KR20080082970A - 2-카르바미드-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제법 및 그의치료 용도 - Google Patents

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피에르 까셀라
다니엘 플루타르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 2-카르바미드-4-페닐티아졸 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008048441205-PCT00054
2-카르바미드-4-페닐티아졸 유도체, CCR2b 수용체, 혈관형성 과정, 암

Description

2-카르바미드-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도 {2-CARBAMIDE-4-PHENYLTHIAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 2-카르바미드-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 염기 또는 산과의 부가염, 뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I)에 상응하는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008048441205-PCT00001
상기 식 중:
- R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -OH, -O-(C1-C8)알킬, -O-트리플루오로(C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬-(C3-C10)시클로알킬, -O-(C3-C10)시클로알킬, -O-CH2-CH=CH2 또는 -S-(C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R2는 수소 원자, 할로겐 원자, -OH, (C1-C8)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, -O-(C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬(C3-C10)시클로알킬, -O-(C3-C10)시클로알킬, -O-CH2-CH=CH2 또는 -(C1-C8)알킬(C3-C8)시클로알킬기를 나타내고;
- Y는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- p는 2 또는 3을 나타내고;
- R3은 하기의 기를 나타낸다:
a1) 화학식 -(CH2)a-A의 기
{상기 식 중, a는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
Figure 112008048441205-PCT00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중, R7은 -(C1-C8)알킬-COO-(C1-C8)알킬, -CO-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -(C3-C10)시클로알킬, 페닐, -COO-(C3-C10)시클로알킬, -SO2-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -SO2-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 -O-(C1-C8)알킬기로 치환됨), -SO2-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피라졸, 이속사졸 또는 이미다졸이고, 이는 독립적으로 할로겐 또는 -(C1-C8)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환됨), -SO2-N((C1-C8)알킬)2, -SO2-OH, -SO2-(C3-C10)시클로알킬, -CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CN, -(C1-C8)알킬이미다졸, -(C1-C8)알킬-COOH, -(C1-C8)알킬-COO-M+, -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬테트라졸, -(C1-C8)알킬-CO-NH2, -(C1-C8)알킬-CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CO-NH((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)2, -(C1-C8)알킬-CO-N((C3-C10)시클로알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 M+는 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이고, 2개의 알킬 또는 시클로알킬 치환기가 질소 원자에 결합된 경우, 이들은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있음};
a2) 화학식 -CO(CH2)b-A의 기
(상기 식 중, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
Figure 112008048441205-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중, R7은 상기 정의된 바와 같음);
a3) 기 -B
(여기서, B는
Figure 112008048441205-PCT00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중, R7은 상기 정의된 바와 같음);
a4) 화학식 -(CH2)a-C의 기
{상기 식 중, a는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
Figure 112008048441205-PCT00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중,
- R8은 수소 원자, (C1-C8)알킬, -(C1-C8)알킬-COO-(C1-C8)알킬, -CO-(C1-C8)알킬기 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -(C3-C10)시클로알킬, 페닐, -COO-(C3-C10)시클로알킬, -SO2-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -SO2-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 -O-(C1-C8)알킬기로 임의로 치환됨), -SO2-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피라졸, 이속사졸 또는 이미다졸이고, 이는 독립적으로 할로겐 또는 -(C1-C8)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨), -SO2-N((C1-C8)알킬)2, -SO2-OH, -SO2-(C3-C10)시클로알킬, -CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CN, -(C1-C8)알킬이미다졸, -(C1-C8)알킬- COOH, -(C1-C8)알킬-COO-M+, -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬테트라졸, -(C1-C8)알킬-CO-NH2, -(C1-C8)알킬-CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CO-NH((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)2, -(C1-C8)알킬-CO-N((C3-C10)시클로알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 M+는 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이고, 2개의 알킬 또는 시클로알킬 치환기가 질소 원자에 결합된 경우, 이들은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고;
- R9는 히드록실, -O-(C1-C8)알킬, -O-트리플루오로(C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬(C3-C10)시클로알킬, -O-(C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고, 단 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 1개 이상은 메틸기이고;
- Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기임};
a5) 화학식 -CO(CH2)b-C의 기
(상기 식 중, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
Figure 112008048441205-PCT00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중,
- R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 상기 정의된 바와 같음);
a6) 기 -D
(여기서, D는
Figure 112008048441205-PCT00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중,
- R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 상기 정의된 바와 같음).
바람직한 할로겐은 불소이다.
화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산과의 부가염으로 존재할 수 있다. 상기 부가염은 본 발명에 포함된다.
상기 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산과 함께 제조되지만, 본 발명은 또한, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 정제 또는 단리하는 데 사용되는 다른 산의 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉, 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 그러한 수화물 및 용매화물을 포함한다.
하기 정의가 본 발명에서 사용된다:
- Ct-z (여기서, t 및 z는 1 내지 10의 값을 가질 수 있음)는 t개 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 쇄를 의미하며, 예를 들어 C1-3은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 쇄를 의미한다;
- 할로겐 원자는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다;
- 알킬기는 할로겐 원자로 임의로 치환된 선형 또는 분지형의 포화 지방족 기를 의미한다. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-플루오로에틸기 등이다;
- 시클로알킬기는 시클릭 알킬기이다. 언급될 수 있는 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기 등이다;
- 퍼플루오로알킬기는 모든 탄소 원자가 불소 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.
본 발명의 대상에 포함되는 언급될 수 있는 화합물에는 하기 화학식 (I.a)의 화합물이 포함된다:
[화학식 I.a]
Figure 112008048441205-PCT00008
식 중, R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 (I.a)의 화합물은 R1이 페닐기의 2-위치에 있고, R2가 페닐기의 5-위치에 있는 것이다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물에는:
- R1은 -O-(C1-C8)알킬기를 나타내고/내거나;
- R2는 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알킬 또는 -O-(C1-C8)알킬기를 나타내는 것들이 포함된다.
언급될 수 있는 이들 화합물의 하위군에는:
- R1은 -O-(C1-C8)알킬기를 나타내고/내거나;
- R2는 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 -O-(C1-C8)알킬기를 나타내는 것들이 포함된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 화학식 -(CH2)a-A의 기 (여기서, a는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
Figure 112008048441205-PCT00009
로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R7, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (I.a)의 화합물의 제1 군을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 화학식 -(CH2)b-A의 기 (여기서, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
Figure 112008048441205-PCT00010
로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R7, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (I.a)의 화합물의 제2 군을 포함한다.
언급될 수 있는 제1 군 및 제2 군에서 상기 언급된 본 발명의 화합물은 A가
Figure 112008048441205-PCT00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화합물의 하위군을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 R3이 기 -B (여기서, B는
Figure 112008048441205-PCT00012
로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R7, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (I.a)의 화합물의 제3 군을 포함한다.
