ES2323000T3 - Derivados de 5-fenil-4-metil-tiazol-2-il-amina como inhibidores de las enzimas fosfatidilinositol 3 quinasa (pi3) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias. - Google Patents

Derivados de 5-fenil-4-metil-tiazol-2-il-amina como inhibidores de las enzimas fosfatidilinositol 3 quinasa (pi3) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que es 1-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2il]-urea, en forma libre o de sal.

Description

Derivados de 5-fenil-4-metil-tiazol-2-il-amina como inhibidores de las enzimas fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias.
La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como compuestos farmacéuticos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que es 1-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metano sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea en forma libre o de sal.
A todo lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones que vienen a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "incluyen", o variaciones tales como "incluye" o "que incluye", se entenderá que implican la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o de etapas.
El compuesto de la invención s capaz de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención incluyen a aquellos ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos de haluro tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maléico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir del compuesto de la invención por medio de procedimientos conocidos para formación de sales.
El compuesto de la invención en forma libre puede ser convertido en forma de sal, y viceversa, en una forma convencional. Los compuestos en forma libre o en forma de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o de solvatos que contienen un solvente utilizado para cristalización. El compuesto de la invención se puede recuperar de las mezclas de reacción y se puede purificar en una forma convencional. Isómeros, tales como los enantiómeros, se pueden obtener en una forma convencional, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada o de síntesis asimétrica a partir de los correspondientes materiales de partida simétricamente sustituidos, por ejemplo, ópticamente activos.
El compuesto de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, de aquí en adelante denominadas, alternativamente, como agentes de la invención, son útiles como compuestos farmacéuticos. En particular, exhiben inhibición de enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa (quinasa Pi3), especialmente la isoforma gama (p11\gamma), que son responsables por la generación de productos de señalización fosforilados. Las propiedades inhibidoras del compuesto se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de ensayo:
Los baculovirus que expresan diferentes fragmentos de PI3K\gamma fusionados a GST han sido previamente descritos por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M. P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324: 489. Los residuos 38-1102 de PI3K\gamma humana se subclonan en los sitios BamH1 y EcoR1 del vector de transferencia pAcG2T (Pharmingen) para crear una GST-PI3K\gamma que carece de los primeros 37 residuos de PI3K\gamma. Para expresar la proteína recombinante, se mantienen rutinariamente células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) con densidades entre 3 X 10^{5} y 3 X 10^{6} células/ml en suero que contiene medio TNMFH (Sigma). Las células Sf9, con una densidad de 2 X 10^{6} se infectan con baculovirus GST-PI3K\gamma\Delta34 humano con una multiplicidad de infección (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. Se recolectan las células infectadas por medio de centrifugación a 1400 g durante 4 minutos a 4ºC y los precipitados celulares se congelan a -80ºC. Tanto las células Sf9 como las Sf21 funcionan igualmente bien. Se resuspenden las células Sf9 (1 X 10^{9}) en 100 ml de amortiguador de lisis frío (4ºC) (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, 1% de Triton X-100, NaCl 150 mM, NaF 1 mM, DTT 2 mM e inhibidores de proteasa. Se incuban las células en hielo durante 30 minutos luego se las centrifuga a 15000 g durante 20 minutos a 4ºC. la purificación de la muestra sobrenadante se lleva a cabo a 4ºC por medio de cromatografía de afinidad utilizando gránulos de gel de agarosa SEPHAROSE^{TM} acoplados con glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech). Se utiliza una proporción de lisado celular/resina GST de 50:1. Se enjuaga previamente primero la resina GST para remover el etanol preservante y luego se equilibra con amortiguador de lisis. Se añade el lisado celular (sobrenadante) (usualmente como 50 ml de lisado a 1 ml de resina GST en tubos de 50 ml) y se rota suavemente sobre un mezclador a 4ºC durante 2-3 horas. Se recolecta el flujo directo de la muestra no enlazada por medio de centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4ºC utilizando una centrífuga DENLEY^{TM}. Se transfiere 1 ml de resina GST que contiene material enlazado a un tubo de centrífuga FALCON^{TM} de 15 ml para lavado posterior y etapas de elución. Primero se lleva a cabo una serie de 3 ciclos de lavado (mezclando por medio de inversión suave) con 15 ml de Amortiguador A de lavado enfriado sobre hielo (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, 1% de Triton X-100, DTT 2 mM) entremezclado con centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4ºC. Se lleva a cabo una etapa única final de lavado con 15 ml de Amortiguador B de lavado enfriado sobre hielo (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, DTT 2 mM) y luego se centrifuga a 1000 g durante 5 minutos a 4ºC. Se eluye finalmente la resina GST lavada con 4 ciclos de 1 ml de amortiguador de elución enfriado sobre hielo (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, glutationa reducida 10 mM, DTT 2 mM, NaCl 150 mM, NaF 1 mM, 50% de etilén glicol e inhibidores de proteasa) entremezclado con centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4ºC. Se forman alícuotas con las muestras y se almacena a -20ºC.
Se estableció un ensayo in vitro de quinasa que mide la transferencia de un fosfato terminal de adenosina trifosfato a fosfatidilinositol. La reacción de la quinasa se lleva a cabo en una placa de blanca microtitulación de 96 pozos como un Ensayo de Proximidad de Centelleo. Cada pozo contiene 10 \mul del compuesto del ensayo en 5% de dimetilsulfóxido y 20 \mul de mezcla del ensayo (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, ácido etilenglicol-aminoetil-tetraacético (EGTA) 2 mM, 15 mg/ml de fosfatidilinositol, adenosina trifosfato 12,5 mM (ATP), MgCl_{2} 25 mM, 0,1 \muCi [^{33}P]ATP). Se inicia la reacción por medio de la adición de 20 ml de mezcla de enzima (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM que contiene GST-p110\gamma recombinante). Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 60 minutos y se termina la reacción por medio de la adición de 150 \mul de solución de detención de gránulos de WGA (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM, ácido etilén diamina tetraacético (EDTA) 1,3 mM, ATP 2,6 mM y 0,5 mg de gránulos de SPA-Aglutinina de Germen de Trigo (Amersham Biosciences). Se sella la placa, se la incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, se la centrifuga a 1.200 rpm y luego se hace un recuento durante 1 minuto utilizando un contador de centelleo. Se determina la actividad total por medio de la adición de 10 \mul de 5% de dimetilsulfóxido (DMSO) y se determina la actividad no específica por medio de la adición de 10 \mul de EDTA 50 mM en lugar del compuesto del ensayo.
El compuesto de la invención tiene un valor de IC_{50} (\gamma) por debajo de 0,5 \muM en el ensayo anteriormente mencionado o demuestra selectividad con respecto a la isoforma \gamma, \alpha, \delta o \beta como se determina por medio el ensayo correspondiente.
Con relación a su inhibición de enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa, el compuesto de la invención en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, alternativamente denominada aquí como "agente de la invención", es útil en el tratamiento de condiciones que son mediadas por la activación de las enzimas quinasa Pi3, particularmente condiciones alérgicas o inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Por lo tanto, el agente de la invención es útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, una reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la hiperreactividad bronquial, del progreso o remodelación de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluida tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana. Se entiende también que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de individuos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de sibilancias y diagnosticadas o diagnosticables como "niños con sibilancias", una categoría establecida de pacientes de importante preocupación médica y a menudo identificados ahora como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Por conveniencia, esta condición asmática particular se denomina como "síndrome de niños con sibilancias").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por medio de una frecuencia o severidad reducidas de ataque sintomático, por ejemplo de ataque asmático agudo o de ataque broncoconstrictor, de una mejora en la función pulmonar o una hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Se puede evidenciar además por medio de un menor requerimiento por otras terapias sintomáticas, esto es, una terapia para o destinada a restringir o abortar un ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo antiinflamatorio (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en asma puede ser particularmente evidente en individuos propensos a "depresión matutina". La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común en un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las 4 y las 6 am, esto es a un ritmo normalmente sustancialmente de cualquier terapia previamente administrada para el asma sintomática.
Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales se puede aplicar la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias (COPD, COAD o COLD), incluida la bronquitis crónica o la disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otras terapias con fármacos, en particular otras terapias con un fármaco inhalado. También se puede aplicar la invención al tratamiento de bronquitis de cualquier o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías a las cuales se les puede aplicar la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria de los pulmones, comúnmente ocupacional, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, fibrosis cística, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Con relación a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación por eosinófilos, el agente de la invención es útil también en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucran infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares) incluida la hipereosinofilia ya que afecta las vías respiratorias y/o los pulmones así como, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias en forma consecuencias o concomitante con el síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular por metazoarios) (incluida la eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluido el síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias, ocasionados por reacción a los fármacos.
El agente de la invención es también útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia arata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
El agente de la invención puede ser utilizado también para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular de enfermedades o condiciones que tienen un componente infamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan la nariz incluidas rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en cuyas reacciones autoinmunes están implicados o tienen un componente autoinmune o etiología, incluidos trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, psilosis idiopática, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis crónica de hipersensibilidad, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluido el síndrome nefrótico idiopático o la nefropatía de cambio mínimo).
Otras enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con el agente de la invención incluyen choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades proliferativas tales como cáncer, aterosclerosis, rechazo de injerto de un individuo de la misma especie después de un trasplante, apoplejía, obesidad, restenosis, diabetes, por ejemplo diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía hiperbárica inducida por oxígeno, y condiciones caracterizadas por presión intraocular elevada o secreción del humor acuoso ocular, tal como glaucoma.
La efectividad del agente de la invención en la inhibición de condiciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, puede ser demostrada en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como lo escribe, Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; y Cernadas y colaboradores, (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8.
El agente de la invención es útil también como agente coterapéutico para uso en combinación con otros fármacos tales como fármacos antiinflamatorios, broncodilatadores o antihistamínicos, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. El agente de la invención se puede mezclar con otros fármacos en una composición farmacéutica fija o se pueden administrar separadamente, antes, simultáneamente con, o después del otro fármaco. Por lo tanto, la invención incluye una combinación del agente de la invención como se describió aquí anteriormente con un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antitusivo, estando dicho agente de la invención y dicho fármaco en la misma o en una composición farmacéutica diferente.
Los fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o mometasona furoato, o los esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas no esteroideos del receptor de glucocorticoide tales como aquellos descritos en WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229, antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquellos descritos en la patente estadounidense No. 5.451.700; antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquellos descritos en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; agonistas de A2a tal como aquellos descritos en EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877,WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; antagonistas de A2b tal como aquellos descritos en WO 02/42298; y agonistas del adrenoreceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I de WO 0075114, preferiblemente y compuestos de los Ejemplos preferiblemente, especialmente un compuesto de formula
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como compuestos (en forma libre de sal o de solvato) de fórmula I de WO 04/16601, y también compuestos de WO 04/033412.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquellos descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422. Los fármacos antihistamínicos adecuados incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, clemastina fumarato, promerhazina, loratidina, desloratidina, difenidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como aquellos descritos en WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299.
Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos antiinflamatorios son aquellos con antagonistas de receptores de quemoquina, por ejemplo antagonistas de CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como antagonistas de Schering-Plough de SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amonio (TAK-770), y antagonistas de CCR-5 descritos en US 6166037 (particularmente en las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente en la reivindicación 8), WO 00/66559 (particularmente en la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
Se puede administrar el agente de la invención por medio de cualquier ruta apropiada, por ejemplo, en forma oral por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula, en forma parenteral, por ejemplo en forma intravenosa; por medio de inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; en forma intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; en forma tópica a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o en forma rectal, por ejemplo en el tratamiento del síndrome de intestino irritable.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye al compuesto de la invención en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador para el mismo. La composición puede contener un agente coterapéutico tal como un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador o antihistamínico como se describió aquí anteriormente. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes convencionales o excipientes y técnicas conocidas en el arte galénico. De este modo, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden incluir aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición incluye una formulación en aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA 134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más cosolventes conocidos en el arte tales como etanol (hasta un 20% en peso), y/o uno o más tensoactivos tales como ácido oleico o sorbitán trioleato, y/o uno o más agentes de relleno tales como lactosa. Cuando la composición incluye una formulación en polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, al compuesto de fórmula I que tiene un diámetro de partícula hasta de 10 micrones, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución deseada de tamaño de partícula y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición incluye una formulación nebulizada, preferiblemente contiene, por ejemplo, al compuesto de fórmula I ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un cosolvente tal como etanol o propilén glicol y un estabilizador, que puede ser un tensoactivo.
La invención incluye (A) al agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo en forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que incluye aun agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que contiene a tal agente de la invención en forma inhalable junto con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.
Las dosis de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención variarán desde luego, dependiendo por ejemplo de la condición particular que va a ser tratada, del efecto deseado y de la forma de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0,1 a 10 mg/kg.
Ejemplos
Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, DIPEA es diisopropiletilamina, DMF es Dimetilformamida, THF es tetrahidrofurano, HPLC es Cromatografía Líquida de Alto Desempeño, DMF-DMA es N,N-Dimetilformamida dimetilacetal, DMSO es dimetil sulfoxido, HCl es Ácido clorhídrico, TFA es Ácido trifluoroacético. HOBT es Hidroxi benzotriazol, y HO At es Hidroxi azabenzotriazol.
Preparación de Productos Intermedios
Los siguientes productos intermedios de aminotiazol de fórmula (A)
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se muestran en la Tabla 1 a continuación, siendo sus métodos de preparación descritos aquí más adelante.
TABLA 1
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Las aminas que son utilizadas para preparar el compuesto de la invención y análogos del mismo se encuentran comercialmente disponibles o se preparan por medio de métodos estándar. Las aminas ejemplificadas en la Tabla 3 y utilizadas para preparar los compuestos finales descritos en la Tabla 6 no se encuentran comercialmente disponibles fácilmente, estando los métodos de preparación descritos más adelante.
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Producto Intermedio AA
5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina AA1) 3-Fluoro-4-metanosulfonil-benzaldehído
Se añade la sal sódica del ácido metano sulfónico (20,1 g, 200 mmol) a una solución agitada de 3,4-difluorobenzaldehído (22,5 g, 158 mmol) DMSO seco (200 ml) a 75ºC. Después de 2 horas se vierte la reacción sobre agua con hielo (200 ml). Se filtra el precipitado, se lava con agua y se disuelve en cloroformo (400 ml). Se lava el extracto orgánico con agua (2 x 200 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se remueve el solvente para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
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AA2) 2-Fluoro-1-metanosulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benceno
Se calienta una mezcla de 3-fluoro-4-metanosulfonil-benzaldehído (Ejemplo AA1) (24 g, 0,119 moles), nitroetano (70 ml, 0,97 moles) y acetato de amonio (2,75 g, 35 mmoles) a reflujo bajo atmósfera de argón durante 24 horas. Se concentra la mezcla para producir un aceite que se disuelve en cloroformo (200 ml) y se lava con agua (2 x 200 ml), seguido por salmuera (100 ml). Se seca el extracto orgánico (MgSO_{4}), se filtra y se remueve el solvente para rendir el producto como un aceite de color naranja. Este fue utilizado inmediatamente en la siguiente etapa.
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AA3) 1-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propan-2-ona
Se añade hierro en polvo (25 g, 0,45 moles) a una mezcla agitada de 2-fluoro-1-metanosulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benceno recientemente preparada (Ejemplo AA2) (29 g, 0,112 moles) en THF (50 ml). Se añade agua (110 ml) y se calienta la mezcla a 60ºC. Se añade ácido clorhídrico concentrado (50 ml) lentamente durante 1 h a 60-90ºC. Se agita luego la reacción a 100ºC durante 20 horas, luego se diluye con agua fría (500 ml) y se filtra a través del material filtrante Celite^{TM} lavando con cloroformo (500 ml). Se lava el extracto orgánico con agua (200 ml) seguido por salmuera (200 ml). Después de secar (MgSO_{4}) se absorbe la mezcla sobre sílice y se purifica por medio de cromatografía, eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) para producir el compuesto del título.
