BRPI0712017A2

BRPI0712017A2 - derivados de 5-fenil-tiazol-2-il-urÉia e uso como inibidores de pi3 cinase

Info

Publication number: BRPI0712017A2
Application number: BRPI0712017-6A
Authority: BR
Inventors: Emma Budd; Judy Fox Hayler; Bruce Ian; Darren Mark Legrand; Brian Cox
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-05-23
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2011-12-27
Also published as: WO2007134827A1; CA2650655A1; WO2007134827A8; MX2008014864A; CN101448801B; US7998990B2; US20090234132A1; EP2029562A1; RU2008150616A; KR20080110931A; CN101448801A; AU2007253614A1; JP2009537579A; GB0610243D0

Abstract

DERIVADOS DE 5-FENIL-TIAZOL-2-IL-URÉIA E USO COMO INIBIDORES DE P13 CINASE. A presente invenção refere-se um composto da fórmula Ia: em que: R^ a*^ é hidrogênio ou C~ 1~-C~ 4~-alquila; R^ b*^ é -(C~ 1~ -C~ 4~-alquileno)-Y-C~ 1~ -C~ 4~-haloalquila ou -(C~ 1~ -C~ 4~-alquileno)-Y-C~ 1~ -C~ 4~- hid roxialquila; Y representa -CONH- ou grupo heteroarila de cinco membros. R^ 2*^ é C~ 1~-C~ 4~-alquila ou halogênio; R^ 3*^ é halo, -S0~ 2~-CH~ 3~, -S0~ 2~-CF~ 3~, carbóxi, -CO-NH~ 2~, -CO-di(C~ 1~ -C~ 8~- alquil)amino, ou anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel, selecionados do grupo constituído por oxigênio, nitro- gênio e enxofre, este anel sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C~ 3~-C~ 8~-cicíoalquila, C~ 1~ -C~ 8~-alquiícarboniía, C~ 1~ -C~ 8~- alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila, ou C~ 1~-C~ 8~-alquila opcio- nalmente substituido por hidróxi, C~ 1~ -C~ 8~-alcóxi, C~ 1~ -C~ 8~-alquilam ino ou di(C~ 1~-C~ 8~ alquil)amino; R^ 4*^ é hidrogênio, halo, -S0~ 2~-CH~ 3~, nitrila, C~ 1~-C~ 8~-haloalquila, imidazolila, C~ 1~-C~ 8~- alquila, ~NR^ 8*^R^ 9*^ ou SO~ 2~NR^ 8*^R^ 9*^; e R^ 5*^ é hidrogênio, halogênio ou C~ 1~-C~ 8~-alquila; e R^ 9*^ são independentemente hidrogênio, amino, C~ 1~-C~ 8~-alquilamino, di(C~ 1~-C~ 8~-alquil)amino ou C~ 1~-C~ 8~-alquila opcionalmente substituído por hidroxila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, a compo- sições e uso dos compostos no tratamento de doenças que melhoram por inibição da fosfatidilinositol 3 cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS

DE 5-FENIL-TIAZOL-2-IL-URÉIA E USO COMO INIBIDORES DE PI3 Cl- NASE".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre- paração e a seu uso como produtos farmacêuticos.

A patente WO 05-21519 descreve derivados de tiazol com grupo 2-ureído substituído por alquila ou grupos alquila heteroaromáticos alquil- substituídos. Existe necessidade por produtos farmacêuticos adicionais para uso em doenças mediadas por pi 3 cinase. Idealmente, os novos compostos apresentarão alta afinidade por inibição de pi 3 cinase, atuarão seletivamen- te sobre outros receptores, serão bem absorvidos, demonstrarão perfil far- macocinético vantajoso ou superior (por exemplo, com biodisponibilidade boa/estável e/ou efeito de alimentação reduzido) e serão metabolicamente estáveis. De preferência, os compostos serão fácies de serem formulados em uma ou mais apresentações farmacêuticas adequadas, além de apre- sentarem menor perfil de efeitos colaterais.

Em uma primeira característica, a presente invenção provê com- postos da fórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>

na forma livre ou de sal, adequadamente um sal farmaceuticamente aceitá- vel, ou em forma de solvato, em que:

Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-fluoralquila ou C1-C8- hidroxialquila substituído por hidróxi ou nitrila, R3 é R6, e R4 é hidrogênio ou C1-C8-haloalquila,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-fIuoralquila ou C1-C8- hidroxialquila substituído por nitrila, R3 é flúor, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-fluoralquila ou C1-C8- hidroxialquila substituído por hidróxi, R3 é flúor, e R4 é R71 ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-fluoralquila ou C1-C8- hidroxialquila substituído por di(C1-C8-alquil)amino, R3 é R61 e R4 é C1-C8- haloalquila,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por -O-Cr C8-alquil-OH, onde um dos referidos grupos alquila, em Rb, é fluorinado ou hidroxilado, R3 é R6, e R4 é flúor ou C1-C8-haloalquila, ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é -CH(CH3)-CH2-OH substituído por pelo menos um flúor ou hidróxi, R3 é R6, e R4 é flúor,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por pirro- lidinila, substituído por C1-C8-fluoralquila ou C1-C8-hidroxialquila, R3 é R6, e R4 é C1-C6-haloalquila,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por oxa- zolila, substituído por C1-C8-fIuoralquila ou C1-C8-hidroxialquila, R3 é R6, e R4 é nitrila ou imidazolila,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por isoxa- zolila, substituído por C1-C8-fluoralquila ou C1-C8-hidroxialquila, R3 é R61 e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por pirroli- la, substituído por C1-C8-fluoralquila ou C1-C8-hidroxialquila, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, R é C1-C8-alquila substituído por pira- zolila, substituído por C1-C8-fluoralquila ou C1-C8-hidroxialquila, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por -CO- O-CH3, -CO-O-butila, -CO-di(C1-C8-alquil)amino, -CO-NH2, -NH-CO-C1-C8- alquila, -S02-C1-C8-alquila, -CO-NH-Rc, onde pelo menos um grupo alquila é fluorinado ou hidroxilado, onde Rc é naftila, ou por -CO-NH-C1-C8-alquila op- cionalmente substituído por di(C1-C8-alquil)-amino, R3 é R6, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é -CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-alquila ou -CH(CH3)-C0-0-C1-C8-alquila, onde pelo menos um dos grupos alquila é fluorinado ou hidroxilado, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por -CH(OH)-CH2-OH1 onde pelo menos um dos grupos alquila é fluorinado ou hidroxilado, R3 é R61 e R4 é R71

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1C8-alquila substituído por C1C8- alcóxi, onde o grupo alquila ou alcóxi é fluorinado ou hidroxilado, ou por -S- C1-C8-alquila, R3 é R61 e R4 é R71

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com três ou mais heteroátomos no anel, seleC1onados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre, este anel sendo opC1onalmente substituído por C1-C8-fluoralquila, C1C8- hidroxialquila, -C1C8-fluoralquil-di(C1-C8-alquil)amino, -C1-C8-hidroxialquil- di(C1-C8-alquil)amino ou por C3-C8-C1cloalquila, R3 é R6, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, R é C1 -C8-alquila substituído por oxa- zolila, substituído por C3-C8-fluoralquila ou C3-C8-hidroxialquila, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por imida- zolila, substituído por C1-C8-fluoralquila ou C1C8-hidroxialquila opC1onalmen- te substituído por hidróxi ou C1-C8-alcóxi, R3 é R6, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é C1-C8-alquila substituído por -CO- Het, onde Het é um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com dois ou mais heteroátomos no anel, seleC1onados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre, este anel sendo opC1onalmente substituído por C1C8- haloalquila ou C1-C8-hidroxialquila, R3 é R61 e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio ou C1-C4-alquila, Rb é um anel aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila opcionalmente substituído por C1C8-fluoralquila ou C1C8-hidroxialquila, R3 é R6, e R4 é R7;

R2 é C1C4-alquila ou halogênio;

R5 é hidrogênio, halogênio ou C1 -C8-alquila;

R6 é halo, -SO2-CH3, -SO2-CF3, carbóxi, -CO-NH2, -CO-di(C1C8- alquil)amino, ou um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel, seleC1onados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre, este anel sendo opcionalmente substituído por halo, C1ano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C3-C8-cicloalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila ou C1-C8-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino ou di(C1-C8-alquil)amino;

R7 é hidrogênio, halo, -SO2-CH3, nitrila, C1-C8-haloalquila, imidazolila, C1-C8- alquila, -NR8R9 ou -SO2-NR8R9; e

R8 e R9 são independentemente hidrogênio, amino, C1-C8-alquilamino, di(Cr C8-alquil)amino ou C1-C8-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, ou R8 e R9 formam juntos um anel heterocíclico de 5 a 10 membros com um ou mais heteroátomos, selecionados do grupo constituído por oxigênio, nitro- gênio e enxofre, este anel sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C3-C8-cicloalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8- alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila ou C1-C8-alquila opcio- nalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino ou di(C1-C8- alquil)amino, onde o referido anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros é op- cionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados de (i) ou (ii), onde (i) é selecionado entre halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C3-C8- cicloalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila e C1-C8-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8- alcóxi e di(C1-C8-alquil)amino, ou (ii) é selecionado entre halo, oxo, C3-Cs- cicloalquila e C1-C4-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C4-alcóxi, C1-C8-alquilamino e di(C1-C4-alquil)amino, e onde o referido anel heterocíclico de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo (i) ou grupo (ii), onde o grupo (i) é selecionado entre halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C3-C8-cicloalquila, C1-C8-alquilcar- bonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila ou C1-C8- alquila opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino ou di(C1-C8-alquil)amino, e grupo (ii) é selecionado entre C1-C4-alquila.