상기 언급된 본 발명의 화합물에는 R7이 -(C1-C8)알킬-COO-(C1-C8)알킬, -CO-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -(C3-C10)시클로알킬, 페닐, -SO2-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -SO2-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 -O-(C1-C8)알킬기로 치환됨), -SO2-헤테로아 릴 (여기서, 헤테로아릴은 피라졸, 이속사졸 또는 이미다졸이고, 이는 독립적으로 할로겐 또는 -(C1-C8)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환됨), -SO2-N((C1-C8)알킬)2, -SO2-OH, -CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CN, -(C1-C8)알킬-COOH, -(C1-C8)알킬-COO-M+, -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬테트라졸, -(C1-C8)알킬-CO-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 M+는 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이고, 2개의 알킬 또는 시클로알킬 치환기가 질소 원자에 결합된 경우, 이들은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 것인 언급될 수 있는 화합물의 제1 하위군, 뿐만 아니라 R7이 -SO2-(C3-C10)시클로알킬을 나타내는 것인 화합물의 제2 하위군이 포함된다.
상기 언급된 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에는 하기 특정 화합물이 포함된다:
4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(1-이소프로필카르바모일피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(1-시클로프로판술포닐피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
3-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라 진-1-일메틸}피페리딘-1-일)프로피온산의 에틸 에스테르;
3-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)프로피온산;
4-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)부티르산의 에틸 에스테르;
4-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)부티르산;
5-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)펜탄산의 에틸 에스테르;
5-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)펜탄산;
4-시클로헥실피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드.
보다 특히, 하기 화합물: 4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드가 언급될 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에는 하기 추가의 특정 화합물이 포함된다:
4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클 로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-카르바모일메틸피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
((S)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)아세트산;
4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-5-플루오로티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
((S)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)아세트산의 에틸 에스테르;
4-[(R)-1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
3-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)프로피온산의 나트륨 염;
4-[(R)-1-(2-카르바모일에틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((R)-1-시클로프로필피페리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시 클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-시아노메틸피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-시클로프로판술포닐피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-페닐피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
2-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-술폰산;
4-[(S)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5- 시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[(S)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-5-플루오로티아졸-2-일]아미드;
4-((S)-1-디메틸술파모일피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[(S)-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(5-메틸이속사졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실 산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(1-디메틸술파모일피페리딘-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(4-메톡시벤젠술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[1-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-[(S)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-메톡시페닐) 티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-프로필-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로피란-4-일)[1,4]디아제판-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드.
본 발명의 화합물은 R3이 화학식 -(CH2)a-C의 기 (여기서, a는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
Figure 112008048441205-PCT00013
로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (I.a)의 언급될 수 있는 화합물의 제4 군을 포함한다.
본 발명의 화합물은 R3이 화학식 -CO(CH2)b-C의 기 (여기서, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
Figure 112008048441205-PCT00014
로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (I.a)의 언급될 수 있는 화합물의 제5 군을 포함한다.
제4 군 및 제5 군에서 언급된 본 발명의 화합물은 C가
Figure 112008048441205-PCT00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 언급될 수 있는 화합물의 제1 하위군을 포함한다.
제4 군 및 제5 군에서 언급된 본 발명의 화합물은 C가
Figure 112008048441205-PCT00016
를 나타내고고, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 언급될 수 있는 화합물의 제2 하위군을 포함한다.
본 발명의 화합물은 R3이 기 -D (여기서, D는
Figure 112008048441205-PCT00017
로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (I.a)의 언급될 수 있는 화합물의 제6 군을 포함한다. 이 제6 군에서, 화합물의 하위군은 R8이 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬 알킬기인 것으로 언급될 수 있다.
제3 군, 제4 군 및 제5 군 및 언급될 수 있는 상기 군의 하위군에서 언급된 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 특정 화합물을 포함한다:
4-(1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(4-히드록시시클로헥실)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
4-(테트라히드로티오피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 특정 중간체는 또한 하기에 제시된 실시예로부터 명백할 수 있는 바와 같이, 화학식 (I)의 최종 생성물로서 작용할 수 있다.
유사한 방식으로, 본 발명의 화학식 (I)의 특정 화합물은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 사용하기 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
하기에 사용되는 바와 같은 용어 "보호기 Gp"는, 한편으로는 합성 동안 히드 록실기 또는 아민기와 같은 반응성 관능기를 보호하고, 다른 한편으로는 합성 마지막에 온전한 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미한다. 보호기의 예 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제시되어 있다.
하기에 사용되는 바와 같은 용어 "이탈기 X"는 전자 쌍의 이탈과 함께 불균일분해성 결합의 파괴에 의해 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기에 의해 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예를 들어 메실 (메탄술포닐), 토실 (톨루엔술포닐), 트리플레이트, 아세틸 등이다. 이탈기의 예 및 이들의 제법에 대한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316]에 제시되어 있다.
하기에 사용되는 바와 같은 용어 "R1, R2 또는 R3 전구체"는 하나 이상의 화학 반응에 의해 R1, R2 및 R3으로 변환될 수 있는 치환기 R'1, R'2 또는 R'3을 의미한다.
하기에 사용되는 바와 같은 용어 "기 Z"는 카르복실산의 관능성 산 유도체, 예컨대 산 클로라이드, 혼합된 무수물 또는 대칭적 무수물, 또는 적합하게 활성화된 산, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오 로포스페이트 (BOP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)의 이탈기를 의미한다.
하나 이상의 치환기 R'1, R'2 및/또는 R'3이 아민 또는 히드록실 관능기를 함유하는 기를 나타내는 경우, 이들 관능기는 개재 방식으로 보호될 수 있다. 아민 관능기는, 예를 들어 알카노일, 벤질, tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 기에 의해 보호될 수 있고; 히드록실 관능기는, 예를 들어 에테르 또는 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 특허 출원에 기술된 다양한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 생성물 및 그의 중간 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008048441205-PCT00018
반응식 1에 따라, 본 발명의 화합물은 R1, R2, Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 아미노티아졸 유도체와 R'3이 R3의 전구체 기 또는 상기 정의된 바와 같은 기 R3이고 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 아민 유도체와의 커플링에 의해 수득된다.
화학식 (II)의 아미노티아졸 유도체는 특허 출원 WO2004/096798에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 (II)의 아미노티아졸 유도체를 커플링제의 존재 하에 2 내지 16시간 동안 둔 다음, 화학식 (III)의 아민 유도체의 존재 하에 0.5 내지 4시간 동안 둔다.
커플링제는 문헌 ["Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", L.A. Paquette, volume 2, p. 1006; volume 4, p. 2304; volume 6, p. 4107]에 기재된 방법에 따라, 당업자에게 공지된 것들, 예를 들어 포스겐, 디-(N-숙신이미딜)카르보네이트 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸로부터 선택될 수 있다.
반응은 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 K2CO3의 존재 하에서 다양한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (III)의 아민화 유도체는 공지되어 있거나, 또는 특히 문헌 WO 87/01706에 기재된 방법에 따라, 또는 하기한 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 기 A' 또는 기 C'은 각각 기 A 또는 C의 전구체 기 또는 상기 정의된 바와 같은 기 A 또는 C를 나타낸다.
