- (C 1 -C 8 ) alkyl.
  • R 3 represents a group of formula - (CH 2 ) a -A where a represents 1, 2 , 3 or 4, and A is selected from the group consisting of:
  • R 7 , R 1, R 2 , Y and p are as defined above.
  • R 3 represents a group of formula -CO (CH 2 ) trA where b represents 0, 1, 2, 3 or 4, and A is selected from the group consisting of:
  • R 7 , R 1, R 2 , Y and -p are as previously defined.
  • R 1 , R 2 , Y- and p are as defined above.
  • R 7 , R 1 , R 2 , Y and p are as defined above.
  • R 7 is selected from the group consisting of • - (C 1 -C 8 ) alkyl-COO- (C 1 -C 8 ) alkyl
  • -SO 2 -phenyl wherein the phenyl is substituted by at least one -O- (C 1 -C 8 ) alkyl, -SO 2 -heteroaryl group wherein the heteroaryl is a pyrazole or isoxazole or imidazole and wherein heteroaryl is independently substituted by at least one group selected from halogen or - (C 1 -C 8 ) alkyl,
  • M + is an alkali metal cation selected from Li + , Na + and K + , and when there are two alkyl or cycloalkyl substituents bonded to the nitrogen atom, they can be independently identical or different.
  • R 7 represents -SO 2 - (C 3 -C 10 ) cycloalkyl.
  • R 3 represents a group of formula - (CH 2 ) a -C where a represents 1 , 2, 3 or 4, and C is selected from the group consisting of:
  • R 8 , R 9 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R 1 , R 2 , Y and p are as defined above.
  • R 3 represents a group of formula -CO (CH 2 ) b -C in which b represents 0, 1, 2, 3 or 4, and C is selected from the group consisting of:
  • R 8 , R 9 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 1 Rg, Rh, R 1 , R 2 , Y and p are as defined above.
  • R 8 , Ra, Rb, Rc, Rd, R 1 , R 2 , Y and p are as defined above.
  • R 8 , R 9 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R 1 , R 2 , Y and p are as defined above.
  • the sixth group include a subgroup of compounds for which R 8 is a hydrogen atom or a (C r -C 8) alkyl alkyl.
  • Certain intermediates useful for the preparation of the compounds of formula (I) may also serve as the final product of formula (I), as will appear in the examples given below.
  • certain compounds of formula (I) of the invention may serve as useful intermediates for the preparation of compounds of formula (I) according to the invention.
  • the protective group Gp is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis.
  • Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the term "leaving group X" in the following is understood to mean a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic link, starting from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxyl group such as mesyl (methanesulfonyl), tosyl (toluenesulfonyl), triflate, acetate, etc.
  • Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
  • the precursor of R 1 , R 2 or R 3 , a substituent RY R ' 2 or R' 3 can be converted into R 1 , R 2 and R 3 by one or more chemical reactions.
  • group Z is meant in the following, a leaving group or a functional carboxylic acid derivative, such as an acid chloride, a mixed or symmetrical anhydride, or the acid suitably activated for example with benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro phosphate (BOP), O-benzotriazol-1-yl-NNN'.N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or O-benzotriazol-1-yl-NNN'.N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU).
  • benzotriazol-1-yloxytris dimethylamino) phosphonium hexafluoro phosphate
  • HBTU O-benzotriazol-1-yl-NNN'.N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TBTU O-benzotriazol-1-y
  • R 1, R ' 2 and / or R' 3 represent a group containing an amine or hydroxyl function
  • these functions may be protected intermediately: an amino function may be protected by an alkanoyl group, benzyl, te / t-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl, or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), for example; a hydroxyl function can be protected in the form of ether or ester, for example.
  • the compounds of the invention may be prepared according to various methods described in this patent application. According to another aspect, the present invention relates to processes for preparing the products of formula (I) and their intermediate products.
  • the compounds of formula (I) of the invention may be prepared according to general scheme 1 below.
  • the compounds of the invention are obtained by coupling of the aminothiazole derivative of formula (II) in which R 1 , R 2 , Y are as defined above, with an amino derivative of formula (III) wherein R ' 3 represents a precursor group of R 3 or a group R 3 as defined in the foregoing and p is as defined in the foregoing.
  • aminothiazole derivatives of formula (II) can be obtained according to the methods described in the patent application WO2004 / 096798.
  • the aminothiazole derivative of formula (II) is brought into the presence of a coupling agent for a period of 2 to 16 hours, then with the amino derivative of formula (III) for a period of 0.5 to 4 hours.
  • the coupling agent may be chosen from those known to those skilled in the art, for example phosgene, di- (N-succinimidyl) carbonate, 1,1'-carbonyl-diimidazole, according to the methods described in "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, LA Paquette, Volume 2, p 1006; volume 4, p 2304; volume 6, p 4107.
  • the reaction can be carried out in various solvents, for example dichloromethane, dimethylformamide, toluene, in the presence of a base such as triethylamine, K 2 CO 3 , at a temperature varying from 0 ° C. at 100 ° C.
  • a base such as triethylamine, K 2 CO 3
  • amino derivatives of formula (III) are known or can be prepared according to the methods described in particular in document WO 87/01706 or according to the methods described in the following.
  • the groups A 'and C respectively represent a precursor group of group A or C, or a group A or C as defined above.
  • the compounds of formula (III) in which R ' 3 represents a precursor group of R 3 or a group R 3 as defined above and in which p is as defined in the foregoing, are obtained from compounds of formula (IV) by deprotection of the nitrogen of piperazine or protected homo-piperazine according to methods known to those skilled in the art or described in the literature (WO03 / 104230 and WO03 / 057145). For example, we can proceed as follows:
  • the compounds of formula (IV) are commercially available or can be synthesized from commercial compounds, according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IV), in which R 3 represents a precursor group of the group R 3 with R 3 representing a group -CO (CH 2 ) t rA or -CO (CH 2 ) b -C (compounds of formula (IV .2) or (IV.5)), can also be obtained according to the following diagram 2:
  • TBTU or CDI in a solvent such as, for example, THF, acetonitrile or DMF at temperatures ranging from 0 ° C. to 150 ° C.
  • a reducing agent such as NaHB (OAc) 3 , NaBH 3 CN
  • solvent such as 1,2-dichloroethane, dichloromethane, methanol
  • the reaction is carried out without solvent or in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, or acetonitrile in the absence of base or in the presence of a base such as triethylamine or K 2 CO 3 , at temperatures ranging from room temperature to 200 ° C for a period of 1 to 24 hours.
  • the B 'and D' ketones used are commercial or can be synthesized according to the methods described in Organic Process Research & Development, 2004, 8, 939; Synthesis, 1989, 10, 767
  • the compounds of formula (I) may also be prepared according to scheme 6 below.
  • the starting compounds and reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art.
  • DCM dichloromethane
  • DlPEA diisopropylethylamine
  • BOP benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate
  • TBTU 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborate
  • BSA bis (trimethylsilyl) acetamide
  • AcOEt ethyl acetate
  • PF Melting Point (in degrees Celsius) as measured on a B ⁇ chi B545 apparatus with a temperature gradient of 1 ° C per minute.
  • - MH + molecular mass of the form of the molecule ionized by a proton.
  • the compounds are analyzed by coupling HPLC - UV - MS (liquid chromatography - UV detection - mass spectrometry).
  • the device marketed by Agilent, consists of an HP1100 chromatograph equipped with an Agilent diode array detector and MSD Quad quadrupole mass spectrometer.
  • NMR nuclear magnetic resonance performed with a Bruker Avance 200 spectrometer (200 MHz).
  • the solvent used is deuterated DMSO and the chemical shifts are expressed relative to the TMS.
  • - OC D rotary power.
  • a solution of 4.0 g of the compound obtained in step 1.2 in 30 ml of methanol is hydrogenated in a closed reactor, under irradiation with microwaves, at 80 ° C. for 10 min in the presence of 1.7 g of Pd / C at 10% wet and 2.02 g of ammonium formate.
  • the medium is filtered and then evaporated to give 2.89 g of a colorless oil.
  • the medium is filtered, the solid is rinsed with ether and then taken up in DCM and treated with 1M sodium hydroxide.
  • the organic phase is washed with water and then with saturated NaCl solution. After drying over MgSO 4 , the solution is concentrated to give 3.16 g of the desired compound.
  • Example 5 3 - ((R) -3- [4- (4-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl-piperazin-1-ylmethyl] -piperidin-1-yl) -propionic acid (Compound No. 5)
  • 0.31 ml of 5M sodium hydroxide is added at 0 ° C.
  • the medium is stirred for 24 hours at RT.
  • the medium is concentrated and then taken up in the water.
  • a solution of 6N HCl is added dropwise until a precipitate appears.