Termos utilizados no relatório terão os seguintes significados: "Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.

Grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno e alcóxi, contendo o número requerido de átomos de carbono, podem ser ramificados ou não ramificados. Exemplos de alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, sec-butila e t-butila. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi.

"C3-C8-cicloalquila" indica cicloalquila com 3 a 8 átomos de car- bono em anel, por exemplo, um grupo monocíclico como ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila, qualquer um destes podendo ser substituído por ou mais, geralmente um ou dois, grupos C1-C4- alquila.

"C1-C6-haloalquila" indica C1-C6-alquila conforme acima definido, substituído por um ou mais átomos de halogênio, conforme definido acima.

"Aminocarbonila", conforme utilizado neste relatório, indica um grupo amino unido através do átomo de nitrogênio a um grupo carbonila.

"C1-C8-alquilcarbonila" e "C1-C8-alcoxicarbonila" indica C1-C8- alquila e C1-C8-alcóxi, respectivamente conforme definido acima, unido por um átomo de carbono a um grupo carbonila.

"C1-C8-alquilamino" e "di(C1-C8-alquil)amino", conforme utiliza- dos neste relatório, indicam grupo amino substituído, respectivamente, por um ou dois grupos C1-C8-alquila, conforme definido acima, os quais podem ser iguais ou diferentes.

"anéis heterocíclicos de 5 ou de 6 membros contendo, pelo me- nos, um heteroátomo selecionado do grupo constituído por nitrogênio, oxi- gênio e enxofre", conforme utilizado neste relatório, pode ser, por exemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadia- zol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimi- dina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina ou tiazol. Anéis heterocíclicos com ligações aromáticas podem ser descritos como grupos heteroarila.

Por todo este pedido de patente e nas reivindicações que o se- guem, a não ser que o contexto requeira de outra forma, a palavra "compre- ender", ou variações como "compreende" ou "compreendendo", deverá ser entendida de forma a implicar a inclusão de um número inteiro ou etapa ou de grupo de números inteiros ou etapas afirmado, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou de grupo de números inteiros ou etapas. Compostos preferidos da presente invenção incluem compostos da fórmula I na forma livre ou de sal, em que:

Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1-dimetil- 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substituído por hidróxi ou nitrila, R3 é R6, e R4 é hidrogênio ou C1-C8-haloalquila,

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substituído por nitrila, R3 é flúor, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1-dimetil-2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substituído por hidróxi, R3 é flúor, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-Auoralquila, por exemplo, 1,1-dimetil-2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substituído por di(C1-C8-alquil)amino, R3 é R6, e R4 é C1-C8-haloalquila,

ou Ra é hidrogênio, Rb é 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substitu- ído por -0-C1-C8-alquil-0H , R3 é R6, e R4 é flúor ou C1-C8-haloalquila, ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por pirrolidinila, substituído por C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2- fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila, R3 é R6, e R4 é C1-C8-haloalquila,

ou Ra é hidrogênio, Rb é CrC8-alquila substituído por oxazolila, substituído por C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2- fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila, R3 é R6, e R4 é nitrila ou imidazolila,

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por isoxazolila, substituído por CrC8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2- fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por pirrolila, substituído por C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2- fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila, R3 é R61 e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por pirazolila, substituído por C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2- fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila, R3 é R6, e R4 é R71

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetíl-2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substituído por -CO-O-CH3, -CO-O-butila, -CO-di(C1-C8-alquil)amino, -CO-NH2, -NH-CO-C1C8-alquila, -SO2-C1-C8- alquila, -CO-NH-Rc, onde Rc é naftila, ou por -CO-NH-C1-C8-alquila opC1o- nalmente substituído por di(C1C8-alquil)amino, R3 é R6, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substituído por -CH(OH)-CH2-OH, R3 é R6, e R4 é R71

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-Ce-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, substituído por C1-C8-alcóxi, ou por -S-C1 C8-alquila, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com três ou mais heteroátomos, selecionados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre, sendo este anel opC1o- nalmente substituído por C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2- fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, -C1-C8-alquil-di(C1C8-alquil)amino, ou por C3-C8-cicloalquila, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por oxazolila, substituído por C2-C8 -fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2- fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila, R3 é R6, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-Ce-alquila substituído por imidazolila, substituído por C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila, opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-Ce-alcóxi, R3 é R6, e R4 é R7,

ou Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por -CO-Het, onde Het um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com três ou mais heteroátomos, selecionados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre, sendo este anel opcionalmente substituído por C1-C8-fluoralquila, por exemplo, 1,1- dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, R3 é R6, e R4 é R7, ou Ra é hidrogênio, Rb é um anel aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il opcionalmente substituído por C1-C e-fluoralquila, por exemplo, 1,1-dimetil-2-fluoretila, 2,2- difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila, R3 é R6, e R4 é R7;

R2 é C1-C4-alquila ou halogênio;

R5 é hidrogênio;

R6 é halo ou -SO2-CH3; e

R7 é hidrogênio, halo, -SO2-CH3, nitrila, C1-C8-haloalquila ou imidazolila.

De acordo com a fórmula (I), de preferência, Ra é H.

De acordo com a fórmula (I), de preferência, Rb é -(C1-C4- alquileno)-Y-C1-C4-fluoralquila, onde Y representa -CONH- ou um grupo he- teroarila de cinco membros. C1-C4-alquileno é, adequadamente, etileno. C1- C4-fluoralquila é, adequadamente, 1,1 -dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3- trifluorpropila. Onde Y for um grupo heteroarila de cinco membros, Y é, ade- quadamente, selecionado entre imidazolila ou tetrazolila, de preferência, te- trazolila. De preferência, Y é CONH ou tetrazolila 2,5-substituído.

De acordo com a fórmula (I), de preferência, R2 é C1-C4-alquila e, o mais preferível, metila.

De acordo com a fórmula (I), de preferência, R3 é -SO2-CH3.

De acordo com a fórmula (I), de preferência, R4 é flúor. De acordo com a fórmula (I), de preferência, R5 é hidrogênio.

Uma subfórmula adequada da fórmula (I) pode ser representada pela fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que: Ra* é hidrogênio ou C1-C4-alquila;

Rb* é -(C1-C4-alquileno)-Y-C1-C4-fluoralquila ou -(C1-C4-alquileno)-Y-C1-C4- hidroxialquila;

Y representa -CONH- ou um grupo heteroarila de cinco membros.

R2* é C1-C4-alquila ou halogênio;

R3* é halo, -SO2-CH3, -SO2-CF3, carbóxi, -CO-NH2, -CO-di(C1-C8- alquil)amino ou um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel, selecionados do grupos constituído por oxigê- nio, nitrogênio e enxofre, sendo este anel opcionalmente substituído por ha- lo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C3-C8-CiCloalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C6-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila, ou C1-C6-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino ou di(C1-C8-alquil)amino;

R4* é hidrogênio, halo, -SO2-CH3, nitrila, C1-C8-haloalquila, imidazolila, C1-C8- alquila, -NR8*R9*ou -SO2-NRrR9*; e

R5* é hidrogênio, halogênio ou C1-C8-alquila;

R8* e R9* são independentemente hidrogênio, amino, C1--C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino ou C1-C8-alquila opcionalmente substituído por hidroxi- la; ou um sal adequado, adequadamente, um sal farmaceuticamente aceitá- vel, ou solvato deste.