R'3이 R3의 전구체 기 또는 상기 정의된 바와 같은 기 R3을 나타내고 p가 상 기 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물은 당업자에게 공지되어 있거나 문헌 (WO 03/104230 및 WO 03/057145)에 기재된 방법에 따라 보호된, 피페라진 또는 호모-피페라진의 질소의 탈보호에 의해 화학식 (IV)의 화합물로부터 수득된다.
예로서, 하기 절차는 다음과 같을 수 있다:
Figure 112008048441205-PCT00019
화학식 (IV)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 합성될 수 있다.
R'3이 -CO(CH2)b-A 또는 -CO(CH2)b-C 기를 나타내는 기 R3의 전구체 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물 (화학식 (IV.2) 또는 (IV.5)의 화합물)은 또한 하기 반응식 2에 따라 수득될 수 있다:
Figure 112008048441205-PCT00020
반응식 2에서, 피페라진 또는 단일보호된 호모-피페라진 (Gp = BOC 또는 Gp = 벤질)은 화학식 (V.1) 또는 (V.2)의 화합물 (여기서, Z는 이탈기 또는 카르복실산 관능기의 활성화로부터 유도된 기를 나타냄)와 반응하여, 0℃ 내지 150℃의 온 도에서 용매, 예컨대 THF, 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 염기, 예컨대 K2CO3, 트리에틸아민, 디이소프로필틸아민 또는 탄산세슘의 존재 하에, 임의로 커플링제, 예컨대 BOP, TBTU 또는 CDI의 존재 하에 아실화 또는 펩티드 유형 커플링에 의해 화학식 (IV.2) 또는 (IV.5)의 화합물을 제공한다.
R'3이 -CO(CH2)a-A 또는 -CO(CH2)a-C 기를 나타내는 기 R3의 전구체 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물 (화학식 (IV.1) 또는 (IV.4)의 화합물)은 또한 하기 반응식 3에 따라 수득될 수 있다:
Figure 112008048441205-PCT00021
상기 공정에서, 피페라진 또는 단일보호된 호모-피페라진 (Gp = BOC 또는 Gp = 벤질)은 0℃ 내지 70℃의 온도에서 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 THF 중에서 환원제, 예컨대 NaHB(OAc)3, NaBH3CN의 존재 하에 환원성 아민화 반응 조건 하에서 화학식 (VI.1) 또는 (VI.2)의 알데히드와 반응하여 화학식 (IV.1) 또는 (IV.4)의 화합물을 제공한다 (문헌 [Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218-3225, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598] 참조).
별법으로, 화학식 (IV.1) 및 (IV.4)의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 공 정을 이용하는 치환 반응에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112008048441205-PCT00022
반응식 4에서, 피페라진 또는 단일보호된 호모-피페라진 (Gp = BOC 또는 Gp = 벤질)은 X가 이탈기를 나타내는 화학식 (VII.1) 또는 (VII.2)의 화합물과 반응하여 각각 화학식 (IV.1) 또는 (IV.4)의 화합물을 생성한다. 반응은 주위 온도 내지 200℃의 온도에서 용매의 부재 하에 또는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 K2CO3의 존재 또는 부재 하에 1 내지 24시간 동안 수행된다.
R'3이 -B 또는 -D 기를 나타내는 기 R3의 전구체 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물 (화학식 (IV.3) 또는 (IV.6)의 화합물)은 피페라진 또는 단일보호된 호모-피페라진 (Gp = BOC 또는 Gp = 벤질) 및 B의 케톤 전구체 B' 또는 D의 케톤 전구체 D'를 0℃ 내지 70℃의 온도에서 환원제, 예컨대 NaHB(OAc)3, NaBH3CN의 존재 하에 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄, 메탄올 또는 디클로로메탄, THF 중에서 하기 반응식에 따라 환원성 아민화에 의해 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112008048441205-PCT00023
사용된 케톤 B' 및 D'은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 [Organic Process Research & Development, 2004, 8, 939; Synthesis, 1989, 10, 767]에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008048441205-PCT00024
반응식 6에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 아미노티아졸 유도체는 피페라진 또는 단일보호된 호모-피페라진 (Gp = BOC 또는 Gp = 벤질)과 커플링되어 화학식 (VIII)의 화합물을 생성한다.
반응은 반응식 1에 제시된 상기한 조건 하에 수행된다. 화학식 (VIII)의 화 합물은 이후에 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 탈보호시켜 화학식 (IX)의 화합물을 생성하고, 이를 화학식 (V.1), (V.2), (VI.1), (VI.2), (VII.1) 또는 (VII.2)의 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 B' 또는 화학식 D'의 케톤과 반응시킨다. 이들 반응은 화학식 (IV)의 중간체를 합성하기 위해 상기한 방법에 따라 수행한다.
일반적인 합성 반응식에서, 출발 물질 및 시약은, 이들의 제조 방식이 기재되지 않은 경우, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 상기 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제법을 기술한다. 이들 화합물의 번호는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조를 제시하고 있는 표 I에 기재된 것을 인용한다.
하기 제법 및 실시예에서 약어는 하기와 같다:
- CyHex = 시클로헥실기;
- DSC = 디-(N-숙신이미딜)카르보네이트;
- CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸;
- DCE = 디클로로에탄;
- TBME = tert-부틸 메틸 에테르;
- AT = 주위 온도;
- DCM = 디클로로메탄;
- DIPEA = 디이소프로필에틸아민;
- THF = 테트라히드로푸란;
- BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
- DMF = 디메틸포름아미드;
- Boc = tert-부틸옥시카르보닐;
- TFA = 트리플루오로아세트산;
- TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트;
- HOBT = 히드록시벤조트리아졸;
- BSA = 비스(트리메틸실릴)아세트아미드;
- EtOAc = 에틸 아세테이트;
- AcCl = 아세틸 클로라이드;
- MP = 분 당 1℃의 온도 구배로 부치 (Buchi) B545 장치를 사용하여 측정된 융점 (섭씨도 단위);
- MH+ = 양성자에 의해 이온화된 분자 형태의 분자 질량.
화합물을 커플링된 HPLC - UV - MS (액체 크로마토그래피 - UV 검출 - 질량 분광측정)에 의해 분석하였다. 사용된 장치 (판매업체: 애질런트 (Agilent))는 애질런트 다이오드 어레이 검출기 및 MSD 쿼드 (Quad) 사극자 질량 분광측정기가 장착된 HP1100 크로마토그래프로 구성된다.
