CN101684106B - 噻唑鎓盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的噻唑鎓盐类化合物或其溶剂化物的组合物，式中各个基团的定义如权利要求书所述

Description

噻唑鎓盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
技术领域
本发明涉及噻唑鎓盐类化合物，其制备方法，含有它们作为有效成分及制药业和/或化妆品行业可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物以及所述化合物在预防或治疗与AGEs(advancedglycosylation endproducts AGEs)有关的疾病或症状中的用途，(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎；或改善心血管系统硬化的用途；或增强老年及糖尿病心血管药物治疗敏感性用途；或治疗慢性心衰用途；或者用于制备防止或逆转牙齿着色的口腔用制剂的用途；或者用于制备各种农作物植物蛋白、动物蛋白保鲜剂的用途。
背景技术
中国发明专利CN200610002391.6中披露了一类噻唑盐化合物，如式III所示的3-苄氧羰酰基甲基-4-甲基-噻唑-3-溴酸盐。
Figure G2008102116577D00011
(式III)
3-苄氧羰酰基甲基-4-甲基-噻唑-3-溴酸盐通过大鼠口服该化合物药物代谢动力学研究、比格犬口服该化合物药物代谢动力学研究和小鼠体内组织分布等综合药物代谢动力学呈现出很好的AGEs裂解作用。但开发并寻找更简单的对AGEs有很好裂解作用的化合物仍是十分需要的。
发明内容
本发明的目的是寻找并且开发作用于AGEs的小分子裂解剂，用来裂解已经形成的AGEs从而阻止蛋白交联，对已经交联的蛋白进行裂解，从而促进蛋白的代谢，进一步改善由于AGEs在体内的增高从而导致的各种病理改变，包括增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，治疗糖尿病或者治疗或缓解糖尿病的后遗症、肾脏损伤、血管损伤、高血压、视网膜病变、晶状体蛋白损伤、白内障、周围神经病或者骨关节炎；或者改善心血管系统的硬化；或者治疗慢性心衰；或者增强老年及糖尿病心血管药物治疗的敏感性。同时，这种蛋白交联结构裂解剂所作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白，还包括农作物中的植物蛋白或者动物蛋白，因而可以扩展用于农作物中植物蛋白和动物蛋白的保鲜用途。
本发明已经发现通式I的化合物可以用于治疗和/或预防由蛋白糖基化造成的多种疾病；用于改善心血管系统硬化；用于增强老年及糖尿病心血管药物治疗的敏感性；用于治疗慢性心衰。
本发明发现，通式I化合物或其溶剂化组合物具有跟CN200610002391.6中披露的优选化合物3-苄氧羰酰基甲基-4-甲基-噻唑-3-溴酸盐(见式III)相当的AGEs裂解活性和更稳定的药物代谢动力学的性质。
因此，本发明第一方面涉及通式I的化合物，或其溶剂化物，
Figure G2008102116577D00021
其中：
DM是Na或K
X是Br，Cl或I；
本发明另一方面涉及制备通式I化合物方法，其包括：
a)将4-甲基噻唑与氯乙酸或溴乙酸反应
Figure G2008102116577D00031
               X＝Cl，Br，I             式II
其中：X是Br或Cl、I；
b)将式II化合物与碱反应得到式I化合物
Figure G2008102116577D00032
   式II                       式I
其中：
M是Na或K
X是Br或Cl、I。
上述方法中所涉及到的碱，包括但不局限于氢氧化钠；碳酸氢钠；碳酸钠；氢氧化钾；碳酸钾。
本发明再一方面涉及一种组合物，其包括至少一种式I化合物或其溶剂化物，组合物中常用载体赋形剂。所述载体或赋形剂包括但不限于：药物，化妆品或食品中常用的载体或赋形剂。
本发明一方面涉及至少一种式I化合物或其溶剂化物用于制备预防和/或治疗蛋白糖基化所导致的各种疾病的药物的用途。
本发明还涉及预防和/或治疗蛋白糖基化老化所导致的各种疾病的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物或其溶剂化物给予需要上述预防和/或治疗的患者。
本发明化合物可作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白，还包括农作物中的植物蛋白或者动物器官蛋白，因而本发明公开的化合物或组合物可以用于保鲜用途。
根据本发明，本发明式I化合物或其溶剂化物的组合物优选下面的化合物：
本发明的组合物举例讲可为药物组合物或化妆品形式或其它形式。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或溶剂化物和一种或多种适宜的可药用载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物是一类强效交联蛋白裂解剂，具有很好的裂解糖基化老化蛋白的能力，因此可以用于但不局限于(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎。
本发明的化合物能够很好的改善心血管系统的硬化。
本发明的化合物能够很好增强老年及糖尿病心血管药物治疗敏感性。
本发明的化合物具有治疗慢性心衰的作用。
本发明也可以扩展应用于阻止或逆转由于口腔中的非酶促糖基化反应导致的牙齿着色。含有本发明的化合物的用药方案可以根据所涉及的用途进行变化。