Uma outra fórmula secundária adequada da fórmula (I) pode ser representada pela fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 11</formula>

em que,

n**

Ra éH;

Rb" é -(CrC4-alquileno)-Y-CrC4-fluoralquila;

Y representa -CONH- ou um grupo heteroarila de cinco membros;

R2 é CrC4-alquila;

R3 é -SO2-CH31

R4 é flúor; e

R5 é hidrogênio ou um sal adequado, adequadamente, um sal farmaceuti- camente aceitável, ou solvato deste.

Um composto adequado da presente invenção é selecionado entre:

N-(2-flúor-1,1 -dimetil-etil)-3-{3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil- tiazol-2-il]-ureído}-propionamida;

N-(2,2-diflúor-etil)-3-{3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- ureído}-propionamida;

1-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-{2-[1-(3,3,3-triflúor- propil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-uréia;

1 -{2-[1 -(2-flúor-etil)-1 H-imidazol-4-il]-etil}-3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil- fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-uréia;

1-{2-[2-(2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)- 4-metil-tiazol-2-il]-uréia;

N-(2-flúor-etil)-3-{3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- ureído}-propionamida;

3-{3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-N-(2,2,2- triflúor-1,1 -dimetil-etil)-propionamida;

3-{3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-N-(2,2,2- triflúor-etil)-propionamida; ou um sal adequado, adequadamente, um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste.

Muitos compostos representados pela fórmula I são capazes de formar sais por adição de ácido, especialmente sais, farmaceuticamente a- ceitáveis, por adição de ácido. Sais farmaceuticamente aceitáveis, por adi- ção de ácido, do composto of fórmula I incluem aqueles de ácidos inorgâni- cos, por exemplo, ácidos halogenídricos, como ácido fluorídrico, ácido clorí- drico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e de ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifá- ticos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiôni- co e ácido butírico, hidroxiácidos alifáticos, como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos, como ácido maléico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos, como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos, como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1- hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfônicos, como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I por procedimentos conhecidos para formação de sal.

Compostos da fórmula I que contêm grupos ácidos, por exem- pio, carboxila, são capazes também de formar sais com bases, especialmen- te, bases farmaceuticamente aceitáveis como aquelas bem conhecidas na técnica; sais adequados incluem sais de metal, especialmente sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, como sais de sódio, potássio, magné- sio ou cálcio, ou sais com amônia ou com aminas ou bases heterocíclicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados a partir dos compostos da fór- mula I por procedimentos conhecidos para formação de sal.

Em uma segunda característica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto da fórmula I na forma livre ou de sal, em que R21 R31 R4, R5, Ra e Rb são conforme definidos acima, cujo processo compreende as etapas de:

(i) (A) reação de um composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 13</formula>

em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima e T é um anel hetero- cíclico de 5 ou de 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel, sele- cionados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre, com um composto da fórmula III:

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que Ra e Rb são conforme definidos acima ;

(B) reação dos compostos da fórmula IV

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima com um composto da fórmula III, em que Ra e Rb são conforme definidos acima;

(C) para a preparação de compostos da fórmula I, em que Ra é hidrogênio, e R2, R3, R4, R5 e Rb são conforme definidos acima, reagir um composto da fórmula V:

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, com um composto da fórmula VI:

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que Rb é conforme definido acima; ou

(D) para a preparação de compostos da fórmula I, onde Ra é hidrogênio, Rb é C1-C8-alquila substituído por imidazolila, substituído por C1-C8-alquila op- cionalmente substituído por hidróxi ou C1-C8-alcóxi e R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, reagir um composto da fórmula V, onde R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, com um composto da fórmula VII:

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde Q é C1-C8-alquila opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-C8- alcóxi; e

(ii) recuperação do composto resultante da fórmula I na forma livre ou de sal.

Uma variação do processo (A) pode ser conduzida, empregando procedimentos conhecidos para reação de intermediários carbonilas dihete- rocíclicos (por exemplo, acil-imidazólicos, quando T é imidazol) com aminas para formar uréias, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito abaixo nos exemplos. As reações podem ser conduzidas em solvente orgâ- nico, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dioxano, na presença ou au- sência de base, por exemplo, trietilamina ou hidreto de sódio. A temperatura da reação pode variar de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C, porém convenientemente, poderá ser em temperatura ambiente.

Uma variação do processo (B) pode ser conduzida, empregando procedimentos conhecidos para reação de isocianatos com aminas, ou de forma análoga, conforme descrito abaixo nos exemplos. A reação pode ser conduzida em solvente orgânico, por exemplo, dioxano ou DMF. A tempera- tura da reação pode ser elevada, por exemplo, de 50°C a 100°C, porém, de preferência, aproximadamente 80°C.

Variações do processo (C) podem ser conduzidas, empregando procedimentos conhecidos para reação de isocianatos com aminas, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito abaixo nos exemplos. A rea- ção pode ser conduzida em solvente orgânico, por exemplo, dioxano ou DMF. A temperatura da reação pode ser elevada, por exemplo, de 50°C a 100°C, porém, de preferência, aproximadamente 80°C. Uma variação do processo (D) pode ser conduzida, empregando procedimentos conhecidos para reação de 2-alquil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- imidazo[1,5-c]pirimidino-2-ium com 2-amino-5-fenil-tiazóis, ou de forma aná- loga, conforme descrito abaixo nos exemplos. A reação pode ser conduzida em solvente orgânico, por exemplo, DMF, na presença de base, por exem- plo, trietilamina. A temperatura da reação pode ser de 100 - 170°C, porém, convenientemente, de aproximadamente 120°C.

Compostos da fórmula Il ou da fórmula IV por reação de um composto da fórmula V, em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos aci- ma, com um composto da fórmula VIII:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que cada T, que podem ser iguais ou diferentes, é um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel, selecionados do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre, empregando proce- dimentos conhecidos, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito nos exemplos. O composto da fórmula Vlll é, de preferência, 1,1'- carbonildiimidazol (CDI). A reação pode ser conduzida em solvente orgânico, por exemplo, diclorometano (DCM). A temperatura da reação pode ser de aproximadamente 20°C à temperatura de refluxo do solvente, porém conve- nientemente de aproximadamente 40°C.

Compostos da fórmula IV podem ser preparados também por reação de um composto da fórmula V, em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, com fosgênio, empregando procedimentos conhecidos, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito nos exemplos.

Compostos da fórmula III encontram-se à disposição no merca- do ou podem ser preparados por métodos conhecidos, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito nos exemplos.

Compostos da fórmula V podem ser preparados por reação de um composto da fórmula IX: <formula>formula see original document page 16</formula>

em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima e X é um halogênio, com tiouréia, ou de forma análoga, empregando procedimentos conhecidos para a preparação de aminotiazóis. Por exemplo, conforme descritos nos exemplos abaixo ou conforme descritos no relatório da patente européia EP 117082 A. A reação pode ser conduzida em solvente orgânico, por exemplo, um álcool como etanol. A temperatura da reação pode ser desde a tempera- tura ambiente até à de refluxo do solvente, porém convenientemente de a- proximadamente 50°C a aproximadamente 70°C.

Compostos da fórmula V, onde R2, R3, R4 e R5 são conforme de- finidos acima, podem ser preparados também por hidrólise de um composto da fórmula X:

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde R2, R31 R4 e R5 são conforme definidos acima, com hidróxido de sódio aquoso ou solução de ácido clorídrico, em temperaturas de 50°C à tempera- tura de refluxo do solvente. Um co-solvente, de preferência, etanol pode ser adicionado para melhorar a solubilidade do material de partida.

Compostos da fórmula VI encontram-se à disposição no merca- do ou podem ser preparados por métodos conhecidos, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descritos nos exemplos.

Compostos da fórmula VII podem ser preparados por métodos conhecidos, por exemplo, conforme descritos em R. Jain e L.A. Cohen, Te- trahedron (1996), 52, pág. 5363-5370.

Compostos da fórmula VIII encontram-se à disposição no mer- cado ou podem ser preparados por métodos conhecidos, ou de forma análo- ga, por exemplo, conforme descritos nos exemplos.

Compostos da fórmula IX encontram-se à disposição no merca- do ou podem ser preparados por reação de um composto da fórmula XI:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, com um agente halo- genado, por exemplo, bromo, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito nos exemplos.

Compostos da fórmula X, onde R3 é -SO2CH3, R4 é NR8R9, e R2 e R5 são conforme definidos acima, podem ser preparados a partir de com- postos da fórmula IX, onde R3 é SO2CH3, R4 é um halogênio, de preferência, flúor, e R2 e R5 são conforme definidos acima, empregando procedimentos conhecidos para reação de haletos de arila, orto para grupo de retirada ele- trônico, com aminas primárias ou secundárias, ou de forma análoga, por e- xemplo, conforme descrito nos exemplos. A reação pode ser conduzida quer sem ou em solvente orgânico, por exemplo, dimetilsulfóxido. A temperatura da reação pode ser de 100°C a 170°C, porém convenientemente, de apro- ximadamente 120°C a 140°C.