하기 분석 조건을 사용하였다:
칼럼: 시미트리 (Symmetry) C18 (50 x 2.1 mm; 3.5 μm)
용출제 A: 3.15의 pH에서 H2O + TFA 0.005%
용출제 B: CH3CN + TFA 0.005%
구배:
시간 (분) % B
0 0
10 90
15 90
16 0
20 0
칼럼 온도: 30℃
유속: 0.4 ml/분
검출: λ = 220 nm
"방법 B"가 표 1에 제시된 경우에, 화합물을 하기 조건 하에 LCMS에 의해 분석하였다: YMC 제이스피어 (Jsphere) 칼럼 (33 x 2.1 mm, 4μm, 용출제: CH3CN + 0.05% TFA: H2O + 0.05% TFA, 구배: 5:95 (0분), 이어서 95:5 (2.5분), 이어서 95:5 (3분), 유속: 1.3 mL/분, 온도: 30℃.
- rt = 체류 시간.
- NMR = 핵 자기 공명, 브루커 어밴스 (Bruker Avance) 200 (200 MHz) 분광 측정기와 함께 실행됨. 사용된 용매는 중수소화 DMSO이고 화학적 이동은 TMS와 관련하여 표현되었다. 하기 약어가 사용되었다:
- s = 단일선,
- d = 이중선,
- d.d = 이중 이중선,
- t = 삼중선,
- m = 다중선,
- sel = 넓은 단일선.
- 광학 순도는 30℃에서 3 ml/분의 유속으로, P = 20 MPa에서 CO2 / MeOH (80 / 20) 혼합물로 용출되는 키랄팩 (Chiralpak) AD (250 mm x 4.6) 칼럼 상에서의 HPLC에 의해 분석하였다. 화합물을 220 nm에서 검출하였다.
- αD = 회전력. 회전력은 나트륨 D 라인 (λ = 589 nm)에 대해 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 241-MC 편광기를 사용하여 측정하였으며; 농도는 10 mg/ml로서 표현되고; 측정은 주위 온도에서 수행하였다.
실시예 1: 4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°1)
1.1. (R)-3-((메틸술포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 제법
메탄술포닐 클로라이드 2.16 ml, 이어서 트리에틸아민 3.86 ml를 0℃로 냉각 된 DCM 80 ml 중의 (R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 5 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 0.7 ml 및 메탄술포닐 클로라이드 0.54 ml를 첨가하였다. 0℃에서 30분 후에, 매질을 가수분해하고, 유기 상을 물로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 매질을 증발시켜 연황색 오일 6.8 g을 수득하였다.
1.2. (S)-3-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 제법
단계 1.1에서 수득된 미정제 생성물을 톨루엔 75 ml에 용해시켰다. 벤질피페라진 12.16 g을 첨가하고, 반응 매질을 밀봉하고 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. AT로 복귀시킨 후에, 매질을 에테르/펜탄 (1/1) 혼합물로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 2회, 물로 2회, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 증발시킨 후에, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상된 고체 5.73 g을 수득하였다.
MH+ = 374.3 (t = 5.26분에서)
1.3. (S)-3-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 제법
메탄올 30 ml 중의 단계 1.2에서 수득된 화합물 4.0 g의 용액을 Pd/C (10% 함수) 1.7 g 및 포름산암모늄 2.02 g의 존재 하에서 10분 동안 80℃에서 마이크로 웨이브 조사 하에 밀폐된 반응기에서 수소화시켰다. 매질을 여과한 다음, 증발시켜 무색 오일 2.89 g을 수득하였다.
1.4 (S)-3-((4-(4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 제법
DSC 2.59 g을 디클로로메탄 7 ml 중의 특허 출원 WO2004/096798에 기재된 화합물, 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-아민 2.78 g의 용액에 첨가하고 매질을 AT에서 12시간 동안 교반하였다. 단계 1.3에 기재된 화합물 2.59 g을 첨가하고 매질을 AT에서 3시간 동안 교반하였다. 매질을 포화 NaHCO3 용액으로 가수분해한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 용액을 농축시키고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 예상 화합물 4.0 g을 수득하였다.
MH+ = 598.7 (t = 8.26분에서)
1.5 4-((R)-1-피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
디옥산 중의 4M HCl 용액 42 ml를 디옥산 10 ml 중의 단계 1.4에서 수득된 화합물 4 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 AT에서 4시간 동안 교반하였다. 매질을 여과하고, 고체를 에테르로 세정한 다음, DCM에 녹이고 1M 수산화나트륨으로 처리하였다. 유기 상을 물, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 용액을 농축시켜 목적 화합물 3.16 g을 수득하였다.
MH+ = 498.7 (t = 6.27분에서)
1.6 4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
(1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 0.35 g, 이어서 NaBH3CN 0.05 g 및 아세트산 0.24 g을 MeOH 5 ml 중의 단계 1.5에 기재된 화합물 0.2 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 매질을 농축시킨 다음, EtOAc에 녹였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 정제하여 예상 생성물 0.16 g을 수득하였다.
MP = 88℃
αD = +4° (c=1, MeOH)
실시예 2: [4-(1-이소프로필카르바모일피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°2)
2.1. 4-(1-벤질피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 제법
10% 수산화나트륨 용액 20 ml를 DCM 200 ml에 현탁된 1-벤질피페리딘-3-온 모노-히드로클로라이드의 수화물 9.96 g의 현탁액에 첨가하였다. 매질을 교반하고, 유기 상을 경사분리한 다음, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건 조시킨 후에, 유기 상을 농축시켰다. 수득된 검을 DCE 180 ml에 녹이고, Boc-피페라진 10.1 g 을 가한 다음, 이어서 NaBH(OAc)3 15.9 g을 가하고, 매질을 AT에서 12시간 동안 교반하였다. 매질을 농축시킨 다음, EtOAc에 녹였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시켜 예상 생성물 18.63 g을 수득하였다.
MP = 103℃
2.2. 1-(1-벤질피페리딘-3-일)피페라진의 제법
TFA 30 g을 DCM 85 ml 중의 단계 2.1에서 수득된 화합물 9.2 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 DCM에 녹인 다음, 2M 수산화나트륨 용액으로 4회 세척하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시켜 예상 생성물 6.32 g을 수득하였다.
Figure 112008048441205-PCT00025
2.3. 4-(1-벤질-피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
특허 출원 WO2004/096798에 기재된 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-아민 및 단계 2.2에서 수득된 화합물로부터 출발하면서 절차는 실시예 1에 기재된 것과 동일하게 하였다.
MP = 90℃
2.4. 4-피페리딘-3-일피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
클로로에틸클로로포르메이트 1.26 g을 DCE 10 ml 중의 단계 2.3에서 수득된 화합물 1.69 g의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 매질을 AT로 만든 다음, 45분 동안 환류 가열하였다. 매질을 증발시킨 다음, MeOH 10 ml에 녹이고 1시간 동안 환류 가열하였다. 미정제 생성물을 여과하고, 고체를 에테르로 세정한 다음, 건조시켜 트리히드로클로라이드 형태의 예상 화합물 1.27 g을 수득하였다.