  • the solid is extracted in DCM and after drying over MgSO 4 , the organic phase is concentrated to give 0.15 g of the expected product.
  • Example 6 4- (Tetrahydro-pyran-4-yl) -piperazine-1-carboxylic acid 4- (5-cyclohexyl-2-methoxy-phenyl) -thiazol-2-yl-amide (Compound No. 11 This compound can be obtained according to the process described in Preparation 1.4 between 4- (5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) thiazol-2-amine and 1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) piperazine described in J. Med. Chem .; IN; 47; 11; 2004; 2833 - 2838.
  • the medium is diluted in DCM.
  • the organic phase is washed twice with saturated NaHCO 3 solution and then with saturated NaCl solution. After drying over MgSO 4 , the organic phase is concentrated to give 0.16 g of crude.
  • the solid is purified by flash chromatography on silica gel to give 0.12 g of the expected compound in the form of a white solid.
  • Chemokines are low molecular weight proteins that belong to the family of proinflammatory cytokines and are involved in the chemotaxis of leukocytes and endothelial cells. Chemokines control many biological processes and are associated with inflammatory disorders that occur during stress, injury or infection; modulation of the effects of chemokines makes it possible to prevent or treat pathologies such as asthma, arthritis, allergies, autoimmune diseases, atherosclerosis or angiogenesis (CD, Paavola et al., J. Biol Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165).
  • pathologies such as asthma, arthritis, allergies, autoimmune diseases, atherosclerosis or angiogenesis
  • hMCP-1 of the human human monocyte chemotactic protein
  • the inhibitory activity of the compounds according to the invention was measured on cells expressing the human CCR2b receptor.
  • the concentration of natural agonist hMCP-1 which inhibits 50% (Cl 50 ) of CCR2b receptor activity is 0.57 nM.
  • the compounds according to the invention have an IC50 generally of between 0.1 ⁇ M and 0.1 nM, and preferably between 100 nM and 0.1 nM.
  • reaction buffer PBS buffer, 50 nM Hepes, 1 mM CaCl 2 , 5 mM MgCl 2 0.5% BSA without fatty acid, adjusted to pH 7.4.
  • Reaction buffer PBS buffer, 50 nM Hepes, 1 mM CaCl 2 , 5 mM MgCl 2 0.5% BSA without fatty acid, adjusted to pH 7.4.
  • compound no. 9 showed a Cl 50 of 4 nM
  • compound no. 10 showed a Cl 50 of 53 nM, compound no.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular chemokine effect-antagonizing drugs.
  • the present invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (1), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate.
  • - diseases and acute and chronic immuno-inflammatory syndromes such as atherosclerosis, restenosis, chronic lung diseases, in particular COPD ( chronic obstructive pulmonary disease); respiratory distress syndrome; Bronchial hyperactivity; colitis; silicosis; fibrous pathologies, pulmonary fibrosis, cystic fibrosis; viral or bacterial infections, AIDS, meningitis, malaria, leprosy, tuberculosis, herpes, cytomegalovirus infections; septic shock, sepsis, endotoxic shock; rejection of transplants; bone pathologies such as osteoporosis, osteoarthritis; conjunctivitis; atypical dermatitis or contact dermatitis; eczema; glomerulonephritis; pancreatitis; ulcerative colitis, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, lateral amyotrophic
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 1000 mg / kg, in one or more doses.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention à pour objet des dérivés de 2-carbamide-4-phenylthiazole, de formule générale (I) suivante. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule générale (I).

Description

DÉRIVÉS DE 2-CARBAMIDE-4-PHENYLTHIAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
L'invention se rapporte à des dérivés de 2-carbamide-4-phénylthiazole, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
L'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) ci-après :
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (Ci-C8)alkyle, trifluoro(Ci-C4)alkyle, -OH, -O-(CrC8)alkyle, -O-trifluoro(CrC8)alkyle, -0-(C1- C8)alkyle-(C3-Cio)cycloalkyle, -O-(C3-Ci0)cycloalkyle, -0-CH2-CH=CH2, -S-(C1- C4)alkyle ; - R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe -OH, (C1-
C8)alkyle, trifluoro(CrC4)alkyle, perfluoro(CrC4)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, -0-(C1- C8)alkyle, -O-(CrCa)alkyle-(C3-C10)cycloalkyle, -O-(C3-C10)cycloalkyle, -0-CH2- CH=CH2, -(C1-C8)alkyle-(C3-C8)cycloalkyle;
Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène ; - p représente 2 ou 3 ;
R3 représente :
ai) un groupe de formule -(CH2)a-A où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R7 est sélectionné dans le groupe constitué par : • -(C1-C8)alkyle-COO-(C1-C8)alkyle, • -CO-(Ci-C8)alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,
• -(C3-C10)cycloalkyle,
• phényle, • -COO-(C3-Cio)cycloalkyle,
• -Sθ2-(CrC8)alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,
• -SO2-phényle où le phényle est substitué par au moins un groupe -0-(C1- C8)alkyle, • -SO2-hétéroaryle où Phétéroaryle est un pyrazole, un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(CrC8)alkyle,
• -SO2-N((Ci-C8)alkyle)2,
• -SO2-OH, • -S02-(C3-Cio)cycloalkyle,
• -CO-NH((d-C8)alkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CN,
• -(CrC8)alkyle-imidazole,
• -(CrC8)alkyle-COOH, • -(CrCsjaikyle-COO'Ivr,
• -(C1-C8)alkyle-OH,
• -(C1-C8)alkyle-tétrazole,
• -(C1-C8)alkyle-CO-NH2,
• -(C1-C8)alkyle-CO-NH((C1-C8)alkyle), • -(C1-C8)alkyle-CO-NH((C3-C10)cycloalkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((CrC8)alkyle)((C3-Cio)cycloalkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((C1-C8)alkyle)2,
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((C3-C10)cycloalkyie)2, où M+ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li+, Na+ et K+, et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents ;
a2) un groupe de formule -CO(CH2)b-A où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par : où R7 est tel que défini précédemment ;
a3) un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R7 est tel que défini précédemment ;
a4) un groupe de formule -(CH2)a-C
ou
- R8 est sélectionné dans le groupe constitué par :
• un atome d'hydrogène,
• un groupe (CrC8)alkyle,
• -(Ci-C8)alkyle-COO-(CrC8)alkyle,
• -CO-(C1-C8)BIkYIe où l'alkyle est éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène,
• -(C3-C10)cycloalkyle,
• phényle,
• -COO-(C3-C10)cycloalkyle,
• -SO2-(C1 -C8)alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène,
• -SO2-phényle où le phényle est éventuellement substitué par au moins un groupe -O^CrC^alkyle,
• -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est un pyrazole, un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est éventuellement indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(CrC8)alkyle, • -SO2-N((CrC8)alkyle)2,
• -SO2-OH,
• -SO2-(C3-C10)cycloalkyle,
• -CO-NH((C1-Cβ)alkylθ), • -(CrC8)alkyle-CN,
• -(C1-C8)alkyle-imidazole,
• -(CrCβ)alkyle-COOH,
• -(CrC8)alkyle-COO-M+,
• -(CrCβ)alkyle-OH, • -(C1-C8)alkyle-tétrazole,
• -(CrC8)alkyle-CO-NH2,
• -(C1-C8)alkyle-CO-NH((CrC8)alkyle),
• -(CrC8)alkyle-CO-NH((C3-C10)cycloalkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((C1-C8)alkyle)((C3-Cio)cycloalkyle), • -(CrC8)alkyle-CO-N((C1-C8)alkyle)2,
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((C3-Cio)cycloalkyle)2, où M+ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li+, Na+ et K+, et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents; - R9 est sélectionné dans le groupe constitué par: hydroxyle, O-(CrC8)alkyle, -O- trifluoro(CrC8)alkyle, -O-(C1-C8)alkyle-(C3-C10)cycloalkyle, -O-(C3-Ci0)cycloalkyle, - Ra, Rb, Rc et Rd sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, étant donné qu'au moins l'un des Ra, Rb, Rc et Rd est un groupe méthyle ; - Re, Rf, Rg et Rh sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;
a5) un groupe de formule -CO(CH2)b-C où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par :
ou :
- R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg et Rh sont tels que définis précédemment,
a6) un groupe -D dans lequel D est sélectionné dans le groupe constitué par :
où :
- R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd Re, Rf, Rg et Rh sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Un halogène préféré est un fluor.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- Ct-Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - un atome d'halogène est par exemple un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, 2-fluoroéthyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un groupe perfluoroalkyle : un radical alkyle, tel que défini précédemment, pour lequel tous les atomes de carbone sont substitués par des atomes de fluor.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer les composés de formule (La) suivante :
(La) où R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment. Des composés préférés de l'invention de formule (La) préférés sont ceux dans lesquels R1 est en position 2 et R2 est en position 5 du phényle. Des composés de l'invention de formule (La) sont ceux dans lesquels R1 est en position 2 et R2 est en position 5 du phényle.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer les composés pour lesquels : R-i représente un groupe -O-(C-).C8)alkyle et/ou;
R2 représente un groupe (Ci.C8)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, perfluoro(Cr C4)alkyle ou -O-(C1-C8)alkyle.