Compostos da fórmula X, onde R3 é -SO2CH3, e R2, R4 e R5 são conforme definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula X, onde R3 é -SO2Cl e R2, R4 e R5 são conforme definidos acima, empregando o procedimento conhecido em R. W. Brown, J. Org. Chem., (1991), 56, 4974 para conversão de haletos de sulfonila em sulfonas, ou de forma análoga, conforme descrito abaixo nos exemplos. O procedimento pode ser conduzido, utilizando um sulfeto de metal alcalino, por exemplo, sulfeto de sódio, e um bicarbonato de metal alcalino, por exemplo, bicarbo- nato de sódio, em água em temperatura de 20°C a 100°C, porém convenien- temente em aproximadamente 75°C. A reação com ácido bromoacético pode ser realizada a temperatura de 50°C a 150°C, mas convenientemente a cer- ca de 100°C. Um haleto de alquila, por exemplo, iodometano pode ser utili- zado em vez de ácido bromoacético.

Compostos da fórmula X, onde R2, R3, R4 e R5 são conforme de- finidos acima, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula IX, onde R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, conforme descrito de forma análoga para a preparação de compostos da fórmula V, onde R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, porém utilizando N-acetil tiouréia em vez de tiouréia.

Compostos da fórmula X, onde R3 é -SO2-CI e R2, R4 e R5 são conforme definidos acima, podem ser preparado pela reação de compostos da fórmula X, onde R3 é -NH2 e R2, R4 e R5 são conforme definidos acima, com ácido nitroso para dar origem a um composto diazo, o qual é reagido, em seguida, com dióxido de enxofre na presença de cloreto de cobre, por exemplo, pelo método descrito em Ε. E. Gilbert, Synthesis (1969),1-10, para dar origem aos cloretos de sulfonila correspondentes.

Compostos da fórmula X, onde R3 é -NH2 e R2, R4 e R5 são con- forme definidos acima, pode ser preparados pela redução de compostos da fórmula X, onde R3 é -NO2 e R2, R4 e R5 são conforme definidos acima, em- pregando técnicas convencionais conhecidas para a redução de compostos nitroaromáticos para formação de anilinas, por exemplo, hidrogenização ca- talítica, utilizando um catalisador de metal de transição, de preferência, palá- dio sobre carbono, em solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila, sob atmosfera de hidrogênio.

Compostos da fórmula X, onde R3 é -NO2 e R2, R4 e R5 são con- forme descritos acima, são preparados por procedimentos conhecidos, por exemplo, conforme descritos em J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, (1985), 4, 414-417.

Compostos da fórmula Xl encontram-se à disposição no merca- do ou podem ser preparados a partir de compostos da fórmula XII: <formula>formula see original document page 19</formula>

onde R3, R4 e R5 são conforme definidos acima, empregando o método des- crito em R.V. Heinzelman1 Org. Synth. (1963), IV, 573, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito nos exemplos.

Compostos da fórmula XI, onde R3 é halo, R4 é -SO2CH3, e R2 e R5 são conforme definidos acima, podem ser preparados a partir de um composto da fórmula XI, onde R3 é halo, R4 é hidrogênio, e R2 e R5 são con- forme definidos acima, empregando procedimentos convencionais, por e- xemplo, tratamento com ácido clorossulfônico, seguido por redução com sul- fito de sódio, empregando o procedimento conhecido em R. W. Brown1 J. Org. Chem., (1991), 56, 4974 para conversão de haletos de sulfonila em sul- fonas, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito abaixo nos e- xemplos. A redução pode ser conduzida com sulfito de metal alcalino, por exemplo, sulfito de sódio, e com o bicarbonato do metal alcalino, por exem- plo, bicarbonato de sódio, em água e em temperatura de 20°C a 100°C, po- rém convenientemente em aproximadamente 75°C, seguido por alquilação com iodeto de metila.

Compostos da fórmula Xll encontram-se à disposição no merca- do ou podem ser preparados por métodos conhecidos, ou de forma análoga, conforme descrito nos exemplos.

Compostos da fórmula XII, onde R3 é -SO2CH3 e R4 e R5 são conforme definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula XII, onde R3 é halo e R4 e R5 são conforme definidos acima, por e- xemplo, pelo método descrito por A. Ulman e E. Urankar em J. Org. Chem., (1989), 54, pág. 4691-4692, ou de forma análoga, por exemplo, conforme descrito nos exemplos.

Compostos da fórmula I1 em forma livre, podem ser convertidos para forma de sal, e vice-versa, em uma maneira convencional. Os compos- tos na forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou sol- vatos, contendo um solvente utilizado para cristalização. Compostos da fór- mula I podem ser recuperados de misturas de reações e purificados em uma maneira convencional. Isômeros, como enantiômeros, podem ser obtidos em uma maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionada ou sín- tese assimétrica a partir de, por exemplo, materiais iniciais correspondentes opticamente ativos e assimetricamente substituídos.

Compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente acei- táveis, doravante referidos, alternativamente, como agentes da invenção, são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, são capazes de inibir enzimas fosfatidilinositol 3 cinases (Pi 3 cinase), especialmente a isoforma gama (ρ110γ), as quais são responsáveis por gerar produtos fosforilados de sinalização. As propriedades inibidoras dos compostos da fórmula I podem ser demonstradas nos seguintes procedimentos de testes:

Baculovírus que expressam fragmentos diferentes de ΡΙ3Κγ fun- dida a GST foram descritos previamente por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Li- pid- and protein kinase activities of G protein-coupled Pl 3-kinase g: structu- re-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Os resíduos 38-1102 de ΡΙ3Κγ humana são subclonados nos sítios BamHI e EcoR1 do vetor de transferência pAcG2T (Pharmingen) para ser criada uma GST-PI3Ky na qual os primeiros 37 resíduos da ΡΙ3Κγ estão faltando. Para expressar a proteína recombinante, células de inseto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) são mantidas de rotina em densidades entre 3 X 105 e 3 X 106 células/ml, em soro contendo o meio TNMFH (Sigma). Células Sf9, em den- sidade de 2 X 106, são infectadas com baculovírus GST-PI3KyA34 humana, utilizando multiplicidade de infecção (m.o.i.) de 1 por 72 horas. As células infectadas são colhidas por centrifugação a 1400 g por 4 minutos a 4°C, e os péletes de células são congelados a -80°C. Tanto as células Sf9 como as Sf21 operam igualmente bem. As células Sf9 (1X109) são ressuspendidas em 100 ml de tampão de Iise (Tris-HC a 50 mM , pH 7,5, 1% de Triton X- 100, NaCI a 150 mM, NaF a 1 mM NaF, DTT a 2 mM DTT e inibidores de protease) gelado (4°C). As células são incubadas em gelo por 30 minutos, seguido por centrifugação a 15000 g por 20 minutos a 4°C. A purificação de amostra do sobrenadante é conduzida a 4°C por cromatografia por afinida- de, empregando partículas de gel de agarose SEPHAROSE™ , acopladas a glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech). É utilizada razão de Iisado celular/resina de GST de 50:1. A resina de GST é primeiramente pré-lavada para remoção do conservante etanol e, em seguida, equilibrada com tampão de lise. O Iisado celular (sobrenadante) é adicionado (geralmente, 50 ml de Iisado para 1 ml de resina de GST em tubos de 50 ml) e levemente girado, em misturador, a 4°C por 2-3 horas. O fluxo não ligado, através da amostra, é coletado por centrifugação a 1000 g por 5 minutos a 4°C, utilizando uma centrífuga DENLEY™ .01 ml da resina de GST, contendo material ligado, é transferido para um tubo de 15 ml de centrífuga FALCON™ para etapas subseqüentes de lavagem e eluição. Primeiramente, é realizada uma série de 3 ciclos de lavagem (mistura por inversão suave) com 15 ml de Tampão A de lavagem (Tris-HCI a 50 mM, pH 7,5, 1% de Triton X-100, DTT a 2 mM) gelado, intercalada por centrifugação a 1000 g por 5 minutos a 4°C. Uma única etapa final de lavagem é realizada com 15 ml de Tampão B de lava- gem (Tris-HCI a 50 mM, pH 7,5, DTT a 2 mM) gelado e, seguida, centrifuga- ção a 1000 g por 5 minutos a 4°C. A resina de GST lavada é finalmente eluí- da com 4 ciclos de 1 ml de tampão de eluição (Tris-HCI a 50 mM, pH 7,5, glutationa reduzida a 10 mM, DTT a 2 mM, NaCI a 150 mM, NaF a 1 mM, etilenoglicol a 50% e inibidores de protease) gelado, intercalados por centri- fugação a 1000 g por 5 minutos a 4°C. Alíquotas de amostras são coletadas e armazenadas a -20°C.