MP = 240℃
MH+ = 484.7 (6.81분에서)
2.5. 4-(1-이소프로필카르바모일피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
이소프로필 이소시아네이트 0.06 ml를 DCM 1.2 ml 중의 단계 2.4에서 수득된 화합물 0.2 g의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 매질을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 5 ml로 가수분해하고 DCM 10 ml로 희석시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물 0.16 g을 수득하였다.
MP = 134℃
MH+ = 568.7 (t = 7.61분에서)
실시예 3: 4-(1-시클로프로판술포닐피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°3)
3.1 4-(1-벤질피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
특허 출원 WO2004/096798에 기재된 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-아민 및 1-(1-벤질피페리딘-4-일)피페라진으로부터 출발하면서 절차는 실시예 1에 기재된 것과 동일하게 하였다.
MP = 81℃
3.2. 4-피페리딘-4-일피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
클로로에틸클로로포르메이트 1.31 g을 DCE 10 ml 중의 단계 3.1에서 수득된 화합물 1.77 g의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 매질을 AT로 복귀시킨 다음, 45분 동안 환류 가열하였다. 매질을 증발시킨 다음, MeOH 10 ml에 녹이고 1시간 동안 환류 가열하였다. 미정제 생성물을 여과하고, 고체를 에테르로 세정한 다음, 건조시켜 트리히드로클로라이드 형태의 예상 화합물 1.27 g을 수득하였다.
MH+ = 484.6 (6.21분에서)
3.3. 4-(1-시클로프로판술포닐피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
시클로프로필술포닐 클로라이드 0.04 ml, 이어서 트리에틸아민 0.06 ml를 DCM 중의 제법 3.2에 기재된 화합물 0.2 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 AT에서 4시간 동안 교반하였다. 매질을 DCM로 희석시킨 다음, 물 5 ml로 가수분해하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물 0.18 g을 수득하였다.
MP = 138℃
MH+ = 588.8 (t = 7.49분에서)
실시예 4: 3-((R)-3-{4-[4-(5- 시클로헥실 -2- 메톡시 - 페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 ]피페라진-1- 일메틸 }피페리딘-1-일)프로피온산의 에틸 에스테르 (화합물 N°4)
트리에틸아민 0.08 ml, 이어서 3-브로모프로피온산의 에틸 에스테르 0.05 ml를 톨루엔 2 ml 중의 단계 1.5에 기재된 화합물 0.2 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 AT에서 48시간 동안 교반하였다. 매질을 에틸 에테르로 희석시킨 다음, 여과하였다. 여액을 물로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시켜 예상 생성물 0.21 g을 수득하였다.
MH+ = 598.8 (t = 6.84분에서)
실시예 5: 3-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)프로피온산 (화합물 N°5)
5M 수산화나트륨 0.31 ml를 메탄올 3 ml 중의 단계 4에 기재된 화합물 0.208 g의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 매질을 AT에서 24시간 동안 교반하였다. 매질을 농축시킨 다음, 물에 녹였다. 6N HCl 용액을 침전물이 나타날 때까지 적가하였다. 고체를 DCM로 추출한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시켜 예상 생성물 0.15 g을 수득하였다.
MH+ = 570.7 (t = 6.64분에서)
MP = 144℃
실시예 6: 4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°11)
표제 화합물은 문헌 [J. Med. Chem.; EN; 47; 11; 2004; 2833 - 2838]에 기재된 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-아민 및 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진으로부터 제법 1.4에 기재된 공정을 이용하여 수득할 수 있었다.
합성은 또 다른 방법에 의해 수행할 수 있다:
6.1 4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 제법
DSC 2.9 g을 디클로로에탄 100 ml 중의 특허 출원 WO2004/096798에 기재된 화합물, 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-아민 3.0 g의 용액에 첨가한 다음, 매질을 AT에서 16시간 동안 교반하였다. BOC-피페라진 2.0 g을 첨가한 다음, 매질을 AT에서 3시간 동안 교반하였다. 매질을 포화 NaHCO3 용액으로 가수분해한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 용액을 농축시키고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그 래피에 의해 정제하여 베이지색 고체 형태의 예상 화합물 5.1 g을 수득하였다.
MH+ = 501.7 (t = 11.72분에서)
6.2 피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
디옥산 중의 4M HCl 용액 19 ml를 디옥산 100 ml 중의 단계 6.1에서 수득된 화합물 5.1 g의 용액에 적가하였다. 매질을 AT에서 4시간 동안 교반하였다. 매질을 여과하고, 고체를 에테르로 세정한 다음, 건조시켜 백색 분말 4.38 g을 수득하였다. 고체를 DCM에 녹이고 1M 수산화나트륨으로 처리하였다. 유기 상을 물로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 용액을 농축시켜 예상 화합물 3.7 g을 수득하였다.
MH+ = 401.6 (t = 7.19분에서)
6.3 4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
디히드로-2H-피란-4(3H)-온 0.4 g, 이어서 NaBH(OAc)3 1.59 g을 디클로로에탄 13 ml 중의 단계 6.2에서 수득된 피페라진 1.4 g의 용액에 첨가하고, 매질을 AT에서 72시간 동안 교반하였다. 매질을 농축시킨 다음, DCM에 녹였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시켜 예상 생성물 1.7 g을 수득하였다.
수득된 베이지색 분말을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 예상 화합물 1.42 g을 수득하였다.
MH+ = 484.7 (t = 7.42분에서)
MP = 226℃
실시예 7: 4-(테트라히드로피란-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°13)
TBTU 122 mg, HOBt 26 mg 및 DIPEA 0.17 ml를 DCM 0.7 ml 중의 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 41 mg의 용액에 AT에서 첨가하였다. 매질을 AT에서 1시간 15분 동안 교반한 다음, 단계 6.2에 기재된 화합물 100 mg을 첨가하였다. 매질을 AT에서 12시간 동안 교반하였다. 매질을 DCM에 녹이고, 포화 Na2CO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 3회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 증발시킨 후에, 미정제 생성물 0.21 g을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 예상 화합물 0.08 g을 수득하였다.
MH+ = 513.7 (t = 9.88분에서)
MP = 276℃
실시예 8: 4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°17)
테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 0.044 g을 디클로로에탄 1.5 ml 중의 단계 6.2에서 수득된 피페라진 0.155 g의 용액에 첨가한 다음, AT에서 1시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3 0.114 g을 첨가하고, 매질을 AT에서 12시간 동안 교반 하였다. 매질을 DCM로 희석시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시켜 미정제 생성물 0.16 g을 수득하였다. 고체를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 예상 화합물 0.12 g을 수득하였다.
MH+ = 499.7 (t = 7.75분에서)
MP = 114℃
실시예 9: 4-((S)-1-카르바모일메틸피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°14)
9.1 ((S)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)아세트산의 에틸 에스테르의 제법 (화합물 N°18)
표제 화합물은 제법 1.5에 기재된 화합물 및 에틸 2-브로모아세테이트로부터 출발하면서 제법 4에 기재된 공정과 동일하게 하여 합성하였다.