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AA4) 5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se disuelve 1-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propan-2-ona (AA3) (1,0 g, 4,34 mmoles) en dioxano (35 ml) y se enfría la solución a 10ºC en cuyo punto la mezcla está semicongelada. Se añade bromo (0,201 ml, 3,6 mmoles, 0,8 eq.) lentamente y se agita la mezcla durante 15 min adicionales en un estado semi congelado. Se le permite luego a la mezcla calentarse hasta temperatura ambiente y se remueve el solvente para producir un aceite de color marrón que contiene al material de partida y 1-bromo-1-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propan-2-ona. Se disuelve este material en etanol (30 ml) y se añade tiourea (0,236 g, 3,1 mmoles) en una porción. Se agita la mezcla a 60ºC durante 30 minutos, luego se permite que se enfríe después de lo cual se cristaliza el producto. La filtración produce la sal ácida de bromuro del producto como un sólido de color blanco. Se prepara la base libre por medio de la disolución de la sal ácida de bromuro en ácido clorhídrico acuoso diluido y se añade una solución de hidróxido de sodio hasta alcalinidad. El compuesto del título se precipita como la base libre.
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Producto Intermedio AB
5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina AB1)N-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Se elabora el compuesto del título a través de un método análogo al de la 5-(3-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metiltiazol-2-ilamina (Ejemplo AA) por medio del reemplazo del 3,4-difluorobenzaldehído (etapa AA1) con 4-cloro-3-trifluorometil-benzaldehído, y tiourea (etapa AA4) con N-acetil tiourea.
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AB2) 5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se suspende N-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (AB1) (0,115 g,
0,3 mmoles) en etanol (5 ml). Se añade ácido clorhídrico (1,58 ml, HCl 6 N) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante dos horas. Se remueve el solvente al vacío y se suspende el residuo crudo en agua y se añade solución de hidróxido de sodio hasta ajustar el pH en un pH 13-14. Se agita el precipitado de color amarillo a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para producir el compuesto del título.
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Producto Intermedio AC
5-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se prepara este material por medio del procedimiento esbozado en el Experimento AA, reemplazando 3,4-difluorobenzaldehído en la primera etapa (AA1) con 3,4-dicloro-benzaldehído.
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Producto Intermedio AD
5-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metanosulfonil-benzonitrilo
Se prepara este material por medio del procedimiento esbozado en el Experimento AA, reemplazando 3,4-difluorobenzaldehído en la primera etapa (AA1) con 2-fluoro-5-formil-benzonitrilo.
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Producto Intermedio AE
5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina AE1)N-[5-(4-Amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Se disuelve N-[4-Metil-5-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), página 414) (10,0 g, 3,6 mmoles) en acetato de etilo/THF (5/1, 600 ml) y se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Se trata luego la solución con 10% de paladio sobre carbono (10 g). Se purga la mezcla de la reacción tres veces con nitrógeno y se la coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se filtra luego la mezcla a través de un material filtrante de Celite^{TM} y se lava el catalizador con tetrahidrofurano (600 ml). Se remueve el solvente al vacío para dejar N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida como un sólido de color blancuzco.
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AE2) Cloruro de 4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-bencenosulfonilo
Se trata N-[5-(4-Amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (AE1) (7,9 g, 31,9 mmoles) en suspensión en ácido acético glacial (250 ml) con una solución acuosa de HCl al 32% (40 ml). Se enfría luego la solución resultante aproximadamente a 10ºC y se la trata gota a gota con una solución de nitrito de sodio (2,2 g, 31,9 mmoles) en agua (2 ml). Después de 10 minutos se añade la mezcla de reacción a una solución agitada de SO_{2}/AcOH/CuCl_{2}/H_{2}O (200 ml) (más adelante se describe la preparación del reactivo). Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche se vierte la mezcla de reacción en agua (1000 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 250 ml) seguido por salmuera (200 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Después de filtración se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título.
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Preparación del reactivo SO_{2}/AcOH/CuCl_{2}/H_{2}O
De acuerdo con el procedimiento reportado (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, página 6), se trata ácido acético glacial (100 ml) vigorosamente agitado a temperatura ambiente burbujeándole gas SO_{2}. Una vez se logra una solución saturada (aproximadamente 10 g por 100 ml), se trata la solución con cloruro de cobre (II) (4 g) en agua (5 ml). Se le permite a la mezcla resultante depositarse para producir una solución de color verde.
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AE3) 5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se añade gota a gota cloruro de 4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-bencenosulfonilo (AE2) (0,5 g, 1,5 mmoles) en dioxano (2 ml) a una solución agitada de sulfito de sodio (0,378 g, 3,0 mmoles) y carbonato ácido de sodio (0,252 g, 3,0 mmoles) en agua a 75ºC. Después de 1 hora a 75ºC, se añade ácido bromo acético (0,417 g, 3,0 mmoles) y se continúa el calentamiento durante 1 hora a 100ºC. Se añade luego hidróxido de sodio (0,24 g, 6,0 mmoles) en agua (0,25 ml) y se calienta la mezcla con agitación a 90ºC durante 16 horas. Se le permite a la mezcla de reacción enfriarse, se diluye con agua (100 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 75 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados son salmuera (75 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se remueve el solvente para producir el compuesto del título.
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Producto Intermedio AF
5-(3-Imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina AF1)N-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Se prepara este material a partir de 1-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propan-2-ona (AA3) siguiendo el procedimiento esbozado en la etapa (AA4), reemplazando tiourea con N-acetil tiourea. El compuesto del título cristaliza a partir de la mezcla de reacción.
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AF2)N-[5-(3-Imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Se calienta una mezcla agitada de N-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (AF1) (5,0 g, 15 mmoles), imidazol (2,07 g, 30 mmoles) y carbonato de cesio (9,93 g, 30 mmoles) en NMP seco (30 ml) bajo atmósfera de argón a 135ºC durante 18 horas. Se vierte luego la mezcla de reacción sobre agua (50 ml) después de lo cual precipita el producto del título y se lo recristaliza a partir de etanol-agua.
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AF3) 5-(3-Imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se disuelve N-[5-(3-Imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (AF2) (5,0 g, 13 mmoles) en HCl 7 M (50 ml) y se calienta la solución a 100ºC durante 3 h. Cuando se enfría la solución es llevada a pH 8 por medio de la adición de NaOH acuoso después de lo cual se precipita el producto del título. Se lo lava con etanol seguido por EtOAc, Et2O y se lo seca.
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Producto Intermedio AG
5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina AG1) Cloruro de 2-Fluoro-5-(2-oxo-propil)-bencenosulfonilo
Al recipiente agitado de ácido clorosulfónico (344 g, 2,96 moles) enfriado a -10ºC se le añade gota a gota 1-(4-fluorofenil)-propan-2-ona (10 g, 65 mmoles). Se deja la mezcla de reacción con agitación a temperatura ambiente durante la noche y luego se la vierte cuidadosamente sobre hielo. Se extrae la solución resultante con acetato de etilo y se combinan los extractos orgánicos, se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío para producir el compuesto del título.
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AG2) Sal sódica del ácido 2-Fluoro-5-(2-oxo-propil)-bencenosulfínico
A una solución agitada de cloruro de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-bencenosulfonilo (AG1) (16,25 g, 86,36 mmoles) en dioxano (200 ml) se le añade gota a gota una solución de sulfito de sodio (16,38 g, 130 mmoles) y carbonato ácido de sodio (10,92 g, 130 mmoles) en agua (200 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 70ºC durante 20 minutos y luego se permite que se enfríe a temperatura ambiente. Se remueve el solvente al vacío y se utiliza el residuo resultante crudo en la siguiente etapa.
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AG3) 1-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-propan-2-ona
Se trata una solución que contiene una sal sódica del ácido 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-bencenosulfínico (AG2) (15,43 g, 64,83 mmoles) en DMF (300 ml) con yoduro de metilo (18,45 g, 130 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se lleva a cabo la purificación por medio de cromatografía sobre sílice (eluyendo con hexano-acetato de etilo en una proporción de 4:1) para producir el compuesto del título.
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AG4) 5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Se prepara el compuesto del título a través de un método análogo al de la 5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metiltiazol-2-ilamina (Producto intermedio AA) por medio del reemplazo de la 1-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propan-2-ona (AA3) en la etapa AA4 con la 1-(4-fluoro-3-metanosulfonilfenil)-propan-2-ona (AG3).
Los siguientes productos intermedios de imidazol-urea de fórmula (B)
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son mostrados en la Tabla 2 a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante.