Foi estabelecido um ensaio in vitro para quinases que mede a transferência do fosfato terminal de adenosina trifosfato para fosfatidilinosi- tol. A reação das quinases é realizada em placa de microtitulação branca de 96 cavidades, por Ensaio baseado em Proximidade de Cintilação. Cada ca- vidade contém 10 μl do composto em teste em 5% de dimetilsulfóxido e 20 μl de mistura do ensaio (Tris a 40 mM, NaCI a 200 mM, ácido etilenoglicol- aminoetil-tetraacético (EGTA) a 2 mM, 15 μg/ml de fosfatidilinositol, adenosi- na trifosfato (ATP) a 12,5 μΜ, MgCI a 25 mM 0,1 μ de Ci [33PJATP). A reação é iniciada pela adição de 20 μΙ da mistura de enzimas (Tris a 40 mM, NaCI a 200 mM, EGTA a 2 mM, contendo GST-ρ110γ recombinante). A placa é incubada em temperatura ambiente por 60 minutos, e a reação é finalizada pela adição de 150 μΙ de solução de parada contendo partículas de WGA (Tris a 40 mM, NaCI a 200 mM, EGTA a 2 mM, ácido etileno-diamina- tetraacético a 1,3 mM (EDTA), ATP a 2,6 μΜ e 0,5 mg de partículas de Aglutinina de Germe de Trigo-SPA (Amersham Biosciences)) em cada cavidade. A placa é lacrada, incubada em temperatura ambiente por 60 mi- nutos, centrifugada a 1200 rpm e, em seguida, efetuada a contagem por 1 minuto com um contador de cintilação. A atividade total é determinada pela adição de 10 μΙ de dimetilsulfóxido a 5% (DMSO), e a atividade não específica, pela adição de 10 μl de EDTA a 50 mM EDTA em vez de o com- posto em teste.

Compostos dos exemplos abaixo possuem valores de IC50 (γ) entre 0,01 - 0,25 μΜ, no ensaio supramencionado, ou demonstram seletivi- dade em relação à isoforma γ, α, δ ou β, conforme determinada por um en- saio correspondente.

As propriedades superiores dos compostos da presente inven- ção podem ser demonstradas pela comparação de suas atividades com as de compostos não fluorinados correspondentes, descritos na patente WO 0521519. Por exemplo, as atividades relativas de Exemplos da presente in- venção, comparadas as de derivados não fluorinados equivalentes, são apresentadas na tabela seguinte:

<formula>formula see original document page 22</formula> <table>table see original document page 23</column></row><table>

Dessa forma, por exemplo, o composto do Exemplo 8 da presen- te invenção exibe atividade aproximadamente quatro vezes maior do que o composto correspondente, descrito na patente WO 0521519.

Considerando sua inibição de enzimas fosfatidilinositol 3-quina- ses, os compostos da fórmula I, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, referidos, doravante, alternadamente como "agentes da invenção", são úteis no tratamento de condições que são mediadas pela ativação das enzimas Pi 3 cinases, especialmente condições inflamatórias ou alérgicas. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.

De acordo com o mesmo, agentes da invenção são úteis no tra- tamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultan- do, por exemplo, em redução de tecido danificado, inflamação de vias aé- reas, hiper-reatividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, para as quais, a pre- sente invenção pode ser aplicada, incluem asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma brôn- quica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida pos- terior à infecção bacteriana. Deverá ser entendido também que o tratamento de asma abrange tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de sibilância e diagnosticados ou poden- do ser diagnosticados como "lactentes sibilantes", uma categoria estabeleci- da de pacientes de preocupação médica importante e atualmente identifica- da, freqüentemente, como asmáticos incipientes ou em fase precoce. (Por conveniência, esta condição asmática em particular é referida como "sín- drome do Iactente sibilante").

A eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada por redução na freqüência ou gravidade de crises sintomáticas, por exemplo, melhora na função pulmonar ou hiper-reatividade melhorada das vias aé- reas. Esta eficácia pode ser ainda evidenciada por menor exigência por ou- tra terapia sintomática, ou seja, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar a ocorrência de crise sintomática, por exemplo, antiinflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatadora. O benefício profilático em asma pode ser especialmente evidente em indivíduos propensos a "piora matinal". "Piora matinal" é uma síndrome asmática reconhecida, em comum a um percentual expressivo de asmáticos e caracterizada por crise de asma, por exemplo, entre aproximadamente 4 a 6 horas da manhã, ou seja, em horário normalmente bastante distante de qualquer terapia previamente ad- ministrada para sintomas de asma.

Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas para as quais a presente invenção pode ser aplicada incluem lesão pulmonar aguda (LPA), síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA), doença pulmonar obstrutiva crônica, das vias aéreas ou do pulmão (DPOC, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com a mesma, enfisema, bem como exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas, secundária a terapia com outro fármaco, especialmente outra terapia por inalação de fármaco. A invenção aplica-se também ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, bronquite aguda, bronquite provocada por aracnídeos, bronquite catarral, crupe, bron- quite crônica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas para as quais a presente invenção pode aplicar-se inclui pneu- moconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacional, dos pulmões, acompanhada freqüentemente por obstrução das vias aéreas, quer crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calico- se, fibrose cística, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Considerando sua atividade antiinflamatória, especialmente em relação à inibição de ativação de eosinófilos, agentes da invenção são úteis também no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos, por e- xemplo, eosinofilia, em particular a distúrbios relacionados com eosinófilos das vias aéreas (por exemplo, envolvendo infiltração mórbida eosinofílica de tecidos pulmonares), incluindo hipereosinofilia quando esta afetar as vias aéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados com eosinófilos das vias aéreas, secundários ou concomitantes a síndrome de Lóffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (especialmente por metazoários) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosi- nofílico e distúrbios relacionados com eosinófilos que afetam as vias aéreas e são ocasionados por reação medicamentosa.

Agentes da invenção são úteis também no tratamento de condi- ções inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angeíte por hipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adqui- rida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.

Agentes da invenção podem ser utilizados também para o trata- mento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou condições exibindo componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho, como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal, doenças que afetam a região nasal, incluindo rinite alérgica, e doen- ça inflamatória na qual reações auto-imunes estão implicadas ou exibindo componente ou etiologia auto-imune, incluindo doenças hematológicas auto- imunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitá- ria pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policon- drite, esclerodermia, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite crônica ativa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, doença celíaca idiopática, doença inflamatória intestinal auto-imune (por exemplo, colite ul- cerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sar- coidose, alveolite, pneumonite crônica por hipersensibilidade, esclerose múl- tipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriáti- ca e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia por lesão mínima).

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a- gentes da invenção incluem choque séptico, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças proliferativas como câncer, aterosclerose, rejeição a aloenxerto, secundária a transplante, acidente vascular cerebral, reestenose, diabetes, por exemplo diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) e diabetes mellitus tipo II, doenças diarréicas, lesões por isquemia/reperfusão, retinopatia, como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico, e con- dições caracterizadas por elevação de pressão intra-ocular elevada ou se- creção de humor aquoso ocular, como glaucoma.

A efetividade de um agente da invenção em inibir condições in- flamatórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em modelo animal, por exemplo, modelo de camundongo ou rato, de inflamação de vias aéreas ou de outras condições inflamatórias, por exemplo, conforme descritas por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell MoL Biol. 20:1-8.

Os agentes da invenção são úteis também como agentes co- terapêuticos para uso em combinação com outros fármacos, como fármacos antiinflamatórias, broncodilatores ou anti-histamínicos, especialmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, como aquelas mencionadas acima, por exemplo, como potencializadores da ativi- dade terapêutica destes fármacos ou como meio para reduzir as doses re- queridas ou os seus possíveis efeitos colaterais. É possível misturar um a- gente da invenção ao outro fármaco, em composição farmacêutica fixada, ou o agente pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente ou após o outro fármaco. De acordo com o mesmo, a invenção inclui uma com- binação de um agente da invenção, conforme descrito acima, com fármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno, o referido agente da invenção e o referido fármaco presentes na mesma composição farmacêutica ou em diferentes.

Fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides, es- pecialmente glicocorticóides, como budesonida, dipropionato de beclameta- sona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida ou mometasona, ou esteróides descritos nas patentes WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas do receptor de glicocorticóides não esteroidais, como aqueles descritos nas pa- tentes WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4, como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos na patente US 5451700; antagonistas de LTD4 como mon- telukast e zafirlukast; inibidores de PDE4, como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmi- thKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles expostos nas patentes WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de A2a, como aqueles expostos nas patentes EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b, como aqueles descritos na patente WO 02/42298; e a- gonistas de beta-2 adrenoceptor, como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol e, especialmente, formoterol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) da fórmula I de WO 0075114, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência neste pedido de patente, de preferência, compos- tos dos exemplos do mesmo, especialmente o composto 5-[(R)-2-(5,6-dietil- indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, e sais farmaceuti- camente aceitáveis destes, bem como compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) da fórmula I de WO 04/16601, além de compostos da WO 04/033412.

Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico- linérgicos ou antimuscarínicos, especialmente, brometo de ipratropínio, bro- meto de oxitropínio, sais de tiotropínio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, porém, também aqueles descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422.

Fármacos anti-histamínicos adequados incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemi- zol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como aqueles expostos em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.

Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas dos receptores de qui- miocinas, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CX- CR5, especialmente antagonistas de CCR-5, como os antagonistas SC- 351125, SCH-55700 e SCH-D da Schering-Plough , antagonistas da Takeda, como cloreto de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amino (TAK- 770), e antagonistas de CCR-5, descritos em US 6166037 (especialmente as reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (especialmente, a reivindicação 8), WO 00/66559 (especialmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.

Agentes da presente invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca (aguda e crônica), como insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda, incluindo contratilidade cardíaca comprometida, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabé- tica e outros tipos de disfunção e remodelação cardíaca prejudiciais.

Inibidores de pi 3 cinases, por exemplo, aqueles compostos da invenção, podem ser combinados a um bloqueador de receptor de angioten- sina, por exemplo, valsartan (bloqueador de receptor de angiotensina), e alcançarem efeito terapêutico maior do que a administração isolada de val- sartan. O regime combinado reduz também surpreendentemente a taxa de progressão de lesão em órgão-alvo cardíaco, renal e cerebral. A combinação provoca efeitos anti-hipertensivos intensificados (quer em hipertensão malig- na, essencial, renovascular, diabética, sistólica isolada ou outro tipo secun- dário de hipertensão) e de diminuição de pressão de pulso. A combinação possui efeito também no tratamento de arritmias supraventriculares e ventri- culares, fibrilação atrial, flutter atrial ou remodelação vascular prejudicial. Pode ainda ser demonstrado que a combinação é benéfica no tratamento e prevenção de infarto do miocárdio e de suas seqüelas, além de ser útil no tratamento de aterosclerose, angina (quer estável ou instável), insuficiência renal (diabética e não diabética), doença vascular periférica, disfunção cog- nitiva e acidente vascular cerebral. Ademais, a melhora na função endotelial com a terapia combinada oferece benefícios em doenças nas quais a função endotelial normal está comprometida, como insuficiência cardíaca, angina pectoris e diabetes. Além disso, a combinação pode ser utilizada para o tra- tamento ou prevenção de hipertensão pulmonar primária ou secundária, condições relacionadas com insuficiência renal, como nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, além de hipertensão renovascular, retinopatia diabética, o controle de outros distúrbios vasculares, como enxaqueca, doença vascular periférica, doença de Raynaud, hiperplasia luminar, disfunção cognitiva (co- mo doença de Alzheimer), glaucoma e acidente vascular cerebral.

Agentes da invenção podem ser úteis também no tratamento de doenças ou distúrbios mediados por interações linfocitárias, por exemplo, no transplante, como rejeição aguda ou crônica de alo ou xenoenxertos de célu- la, tecido ou órgão ou retardo no estabelecimento da função do enxerto, do- ença de enxerto versus hospedeiro, doenças auto-imunes, por exemplo, ar- trite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, escle- rose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I ou II, e os distúrbios associa- dos com as mesmas, vasculite, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveíte, oftalmopatia de Graves, alopecia areata e outros, doenças inflamató- rias, opcionalmente com reações anormais subjacentes, por exemplo, doen- ça inflamatória intestinal, doença de Crohn ou colite ulcerativa, asma intrín- seca, lesão pulmonar inflamatória, lesão glomerular inflamatória, lesão hepá- tica inflamatória, aterosclerose, osteoartrite e outras dermatites eczemato- sas, dermatite seborréica, manifestações cutâneas de distúrbios mediados pelo sistema imunológico, doenças oculares inflamatórias, miocardite ou he- patite, isquemia intestinal, choque traumático, câncer, por exemplo, câncer de mama, Iinfomas de células T ou Ieucemias de células T, doenças infec- ciosas, por exemplo, choque tóxico (por exemplo, induzido por superantíge- no), choque séptico, síndrome de angústia respiratória do adulto ou infec- ções virais, por exemplo, AIDS, hepatite viral, infecção bacteriana crônica ou demência senil. Exemplos de transplantes de célula, tecido ou órgão sólido incluem, de ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, tecido da córnea, tecido neuronal, coração, pulmão, coração e pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traquéia ou esôfago.

Agentes da invenção podem ser administrados, em associação, por exemplo, como adjuvante para outros fármacos, por exemplo, que atuam como imunossupressores ou agentes imunomoduladores ou outros agentes antiinflamatórios, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica de alo ou xenoenxerto ou para doenças inflamatórias ou auto-imunes. Por exemplo, os compostos da fórmula I podem ser utilizados, combinados a inibidor de calcineurina, por exemplo, ciclosporina A ou FK 506; inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573, biolimus-7 ou biolimus-9; ascomici- na com propriedades imunossupressoras, por exemplo, ABT-281 ou ASM981; corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; Iefluno- mida; mizoribina; ácido ou sal micofenólico; micofenolato de mofetil; 15- desoxispergualina ou um homólogo, análogo ou derivado imunossupressor deste; inibidor de PKC, por exemplo, conforme exposto em WO 02/38561 ou WO 03/82859, por exemplo, o composto do Exemplo 56 ou 70; inibidor de JAK 3 cinases, por exemplo, [N-benzil-3,4-dihidróxi-benzilideno- cianoacetamida a-ciano-(3,4-dihidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7- dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxifenil)-amino-6,7- dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3'5'-dibromo-4'-hidroxifenil)-amino-6,7- dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (de- nominado também CP-690,550), ou um composto, conforme exposto em WO 04/052359 ou WO 05/066156; agonista ou modulador do receptor de S1P, por exemplo, FTY720, opcionalmente fosforilado ou análogo deste, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol, opcionalmente fosforilado, ou ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluormetil- benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos monoclonais contra receptores de leucócitos, por exemplo, MHC1 CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 ou seus ligantes; outros compostos imunomodu- ladores, por exemplo, uma molécula de ligação recombinante com, pelo me- nos, uma parte do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante desta, por exemplo, pelo menos uma parte extracelular de CTLA4, ou um mutante des- ta, unida a uma seqüência protéica não pertencente a CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, denominada ATCC 68629) ou mutante desta, por exemplo, LEA29Y; inibidores de molécula de adesão, por exemplo, antago- nistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou 3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4.

Os agentes da invenção podem ser úteis também no tratamento de doenças viscerais, doença intestinal inflamatória, distúrbio inflamatório in- testinal, cistite, por exemplo, cistite intersticial e incontinência urinária, inclusi- ve hiper-reflexia do músculo detrusor da bexiga e hipersensibilidade vesical.

Os agentes da invenção podem ser utilizados também no trata- mento de anemia, de acordo com W02006/040318.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, via oral, na forma de comprimido ou de cápsu- la; por via parenteral, por exemplo, por via intravenosa; por inalação, por e- xemplo, no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas; via intranasal, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; por aplicação tópica na pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ou por via retal, por exemplo, no tratamento de doença intestinal inflamatória.

A presente invenção provê também uma composição farmacêu- tica, compreendendo um composto da fórmula I, em forma livre ou na de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente, junto com um diluente ou veí- culo farmaceuticamente aceitável para o mesmo. A composição pode conter um agente co-terapêutico, como um fármaco antiinflamatório, broncodilata- dor ou anti-histamínico, conforme descritos acima. Estas composições po- dem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes convencionais e téc- nicas conhecidas na técnica galênica. Portanto, apresentações farmacêuti- cas orais podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para adminis- tração tópica podem assumir a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, adesivos. Composições para inala- ção podem compreender formulações em aerossol ou atomizáveis ou formu- lações em pó seco.