Parmi ces composés, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels : - R-i représente un groupe -O-(C-|.C8)alkyle et/ou;
R2 représente un groupe (C3-C-|0)cycloalkyle ou -0-(C1. C8)alkyle.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule générale (I) ou (La) dans laquelle R3 représente un groupe de formule -(CH2)a-A où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :
tJ et où R7, R-i, R2 , Y et p sont tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un deuxième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R3 représente un groupe de formule -CO(CH2)trA où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :
R 7 R7
o -ù R7, Ri, R2 , Y et - p sont tels q'ue défini précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention précédemment cités dans le premier groupe et dans le deuxième groupe, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels A est sélectionné dans le groupe constitué par :
o -ù R1, R2 , Y- et p sont tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R3 représente un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R7, R1, R2 , Y et p sont tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention cités jusqu'ici, on peut citer un premier sous-groupe de composés pour lesquels R7 est sélectionné dans le groupe constitué par • -(C1-C8)alkyle-COO-(C1-C8)alkyle,
• -CO-(CrC8)alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,
• -(C3-C10)cycloalkyle,
• phényle, • -SO2-(C1 -C8)alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,
• -SO2-phényle où le phényle est substitué par au moins un groupe -0-(C1- C8)alkyle, • -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est un pyrazole ou un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(CrC8)alkyle,
• -SO2-N((CrC8)alkyle)2,
• -SO2-OH, • -CO-NH((CrC8)alkyle),
• -(CrC8)alkyle-CN,
• -(CrC8)alkyle-COOH,
• -(CrC8)alkyle-COO-M+, . -(CrC8)alkyle-OH, • -(CrC8)alkyle-tétrazole,
• -(CrC8)alkyle-CO-NH2, où M+ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li+, Na+ et K+, et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents. Ainsi qu'un deuxième sous-groupe de composés pour lesquels R7 représente -SO2-(C3-C10)cycloalkyle.
Parmi les composés de formule (I) de l'invention cités jusqu'ici, on peut notamment citer les composés suivants :
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1- lsopropylcarbamoyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-
Cyclopropanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, ester éthylique de l'acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propionique, acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propionique, ester éthylique de l'acide 4-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -yl)-butyrique, acide 4-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-butyrique, ester éthylique de l'acide 5-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyi-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-pentanoique, acide 5-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-pentanoique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-Cyclohexyl- pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique.
Plus particulièrement, on peut citer le composé suivant : [4-(5-cyclohexyl-2- méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-pipérazine- 1 -carboxylique.
Parmi les composés de formule (I) de l'invention cités jusqu'ici, on peut encore notamment citer les composés suivants : [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-carbonyl)-pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Carbamoylméthyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, acide ((S)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -yl)-acetique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-5-fluoro-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, ester éthylique de l'acide ((S)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-acetique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(R)-1-(2-Cyano- éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, sel de sodium de l'acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propionique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(R)-1-(2-
Carbamoyl-éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((R)-1-
Cyclopropyl-pipéridine-3-carbonyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-butyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique,
[4-(5-cyclopentyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-butyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thia2θl-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyanométhyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((R)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-Cyclopropyl- pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Cyclopropanesulfonyl-pipéridin-S-ylméthyO-pipérazine-i-carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-phényl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, acide 2-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-pipérazin-1- ylméthyl}-pipéridine-1 -sulfonique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(2-
Hydroxy-éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1 -(2,2,2-
Trifluoro-acétyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-5-fluoro-thiazol-2-yl]-amide de l'acide A- (Tetrahydro-pyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Diméthylsulfamoyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(2H-
Tetrazol-5-ylméthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(5-Chloro-1 ,3- diméthyl-1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1- carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(1 ,3-Diméthyl-
1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de i'acide 4-[1-(1 ,5-Diméthyl-
1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(1-Méthyl-1 H- pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(5-Méthyl- isoxazoIe-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1 -(1 -Méthyl-1 H- imidazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-
Diméthylsulfamoyl-pipéridin-2-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1 -(2,2,2-
Trifluoro-ethanesulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(4-Méthoxy- benzenesulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclopentyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(3,5-Diméthyl- isoxazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxyIique, [4-(5-butyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)- pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(1-Méthyl-
1 H-imidazole-4-sulfonyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran- 4-yl)-pipérazine-1 ^carboxylique,
[4-(5-cyclopentyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-butyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4- yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(2-méthoxy-5-propoxyphényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-
4-yl)-pipérazine-1-carboxyiique, [4-(5-propyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-
4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]- amide de l'acide 4-(tétrahydro- pyran-4-yl)-[1 ,4]diazépane-1 -carboxylique.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R3 représente un groupe de formule -(CH2)a-C où a représente 1, 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y et p sont tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R3 représente un groupe de formule -CO(CH2)b-C où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf1 Rg, Rh, R1, R2, Y et p sont tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention précédemment cités dans le quatrième groupe et dans le cinquième groupe, on peut citer un premier sous-groupe de composés pour lesquels C est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y et p sont tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention précédemment cités dans le quatrième groupe et dans le cinquième groupe, on peut citer un deuxième sous-groupe de C représente :
o R8, Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Y et p sont tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un sixième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R3 représente un groupe -D dans lequel D est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y et p sont tels que définis précédemment. Parmi ce sixième groupe, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC8)alkyle alkyle.
Parmi les composés de formule (I) de l'invention cités dans les troisième, quatrième, cinquième groupes et leurs sous-groupes, on peut notamment citer les composés suivants :
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1 ,1-Dioxo- hexahydro-1 λ6-thiopyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(4-Hydroxy- cyclohexyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1 ,2,2,6,6-
Pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(2,2,6,6-
Tetraméthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényi)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(2,2-
Diméthyl-tetrahydro-pyran-4-ylnnéthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- thiopyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique.
Certains intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule (I) peuvent également servir en tant que produit final de formule (I), ainsi qu'il apparaîtra dans les exemples donnés ci-après. De façon similaire, certains composés de formule (I) de l'invention peuvent servir en tant qu'intermédiaires utiles pour la préparation de composés de formule (I) selon l'invention.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Gp un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxyle ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont donnés dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant X, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un mésyle (méthanesulfonyle), tosyle (toluènesulfonyle), triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Dans ce qui suit, on entend par précurseur de R1, R2 ou R3, un substituant RY R'2 ou R'3 pouvant être transformé en R1, R2 et R3 par une ou plusieurs réactions chimiques.
On entend par groupe Z dans ce qui suit, un groupe partant ou un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique, tel qu'un chlorure d'acide, un anhydride mixte ou symétrique, ou encore l'acide opportunément activé par exemple avec l'hexafluoro phosphate de benzotriazol-i-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP), le O-benzotriazol-1-yl- N.N.N'.N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) ou le O-benzotriazol-1- yl-N.N.N'.N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU).
Lorsqu'un ou plusieurs substituants R\, R'2 et/ou R'3 représentent un groupement contenant une fonction aminé ou hydroxyle, ces fonctions peuvent être protégées intermédiairement : une fonction aminé peut être protégée par un groupement alcanoyle, benzyle, te/t-butoxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle, ou 9- fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), par exemple ; une fonction hydroxyle peut être protégée sous forme d'éther ou d'ester, par exemple.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes décrites dans la présente demande de brevet. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte aux procédés de préparation des produits de formule (I) et leurs produits intermédiaires. Les composés de formule (I) de l'invention peuvent être préparés selon le schéma général 1 ci-après.
Schéma 1
("I)
Selon le schéma 1 , les composés de l'invention sont obtenus par couplage du dérivé aminothiazole de formule (II) dans laquelle R1, R2, Y sont tels que définis dans ce qui précède, avec un dérivé aminé de formule (III) dans laquelle R'3 représente un groupe précurseur de R3 ou un groupe R3 tel que défini dans ce qui précède et p est tel que défini dans ce qui précède.
Les dérivés aminothiazole de formule (II) peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la demande de brevet WO2004/096798.