TABLA 2
6 
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Método (Ba)
Se calienta una suspensión del aminotiazol (17,5 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (4,26 g, 26,3 mmol, 1,5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 40ºC - a reflujo bajo atmósfera de argón hasta que no quede material de partida (30 min-5 horas) como se determina por medio de HPLC y RMN. Cuando está frio se remueve el precipitador sólido por filtración. Este sólido consiste del producto intermedio de imidazol-urea (B) junto con cantidades variables del isocianato correspondiente e imidazol que resultan de la eliminación térmica reversible del imidazol bajo las condiciones de la reacción. Se utiliza este sólido en las etapas posteriores ya que el producto intermedio de imidazol-urea y el producto intermedio de isocianato son igualmente adecuados como precursores para ureas.
Los siguientes productos intermedios se preparan por medio de este método, a saber: Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BA), Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BB), Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(3-cloro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BC), Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BE) y Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BG).
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Método (Bb)
Se añade trietilamina o hidruro de sodio (1,25 equivalentes) a una suspensión agitada del aminotiazol (7,5 mmol) y carbonildiimidazol (1,3 g, 8,2 mmol, 1,1 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml) que contiene unas pocas gotas de DMF para ayudar a la solubilidad. Se calienta la reacción a reflujo bajo atmósfera de argón hasta que no quede material de partida (18 h) como se determina por medio de HPLC y RMN. Cuando se enfría se remueve el precipitador sólido por medio de filtración y se lava con éter dietílico. Este sólido consiste del producto intermedio de carbonil diimidazol (B) junto con cantidades variables del isocianato correspondiente e imidazol que resultan de la eliminación térmica del imidazol bajo las condiciones de la reacción. Se utiliza este sólido en las etapas posteriores ya que el producto intermedio CDI (B) y el producto intermedio de isocianato son igualmente adecuados como precursores para ureas.
Los siguientes productos intermedios fueron preparados por medio de este método: Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BD) y Ácido imidazol-1-carboxílico [5-(3-imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (BF).
Los siguientes productos intermedios de amina de fórmula (C)
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Donde Het. =
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se muestran en la Tabla 3 a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante.
TABLA 3
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Producto Intermedio CA1
2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina
Etapa 1
Éster bencílico del ácido [2-(2-Hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico
Se agita una mezcla que contiene Z-Beta-Ala-OH (9,0 g, 40,3 mmoles), EDCI.HCl (10,0 g, 52,4 mmoles), hidroxi benzotriazol (5,45 g, 40,3 mmoles), trietilamina (7,3 ml, 52,4 mmoles) en DCM (150 ml) a 0ºC durante 30 minutos. Se añade 1-amino-2-butanol (4,2 ml, 44,3 mmoles) en una porción y se continúa la agitación durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con agua (150 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 150 ml). Se combinan las capas orgánicas, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir un sólido crudo de color blanco. Se purifica el producto por medio de cromatografía sobre sílice eluyendo con etanol-acetato de etilo (1:10) para producir el compuesto del título.
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Etapa 2
Éster bencílico del ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (2 M en DCM) (13,35 ml, 26,5 mmoles) en DCM seco a -78ºC se le añade gota a gota DMSO (2,5 ml, 35,4 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se trata la mezcla de reacción con una solución del éster bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico (etapa 1) (6,5 g, 22,1 mol) en DCM seco (40 ml). Se añade trietilamina (13 ml) después de 1 hora y después de agitar a -78ºC durante 90 minutos, se le permite a la mezcla de reacción calentarse a temperatura ambiente. Se diluye la reacción con DCM (100 ml) y se lava con HCI (1 M, 200 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml). Se seca la porción orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
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Etapa 3
Éster bencílico del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico
A una suspensión agitada de trifenilfosfeno soportada en polímero (19,6 g, 58,9 mmoles) en DCM (250 ml) se le añade iodo (14,95 g, 58,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se trata la mezcla con trietilamina (16,4 ml, 117,5 mmoles) seguido por una solución del éster bencílico del ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico (etapa 2) (6,88 g, 23,5 mmoles) en DCM (50 ml). Se agita la mezcla de reacción durante la noche y luego se la filtra a través del material filtrante Celite^{TM}, se lava con DCM (500 ml) y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color marrón.
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Etapa 4
2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina
Se añade formato de amonio (0,316 g, 5 mmoles) a una solución del éster bencílico del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico (etapa 3) (1,66 mmoles) en metanol (15 ml) y se añade 10% de Pd sobre carbono (125 mg) bajo una atmósfera inerte. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se remueve el catalizador por medio de filtración y se evapora el filtrado. Se diluye el residuo con diclorometano, se filtra para remover el sólido no disuelto y se remueve el solvente. Se disuelve el residuo en DCM y se lo trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5 ml). Se separa el extracto orgánico, se lo seca (MgSO_{4}), se lo filtra y se remueve el solvente. La cristalización a partir de acetato de etilo/diclorometano produce el compuesto del título.
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Producto Intermedio CA2
2-(5-Metil-oxazol-2-il)-etilamina
Se elaboró este compuesto por medio de un procedimiento análogo al de la 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (CA1) por medio del reemplazo de 1-amino-2-butanol (CA1, etapa 1) con 1-amino-propan-2-ol.
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Producto Intermedio CA3
2-(5-tert-Butil-oxazol-2-il)-etilamina
Etapa 1
1-Azido-3,3-dimetil-butan-2-ol
Se añadieron azida de sodio (10 g, 154 mmoles) y cloruro de amonio (3,7 g, 0,70 mmoles) a una solución de 3,3-dimetil-1,2-epoxibutano (4,26 ml, 35 mmoles) en metanol: agua (8:1, 315 ml), y se calienta la mezcla a reflujo durante 7 horas. Se vierte la reacción en hielo/agua (400 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 200 ml). Se secan los orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtra y se evapora para producir un aceite claro (4,7 g, 94%).
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Etapa 2
1-Amino-3,3-dimetil-butan-2-ol
Se agita 1-Azido-3,3-dimetil-butan-2-ol (4,7 g, 33 mmoles) en etanol (200 ml) bajo atmósfera de hidrógeno durante 36 h en presencia de 10% de paladio sobre carbono. Se remueve el catalizador por medio de filtración y se evapora el filtrado para producir el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro (2,7 g, 69%). Se prepara luego el compuesto final (CA3) por medio de un procedimiento análogo a aquel de la 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (CA1) por medio del reemplazo del 1-amino-2-butanol (CA1, etapa 1) con 1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ol.
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Productos Intermedios CB1 & CB2
Estos compuestos, a saber 2-(4-metil-oxazol-2-il)-etilamina (CB1) y 2-(4-etil-oxazol-2-il)-etilamina (CB2) se preparan por medio de un procedimiento idéntico a aquel de la 2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina (CA1) por medio del reemplazo del 1-amino-2-butanol (CA1, etapa 1) en este procedimiento con 2-amino-1-butanol (por CB1) y 2-amino-1-propanol (por CB2) respectivamente.
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Productos Intermedios CC1-CC7
Estos compuestos, a saber, 2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (CC1), 2-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (CC2), 2-(3-Propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (CC3), 2-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina
(CC4), 2-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (CC5), 2-(3-tert-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (CC6) y 2-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (CC7) se preparan por medio de un procedimiento idéntico partiendo del nitrilo apropiado. Esto se ejemplifica por medio de la preparación del producto intermedio CC3. La preparación del nitrilo utilizado para el producto intermedio CC7 está descrita en C. S. Hollander; R. A. Yoncoskie & P. L. deBenneville, J. Org. Chem., (1958) 23, 112-215.
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Producto Intermedio CC3
2-(3-Propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina
Etapa 1
N-Hidroxi-butiramidina
Se añade etanol (80 ml) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (4,0 g, 57 mmoles) a una solución de K_{2}CO_{3} (7,9 g, 57 mmoles) en agua (25 ml). Se añade luego butironitrilo (5,0 ml, 57 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, se remueve el solvente al vacío y se añade etanol para disolver el producto. Se separa la solución de cualquier sólido no disuelto y se remueve el solvente para dejar al compuesto del título como un aceite de color amarillo.