9.2 ((S)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)아세트산의 제법 (화합물 N°15)
표제 화합물은 제법 9.1에 기재된 화합물로부터 제법 5에 기재된 공정과 동일하게 하여 합성하였다.
9.3 4-((S)-1-카르바모일메틸피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
TBTU 0.1 g, HOBt 0.02 g, 이어서 DIPEA 0.08 ml를 DCM 1 ml 중의 단계 9.2 에 기재된 화합물 0.1 g의 용액에 첨가하였다. AT에서 2시간 동안 교반한 후에, 암모니아를 용액에 2시간 동안 버블링시켰다. 반응 매질을 여과한 다음, 여액을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 상을 농축시켜 미정제 생성물 0.09 g을 수득하였다.
미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 예상 화합물 0.052 g을 수득하였다.
MH+ = 555.7 (t = 6.68분에서)
MP = 134℃
실시예 10: 4-[(S)-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°42)
10.1 4-((S)-1-시아노메틸피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법 (화합물 N°26)
Na2CO3 0.1 g을 아세톤 4 ml 중의 단계 1.5에서 수득된 화합물 0.45 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 0℃로 냉각시킨 다음, 2-클로로아세토니트릴 0.06 ml를 첨가하고 매질을 AT에 이를 때까지 교반하였다. 2-클로로아세토니트릴 0.012 ml 및 Na2CO3 0.02 g을 첨가하였다. 매질을 AT에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 미정제 생성물을 물에서 분쇄한 다음, 에테르로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. MgSO4 상에서 건조 시킨 후에, 유기 상을 농축시킨 다음, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 형태의 예상 화합물 0.34 g을 수득하였다.
MH+ = 537.7 (t = 7.67분에서)
MP = 106℃
10.2 4-[(S)-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
NaN3 0.06 g 및 ZnBr2 0.14 g을 물 3 ml 및 이소프로판올 1 ml의 혼합물 중의 단계 10.1에서 합성된 화합물 0.34 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 80℃로 가열하고, NaN3 0.03 g 및 ZnBr2 0.07 g을 첨가한 다음, 교반을 80℃에서 12시간 동안 유지하였다. 매질을 여과하고, 고체를 물로, 이어서 에테르로 세정하였다. 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 예상 화합물 56 mg을 수득하였다.
MH+ = 580.7 (t = 7.32분에서)
실시예 11: 4-((S)-1-페닐피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 N°30)
11.1 (R)-1-벤질-4-(피페리딘-3-일메틸)피페라진의 제법
디옥산 중의 4M HCl 용액 20 ml를 디옥산 5 ml 중의 단계 1.2에서 수득된 화합물 1.35 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 AT에서 2시간 동안 교반하였다. 매질을 여과하고, 고체를 에테르로 세정한 다음, DCM에 녹이고 1M 수산화나트륨으로 처리하였다. 유기 상을 물로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 용액을 농축시켜 미정제 생성물 1 g을 수득하였다.
MH+ = 274.3 (t = 5.52분에서)
11.2 (S)-1-벤질-4-((1-페닐피페리딘-3-일)메틸)피페라진의 제법
NMP 5.6 ml 중의 페닐 트리플루오로메탄술포네이트 0.26 g 및 단계 11.1에서 제조된 아민 0.8 g을 튜브에 넣었다. 튜브를 230℃에서 30분에 걸쳐 마이크로웨이브 오븐 내에서 가압 하에 가열하였다. AT로 냉각시킨 후에, 매질을 가수분해한 다음, 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 용액을 농축시켜 미정제 생성물 0.41 g을 수득하였다. 고체를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 화합물 0.067 g을 수득하였다.
MH+ = 350.3 (t = 9.97분에서)
11.3 (S)-1-((1-페닐피페리딘-3-일)메틸)피페라진의 제법
50% Pd/C (10% 함수) 0.05 g을 메탄올 9 ml 중의 단계 11.2에서 수득된 화합물 0.066 g의 용액에 첨가하였다. 매질을 AT에서 48시간 동안 10 bar의 수소 하에 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후에, 여액을 증발시켜 목적 화합물 0.037 g을 수득하였다.
11.4 4-((S)-1-페닐피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드의 제법
특허 출원 WO2004/096798에 기재된 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2- 아민 및 단계 11.3에서 수득된 아민으로부터 출발하면서 절차는 실시예 1에 기재된 것과 동일하게 하였다.
MH+ = 574.8 (t = 8.12분에서)
Figure 112008048441205-PCT00026
Figure 112008048441205-PCT00027
Figure 112008048441205-PCT00028
Figure 112008048441205-PCT00029
Figure 112008048441205-PCT00030
Figure 112008048441205-PCT00031
Figure 112008048441205-PCT00032
Figure 112008048441205-PCT00033
Figure 112008048441205-PCT00034
Figure 112008048441205-PCT00035
Figure 112008048441205-PCT00036
케모킨 수용체 활성에 대한 조절 효과를 측정하기 위해 본 발명에 따른 화합물의 약리학적 분석을 수행하였다.
케모킨은 전-염증성 시토킨 족에 속하고, 백혈구 및 내피 세포 주화성에 관여하는 저분자량 단백질이다. 케모킨은 다수의 생물학적 과정을 제어하며, 스트레스 상태 동안 나타나는 염증성 장애, 상처 또는 감염과 관련되고; 케모킨의 효과의 조절은 병리상태, 예컨대 천식, 관절염, 알레르기, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증 또는 혈관형성의 예방 또는 치료를 가능하게 한다 (문헌 [C.D. Paavola et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165]).
케모킨은, CC 케모킨 군에 속하고 CCR2b 수용체의 천연 효능제인 hMCP-1 (인간 단핵구 화학주성 단백질)을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 인간 CCR2b 수용체를 발현하는 세포에 대해 측정하였다. CCR2b 수용체의 활성의 50%를 억제하는 천연 hMCP-1 효능제의 농도 (CI50)는 0.57 nM이다. 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 0.1 μM 내지 0.1 nM 범위, 바람직하게는 100 nM 내지 0.1 nM 범위인 CI50을 가졌다.
반응 완충액 또는 냉각 MCP-1 (알앤디 시스템즈 (R & D Systems); 재조합 인간 MCP-1) 중의 3 × 10-5 M 범위의 화합물 50 ㎕ (화합물의 최종 농도: 10-5 M), 및 증류수 중의 0.3 nM의 요오드화 MCP-1 ([ 125 I]-MCP-1 인간 재조합, 볼턴 (Bolton) + 헌터 (Hunter) 표지됨 (아머샴: Amersham)) 50 ㎕ (요오드화 MCP-1의 최종 농도: 0.1 nM), 및 6 × 106개 세포/ml의 CHO-K1-CCR2B 세포 (유로스크린 브뤼셀스 (Euroscreen Brussels; 벨기에 소재)로부터 구입) (반응 완충액 중의 최종 농도: 3 × 105개 세포/웰)를 밀리포어 (Millipore) GF/B 필터 플레이트 (ref. MAFBNOB 10 또는 50) 중에서 1시간 30분 동안 주위 온도에서 접촉시켰다. 필터를 PBS 중의 최종 농도 0.0125%의 PEI 100 ㎕로 4℃에서 72시간 동안 미리 포화시키고, PEI를 여과에 의해 제거하였다. 웰의 내용물을 여과하고 반응 완충액으로 2회 세척하고, 필터를 밤새 건조시켰다. 다음 날, 웰 당 20 ㎕의 "왈락 옵티페이즈 슈퍼 믹스 (Wallac Optiphase Super Mix)" 신틸런트를 분배하였다. 필터에 1 내지 2시간 동안 스며들게 한 다음, 트릴룩스 요오딘 (Trilux Iodine) 125로 1분 동안 카운팅하였다.