Selon le schéma 1, le dérivé aminothiazole de formule (II) est mis en présence d'un agent de couplage pendant une durée de 2 à 16 heures, puis avec le dérivé aminé de formule (III) pendant une durée de 0,5 à 4 heures. L'agent de couplage peut être choisi parmi ceux connus de l'homme du métier, par exemple le phosgène, le di-(N-succinimidyl)carbonate, le 1 ,1'-carbonyl-diimidazole, selon les méthodes décrites dans « Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis », L. A. Paquette, volume 2, p 1006; volume 4, p 2304; volume 6, p 4107. La réaction peut être réalisée dans différents solvants, par exemple le dichlorométhane, le diméthylformamide, le toluène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, K2CO3, à une température variant de O0C à 100 °C.
Les dérivés aminés de formule (III) sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites notamment dans le document WO 87/01706 ou selon les méthodes décrites dans ce qui suit.
Dans ce qui suit, les groupes A' et C représentent respectivement un groupe précurseur du groupe A ou C, ou un groupe A ou C tels que définis précédemment. Les composés de formule (III) dans laquelle R'3 représente un groupe précurseur de R3 ou un groupe R3 tel que défini dans ce qui précède et dans laquelle p est tel que défini dans ce qui précède, sont obtenus à partir de composés de formule (IV) par déprotection de l'azote de la pipérazine ou de l'homo-pipérazine protégée selon des méthodes connues de l'homme du métier ou décrites dans la littérature (WO03/104230 et WO03/057145). A titre d'exemple, on peut procéder comme suit :
(IV) (IH)
Les composés de formule (IV) sont commerciaux ou peuvent être synthétisés à partir de composés commerciaux, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les composés de formule (IV), dans laquelle R3 représente un groupe précurseur du groupe R3 avec R3 représentant un groupe -CO(CH2)trA ou -CO(CH2)b-C (composés de formule (IV.2) ou (IV.5)), peuvent également être obtenus selon le schéma 2 suivant :
Schéma 2 )
Selon le schéma 2, une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp =
BOC ou Gp = Benzyle) réagit avec un composé de formule (V.1) ou (V.2) dans lequel Z représente un groupe partant, ou un groupe issu de l'activation d'une fonction acide carboxylique, pour donner respectivement le composé de formule
(IV.2) ou (IV.5) par acylation ou couplage de type peptidique en présence d'une base telle que K2CO3, la triéthylamine, la diisopropylethylamine ou le carbonate de césium éventuellement en présence d'un réactif de couplage comme le BOP, le
TBTU ou le CDI, dans un solvant comme par exemple le THF, l'acétonitrile ou le DMF à des températures allant de O0C à 1500C.
Les composés de formule (IV), dans laquelle R'3 représente un groupe précurseur du groupe R3 avec R3 représentant un groupe -(CH2)a-A ou -(CH2)a-C (composés de formule (IV.1) ou (IV.4)), peuvent également être obtenus selon le schéma 3 suivant :
Schéma 3
= -(CH2VA')
Selon ce procédé, une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) réagit avec un aldéhyde de formule (VM) ou (Vl.2) pour donner respectivement le composé de formule (IV.1) ou (IV.4) dans les conditions d'une réaction d'amination réductrice en présence d'un agent réducteur tel que NaHB(OAc)3, NaBH3CN dans un solvant tel que le 1 ,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le méthanol, le THF à des températures allant de O0C à 700C (Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218- 3225, J. Org. Chem, 1996, 6_1, 3849-3862, Tetrahedron Lett, 1990, 3J., 5595-5598). Alternativement, les composés de formule (IV.1) et (IV.4) peuvent être synthétisés par une réaction de substitution selon le procédé illustré dans le schéma 4 suivant : Schéma 4
Selon le schéma 4, une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) réagit avec un composé de formule (VII.1 ) ou (VII.2) dans laquelle X représente un groupe partant pour donner respectivement le composé de formule (IV.1 ) ou (IV.4). La réaction est réalisée sans solvant ou dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le toluène, ou l'acétonitrile en l'absence de base ou en présence d'une base telle que la triéthylamine ou K2CO3, à des températures variant de la température ambiante à 200°C, pendant une durée de 1 à 24 heures.
Les composés de formule (IV), dans laquelle R'3 représente un groupe précurseur du groupe R3 avec R3 représentant un groupe -B ou -D (composés de formule (IV.3) ou (IV.6)), peuvent être préparés par réaction d'une pipérazine ou d'une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) et d'une cétone B' précurseur de B ou bien d'une cétone D' précurseur de D, par réaction d'amination réductrice en présence d'un agent réducteur tel que NaHB(OAc)3, NaBH3CN dans un solvant tel que le 1 ,2-dichloroéthane, le méthanol, le dichlorométhane, le THF à des températures allant de O0C à 700C selon le schéma ci-après : Schéma 5
Les cétones B' et D' utilisées sont commerciales ou peuvent être synthétisées selon les méthodes décrites dans Organic Process Research & Development, 2004, 8, 939; Synthesis, 1989, 10, 767
Les composés de formule (I) peuvent aussi être préparés selon le schéma 6 ci- après.
Schéma 6 - Gp
(VI.1)
(VI.2)
(IX) ou • X-(CH2J11-A1 (VIM) (I) ou • X-(CH2)a-C (VII.2) ou • B1 ou • D'
Selon le schéma 6, le dérivé aminothiazole de formule (II) tel que défini dans ce qui précède est couplé à une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) pour donner le composé de formule (VIII). La réaction est conduite dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour le schéma 1. Le composé de formule (VIII) est ensuite déprotégé pour conduire au composé de formule (IX), selon les méthodes connues de l'homme du métier, qui est mis à réagir avec un composé de formule (V.1), (V.2), (Vl.1), (VI.2), (VII.1) ou (VII.2), ou avec une cétone de formule B' ou de formule D' telles que définis précédemment. Cette réaction est réalisée selon les procédés décrits précédemment pour les synthèses des intermédiaires de formule (IV).
Dans les schémas généraux de synthèse, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les exemples qui suivent décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I, qui illustre les structures chimiques de quelques composés selon l'invention. Dans les préparations et exemples qui suivent :
- CyHex = un groupe cyclohexyle ;
- DSC = di-(N-succinimidyl)carbonate - CDI = 1 ,r-carbonyl-diimidazole
- DCE = dichloroéthane
- TBME = fert-butyl-methyl-ether
- TA = température ambiante,
- DCM = dichlorométhane, - DlPEA = diisopropyléthylamine,
- THF = tétrahydrofuranne,
- BOP = benzotriazole-1-yle-oxy-tris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate,
- DMF = diméthylformamide, - Boc = te/ifbutyloxycarbonyle,
- TFA = trifluoroacétic acid (acide trifluoroacétique, en français),
- TBTU = 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tétraméthyluroniumtétrafluoroborate,
- HOBT = hydroxybenzotriazole,
- BSA = bis(triméthylsilyl)acétamide, - AcOEt = acétate d'éthyle,
- AcCI = chlorure d'acétyle.
- PF = Point de Fusion (en degré Celsius) tel que mesuré sur un appareil Bϋchi B545 avec un gradient de température de 1°C par minute.
- MH+ = masse moléculaire de la forme de la molécule ionisée par un proton. Les composés sont analysés par couplage HPLC - UV - MS (chromatographie liquide - détection UV - spectrométrie de masse). L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP1100 équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad.
Les conditions analytiques sont les suivantes : Colonne : Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5 μm)
Eiuant A : H2O + TFA 0,005 % à pH 3,15
Eluant B : CH3CN + TFA 0,005 %
Gradient :
Temps (min) % B 0 0
10 90
15 90 16 0
20 0
Température de la colonne : 300C Débit : 0,4 ml_ / min Détection : A = 220 nm
Les composés pour lesquels il est indiqué « méthode B » dans le tableau I sont analysés par LCMS dans les conditions suivantes : colonne YMC Jsphere (33 x 2,1 mm, 4μm, éluant : CH3CN + 0,05% TFA : H2O + 0,05% TFA, gradient : 5 :95 (0 min), puis 95 :5 (2,5 min), puis 95 :5 (3 min), débit : 1,3 mL/min, température : 3O0C. - tr = temps de rétention.
- RMN = résonance magnétique nucléaire réalisée avec un spectromètre Bruker Avance 200 (200 MHz). Le solvant employé est le DMSO deutéré et les déplacements chimiques sont exprimés par rapport au TMS. Les abréviations utilisées sont : - s = singulet,
- d = doublet,
- d.d = doublet dédoublé, - 1 = triplet,
- m = multiplet, - sél = singulet élargi.
- L'analyse de la pureté optique est mesurée par HPLC sur colonne Chiralpak AD
(250 mm x 4,6) éluée par un mélange CO2 / MeOH 80 / 20 à 30 0C avec un débit de 3 mL / min à P = 20 MPa. Les composés sont détectés à 220 nm.