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Etapa 2
Éster tert-butílico del ácido [2-(3-Propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico
Se añade N-Hidroxi-butiramidina (0,425 g, 4,16 mmoles) en DMF (2 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,183 g de una dispersión al 60% en aceite, 4,58 mmoles) en presencia de tamices moleculares (0,4 g). Se sumerge luego el recipiente de la reacción en un baño precalentado de aceite a 50ºC y se continúa la agitación durante 5 min. Se añade éster etílico del ácido 3-tert-Butoxicarbonilamino-propiónico (0,904 g, 4,16 mmoles) en DMF (2 ml) durante 5 min seguido por más DMF (2 ml). Después de 3 h a 50ºC se enfría la mezcla a 0ºC y se añade agua (3 ml). Se le permite a la mezcla calentarse a temperatura ambiente, luego se la filtra a través del material filtrante Celite^{TM}, se lava con acetato de etilo, y se remueve el solvente. La purificación por medio de cromatografía, eluyendo con DCM: MeOH (95:5 incrementando hasta 85:15) produce el compuesto del título.
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Etapa 3
2-(3-Propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina
Se añade TFA (6 ml) a una solución agitada del éster tert-butílico del ácido [2-(3-propil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico (0,67 g, 2,62 mmoles) en DCM (10 ml). Después de 1 hora se remueven los solventes para producir el compuesto del título.
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Producto Intermedio CD1
2-(3-Metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etilamina
Etapa 1
Éster tert-butílico del ácido [2-(1-Dimetilamino-etilidenetiocarbamoil)-etil]-carbámico
Se añade Dimetilacetamida dimetilacetal (1,56 g, 11,7 mmoles) a una solución agitada del éster tert-butílico del ácido (2-tiocarbamoiletil)-carbámico (1,0 g, 4,9 mmoles) en DCM (50 ml). Se agita la reacción durante 24 horas a temperatura ambiente seguido por la remoción del solvente. Se purifica el residuo por medio de cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-éter dietílico (1:1) para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
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Etapa 2
2-(3-Metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etilamina
Se añade ácido hidroxilamino-O-sulfónico (0,68 g, 6,0 mmoles) en metanol (5 ml) a una solución agitada del éster tert-butílico del ácido [2-(1-Dimetilamino-etilidentiocarbamoil)-etil]-carbámico (1,43 g, 5,0 mmoles) y piridina (0,83 ml, 10 mmoles) en etanol (25 ml). Después de agitar la reacción durante 18 horas a temperatura ambiente, se remueve el solvente al vacío y se reparte el residuo entre agua y DCM. Se separa el extracto orgánico, se lo seca (MgSO_{4}), y se remueve el solvente para producir un aceite incoloro que se disuelve en etanol (20 ml). Se añade HCl acuoso (2 M, 10 ml) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se remueve el solvente. Se disuelve el producto en NaHCO_{3} acuoso y se extrae la base libre con acetato de etilo. Se seca el extracto orgánico (MgSO_{4}) y se remueve el solvente para producir el compuesto del título.
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Producto Intermedio CE1
2-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina
Etapa 1
Éster tert-butílico del ácido [3-(N'-Acetil-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbámico
Se añaden EDCI.HCl (3,05 g, 15,95 mmol), HOBt (1,66 g, 12,27 mmol) y trietilamina (2,22 ml, 15,95 mmol) a una solución agitada de BOC-\beta-Ala-OH (2,32 g, 12,27 mmoles) en DCM (60 ml). Después de agitar durante 30 min a 0ºC se añade hidrazida de ácido acético (1,0 g, 13,5 mmol) en una porción. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora. Se diluye la reacción con agua y se extrae varias veces con DCM. Se seca el extracto orgánico (MgSO_{4}) y se remueve el solvente para producir un aceite. La purificación por medio de cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc que se incrementa hasta una proporción 10:1 de EtOAc: EtOH 10:1, produce el compuesto del título.
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Etapa 2
Éster tert-butílico del ácido [2-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico
Se añade iodo (0,261 g, 1,028 mmoles) a una solución agitada de trifenilfosfina soportada en polímero (3 mmoles/g, 0,34 g, 1,03 mmoles) en DCM (10 ml). Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se añaden trietilamina (0,287 ml, 2,06 mmoles) y éster tert-butílico del ácido [3-(N'-acetil-hidrazino)-3-oxopropil]-carbámico (0,126 g, 0,514 mmoles). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 18 h, luego se filtra a través de un tapón de material filtrante de Celite^{TM}, lavando con DCM. Se remueve el solvente y se purifica el residuo por medio de cromatografía sobre sílice, se eluye con EtOAc, para producir el compuesto del título.
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Etapa 3
2-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina
Se añade TFA (1 ml) a una solución agitada del éster tert-butílico del ácido [2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico (0,077 g, 0,34 mmoles) en DCM (5 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se remueven los solventes. Se disuelve el residuo en DCM y se lava con una solución acuosa de NaOH 4 M. Se separa el extracto orgánico, se lo seca (MgSO_{4}) y se remueve el solvente para producir el compuesto del título.
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Productos Intermedios CE2-CE7
Estos compuestos, a saber 2-(5-Etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (CE2), 2-(5-Propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (CE3), 2-(5-Isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (CE4), 2-(5-Ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (CE5), 2-(5-Ciclobutil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-etilamina (CE6) y 2-(5-tert-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (CE7), se preparan por medio de un procedimiento análogo al del producto intermedio CE1 utilizando la hidrazida apropiada en la etapa 1.
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Producto Intermedio CF1 & CG1
2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina & 2-(3-Etil-3H-imidazol-4-il)-etilamina
Etapa 1
2-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona
Se añade N-Carbetoxi ftalimida (2,45 g, 11 mmoles) durante 10 minutos a una solución vigorosamente agitada de histamina (1,13 g, 1,0 mmol) y Na_{2}CO_{3} (1,19 g, 1,1 mmoles) en agua (22 ml). Después de 1 h se remueve la suspensión blanca por medio de filtración, se lava con etanol y se seca para producir el compuesto del título.
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Etapa 2
2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona & 2-[2-(3-etil-3H-imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona
Se añade lentamente una suspensión de 2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona (5,0 g, 20,7 mmoles) en DMF (41,5 ml) a una suspensión agitada de NaH (0,83 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 21 mmoles) at 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 15 min seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente durante 45 minutes y luego enfriamiento nuevamente hasta 0ºC. Se añade gota a gota una solución de bromoetano (1,54 ml, 20,7 mmoles) en DMF (10 ml). Se agita la reacción a 5ºC durante 30 min seguido por temperatura ambiente durante 24 horas. Se remueve el solvente y se purifica el residuo por medio de cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM y MeOH (1% incrementando hasta 3%) para producir una mezcla de 2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona y el regioisómero, 2-[2-(3-etil-3H-imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona.
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Etapa 3
2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina & 2-(3-Etil-3H-imidazol-4-il)-etilamina
Se añade hidrato de hidrazina (0,18 ml, 3,71 mmoles) a una mezcla agitada 70:30 de 2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona y 2-[2-(3-etil-3H-imidazol-4-il)-etil]-isoindol-1,3-diona (1,0 g, 3,71 mmoles) suspendida en EtOH seco (7,4 ml) y se calienta la mezcla a 95ºC durante 90 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se filtra la mezcla y se remueve el solvente del filtrado para producir una mezcla de los compuestos del título como un aceite de color amarillo.
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Productos Intermedios CH1 & CH2
Estos compuestos, a saber 2-(2-tert-Butil-3H-imidazol-4-il)-etilamina (CH1) y 2-(2-Isopropil-3H-imidazol-4-il)-etilamina (CH2), se preparan de acuerdo con los protocolos descritos en R. Jain, L. A. Cohen, N. A. El-Kadi y M.M. King, Tetrahedron (1997), 53, páginas 2365-2370.
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Producto Intermedio CI1
2-(1H-Tetrazol-5-il)-etilamina
Este material se prepara por medio de los protocolos esbozados en N. A. Delaney, G. C. Rovnyak y M. Loots, descripción de la patente europea EP 449523.