반응 완충액 = PBS 완충액, 50 nM Hepes, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% 지방산-비함유 BSA, pH 7.4로 조정됨.
예로서, 화합물 N°9는 4 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°10은 53 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°22는 4 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°40은 82 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°41은 39 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°33은 20 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°11은 20 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°23은 8 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°29는 50 nM의 CI50을 가지고, 화합물 N°45는 73 nM의 CI50을 가진다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 케모킨의 효과에 대한 길항제인 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 치료법에서, 특히 하기와 같은 다양한 병리상태의 예방 및 치료에서 사용된다.
- 급성 및 만성 면역-염증성 질환 및 증후군, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 재협착, 만성 폐 질환, 특히 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환); 호흡 곤란 증후군; 기관지 과반응성; 대장염; 규폐증; 섬유성 병리상태, 폐 섬유증, 낭성 섬유증; 바이러스 또는 세균 감염, AIDS, 수막염, 말라리아, 나병, 결핵, 헤르페스, 사이토메갈로바이러스 감염; 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크; 이식 거부반응; 골 병리상태, 예컨대 골다공증, 골관절염; 결막염; 비정형 또는 접촉 피부염; 습진; 사구체신염; 췌장염; 궤양성 대장염, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 다발관절염, 다발 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 홍반 루푸스, 공피증, 건선; 파킨슨병; 알츠하이머병; 당뇨병; 악액질; 비만증;
- 통증, 특히 신경병증성 및 염증성 통증 치료;
- 알레르기 질환, 예컨대 알레르기성 호흡기 질환, 천식, 비염, 폐 과민반응, 지연형 과민반응;
- 혈관형성 과정을 수반하는 질환 및 장애, 예컨대 암 (종양내 혈관형성), 망막 질환 (연령 관련 황반 변성: ARMD);
- 심장 질환: 혈류역학적 쇼크; 심장 허혈; 허혈후 재관류성 발작; 심근경색, 관상동맥 혈전증, 심부전, 협심증.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 원하는 투여 형태 및 제약 형태에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 통상적인 제약적 부형제와 혼합된 단위 투여 형태로, 상기 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구용 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안구내, 비강내 또는 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 이식물을 포함한다. 국소 도포를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기의 구성성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
경구로 제공되는 경우, 하루에 투여되는 활성 성분의 투여량은 1회 이상의 투여를 통해, 0.1 내지 1000 mg/kg에 이를 수 있다.
더 많은 투여량 또는 더 적은 투여량이 적당한 특정 경우가 있을 수 있으며; 그러한 투여량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상적으로, 각 환자에 대해 적당한 투여량은 투여 방식, 및 환자의 체중 및 반응도에 따라 의사에 의해 결정된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 제시된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (27)

  1. 염기 또는 산과의 부가염, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008048441205-PCT00037
    상기 식 중:
    - R1은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C8)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -OH, -O-(C1-C8)알킬, -O-트리플루오로(C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬-(C3-C10)시클로알킬, -O-(C3-C10)시클로알킬, -O-CH2-CH=CH2 또는 -S-(C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R2는 수소 원자, 할로겐 원자, -OH, (C1-C8)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, -O-(C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬(C3-C10)시클로알킬, -O-(C3-C10)시클로알킬, -O-CH2-CH=CH2 또는 -(C1-C8)알킬(C3-C8)시클로알킬기를 나타내고;
    - Y는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    - p는 2 또는 3을 나타내고;
    - R3은 하기의 기를 나타낸다:
    a1) 화학식 -(CH2)a-A의 기
    {상기 식 중, a는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
    Figure 112008048441205-PCT00038
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중, R7은 -(C1-C8)알킬-COO-(C1-C8)알킬, -CO-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -(C3-C10)시클로알킬, 페닐, -COO-(C3-C10)시클로알킬, -SO2-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -SO2-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 -O-(C1-C8)알킬기로 치환됨), -SO2-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피라졸, 이속사졸 또는 이미다졸이고, 이는 독립적으로 할로겐 또는 -(C1-C8)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환됨), -SO2-N((C1-C8)알킬)2, -SO2-OH, -SO2-(C3-C10)시클로알킬, -CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CN, -(C1-C8)알킬이미다졸, -(C1-C8)알킬-COOH, -(C1-C8)알킬-COO-M+, -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬테트라졸, -(C1-C8)알킬-CO-NH2, -(C1-C8)알킬-CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CO-NH((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)2, -(C1-C8)알킬-CO-N((C3-C10)시클로알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 M+는 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이고, 2개의 알킬 또는 시클로알킬 치환기가 질소 원자에 결합된 경우, 이들은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있음};
    a2) 화학식 -CO(CH2)b-A의 기
    (상기 식 중, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
    Figure 112008048441205-PCT00039
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중, R7은 상기 정의된 바와 같음);
    a3) 기 -B
    (여기서, B는
    Figure 112008048441205-PCT00040
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중, R7은 상기 정의된 바와 같음);
    a4) 화학식 -(CH2)a-C의 기
    {상기 식 중, a는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
    Figure 112008048441205-PCT00041
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중,
    - R8은 수소 원자, (C1-C8)알킬, -(C1-C8)알킬-COO-(C1-C8)알킬, -CO-(C1-C8)알킬기 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -(C3-C10)시클로알킬, 페닐, -COO-(C3-C10)시클로알킬, -SO2-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -SO2-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 -O-(C1-C8)알킬기로 임의로 치환됨), -SO2-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피라졸, 이속사졸 또는 이미다졸이고, 이는 독립적으로 할로겐 또는 -(C1-C8)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨), -SO2-N((C1-C8)알킬)2, -SO2-OH, -SO2-(C3-C10)시클로알킬, -CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CN, -(C1-C8)알킬이미다졸, -(C1-C8)알킬-COOH, -(C1-C8)알킬-COO-M+, -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬테트라졸, -(C1-C8)알킬-CO-NH2, -(C1-C8)알킬-CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CO-NH((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)((C3-C10)시클로알킬), -(C1-C8)알킬-CO-N((C1-C8)알킬)2, -(C1-C8)알킬-CO-N((C3-C10)시클로알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 M+는 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이고, 2개의 알킬 또는 시클로알킬 치환기가 질소 원자에 결합된 경우, 이들은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고;
    - R9는 히드록실, -O-(C1-C8)알킬, -O-트리플루오로(C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬(C3-C10)시클로알킬, -O-(C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    - Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고, 단 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 1개 이상은 메틸기이고;
    - Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기임};
    a5) 화학식 -CO(CH2)b-C의 기
    (상기 식 중, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
    Figure 112008048441205-PCT00042
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중,
    - R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 상기 정의된 바와 같음);
    a6) 기 -D
    (여기서, D는
    Figure 112008048441205-PCT00043
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중,
    - R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 상기 정의된 바와 같음).