- OCD = pouvoir rotatoire. Les pouvoirs rotatoires ont été déterminés avec un polarimètre Perkin-Elmer 241 -MC pour la raie D du sodium (λ = 589 nm), les concentrations sont exprimées en 10 mg/mL, les mesures sont effectuées à température ambiante.
Exemple 1 : • r4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-((S)-1-Cvclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique
(Composé N°1)
1.1. Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide (R)-3- ((méthylsulfonyloxy)méthyl)pipéridine-1-carboxylique
A une solution de 5 g de l'ester te/f-butylique de l'acide (R)-3- (hydroxyméthyl)pipéridine-i-carboxylique dans 80 mL de DCM refroidie à O0C, on ajoute 2,16 mL de chlorure de méthanesulfonyle puis 3,86 mL de triéthylamine. Le milieu est agité 1 h 30 à 00C puis sont rajoutés 0,7 mL de triéthylamine et 0,54 mL de chlorure de méthanesulfonyle. Après 30 min à 00C, le milieu est hydrolyse, la phase organique est lavée deux fois dans l'eau puis avec une solution saturée de NaCI puis séchée sur MgSO4. Le milieu est évaporé pour donner 6,8 g d'une huile jaune pâle.
1.2. Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide (S)-3-((4-benzylpipérazin-1- yl)méthyl)pipéridine-1-carboxylique
Le brut obtenu à l'étape 1.1 est mis en solution dans 75 mL de toluène. On ajoute 12,16 g de benzylpipérazine, le milieu réactionnel est scellé puis chauffé pendant 5 heures à 1500C. Après retour à TA, le milieu est dilué dans un mélange éther/pentane (1/1), lavé deux fois par une solution de NaHCO3 saturée, deux fois dans l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 et évaporation, le brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 5,73 g du solide attendu. MH+ = 374,3 à t = 5,26 min
1.3. Préparation de l'ester fe/f-butylique de l'acide (S)-3-(pipérazin-1- ylméthyl)pipéridine-1-carboxylique
Une solution de 4.0 g du composé obtenu à l'étape 1.2 dans 30 mL de méthanol est hydrogénée dans un réacteur fermé, sous irradiation par les micro-ondes, à 8O0C pendant 10 mn en présence de 1 ,7 g de Pd/C à 10% humide et de 2.02 g de formate d'ammonium. Le milieu est filtré puis évaporé pour donner 2.89 g d'une huile incolore.
1.4 Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide (S)-3-((4-(4-(5-cyclohexyl-2- méthoxyphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)pipérazin-1-vπméthyl)pipéridine-1- carboxylique
A une solution de 2.78 g de 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, composé décrit dans la demande de brevet WO2004/096798, dans 7 mL de dichlorométhane, on additionne 2.59 g de DSC et on agite le milieu pendant 12 heures à TA. On ajoute 2.59 g du composé décrit à l'étape 1.3 et le milieu est agité pendant 3 heures à TA. Le milieu est hydrolyse par une solution de NaHCO3 saturée puis extrait dans le DCM. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée et purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 4.0 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 598,7 à t = 8,26 min 1.5 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-((R)-1-Pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape 1.4 dans 10 mL de dioxane, on ajoute 42 ml_ d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Le milieu est agité 4 h à TA. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'éther puis repris dans le DCM et traité par de la soude 1 M. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée pour donner 3.16 g du composé souhaité. MH+ = 498,7 à t = 6,27 min 1.6 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique A une solution de 0.2 g du composé décrit à l'étape 1.5 dans 5 mL de MeOH, on ajoute 0.35 g de (i-ethoxycyclopropoxy)triméthylsilane puis 0.05 g de NaBH3CN et 0.24 g d'acide acétique. Le milieu est agité 2 h à 6O0C. Le milieu est concentré puis repris dans I1AcOEt. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0.16 g du produit attendu. PF = 880C αD=+4° (c=1 , MeOH)
Exemple 2 : - r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-(1-lsopropylcarbamoyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylique(Composé
N°2) 2.1. Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide 4-(1-benzylpipéridin-3- yl)pipérazine-1-carboxylique
A une suspension de 9,96 g de l'hydrate du monochlorhydrate de la 1- benzylpipéridin-3-one en suspension dans 200 mL de DCM, on ajoute 20 mL d'une solution de soude à 10%. Le milieu est agité, la phase organique est décantée puis lavée avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. La gomme obtenue est reprise dans 180 mL de DCE, on ajoute 10,1 g de Boc-pipérazine puis 15,9 g de NaBH(OAc)3 et le milieu est agité 12 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans I1AcOEt. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 18,63 g du produit attendu. PF = 1030C
2.2. Préparation de la 1-(1-benzylpipéridin-3-yl)pipérazine
A une solution de 9,2 g du composé obtenu à l'étape 2.1 dans 85 mL de DCM, on ajoute 30 g de TFA. Le milieu est agité 5 h à TA puis concentré. Le brut obtenu est repris dans le DCM puis lavé 4 fois avec une solution de soude 2M. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 6,32 g du produit attendu. RMN 1H : δ (ppm) = 7.28 (sél, 5H), 3.43 (sél, 2H), 2.88 (d, 1H), 2.70 (d, 1 H), 2.64 (m, 4H), 2.43-2.22 (m, 5H), 1.85-1.58 (m , 4H), 1.39 (ddd, 1H), 1.15 (ddd, 1 H).
2.3. Préparation du f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-(1 -benzyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1 -carboxylique
La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de la 4-(5- cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine décrite dans la demande de brevet WO2004/096798 et du composé obtenu à, l'étape 2.2. PF = 900C
2.4. Préparation du f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-pipéridin-3-yl-pipérazine-1-carboxylique
A une solution de 1 ,69 g du composé obtenu à l'étape 2.3 dans 10 mL de DCE, on ajoute à 00C, 1 ,26 g de chloroethylchloroformate. Le milieu est ramené à TA puis chauffé à reflux pendant 45 min. Le milieu est évaporé puis repris dans 10 mL de MeOH et chauffé 1 h à reflux. Le brut est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 1 ,27 g du composé attendu sous forme d'un trichlorhydrate. PF = 24O0C MH+ = 484,7 à 6,81 min
2.5. Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-(1 -lsopropylcarbamoyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1 -carboxyligue
A une solution de 0,2 g du composé obtenu à l'étape 2.4 dans 1 ,2 mL de DCM, on ajoute à O0C, 0.06 mL d'isocyanate d'isopropyle. Le milieu est agité 2 h à 00C puis hydrolyse avec 5 mL d'eau et dilué avec 10 mL de DCM. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0,16 g du produit attendu. PF = 1340C MH+ = 568,7 à t = 7,61 min Exemple 3 : - r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-(1-Cvclopropanesulfonyl-pipéridin-4-yl)HPipérazine-1 -carboxylique
(Composé N0 3) 3.1 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl'l-amide de l'acide 4-(1-benzyl-pipéridin-4-vO-pipérazine-1-carboxyiique
La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de 4-(5- cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, décrite dans la demande de brevet WO2004/096798, et de la 1-(1-benzyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine. PF = 81°C
3.2. Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-pipéridin-4-yl-pipérazine-1 -carboxylique
A une solution de 1 ,77 g du composé obtenu à l'étape 3.1 dans 10 ml_ de DCE, on ajoute à 00C, 1 ,31 g de chloroethylchloroformate. Le milieu est ramené à TA puis chauffé à reflux pendant 45 min. Le milieu est évaporé puis repris dans 10 mL de MeOH et chauffé 1 h à reflux. Le brut est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 1 ,27 g du composé attendu sous forme d'un trichlorhydrate. MH+ = 484,6 à 6,21 min
3.3. Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl1-amide de l'acide 4-(1-cvclopropanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique
A une solution de 0.2 g du composé décrit dans la préparation 3.2 dans le DCM, on ajoute 0.04 Ml de chlorure de cyclopropylsulfonyl puis 0.06mL de triéthylamine. Le milieu est agité à TA pendant 4 h. Le milieu est dilué dans le DCM puis hydrolyse avec 5 mL d'eau. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0,18 g du produit attendu. PF = 138°C
MH+ = 588,8 à t = 7,49 min
Exemple 4 : ester éthylique de l'acide 3-((R)-3-(4-f4-(5-Cvcloriexyl-2-méthoxy- phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyll-pipérazin-1-ylméthyl)-pipéridin-1-yl)- propioniquefComposé N°4)
A une solution de 0.2 g du composé décrit à l'étape 1.5 dans 2 mL de toluène, on ajoute 0.08 mL de triéthylamine puis 0.05 mL de l'ester éthylique de l'acide 3-bromo- propionique. Le milieu est agité 48 h à TA. Le milieu est dilué dans Péther éthylique puis filtré. Le filtrat est lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 0.21 g du produit attendu. MH+ = 598,8 à t = 6,84 min