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Producto Intermedio CI2
2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etilamina
Etapa 1
Éster tert-butílico del ácido [2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido [2-(1H-Tetrazol-5-il)-etil]-carbámico (EP 449523) (1,0 g, 4,69 mmoles) THF seco (20 ml) con una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0,19 g, 4,69 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade etilyoduro (0,375 ml, 4,69 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 7 horas, luego se diluye con acetato de etilo y se filtra. Se evapora el filtrado y se purifica el residuo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución 3:2 hexano/acetato de etilo) para producir éster tert-butílico del ácido [2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico, que eluye primero, y el compuesto del título, éster tert-butílico del ácido [2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico, que eluye a continuación.
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Etapa 2
2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etilamina
Se disuelve éster tert-butílico del ácido [2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico (0,33 g, 1,36 mmoles) en diclorometano (3 ml) y se lo trata con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se remueve el solvente para producir el compuesto del título como la sal TFA.
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Producto Intermedio CJ1
2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etilamina
El éster tert-butílico del ácido [2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico, obtenido como un producto secundario en la síntesis del éster tert-butílico del ácido [2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-carbámico (Producto Intermedio CI2, etapa 1) es tratado con TFA como se describe para la 2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etilamina (CI2, etapa 2) para producir el compuesto del título.
Los siguientes productos intermedios adicionales de amina de fórmula (C)
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10 
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Donde Het. =
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11
110 
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son mostrados en la Tabla 3a a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante.
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TABLA 3a
12 
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Producto Intermedio CE8
2-[5-(2-Amino-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-propan-1-ol
Se prepara este material por medio de un procedimiento análogo al del producto intermedio CE1 utilizando la hidrazida apropiada en la etapa 1.
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Producto Intermedio CF2-CF6
Estos compuestos, a saber 2-[1-(2-Fluoro-etil)-1H-imidazol-4-il]-etilamina (CF2), 2-[1-(3,3,3-Trifluoro-propil)-1H-imidazol-4-il]-etilamina (CF3), 4-[4-(2-Amino-etil)-imidazol-1-il]-butan-2-ol (CF4), (S)-3-[4-(2-Aminoetil)-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ol (CF5) y 2-[1-(2-Cloro-etil)-1H-imidazol-4-il]-etilamina, se preparan por medio de un procedimiento análogo al del producto intermedio CF1 utilizando el aducto halo apropiado en la etapa 2.
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Producto Intermedio CI3
3-[5-(2-Amino-etil)-tetrazol-1-il]-propan-1-ol
Este material se prepara por medio de un procedimiento análogo al del producto intermedio CI2 por medio del reemplazo del etilyoduro en la etapa 1 con 3-bromo-1-propanol.
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Producto Intermedio CJ2
2-[2-(2-Fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etilamina
Etapa 1
Éster tert-butílico del ácido {2-[2-(2-Fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-carbámico
A una solución que contiene éster tert-butílico del ácido [2-(1H-Tetrazol-5-il)-etil]-carbámico (EP 449523) (0,125 g, 0,586 mmoles) en DMF (5 ml) se le añade carbonato de cesio (0,23 g, 0,703 mmoles) seguido por 1-bromo-2-fluoroetano (0,174 ml, 2,344 mmoles) y se deja agitando la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Se remueve el solvente al vacío y se purifica el residuo crudo por medio de cromatografía flash sobre sílice (elución 3:2 incrementando hasta 1:4 hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título y el éster tert-butílico del ácido {2-[1-(2-Fluoro-etil)-1H-tetrazol-5-il]-etil}-carbámico.
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Etapa 2
2-[2-(2-Fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etilamina
Se trata una solución del éster tert-butílico del ácido [2-[2-(2-Fluoro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil]-carbámico (etapa 1) (0,025 g, 0,0964 mmoles) en DCM (3 ml) con ácido clorhídrico (1 ml, 4 M en dioxano) y se permite agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
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Producto Intermedio CJ3 y CJ4
Estos compuestos, a saber, 2-[5-(2-Amino-etil)-tetrazol-2-il]-etanol y 3-[5-(2-Aminoetil)-tetrazol-2-il]-propan-l-ol se preparan en forma análoga al del producto intermedio CI2 pero reemplazando el etilyoduro en la etapa 1 con el haloalcohol apropiado y tratando el producto con HCl 4 M en vez de con ácido trifluoroacético (etapa 2).
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Producto Intermedio CJ5
2-(2-Isopropil-2H-tetrazol-5-il)-etilamina
Se prepara este compuesto por medio de un procedimiento análogo al del producto intermedio CI2 por medio del reemplazo del etilyoduro en la etapa 1 con el haloalcano apropiado.
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Producto Intermedio CK1
2-(5-Metil-tetrazol-2-il)-etilamina
Este compuesto se prepara por medio de un procedimiento análogo al del producto intermedio CI2 por medio del reemplazo del éster tert-butílico del ácido [2-(1H-Tetrazol-5-il)-etil]-carbámico en la etapa 1 con 5-Metil-2H-tetrazol y por medio del reemplazo del etilyoduro con el éster tert-butílico del ácido (2-Bromoetil)-carbámico.
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Producto Intermedio CK2
2-(5-Cyclopropyl-tetrazol-2-il)-etilamina
Este compuesto se prepara por medio de un procedimiento análogo al del producto intermedio CK1 por medio del reemplazo del 5-Metil-2H-tetrazol en la etapa 1 con 5-Ciclopropil-2H-tetrazol.
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Producto Intermedio CL1
2-Imidazol-1-il-etilamina
Se agita una mezcla que contiene clorhidrato de 2-cloroetilamine (3,00 g, 25,86 mmoles), imidazol (1,63 g, 23,94 mmoles), sulfato ácido de tetrabutilamonio (0,3 g, cat.), NaOH (3,45 g, 86,18 mmoles) y acetonitrilo (75 ml) a reflujo (81ºC) bajo una atmósfera inerte durante 20 horas. Se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se filtra la suspensión y se concentra el solvente al vacío para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido.
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Producto Intermedio CM1
2-Pirazol-1-il-etilamina
Este compuesto se prepara de acuerdo con el protocolo descrito en A. M. Cuadro, M. P. Matia, J. L. Garcia, J. J. Vaquero, J. Alvarez-Bailla, Synth. Commun. 1991, 21, página 535.
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Producto Intermedio CM2
2-(4-Metil-pirazol-1-il)-etilamina
Este compuesto se prepara utilizando un procedimiento análogo al del producto intermedio CM1 por medio del reemplazo del 1H-pirazol con el 4-Metil-1H-pirazol.
Los productos intermedios de amina (C) que se utilizan para preparar los compuestos de los Ejemplos 121 se encuentran comercialmente disponibles o se preparan por medio del procedimiento que es análogo a aquel descrito en el Ejemplo 121.
Los siguientes productos intermedios de urea de fórmula (D)
14
se muestran en la Tabla 4 a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante.
TABLA 4
15
Productos Intermedios DA-DG
Los compuestos mostrados en la Tabla 4, a saber: Bromuro de 5-Oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (DA), bromuro de 2-Butil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (DB), 2-Isopropil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (DC), bromuro de 2-Isobutil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (DD), bromuro de 2-(2-Hidroxi-etil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (DE), bromuro de 2-(2-Metoxietil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (DF) y 2-(3-Hidroxi-propil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (DG), se preparan por medio de alquilación de la 7,8-Dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona con el bromuro de alquilo apropiado siguiendo el método descrito en R. Jain y L. A. Cohen, Tetrahedron, (1996), 52, 5363-5370.
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Preparación de los compuestos finales
El compuesto identificado más adelante como "Ej. 110" es el compuesto de la invención. El resto de los compuestos identificados más adelante son análogos del compuesto de la invención que no forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula XIII
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16 
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se muestran en la Tabla 5 a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los compuestos están en forma libre.
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TABLA 5
17
TABLA 5 (continuación)
18
TABLA 5 (continuación)
19
TABLA 5 (continuación)
20
TABLA 5 (continuación)
21
TABLA 5 (continuación)
22 
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Los compuestos de fórmula XIV
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23 
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se muestran en la Tabla 6 a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los compuestos están en forma libre.
TABLA 6
24
Los compuestos de fórmula XV
26
se muestran en la Tabla 7 a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los compuestos están en forma libre.