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I.a)의 화합물.
    <화학식 I.a>
    Figure 112008048441205-PCT00044
    상기 식 중, R1, R2, R3 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 2-위치에 있고, R2가 5-위치에 있는 것을 특징으로 하는 화학식 (I.a)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -O-(C1-C8)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알킬 또는 -O-(C1-C8)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 -O-(C1-C8)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 -(CH2)a-A의 기 (상기 식 중, a는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
    Figure 112008048441205-PCT00045
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R7, R1, R2, Y 및 p가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 -CO(CH2)b-A의 기 (상기 식 중, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, A는
    Figure 112008048441205-PCT00046
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R7, R1, R2, Y 및 p가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, A가
    Figure 112008048441205-PCT00047
    로 이루어진 군으로 부터 선택되고, R1, R2, Y 및 p가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 기 -B (여기서, B는
    Figure 112008048441205-PCT00048
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R7, R1, R2, Y 및 p가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -(C1-C8)알킬-COO-(C1-C8)알킬, -CO-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -(C3-C10)시클로알킬, 페닐, -SO2-(C1-C8)알킬 (여기서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환됨), -SO2-페닐 (여기서, 페닐은 1개 이상의 -O-(C1-C8)알킬기로 치환됨), -SO2-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피라졸, 이속사졸 또는 이미다졸이고, 이는 독립적으로 할로겐 또는 -(C1-C8)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환됨), -SO2-N((C1-C8)알킬)2, -SO2-OH, -CO-NH((C1-C8)알킬), -(C1-C8)알킬-CN, -(C1-C8)알킬- COOH, -(C1-C8)알킬-COO-M+, -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬테트라졸, -(C1-C8)알킬-CO-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 M+는 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 알칼리 금속 양이온이고, 2개의 알킬 또는 시클로알킬 치환기가 질소 원자에 결합된 경우, 이들은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -SO2-(C3-C10)시클로알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(1-이소프로필카르바모일피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(1-시클로프로판술포닐피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    3-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)프로피온산의 에틸 에스테르;
    3-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)프로피온산;
    4-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)부티르산의 에틸 에스테르;
    4-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)부티르산;
    5-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)펜탄산의 에틸 에스테르;
    5-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)펜탄산;
    4-시클로헥실피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드; 및
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드로부터 선택된 화합물.
  14. 4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클 로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-카르바모일메틸피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    ((S)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)아세트산;
    4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-5-플루오로티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    ((S)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)아세트산의 에틸 에스테르;
    4-[(R)-1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    3-((R)-3-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-일)프로피온산의 나트륨 염;
    4-[(R)-1-(2-카르바모일에틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((R)-1-시클로프로필피페리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시 클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-시아노메틸피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((R)-1-시클로프로필피페리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-시클로프로판술포닐피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-페닐피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    2-{4-[4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일카르바모일]피페라진-1-일메틸}피페리딘-1-술폰산;
    4-[(S)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5- 시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[(S)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-5-플루오로티아졸-2-일]아미드;
    4-((S)-1-디메틸술파모일피페리딘-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[(S)-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(5-메틸이속사졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실 산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(1-디메틸술파모일피페리딘-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(4-메톡시벤젠술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[1-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)피페리딘-2-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-[(S)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)피페리딘-3-일메틸]피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-부틸-2-메톡시페닐) 티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-프로필-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드; 및
    4-(테트라히드로피란-4-일)[1,4]디아제판-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드로부터 선택된 화합물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 -(CH2)a-C의 기 (여기서, a는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
    Figure 112008048441205-PCT00049
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y 및 p가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 -CO(CH2)b-C의 기 (여기서, b는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, C는
    Figure 112008048441205-PCT00050
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y 및 p가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 기 -D (여기서, D는
    Figure 112008048441205-PCT00051
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R2, Y 및 p가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(1,1-디옥소헥사히드로-1-6-티오피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(4-히드록시시클로헥실)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥 실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드;
    4-(2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드; 및
    4-(테트라히드로티오피란-4-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드로부터 선택된 화합물.
  20. 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 100℃의 온도에서 커플링제의 존재 하에 및 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 K2CO3의 존재 하에 화학식 (III)의 아민 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112008048441205-PCT00052
    상기 식 중, R1, R2, Y, R3 및 p는 제1항에 정의된 바와 같고, R'3은 R3의 전구체 기 또는 제1항에 정의된 바와 같은 기 R3이다.
  21. 화학식 (IX)의 화합물 (식 중, R1, R2, Y, R3 및 p가 제1항에 정의된 바와 같 음)을 화학식 (V.1) 또는 (V.2) 또는 (VI.1) 또는 (VI.2) 또는 (VII.1) 또는 (VII.2) 또는 케톤 B' 또는 D' (식 중, a 및 b는 제1항에 정의된 바와 같고, A', B', C' 및 D'는 각각 A, B, C 또는 D의 전구체, 또는 제1항에 정의된 바와 같은 기 A, B, C 또는 D를 나타냄)과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 (식 중, R'3은 R3의 전구체 기 또는 제1항에 정의된 바와 같은 기 R3을 나타냄)을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112008048441205-PCT00053
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 또는 화학식 (I)의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  24. 급성 또는 만성 면역-염증성 질환 및 증후군, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 알레르기 질환 및 혈관형성 과정을 수반하는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 혈관형성 과정을 수반하는 암의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
  26. 바이러스 또는 세균 질환, 심장 병리상태 또는 비만증의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  27. CCR2b 수용체 활성의 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2854158B1 (fr) 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
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FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2406634A1 (fr) * 1977-10-19 1979-05-18 Fabre Sa Pierre Immunostimulants derives d'amino thiazoles
WO1987001706A2 (en) 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0519449A1 (en) 1991-06-21 1992-12-23 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract
US6506751B1 (en) 1999-11-12 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US6852752B2 (en) 1999-12-17 2005-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
CN1289072C (zh) * 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
WO2003015778A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003057145A2 (en) 2001-12-31 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 4,9-DIHYDROCYCLOPENTA[imn]PHENANTHRIDINE-5-ONES DERIVATIVES THEREOF AND THEIR USES
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
FR2854158B1 (fr) 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2872813B1 (fr) * 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2005317928B2 (en) * 2004-12-24 2010-06-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as CCR2b antagonists
WO2008064054A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor

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