Exemple 5 : acide 3-((R)-3-f4-r4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamovn-pipérazin-1-ylméthyl>-pipéridin-1-yl)-propionique(Composé N°5) A une solution de 0.208 g du composé décrit à l'étape 4 dans 3 mL de méthanol, on ajoute à 00C, 0.31 mL de soude 5M. Le milieu est agité 24 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans l'eau. On ajoute au goutte à goutte une solution d'HCI 6N jusqu'à l'apparition d'un précipité. Le solide est extrait dans le DCM puis après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 0.15 g du produit attendu. MH+ = 570,7 à t = 6,64 min PF = 144°C
Exemple 6 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-(Tétrahvdro-pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique(Composé N°11) Ce composé peut être obtenu selon le procédé décrit dans la préparation 1.4 entre la 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine et la 1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)pipérazine décrite dans J. Med. Chem.; EN; 47; 11 ; 2004; 2833 - 2838. Une autre méthode de synthèse est possible : 6.1 Préparation de l'ester fe/f-butylique de l'acide 4-r4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy- phényl)-thiazol-2-ylcarbamovπ-pipérazine-1-carboxylique
A une solution de 3.0 g de 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, composé décrit dans la demande de brevet WO2004/096798, dans 100 mL de dichloroéthane, on additionne 2.9 g de DSC et on agite le milieu pendant 16 heures à TA. On ajoute 2.0 g de BOC-pipérazine et le milieu est agité pendant 3 heures à TA. Le milieu est hydrolyse par une solution de NaHCO3 saturée puis extrait dans le DCM. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée et purifiée par flash- chromatographie sur gel de silice pour donner 5.1 g du composé attendu sous la forme d'un solide beige. MH+ = 501,7 à t = 11 ,72 min 6.2 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide pipérazine-1-carboxyliαue
A une solution de 5.1 g du composé obtenu à l'étape 6.1 dans 100 ml_ de dioxane, on ajoute au goutte à goutte 19 mL d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Le milieu est agité 4 h à TA. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 4.38 g d'une poudre blanche. Le solide est repris dans le DCM et traité par de la soude 1 M. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée pour donner 3.7 g du composé souhaité. MH+ = 401,6 à t = 7,19 min
6.3 Préparation du r4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vH-amide de l'acide 4-(tétrahvdro-pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique
A une solution de 1.4 g de la pipérazine obtenue à l'étape 6.2 dans 13 mL de dichloroéthane, on ajoute 0.4 g de dihydro-2H-pyran-4(3H)-one puis 1.59 g de NaBH(OAc)3 et le milieu est agité 72 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans le DCM. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 1.7 g du produit attendu. La poudre beige obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 1.42 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 484,7 à t = 7,42 min PF = 226°C
Exemple 7 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-(Tetrahvdro-pyran-4-carbonyl)-pipérazine-1-carboxylique(Composé N°13)
A une solution de 41 mg de tétrahydro-2H-pyran-4-carboxylique dans 0.7 mL de DCM, on ajoute, à TA, 122 mg de TBTU, 26 mg de HOBt et 0.17 mL de DIPEA. Le milieu est agité à TA pendant 1 heure 15 mn puis on ajoute 100 mg du composé décrit à l'étape 6.2. Le milieu est agité 12 heures à TA. Le milieu est repris dans le DCM, lavé trois fois par une solution de Na2CO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 et évaporation, on récupère 0.21 g de brut réactionnel qui est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.08 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 513,7 à t = 9,88 min PF = 276°C Exemple 8 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-(Tetrahvdro-pyran-4-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique(Composé N°17) A une solution de 0.155 g de la pipérazine obtenue à l'étape 6.2 dans 1.5 ml_ de dichloroéthane, on ajoute 0.044 g de tétrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde puis, après 1 heure d'agitation à TA, 0.114 g de NaBH(OAc)3 et le milieu est agité 12 h à TA. Le milieu est dilué dans le DCM. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 0.16 g de brut. Le solide est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.12 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 499,7 à t = 7,75 min PF = 114°C
Exemple 9 : f4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-((S)-1-Carbamoylméthyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pîpérazine-1-carboxylique (Composé N°14)
9.1 Préparation de l'ester éthylique de l'acide ((S)-3-(4-r4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy- phényl)-thiazol-2-ylcarbamovn-pipérazin-1-ylméthyl)-pipéridin-1-yl)- acétiq ue(Composé N°18) Ce composé est synthétisé à partir du composé décrit dans la préparation 1.5 et de l'ethyl 2-bromoacetate selon un procédé identique à celui décrit dans la préparation 4.
9.2 Préparation de l'acide ((S)-3-(4-r4-(5-Cvclohexyl-2-méthoxy-phénvn-thiazol-2- ylcarbamoyll-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -vP-acétique (Composé N°15) Ce composé est synthétisé à partir du composé décrit dans la préparation 9.1 selon un procédé identique à celui décrit dans la préparation 5.
9.3 Préparation du f4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl'l-amide de l'acide 4-((S)-1-Carbamoylméthyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique
A une solution de 0.1 g du composé décrit à l'étape 9.2 dans 1 mL de DCM, on ajoute 0.1 g de TBTU, 0.02 g de HOBt puis 0.08 mL de DIPEA. Après 2 heures d'agitation à TA, on fait buller un courant d'ammoniac dans la solution pendant 2 heures. On filtre ensuite le milieu réactionnel, le filtrat est lavé avec une solution de
NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur
MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 0.09 g de brut. Le brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.052 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 555,7 à t = 6,68 min PF = 1340C
Exemple 10 : f4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-f(S)-1-(2H-tétrazol-5-ylméthyl)-pipéridin-3-ylméthvn-pipérazine-1- carboxylique (Composé N°42)
10.1 Préparation du r4-(5-cvcloheχyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl1-amide de l'acide 4-((S)-1 -Cvanométhyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique (Composé N°26)
A une solution de 0.45 g du composé obtenu à l'étape 1.5 dans 4 mL d'acétone, on ajoute 0.1 g de Na2CO3. Le milieu est refroidi à O0C puis 0.06 mL de 2- chloroacetonitrile sont ajoutés et le milieu est agité jusqu'à retour à TA. On rajoute 0.012 mL de 2-chloroacetonitrile et 0.02 g de Na2CO3. Le milieu est agité 2 heures à TA puis concentré. Le brut est trituré dans l'eau puis extrait dans l'éther. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.34 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 537,7 à t = 7,67 min PF = 1060C
10.2 Préparation du r4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-r(S)-1-(2H-tétrazol-5-ylméthyl)-pipéridin-3-ylméthvn-pipérazine-1- carboxylique A une suspension de 0.34 g du composé synthétisé à l'étape 10.1 dans un mélange de 3 mL d'eau et 1 mL d'isopropanol, on ajoute 0.06 g de NaN3 et 0.14 g de ZnBr2. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 40 heures, on rajoute ensuite 0.03 g de NaN3 et 0.07 g de ZnBr2 et on maintient l'agitation à 800C pendant 12 heures. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'eau puis à l'éther. Le solide est purifié par HPLC préparative pour donner 56 mg du composé attendu. MH+ = 580,7 à t = 7,32 min
Exemple 11 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoχv-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-((S)-1-phényl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique (Composé N°30) 11.1 Préparation de la (R)-1-benzyl-4-(pipéridin-3-ylméthyl)pipérazine
A une solution de 1.35 g du composé obtenu à l'étape 1.2 dans 5 mL de dioxane, on ajoute 20 mL d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Le milieu est agité 2 h à TA. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'éther puis repris dans le DCM et traité par de la soude 1 M. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée pour donner 1 g de brut. MH+ = 274,3 à t = 5,52 min
11.2 Préparation de la (S)-1-benzyl-4-((1-phénylpipéridin-3-yl)méthyl)pipérazine Dans un tube sont placés 0.26 g de trifluorométhanesulfonate de phényle, 0.8 g de l'aminé préparée à l'étape 11.1 dans 5.6 mL de NMP. Le tube est chauffé sous pression dans un four à micro-ondes pendant 30 mn à 2300C. Après retour à TA, le milieu est hydrolyse puis extrait dans Péther. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée pour donner 0.41 g de brut. Le solide est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice pour donner 0.067 g du composé attendu. MH+ = 350,3 à t = 9,97 min
11.3 Préparation de la (S)-1-((1-phénylpipéridin-3-yl)méthyl)pipérazine
A une solution de 0.066 g du composé obtenu à l'étape 11.2 dans 9 mL de méthanol, on ajoute 0.05 g de Pd/C 10% humidifié à 50%. Le milieu est agité à TA pendant 48 heures sous 10 bars d'hydrogène. Après filtration sur célite, le filtrat est évaporé pour donner 0.037 g du composé souhaité.