TABLA 7
27
TABLA 7 (continuación)
28
TABLA 7 (continuación)
29
TABLA 7 (continuación)
30 
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Preparación de Compuestos Específicos
Las aminas que se utilizan para preparar los compuestos enlistados en las Tablas 5 y 6 se encuentran comercialmente disponibles o se preparan por medio de métodos estándar. Algunas de las aminas que se ejemplifican en la Tabla 3 y que se utilizan para preparar a los compuestos enlistados en la Tabla 7 no se consiguen comercialmente, estando descritos los métodos de preparación aquí más adelante. Varios compuestos de la Tabla 7 se preparan a partir de productos intermedios que se enlistan en la Tabla 4.
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Procedimiento General para la preparación de compuestos de Urea a partir de los productos intermedios de Imidazol-urea (B) y aminas (C)
Se añade la amina (0,12 mmoles) en DMF seco (0,12 mmoles) a una solución/suspensión del producto intermedio de imidazol urea (0,11 mmoles) en DMF (1,0 ml). Se puede añadir trietilamina para mejorar la tasa de reacción y específicamente si uno o ambos materiales de partida están presentes como una sal (1,1 equivalentes de Et_{3}N por equivalente de sal). Se sonica la mezcla de reacción si fuera necesario hasta obtener una solución clara. La reacción procede a una temperatura entre temperatura ambiente y 70ºC hasta consumir el material de partida (30 minutos a 24 horas). Cuando se completa, se concentra la mezcla al vacío para remover el solvente. Se purifica convenientemente el producto disolviendo el residuo crudo en THF (2 ml) y añadiendo esto al isocianato soportado en el polímero (Argonaut Technologies, 0,5 g, 1,10 mmoles) que ha sido previamente dilatado con THF (2 ml). Se permite que la mezcla de reacción se escurra a través de la resina por acción de la gravedad y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. Alternativamente, se purifica el producto por medio de un procedimiento estándar, por ejemplo cristalización, cromatografía o HPLC.
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Un ejemplo típico es el siguiente:
Compuesto 114
1-[5-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea
A una solución agitada de ácido imidazol-1-carboxílico [5-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (Producto Intermedio BD) (0,05 g, 1,29 mmoles) en DMF (1,5 ml) bajo una atmósfera inerte se le añade 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (Amina) (0,018 g, 1,29 mmoles) seguido por trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción hasta 70ºC durante 2,5 horas y luego se permite que se enfríe hasta temperatura ambiente. Se remueve el solvente al vacío y se disuelve el residuo crudo resultante en THE y se lo pasa a través de 0,5 g de una resina de isocianato soportada en un polímero (prelavada con THF). Se concentra la solución al vacío y se disuelve el residuo crudo en DCM y se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra nuevamente al vacío. La trituración con éter produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
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Los compuestos 97-103 se preparan a partir de los productos intermedios DA-DG (Tabla 3). Un ejemplo típico es el siguiente:
Compuesto 97
1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea
Se calienta una mezcla agitada de bromuro de 5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io (Producto Intermedio DA) (0,214 g, 0,83 mmoles) y 5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Producto Intermedio AA) (0,15 g, 0,55 mmoles) y Et_{3}N (0,48 ml, 3,3 mmoles) a 120ºC durante 2 días. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se diluye la mezcla con EtOAc (50 ml) y se lava con agua seguido por salmuera. Se seca el extracto orgánico (MgSO_{4}) y se remueve el solvente para producir un sólido. La purificación por medio de cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM: MeOH (95:5) produce el compuesto del título (0,06 g, 25%).
El resto de los compuestos incluido el Ej. 120 se preparan en forma análoga. Estos compuestos son, a saber, de la Tabla 5: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-4-ilmetil-urea (Ej. 1), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metoxi-etil)-urea (Ej. 2), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-metoxi-propil)-urea (Ej. 3), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]-urea (Ej. 4), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-urea (Ej. 5), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metilsulfanil-etil)-urea (Ej. 6), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-urea (Ej. 7), 1-[5-(3-
Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-urea (Ej. 8), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-urea, (Ej. 9), 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-naftalen-2-il-propion amida (Ej. 10), éster tert-butílico del ácido 3-(3-[5-(3-Fluor-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido)-propiónico, (Ej. 11), 1-(2-Etoxi-etil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 12), éster tert-butílico del ácido {3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido-acético, (Ej. 13), 1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 14), (S)-2-[3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido]-N-metil-propionamida (Ej. 15), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-urea (Ej. 16), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-urea (Ej. 17), 1-[5-(3-Fluoro-4-merhanesulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-propoxi-etil)-urea (Ej. 18), 2-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N,N-dimetil-acetamida (Ej. 19), 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N,N-dimetil-propionamida (Ej. 20), N-Etil-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida (Ej. 21), 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-2,2-dimetil-propionamida (Ej. 22), 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil)-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida (Ej. 23), éster tert-butílico del ácido 3-[3-[5-(3-Fluoro-1-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido]-2-metil-propiónico (Ej. 24), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-urea (Ej. 25), N-(2-dimetilamino-etil)-3-[3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureidol-propi-onamida (Ej. 26), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-3-ilmetil-urea (Ej. 27), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluormetil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metoxi-etil)-urea (Ej. 28), 1-(2-Hidroxi-etil)-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 29), 1-(4-Hidroxi-butil)-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 30), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-metoxi-propil)-urea (Ej. 31), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]-urea (Ej. 32), 1-(2-Dietilamino-etil)-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 33), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-metilsulfanil-propil)-urea (Ej. 34), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-urea (Ej. 35), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-urea (Ej. 36), 1-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 37), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-urea (Ej. 38), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-
urea (Ej. 39), éster tert-butílico del ácido 3-{3-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urei-
do}-propiónico (Ej. 40), 1-(2-Etoxi-etil)-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 41), 1-(2-Ciano-etil)-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 42), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-urea (Ej. 43), N-(4-{3-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butil)-acetamida (Ej. 44), éster metílico del ácido (R)-2-(3-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido)-propiónico (Ej. 45), éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureidol-propiónico (Ej. 46), éster tert-butílico del ácido {3-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético (Ej. 47), 1-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-urea
(Ej. 48), (S)-2-{3-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-metil-propionamida (Ej. 49), éster etílico del ácido (S)-2-{3-[5-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propióni-
co (Ej. 50), éster metílico del ácido (S)-2-{3-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico (Ej. 51), 1-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-urea (Ej. 52), éster tert-butílico del ácido {3-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético (Ej. 53), 1-(3-Hidroxi-propil)-3-[5-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 54), 1-(2-Hidroxi-etil)-3-[5-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 55), 1-(4-Hidroxi-butil)-3-[5-(4-metano sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 56), 1-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-urea (Ej. 58), 3-{3-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-naftalen-2-il-propionamida (Ej. 58), éster tert-butílico del ácido 3-{3-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico (Ej. 59), 1-(2-Ciano-etil)-3-[5-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 60), éster tert-butílico del ácido 3-{3-[5-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico (Ej. 61), 3-{3-[5-(3-Ciano-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N,N-dimetil-propionamida (Ej. 62), 2-{3-[5-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N,N-dimetil-acetamida (Ej. 63), 1-(2-Ciano-etil)-3-[5-(4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 64),3-{3-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida (Ej. 65), 1-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metanosulfoniletil)-urea (Ej. 66), éster tert-butílico del ácido {3-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético (Ej. 67), 1-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-urea (Ej. 68), 1-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-urea (Ej. 69), 1-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-urea (Ej. 70), éster tert-butílico del ácido 3-{3-[5-(3-Chloro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico (Ej. 71), y 1-(2,3-Dihidroxi-propil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 71a); de la Tabla 6: Ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico 2-amida 1-{[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (Ej. 72), ácido 1,4,6,7-Tetrahidro-imidazo[4,5-c]-piridin-5-carboxílico [5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (Ej. 73), Éster metílico del ácido 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilcarbamoil]-azetidin-3-carboxílico (Ej. 74), Ácido 3-Ciano-azetidin-1-carboxílico [5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (Ej. 75), ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico 2-amida 1-{[5-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida} (Ej. 76), 1-(2-Hidroxi-etil)-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1-
metil-urea (Ej. 77), Ácido 2-Ciano-pirrolidin-1-carboxílico [5-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (Ej. 78) y Ácido (S)-Pirrolidin-1,2-dicarboxílico 2-amida 1-{[5-(3-imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (Ej. 78a); y de la Tabla 7: 1-[2-(5-tert-Butil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 79), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-urea (Ej. 80), 1-[2-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 81), 1-[2-(3-Etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 82), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-urea (Ej. 83), 1-[2-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 84), 1-[2-(3-tert-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 85), 1-[2-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 86), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etil]-urea (Ej. 87), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-urea (Ej. 88), 1-[2-(5-Etil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 89), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-urea (Ej. 90), 1-[2-(5-Ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metane-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 91), 1-[2-(5-Ciclo-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 92), 1-[2-(5-tert-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metane-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 93), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 94), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 95), 1-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 96), 1-[5-(3-Fluoro-4-rnetanesulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 97), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 98), 1-[2-(1-Butil-1H-imidazol-4-ii)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 99), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-isobutil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 100), 1-[5-(3-Fluoro-4-metano sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-{2-[1-(2-metoxietil)-1Himidazol-4-il]-etil}-urea (Ej. 101), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-{2-[1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-urea (Ej. 102), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-{2-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-urea (Ej. 103), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 104), 1-[2-(3-Etil-3H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 105), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 105a), 1-[2-(2-tert-Butil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 106), 1-[2-(1H-Benzo-imidazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 107), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-urea (Ej. 108), 1-[2-(1-Etil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 109), 1-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 110), 1-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(4-metanosulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 111), 1-[5-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-urea (Ej. 112), 1-[5-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazo]-2-il]-3-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 113). 1-[5-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-urea (Ej. 114), 1-[2-(5-tert-Butil-oxazol-2-il)-
etil]-3-[5-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 115), 1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 116), 1-[2-(3-Etil-[1,2,4]oxadiozol-5-il)-etil]-3-[5-(3-imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 117), 1-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-3-[5-(3-imidazol-1-il-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 118), 1-[5-(3-Ciano-4-metano-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 119), y 1-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etil]-urea (Ej. 120).