Quando compreender formulação em aerossol, de preferência, a formulação contém, por exemplo, um propelente hidroflúor-alcano (HFA), como HFA134a ou HFA227, ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos, como ácido oléico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume, como lactose. Quando compreender formulação em pó seco, de preferência, a formulação contém, por exemplo, o composto da fórmula I com diâmetro de partícula de até 10 mícrons, op- cionalmente junto a um diluente ou veículo, como lactose, da distribuição desejada de tamanho de partícula, e um composto que ajude a proteger con- tra deterioração do desempenho do produto, decorrente de umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando compreender formulação nebuli- zada, de preferência, a composição contém, por exemplo, o composto da fórmula I, dissolvido ou suspenso em veículo contendo água, um co-solvente como etanol ou propilenoglicol, e um estabilizante que pode ser um tensoativo.

A invenção inclui (A) um agente da invenção em forma inalável, por exemplo, em composição em aerossol ou atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada, (B) um medicamento inalável, compreendendo um agente da invenção em forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo este agente da invenção em forma inalável, associado a um dispositivo para inalação; e (D) um dispositivo para inalação, contendo um agente da invenção em forma inalável.

As doses de agentes da invenção, empregadas na prática da presente invenção, variarão evidentemente, dependendo, por exemplo, da condição em particular a ser tratada, o efeito desejado e o modo de adminis- tração. Em geral, doses diárias adequadas para administração oral são na ordem de 0,1 a 10 mg/kg. EXEMPLOS

As abreviações utilizadas são as seguintes: TA é temperatura ambiente, CDI is 1,1'-carbonildiimidazol, DCM é diclorometano, DIPEA é dii- sopropiletilamina, DMF é Dimetilformamida1 THF é tetrahidrofurano, HPLC é Cromatografia Líquida de Alto Desempenho, DMF-DMA é N,N- dimetilformamida dimetilacetal, DMSO é dimetilsulfóxido, HCI é ácido clorí- drico, TFA é ácido trifluoracético, HOBT é Hidroxibenzotriazol e HOAt é Hi- d roxiazabe nzotriazol.

Preparo de intermediários

Os intermediários seguintes de aminotiazol seguintes da fórmula (A):

<formula>formula see original document page 34</formula>

são apresentados na tabela 1 abaixo, sendo o seu método descrito a seguir.

Tabela 1

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Intermediário AA

5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina AA1) 3-flúor-4-metanossulfonil-benzaldeído:

O sal de sódio do ácido metanossulfônico (20,1 g, 200 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 3,4-difluorbenzaldeído (22,5 g, 158 mmols) em DMSO seco (200 ml) a 75°C. Após duas horas, a reação foi des- pejada em água gelada (200 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com água e dissolvido em clorofórmio (400 ml). O extrato orgânico foi lavado com água (2 χ 200 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e o solvente, removido, para dar origem ao composto do título, em forma de sólido branco.

AA2) 2-flúor-1 -metanossulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benzeno:

Uma mistura agitada de 3-flúor-4-metanossulfonil-benzaldeído (Exemplo AA1) (24 g, 0,119 mol), nitroetano (70 ml, 0,97 mol) e de acetato de amônio (2,75 g, 35 mmols) foi aquecida, em refluxo sob argônio, por 24 horas. A mistura foi concentrada até fornecer um óleo que foi dissolvido em clorofórmio (200 ml) e lavada com água (2 χ 200 ml), seguida por salmoura (100 ml). O extrato orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e solvente removido para dar origem ao produto em forma de óleo laranja. Este foi utilizado ime- diatamente na etapa seguinte.

AA3) 1 -(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona:

Ferro em pó (25 g, 0,45 mol) foi adicionado a uma mistura agita- da de 2-flúor-1-metanossulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benzeno (Exemplo AA2), recém-preparado (29 g, 0,112 mol), em THF (50 ml). Foi acrescentada água (110 ml), e a mistura foi aquecida até 60°C. Ácido clorídrico concentrado (50 ml) foi adicionado lentamente em 1 hora a 60-90°C. A reação foi agitada, em seguida, a 100°C por 20 horas, diluída a seguir com água fria (500 ml), filtra- da através de filtro de material Celite™ e lavada com clorofórmio (500 ml). O extrato orgânico foi lavado com água (200 ml), seguida por salmoura (200 ml). Após secagem (MgSO4), a mistura foi absorvida sobre sílica e purificada por cromatografia, eluindo com hexano-acetato de etila (1:1) para fornecer o composto do título.

AA4) 5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina:

1-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (AA3) (1,0 g, 4,34 mmols) foi dissolvida em dioxano (35 ml), e a solução foi resfriada até 10°C, quando então a mistura estava semicongelada. Bromo (0,201 ml, 3,6 mmols, 0,8 eq.) foi adicionado lentamente e a mistura agitada por mais 15 min em estado semicongelado. Foi permitido, em seguida, que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente, e o solvente removido para fornecer um óleo marrom, contendo o material de partida e 1-bromo-1-(3-flúor-4- metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona. Este material foi dissolvido em etanol (30 ml) e tiouréia (0,236 g, 3,1 mmols), adicionada em uma parte. A mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos, permitido que resfriasse, quando então o produto cristalizou. A filtração produziu o sal do bromidrato em forma de só- lido branco. A base livre foi preparada por dissolução do sal de bromidrato em ácido clorídrico aquoso diluído e adição de solução de hidróxido de sódio até que alcalina. O composto do título precipitou na forma de base livre.

Os intermediários seguintes de imidazol-uréias da fórmula (B):

<formula>formula see original document page 36</formula>

são apresentados na tabela 2 abaixo, o método de preparação sendo descri- to a seguir.

Tabela 2

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Preparação de [5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-amida de ácido imidazol-1-carboxílico

Uma suspensão de 5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil- tiazol-2-ilamina (17,5 mmols) e de 1,1'-carbonildiimidazol (4,26 g, 26,3 mmols, 1,5 equivalente), em CH2CI2 (100 ml), foi aquecida a 40°C - refluxo sob argônio até que não restasse mais material de partida (30 min - 5 ho- ras), conforme determinado por HPLC e RMN. Quando resfriado, o precipi- tado sólido foi removido por filtração. Este sólido consistia no intermediário imidazol-uréia (B), juntamente com quantidades variáveis do isocianato e imidazol correspondentes, resultantes da eliminação térmica reversível de imidazol, sob as condições da reação. Este sólido foi utilizado nas etapas subseqüentes, uma vez que o intermediário imidazol-uréia e isocianato são igualmente adequados como precursores para uréias.

Os intermediários seguintes de amina da fórmula C, H2N(CH2)2Het, onde Het é

<formula>formula see original document page 36</formula>

são apresentados na tabela 3 abaixo, sendo o método de preparo descrito a seguir. Tabela 3

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Intermediário C1

Dicloridrato de 2-f1-(2-flúor-etil)-1H-imidazol-4-il1-etilamina

Etapa 1: brometo de 2-(2-flúor-etil)-5-oxo-5.6,7.8-tetrahidro-imidazo [1,5- clpirimidino-2-ium

7,8-dihidro-6H-imidazol[1,5-c]pirimidin-5-ona (0,45 g, 3,28 mmols) foi suspenso em acetonitrila (4 ml), e 1 -bromo-2-fluoretano (0,326 ml, 4,38 mmols) adicionado. A mistura da reação foi aquecida em reator de microondas a 160°C por uma hora, em seguida, o solvente foi evaporado e a mistura da reação bruta, purificada por cromatografia em sílica, eluindo com diclorometano:metanol (9:1) para produzir o composto do título.

Etapa 2: dicloridrato de 2-[1-(2-flúor-etil)-1H-imidazol-4-ill-etilamina

Uma solução de brometo de 2-(2-flúor-etil)-5-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidino-2-ium (0,64 g, 2,42 mmols), em HCI aquo- so a 6 M, foi aquecida a 130°C por 60 horas e o solvente, evaporado, para produzir o produto do título.

Intermediário C2

Cloridrato de 2-[2-(2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-in-etilamina

Etapa 1: terc-butil éster de ácido [2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-carbâmico

Este material foi preparado de acordo com os protocolos descri- tos no relatório da patente européia EP 449523 de N. A. Delaney et al.