11.4 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-((S)- 1 -phényl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de 4-(5- cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, décrite dans la demande de brevet WO2004/096798, et de l'aminé obtenue à l'étape 11.3. MH+ = 574,8 à t = 8,12 min
Tableau I
O
K)
M M
-4
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur de l'activité des récepteurs aux chimiokines. Les chimiokines sont des protéines de bas poids moléculaire qui appartiennent à la famille des cytokines proinflammatoires et sont impliquées dans le chimiotactisme des leucocytes et des cellules endothéliales. Les chimiokines contrôlent de nombreux processus biologiques et sont associées à des désordres inflammatoires apparaissant lors des états de stress, lors de blessures ou d'infections ; la modulation des effets des chimiokines permet de prévenir ou de traiter des pathologies comme l'asthme, l'arthrite, les allergies, les maladies auto-immunes, l'athérosclérose ou l'angiogénèse (CD. Paavola et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165).
Parmi les chimiokines, on distingue le hMCP-1 (de l'anglais human Monocyte Chemotactic Protein) qui appartient au groupe des CC chimiokines et qui est un agoniste naturel du récepteur CCR2b. On a mesuré l'activité inhibitrice des composés selon l'invention sur des cellules exprimant le récepteur CCR2b humain. La concentration d'agoniste naturel hMCP-1 qui inhibe 50 % (Cl50) de l'activité du récepteur CCR2b est de 0,57 nM. Les composés selon l'invention présentent une CI50 généralement comprise entre 0,1 μM et 0.1 nM, et préférentiellement comprise entre 100 nM et 0.1 nM. Dans des plaques filtre Millipore GF/B (réf. MAFBNOB10 ou 50), on met en contact pendant 1 h30 à température ambiante : 50μL de composé à 3 x 10"5 M dans le tampon de réaction ou gamme de MCP-1 froid ((R & D System). Recombinant human MCP-1) (concentration finale en composé : 10~5 M), ainsi que 50 μl de MCP-1 iodé ([125I]-MCP- -/human recombinant Bolton + Hunter labelled (Amersham)) à 0,3 nM dans de l'eau distillée (concentration finale en MCP-1 iodé : 0,1 nM), ainsi que 50 μl de cellules CHO- K1-CCR2B (obtenues chez Euroscreen Bruxelles, Belgique) à 6 x 106 cellules/ml (concentration finale dans le tampon de réaction: 3 x 105 cellules/puits). Les filtres ont précédemment été saturés avec 100μL de PEI à 0,0125% final en PBS pendant 72h à 4°C et le PEI a été enlevé par filtration. Le contenu des puits est filtré et lavé deux fois avec le tampon de réaction, et les filtres sont laissés à sécher une nuit. Le lendemain, 20μL/puits de scintillant « Optiphase Super Mix Wallac » sont distribués. Les filtres sont imprégnés pendant 1 à 2h puis comptés au Trilux Iode 125,1 min. Tampon de réaction = Tampon PBS, 50 nM Hepes, 1 mM CaCI2, 5 mM MgCI2 0,5% BSA sans acide gras, ajusté à pH 7,4. Par exemple, le composé n° 9 a présenté une Cl50 de 4 nM, le composé n° 10 a présenté une Cl50 de 53 nM, le composé n° 22 a présenté une Cl50 de 4 nM, le composé n° 40 a présenté une Cl50 de 82 nM, le composé n° 41 a présenté une Cl50 de 39 nM, le composé n° 33 a présenté une Cl50 de 20 nM, le composé n° 11 a présenté une Cl50 de 20 nM, le composé n° 23 a présenté une Cl50 de 8 nM, le composé n° 29 a présenté une Cl50 de 50 nM et le composé n° 45 a présenté une Cl50 de 73 nM.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes de l'effet des chimiokines.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (1), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement de différentes pathologies telles que : - les maladies et les syndromes immuno-inflammatoires aigus et chroniques comme l'athérosclérose, les resténoses, les maladies pulmonaires chroniques, en particulier COPD (de l'anglais chronic obstructive pulmonary disease) ; le syndrome de détresse respiratoire ; Phyperactivité bronchique; les colites; la silicose ; les pathologies fibreuses, les fibroses pulmonaires, les fibroses kystiques ; les infections virales ou bactériennes, SIDA, méningite , malaria, lèpre, tuberculose, herpès, infections par cytomégalovirus; les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiques ; les rejets de greffes ; les pathologies osseuses telles que l'ostéoporose, les ostéoarthrites ; les conjonctivites ; les dermatites atypiques ou de contact; les eczémas ; les glomérulonéphrites ; les pancréatites ; les colites ulcéreuses, les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, la sclérose amyotrophique latérale, la maladie de Crohn, le lupus érythémateux, la sclérodermie, le psoriasis; la maladie de Parkinson ; la maladie d'Alzheimer ; le diabète ; la cachexie; l'obésité;
- le traitement de la douleur, en particulier neuropathique et inflammatoire; - les maladies allergiques comme les maladies respiratoires allergiques, l'asthme, les rhinites, l'hypersensibilité pulmonaire, l'hypersensibilité retardée;
- les maladies et les désordres dans lesquels les processus angiogéniques sont impliqués comme les cancers (angiogénèse intratumorale), les maladies rétiniennes (dégénérescence maculaire liée à l'âge : DMLA ); - les pathologies cardiaques : choc hémodynamique ; les ischémies cardiaques ; les attaques de réinfusion post-ischémique ; l'infarctus du myocarde, la thrombose coronarienne, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 1000 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par Ie médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) suivante :
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (CrC8)alkyle, trifluoro(Ci-C4)alkylef -OH, -O-(CrC8)alkyle, -O-trifIuorO(C1-C8)alkylel -0-(C1- C8)alkyle-(C3-C10)cycloalkyle, -O-(C3-C10)cycloalkyle, -0-CH2-CH=CH2, -S-(C1- C4)alkyle ; - R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe -OH, (C1-
C8)alkyle, trifluoro(Ci-C4)alkyle, perfluoro(Ci-C4)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, -0-(C1- C8)alkyle, -0-(C1-C8)alkyle-(C3-C1o)cycloalkyle, -0-(C3-C10)cycloalkyle, -0-CH2- CH=CH2, -(CrC8)alkyle-(C3-C8)cycloalkyle;
Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène ; - p représente 2 ou 3 ;
R3 représente :
ai) un groupe de formule -(CH2)a-A où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R7 est sélectionné dans le groupe constitué par :
• -(C1-C8)alkyle-COO-(C1-C8)alkyle,
• -CO-(CrC8)alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,
• -(C3-C10)cycloalkyle,
• phényle,
• -COO-(C3-C10)cycloalkyle, • -SO2-(C1-C8)BlRyIe où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,
• -SO2-phényle où le phényle est substitué par au moins un groupe -0-(C1- C8)alkyle, • -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est un pyrazole, un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(CrC8)alkyle,
• -SO2-N((C1-C8)alkyle)2,
• -SO2-OH, • -SO2-(C3-C10)cycloalkyle,
• -CO-NH((C1-C8)alkyle),
• -(CrC8)alkyle-CN,
• -(Ci-C8)alkyle-imidazole,
• -(CrC8)alkyle-COOH, • -(CrC8)alkyle-COO-M+,
• -(d-CsJalkyle-OH,
• -(C1-C8)alkyle-tétrazole,
• -(C1-C8)alkyle-CO-NH2,
• -(C1-C8)alkyle-CO-NH((C1-C8)alkyle), • -(CrC8)alkyle-CO-NH((C3-C10)cycloalkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((C1-C8)alkyle)((C3-C10)cycloalkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((C1-C8)alkyle)2,
• -(C1-C8)alkyle-CO-N((C3-C10)cycloalkyle)2, où M+ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li+, Na+ et K+, et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycioalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents ;
a2) un groupe de formule -CO(CH2)b-A où b représente O, 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R7 est tel que défini précédemment ;
a3) un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par : où R7 est tel que défini précédemment ;
a4) un groupe de formule -(CH2)a-C où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par
ou :
- R8 est sélectionné dans le groupe constitué par :
• un atome d'hydrogène, • un groupe (C1-C8)BlRyIe,
• -(C1-C8)alkyle-COO-(C1-C8)alkyle,
• -CO-(CrC8)alkyle où Palkyle est éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène,
• -(C3-Cio)cycloalkyle, • phényle,
• -COO-(C3-C10)cycloalkyle,
• -SO2-(C1 -C8)alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène,
• -SO2-phényle où le phényle est éventuellement substitué par au moins un groupe -O-ζC-rCsJalkyle,
• -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est un pyrazole, un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est éventuellement indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(C^C^alkyle,
• -SO2-N((CrC8)alkyle)2, • -SO2-OH,
• -SO2-(C3-C10)cycloalkyle,
• -CO-NH((C1-C8)alkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CN,
• -(Ci-C8)aIkyle-imidazole, • -(CrC8)alkyle-COOH,
• -(CrC8)alkyle-COO-M+,
• -(CrC8)alkyle-OH,
• -(C1-C8)BIkYIe-CO-NH2,
• -(C1-C8)alkyle-CO-NH((C1-C8)alkyle),
• -(C1-C8)alkyle-CO-NH((C3-C1o)cycloalkyle), • -(C1-C8)alkyle-CO-N((C1-C8)alkyle)((C3-C1o)cycloalkyle),
• -(CrC8)alkyle-CO-N((C1-C8)alkyle)2,
• -(CrC8)alkyle-CO-N((C3-Cio)cycloalkyle)2, où M+ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li+, Na+ et K+, et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents;
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par: hydroxyle, O-(CrC8)alkyle, -O- trifluoro(Ci-C8)alkyle, -O-(CrC8)alkyle-(C3-C10)cycloalkyle, -O-(C3-C10)cycloalkyle,
- Ra, Rb, Rc et Rd sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, étant donné qu'au moins l'un des Ra, Rb, Rc et Rd est un groupe méthyle ;
- Re, Rf, Rg et Rh sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;
a5) un groupe de formule -CO(CH2)t,-C où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg et Rh sont tels que définis précédemment,
a6) un groupe -D dans lequel D est sélectionné dans le groupe constitué par :
Rb Rc Rb | 8 Rc Rf Rg Rf °\\//° Rg
où R8, RJg, Ra, Rb -, Rc, Rd,J Re, Rf, - Rg et RhJ sont te - ls que déJfinis pré à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
2. Composé selon la revendication 1 , de formule (la) suivante :
(La) où R1, R2, R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 2, de formule (la) caractérisé en ce que R1 est en position 2 et R2 est en position 5.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ri représente -O-(CrC8)alkyle.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 représente un groupe (CrC8)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, perf I UOTO(C1 -C4)alkyle ou -O-(CrC8)alkyle.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un groupe (CrCaJalkyle, (C3-C10)cycloalkyle ou -O-(C1-C8)alkyle.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 représente un groupe de formule -(CH2)a-A où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R7, R1, R2 , Y et p sont tels que définis dans la revendication 1.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 représente un groupe de formule -CO(CH2)b-A où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par : où R7, R1, R2 , Y et p sont tels que définis dans la revendication 1.