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Los compuestos de fórmula XVI
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31 
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se muestran en la Tabla 8 a continuación, estando descrito el método de preparación aquí más adelante. La tabla muestra también los datos de espectrometría de masas. Los compuesto están en forma libre.
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TABLA 8
32
TABLA 8 (continuación)
33
TABLA 8 (continuación)
34
TABLA 8 (continuación)
35 
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Ej. 121
N-tert-Butil-3-[3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido]-propionamida
Etapa 1
Éster tert-butílico del ácido (2-tert-Butilcarbamoil-etil)-carbámico
Una solución del ácido 3-tert-Butoxicarbonilamino-propiónico (0,5 g, 2,64 mmoles) en DCM (5 ml) bajo una atmósfera inerte es tratada con 1-hidroxi-7-azabenzatriazol (0,108 g, 0,79 mmoles) seguido por carbodiimida soluble en agua (0,491 g, 3,17 mmoles) y tert-butilamina (0,305 ml, 2,91 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se añade ácido cítrico (10 ml, 0,5 M) a la solución y se extrae con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la filtración, se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título como un aceite.
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Etapa 2
3-Amino-N-tert-butil-propionamida
Se disuelve el éster tert-butílico del ácido (2-tert-Butilcarbamoil-etil)-carbámico (0,65 g, 2,64 mmoles) en ácido trifluoroacético (3,5 ml) y se continúa la agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante 3 horas. Se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título como una sal de TFA que se utiliza cruda en la siguiente etapa:
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Etapa 3
N-tert-Butil-3-[3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido]-propionamida
A una solución agitada de 3-amino-N-tert-butil-propionamida (0,075 g, 0,29 mmoles) (etapa 2) en DMF (2 ml) se le añade trietilamina (0,092 ml, 0,66 mmoles) seguido por ácido imidazol-1-carboxílico 15-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida (0,1 g, 0,26 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se remueve el solvente al vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (10 ml). Se lava esta porción orgánica con agua (2 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml). Después del secado (MgSO_{4}), se absorbe la mezcla sobre sílice y se purifica por medio de cromatografía, se eluye con acetato de etilo para producir el compuesto del título.
Los compuestos 122 a 154 se preparan en forma análoga utilizando el procedimiento general para la preparación de compuestos de urea a partir de los productos intermedios de imidazol-urea (B) y aminas (C) que se detallan más arriba.
Estos compuestos 122 a 154 son, a saber, 1-(4,4-Dietoxi-butil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 122), 1-(4,4-Dimetoxi-butil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 123), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-urea (Ej. 124), N-(2,2-Dimetil-propil)-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il] ureido}-propionamida (Ej. 125), 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-metil-propionamida (Ej. 126), 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-isobutil-N-metil-propionamida (Ej. 127), 3-{3-[5-(3-Fluoro-4-
metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-isopropil-N-metil-propionamida (Ej. 128), N-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida (Ej. 129), N-tert-Butil-2-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acetamida (Ej. 130), 1-(2-Etil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metiltiazol-2-il]-urea (Ej. 131), 1-(1-Etil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 132), N-(1,1-Dimetil-propil)-2-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acetamida (Ej. 133), 2-{3-[5-(3-Fluoro-4-metano sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-metil-N-propil-acetamida (Ej. 134), 2-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-propil-acetamida (Ej. 135), N-(2,2-Dimetil-propil)-2-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acetamida (Ej. 136), N-tert-Butil-2-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-metil-acetamida (Ej. 137), 2-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-
ureido}-N-isopropil-N-metil acetamida (Ej. 138), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-
morfolin-4-il-2-oxo-etil)-urea (Ej. 139), N-Etil-2-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-metil-acetamida (Ej. 140), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-urea (Ej. 141), N-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acetamida (Ej. 142), 2-{3-[S-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-N-isobutil-N-metil-acetamida (Ej. 143),1-(5-Etil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-
metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 144), N-(1,1-Dimetil-propil)-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida (Ej. 145), N-(2-Dimetilamino-1,1-dimetil-etil)-3-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propionamida (Ej. 146), 1-[3-(4,4-Dimetil-oxazolidin-3-il)-3-oxo-propil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 247), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etil]-urea (Ej. 148), 1-[2-(5-Ciclopropil-tetrazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ej. 149), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-urea (Ej. 150), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-imidazol-1-il-etil)-urea (Ej. 151), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-{2-[1-((S)-3-hidroxi-2-metil-propil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-urea (Ej. 152), 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-{2-[1-(3-hidroxi-butil)-1H-imidazol-4-il]-etil}-urea (Ej. 153), y 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(4-metil-pirazol-1-il)-etil]-urea (Ej. 154).
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 0288167 A [0020]
\bullet WO 9938877 A [0020]
\bullet WO 0212266 A [0020]
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\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (6)

1. Un compuesto que es 1-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, en forma libre o de sal.
2. Una composición farmacéutica que incluye al compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
3. El uso del compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por la fosfatidilinositol 3-quinasa.
4. El uso de acuerdo a la reivindicación 3 donde la enfermedad mediada por la fosfatidilinositol 3-quinasa es una enfermedad respiratoria, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, soriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos tales como cáncer, aterosclerosis, rechazo de un injerto de un individuo de la misma especie posterior a un trasplante, diabetes, apoplejía, obesidad o restenosis.
5. El uso de acuerdo a la reivindicación 4 donde las enfermedades respiratorias se seleccionan entre asma, lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias o enfermedad de los pulmones (COPD, COAD o COLD), incluida la bronquitis crónica o la disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otras terapias con fármacos, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoide, aluminosis, antracosis, calicosis, fibrosis cística, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
6. Un proceso para la preparación del compuesto como se definió en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, que comprende las etapas de:
(i)
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
(A)
la reacción de un compuesto de fórmula II en donde T es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, con un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
bajo condiciones ya conocidas;
\newpage
(B)
la reacción de un compuesto de fórmula IV
38
con un compuesto de fórmula III bajo condiciones ya conocidas;
\vskip1.000000\baselineskip
(C)
la reacción de un compuesto de fórmula V
39 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula VI
40
bajo condiciones ya conocidas; y
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) recuperar el compuesto resultante.
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