Etapa 2: terc-butil éster de ácido (2-[2-(2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}- carbâmico

A uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(2H-tetrazol-5-il)- etil]-carbâmico (0,45 g, 2,11 mmols), em DMF seco (14 ml), foi suspenso em Cs2C03 (0,825 g, 2,53 mmols), e a mistura da reação agitada por 15 minu- tos. 1 -bromo-2-fluoretano (0,63 ml, 8,44 mmols) foi adicionado e a mistura da reação, agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura da rea- ção foi filtrada e o DMF evaporado para dar origem ao produto bruto em for- ma de óleo marrom. O material bruto foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia em sílica, eluindo com gradiente de 3:1 a 2:1 de acetato de etila:hexano, para dar origem ao produto do título em forma de óleo incolor.

Etapa 3: cloridrato de 2-[2-(2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etilamina

Uma solução de terc-butil éster de ácido {2-[2-(2-flúor-etil)-2H- tetrazol-5-il]-etil}-carbâmico (1,0 g, 3,9 mmols), em diclorometano (30 ml), foi tratada com uma solução de HCI a 4 M em dioxano (31 ml), e a mistura da reação agitada por uma hora. O solvente foi evaporado para produzir o pro- duto do título em forma de sólido branco.

Os intermediários seguintes de amina da fórmula (D):

<formula>formula see original document page 38</formula>

são apresentados na tabela 4 abaixo, sendo o método de preparação descri- to a seguir.

Tabela 4

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Preparação de 3-amino-N-(2-flúor-etil)-propionamida (D1)

Etapa 1: terc-butil éster de ácido f2-(2-flúor-etilcarbamoil)-etil1-carbâmico

Ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico (2,16 g, 11,4 mmols) foi dissolvido em diclorometano (80 ml) e resfriado até 0°C em banho gelado. Cloridrato de [3-(dimetilamino)propil]etilcarbodiimida (2,84 g, 14,8 mmols), hidroxibenzotriazol (1,54 g, 11,4 mmols) e trietilamina (7,9 ml, 57 mmols) foram adicionados e a mistura da reação, agitada por 15 minutos. Cloridrato de 2-fluoretilamina (1,134 g, 11,4 mmols) foi adicionado em uma parte única e, em seguida, deixado sob agitação por duas horas. A mistura da reação foi repartida entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca- da sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica, utilizando gradiente de 2:3 de iso-hexano: acetato de etila, como eluentes, para dar origem ao produto.

Etapa 2: 3-amino-N-(2-flúor-etil)-propionamida

Uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(2-flúor- etilcarbamoil)-etil]-carbâmico (0,353 g, 1,51 mmol), em diclorometano (10 ml), foi tratada com ácido trifluoracético (1 ml) e a reação, agitada em tempe- ratura ambiente por 4 horas. O solvente foi evaporado até secagem para dar origem ao produto do título, em forma de sal de trifluoracetato.

Intermediários de amina (D), utilizados para preparar os compos- tos dos exemplos 1 a 8 a seguir, encontram-se a disposição no mercado ou são preparados pelo procedimento análogo ao descrito para D1.

Determinados materiais de partida utilizados para preparar in- termediários de amina (D), para a preparação de compostos da invenção, não se encontram à disposição no mercado, porém são relatadas na Iiteratu- ra. Por exemplo, 2-flúor-1,1-dimetil-etilamina é descrito em D. Ok, M.H. Fi- sher, M.J. Wyvratt e P.T. Meink, Tetrahedron Lett., 1999, 40 (20), 3831-3834.

222-Triflúor-1,1-dimetil-etilamina é descrito em N. Zhang e S. Ayral- Kaloustian, J. Fluorine. Chem., 2002, 117, 9-11.

Preparação de Exemplos Específicos:

Procedimento geral para preparação de exemplos de uréia a partir dos in- termediários de imidazol-uréia (B) e aminas (C) ou (D):

A amina (0,12 mmol), em DMF seco (0,12 mmol), é adicionada a uma solução/suspensão do intermediário de imidazol-uréia (0,11 mmol) em DMF (1,0 ml). Trietilamina pode ser adicionada para melhorar a taxa de rea- ção e, especialmente, se um ou ambos os materiais de partida estiverem presentes em forma de sal (1,1 equivalente de Et3N por sal equivalente). A mistura da reação pode ser sonicada, se necessário, até ser obtida uma solução clara. É permitido que a reação prossiga em temperatura entre a ambiente e 70°C, até que o material de partida seja consumido (30 minutos a 24 horas). Quando completado, a mistura é concentrada em vácuo para retirada do solvente. O produto pode ser purificado por dissolução do resí- duo bruto em THF (2 ml) e por adição deste a isocianato, sustentado em po- límero (Argonaut Technologies, 0,5 g, 1,10 mmol) que foi pré-expandido com THF (2 ml). É permitido o gotejamento da mistura da reação através da resi- na, por gravidade, e o solvente é removido em vácuo para dar origem ao composto do título. Alternativamente, o produto pode ser purificado por pro- cedimento convencional, por exemplo, cristalização, cromatografia ou HPLC.

A seguir, é apresentado um exemplo típico:

Exemplo 8

1-{2-[2-(2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil)-3-[5-(3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)- 4-metil-tiazol-2-il]-uréia (NVP-QAV572)

Etapa 3: A uma solução agitada de cloridrato de 2-[2-(2-flúor-etil)-2H- tetrazol-5-il]-etilamina (0,150 g, 0,0,77 mmol), em DMF (5 ml), foi adicionada trietilamina (0,243 ml, 0,1,74 mmol), seguido por [5-(3-flúor-4- metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida de ácido imidazol-1- carboxílico (0,265 g, 0,7 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas, a mistura da reação foi filtrada, e água (3 ml) adicionada ao filtrado sob agitação vigorosa. O sólido resultante foi filtrado e secado sob alto vácuo para dar origem ao produto do título em forma de sólido branco.

Os compostos dos exemplos (1) a (7) são preparados de forma análoga, empregando o procedimento geral para preparo de exemplos de uréia a partir de intermediários de imidazol-uréia (B) e aminas (C) ou (D), detalhado acima.

são apresentados na tabela 8 abaixo, sendo o método de preparação descri- to a seguir. A tabela apresenta também os dados de espectrometria de mas- sa. Os exemplos estão em forma livre.

Compostos da fórmula I que pertencem também à fórmula XVI: Tabela 8

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Claims

1. Composto da fórmula la: em que: Ra* é hidrogênio ou C1-C4-alquila; Rb* é -(C1-C4-alquileno)-Y-C1-C4-fluoralquila ou -(C1-C4-alquileno)-Y-C1-C4- hidroxialquila; Y representa -CONH- ou um grupo heteroarila de cinco membros. R2* é C1-C4-alquila ou halogênio; R3* é halo, -SO2-CH3, -SO2-CF3, carbóxi, -CO-NH2, -CO-di(C1-C8- alquil)amino ou um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros com um ou mais heteroátomos no anel, selecionados do grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, este anel sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, C3-C8-cicloalquila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila ou C1-C8-alquila opcionalmente substituído por hidróxi, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquilamino ou di(C1-C8-alquil)amino; R4* é hidrogênio, halo, -SO2-CH3, nitrila, C1-C8-haloalquila, imidazolila, C1C8- alquila, -NR8*R9* ou -SO2-NRrR9*; e R5* é hidrogênio, halogênio ou C1-C8-alquila; R8* e R9* são independentemente hidrogênio, amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino ou C1C8-alquila opC1onalmente substituído por hidroxi- la; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ra* é H.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde Rb* é -(C1C4-alquileno)-Y-C1-C4-fluoralquila, onde Y representa -CONH- ou um grupo heteroarila de C1nco membros, C1-C4-alquileno representa etileno e C1 C4-fluoralquila representa 1,1-dimetil-2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2-fluoretila, -1,1 -dimetil-2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 3,3,3-trifluorpropila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde Y é CONH ou um grupo heteroarila de cinco membros, selecionado entre imidazolila ou tetrazolila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde R2* é C1-C4-alquila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde R3* é -SO2-CH3.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde R4* é flúor.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde R5* é hidrogênio.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, representado por um composto da fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 43</formula> em que, Ra" é H; Rb" é -(C1-C4-alquileno)-Y-C1-C4-fluoralquila; Y representa -CONH- ou um grupo heteroarila de cinco membros; R2 é C1-C4-alquila; R3 é -SO2-CH3; R4 é flúor; e R5 é hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato dos mesmos.

10. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 9, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por fosfatidilinositol 3 cinase, selecionada entre doen- ças respiratórias, alergias, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças reumáti- cas, psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, choque séptico, doenças proliferativas, como câncer, aterosclerose, rejeição de aloenxerto após transplante, diabetes, acidente vascular cerebral, obesidade e reestenose.