9. Composé l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R1, R2 , Y et p sont tels que définis dans la revendication 1.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 représente un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R7, R1, R2 , Y et p sont tels que définis dans la revendication 1.
11. Composé l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que R7 est sélectionné dans le groupe constitué par :
• -(C1-C8)alkyle-COO-(C1-C8)alkyle,
• -CO-(Ci-C8)alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène, • -(C3-Cio)cycloalkyle,
• phényle,
• -Sθ2-(CrC8)alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,
• -SO2-phényle où le phényle est substitué par au moins un groupe -0-(C1- C8)alkyle,
• -SO2-hétéroaryle où l'hétéroaryle est un pyrazoie ou un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(C1-C8)alkyle,
• -Sθ2-N((CrC8)alkyle)2, • -SO2-OH,
• -CO-NH((CrC8)alkyle),
• -(C1-C8)BIkYIe-CN,
• -(CrC8)alkyle-COOH, • -(CrC8)alkyle-COO-M+,
• -(CrC8)alkyle-OH,
• -(Ci-C8)alkyle-tétrazole,
• -(d-CgJalkyle-CO-NHa, où M+ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li+, Na+ et K+, et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents.
12. Composé l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que R7 représente -SO2-(C3-C10)cycloalkyle.
13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, choisis parmi : [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1- Isopropylcarbamoyl-pipéridin-S-yO-pipérazine-i-carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-
Cyclopropanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, ester éthylique de l'acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propionique, acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propionique, ester éthylique de l'acide 4-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -yl)-butyrique, acide 4-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-butyrique, ester éthylique de l'acide 5-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-pentanoique, acide 5-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -yl)-pentanoique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-Cyclohexyl- pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxyIique.
14. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit de : [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amicle de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique.
15. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, choisis parmi : [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-carbonyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Carbamoylméthyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-:1-carboxylique, acide ((S)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-acetique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-5-fluoro-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, ester éthylique de l'acide ((S)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-acetique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(R)-1-(2-Cyano- éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique, sel de sodium de l'acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -yl)-propionique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(R)-1-(2-
Carbamoyl-éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cydohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((R)-1-
Cyclopropyl-pipéridine-3-carbonyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-butyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclopentyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-butyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyanométhyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((R)-1-
Cyclopropyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-Cyclopropyl- pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Cyclopropanesulfonyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-phényl- pipéridin-3-yIméthyi)-pipéra2ine-1-carboxylique, acide 2-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-pipérazin-1- ylméthyl}-pipéridine-1-sulfonique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(2-
Hydroxy-éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyi-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1 -(2,2,2-
Trifluoro-acétyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-5-fluoro-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4- (Tetrahydro-pyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-
Diméthylsulfamoyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(2H-
Tetrazol-5-ylméthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1 -(5-Chlorc~1 ,3- diméthyl-1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1- carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(1 ,3-Diméthyl-
1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(1 ,5-Diméthyl-
1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1 -(1 -Méthyl-1 H- pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(5-Méthyl- isoxazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1-carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(1-Méthyl-1 H- imidazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1 - Diméthylsulfamoyl-pipéridin-2-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1 -(2,2,2- Trifluoro-ethanesulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(4-Méthoxy- benzenesulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclopentyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(3,5-Diméthyl- isoxazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-butyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)- pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(1-Méthyl-
1 H-imidazole-4-sulfonyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran- 4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclopentyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol~2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxyIique, [4-(5-butyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4~ yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(2-méthoxy-5-propoxyphényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-
4-yl)~pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-propyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-
4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]- amide de l'acide 4-(tétrahydrc~ pyran-4-yl)-[1 ,4]diazépane-1 -carboxylique.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 représente un groupe de formule -(CH2)a-C où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et
C est sélectionné dans le groupe constitué par : R ReKΛ 0 /WS/v 0 / R / g_Rh
où R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y et p sont tels que définis dans la revendication 1.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 représente un groupe de formule -CO(CH2)b-C où b représente 0, 1 , 2, 3 ou
où R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y et p sont tels que définis dans la revendication 1.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 représente un groupe -D dans lequel D est sélectionné dans le groupe constitué par :
où R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y et p sont tels que définis précédemment.
19. Composés selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, choisis parmi : [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1 ,1-Dioxo- hexahydro-1 λ6-thiopyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(4-Hydroxy- cycloheχy|)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1 ,2,2,6,6-
Pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(2,2,6,6- Tetraméthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,
[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(2,2-
Diméthyl-tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- thiopyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, comprenant l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (II) avec un dérivé aminé de formule (III)
(III) dans lesquelles R1, R2, Y, R3 et p sont tels que définis dans la revendication 1 et R'3 représente un groupe précurseur de R3 ou un groupe R3 tel que défini dans la revendication 1 , en présence d'un agent de couplage et dans un solvant tel que le dichlorométhane, le diméthylformamide, le toluène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, K2CO3, à une température variant de 00C à 100 0C.
21. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, comprenant l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (IX), dans laquelle R1, R2, Y, R3 et p sont tels que définis dans la revendication 1 , avec un composé de formule (V.1) ou (V.2) ou (Vl.1) ou (Vl.2) ou (VII.1 ) ou (VII.2) ou une cétone B' ou D', dans lesquelles a et b sont tels que définis dans la revendication 1 , et A', B', C et D' représentent respectivement un groupe précurseur de A, B, C, ou D, ou un groupe A, B, C ou D tels que définis dans la revendication 1 ,
(VI.2)
(IX) X-(CH2)a-A' (VII.1) (I) X-(CH2)a-C (VII.2)
D1
afin d'obtenir un composé de formule (I) où R'3 représente un groupe précurseur de R3 ou un groupe R3 tel que défini dans la revendication 1.
22. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
23. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipent pharmaceutiquement acceptable.
24. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies et des syndromes immuno-inflammatoires aigus ou chroniques, tels que l'athérosclérose, des maladies allergiques ainsi que des maladies dans lesquels les processus angiogéniques sont impliqués.
25. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 24 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des cancers dans lesquels les processus angiogéniques sont impliqués.
26. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies virales ou bactériennes, les pathologies cardiaques, l'obésité.
27. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies liées à une modulation de l'activité du récepteur CCR2b.
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