发生在口腔中的非酶促反应可以导致牙齿着色。目前所使用的抗蛀蚀剂可以加速这种碳基化反应进一步导致了牙齿的着色。最近有一类具有抗蛀蚀功能的阳离子杀菌剂用于常规口腔清洗。这些阳离子抗菌剂有阿莱西丁，十六烷基吡啶氯酸盐等等。而这些制剂可以加速糖基化反应中关键的一步Maillard反应，进而加速牙齿的着色(Nordbo，J.Dent.Res.，58：1429(1979))。并且有报道在体外观察到了洗必泰和洁而灭能够催化糖基化反应(褐化反应)。由于Maillard反应，洗必泰加入糖和氨基酸的混合物中加速了色素的形成。
基于上述原因，本发明所涉及的化合物及其药物组合物可以用于口腔。特别是用作口腔清洗液和牙膏中的添加剂。
在有关本发明化合物的上述用途中，可以采用无毒且药学上可接受的载体的适当形式应用于洁口液和牙膏中。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优剂量在20mg/kg-30mg/kg体重/天。
附图说明
图1为3-羧甲基-4-甲基噻唑溴化鎓钠盐的X-衍射结构图
实施例
下面的实施例是本发明说明性优选实施方案，对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由SRY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H-NMR光谱由BrukerARX400或USVarianUnityInova600型核磁仪测定，FAB质谱由Zabspect高分辨质谱仪测定。
实施例1：3-羧甲基-4-甲基-噻唑溴化鎓盐的制备
15.6g4-甲基噻唑溶于50ml无水丙酮中，加入21g溴乙酸，搅拌3d，过滤，得固体，乙醇重结晶得到白色固体，干燥，共得到26g，产率72％，mP＝240.6～241.6℃。
MS[M]+＝158.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)2.48(d，3H)；5.55(s，2H)；8.09(d，1H)；10.25(d，1H)，14.05(brs，1H)。
实施例2：3-羧甲基-4-甲基-噻唑氯化鎓盐的制备
15.6g4-甲基噻唑溶于50ml无水丙酮中，加入15g氯乙酸，搅拌5d，过滤，得固体，乙醇重结晶得到白色固体，干燥，共得到20.4g，产率66.9％，mP＝262.3～263.6℃。
MS[M]+＝158.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)2.42(d，3H)；4.84(s，2H)；7.93(d，1H)；10.01(d，1H)，13.98(brs，1H)。
实施例3：3-羧甲基-4-甲基-噻唑溴化鎓钠盐(A)的制备
20g3-羧甲基-4-甲基-噻唑溴化鎓盐白色固体，悬浮于90-100ml无水甲醇中，随后加入等摩尔数的碳酸氢钠，室温搅拌8小时，过滤，母液再加入无水乙醇150ml，静置析晶，得到15g产物，白色晶体，产率75％。
MS[M]+＝158.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)2.50(d，3H)；4.82(s，2H)；7.93(d，1H)；10.00(d，1H).
元素分析C6H7NO2SBr(260.08)理论值：C，27.71；H，2.71；N，5.39；Br，30.72％
实测值：C，27.50；H，2.836；N，5.304；Br，30.891
X-单晶衍射测定晶体结构
取3-羧甲基-4-甲基-噻唑溴化鎓钠盐白色结晶5mg，加1ml无水乙醇加热溶解，得无色溶液，过滤，滤液在30℃恒温箱放置5d，慢慢析出白色柱状结晶，待晶粒慢慢长大生长为单晶，进行X-单晶衍射测定晶体结构。结构见图1
结晶学数据：C12H14Br2N2Na2O4S2，Mr＝520.20，三斜晶系，空间群P-1，晶体学参数：a＝8.9000(18)A，α＝92.82(3)deg.，b＝9.4095(19)A，β＝109.00(3)deg.，
c＝12.028(2)A，δ＝104.11(3)deg.。
实施例4：3-羧甲基-4-甲基-噻唑氯化鎓钠盐的制备
20g3-羧甲基-4-甲基-噻唑氯化鎓盐白色固体，悬浮于90-120ml无水甲醇中，随后加入等摩尔数的碳酸氢钠，室温搅拌8小时，过滤，母液再加入无水乙醇150ml，静置析晶，得到19g产物，白色晶体，产率79％。
实施例5：裂解AGE-BSA-胶原交联结构的ELISA筛选试验
以AGE-BSA与包被在96孔酶标板上大鼠尾胶蛋白交联、体外制备AGEs交联结构，采用ELISA方法评价化合物对AGEs交联的裂解作用。
尾胶原包被96孔酶标板制备：
正常Wister大鼠(体重200±20g)，急性处死，取尾，4℃下进行以下尾胶原蛋白制备过程。首先，抽取尾腱胶原丝，用生理盐水洗涤并去除非胶原丝组织，再经双蒸水洗3次，剪碎、浸泡于4℃的0.1％冰醋酸中1周，期间时常进行震摇。最后以8000g离心30min，收集离心上清胶原蛋白溶液，稀释后测定蛋白含量。以每孔70μg胶原蛋白满孔包被96孔酶标板(Costar)，4℃、24h，弃去包被液，无菌条件下风干、保鲜膜包被，4℃贮存备用。
AGE-BSA制备：
牛血清白蛋白BSA(V)(Roch)50mg/ml及0.5M葡萄糖在0.2MPBS(PH7.4)中，37℃无菌条件下，避光孵育3-4个月，使其形成糖基化BSA即BSA-AGEs。同时，以无葡萄糖的BSA制备无糖基化BSA。然后在0.01M PBS(pH7.4)透析液中透析，除去未反应的葡萄糖，荧光扫描(Exi/Em(395/460nm))及SDS-PAGE鉴定BSA-AGEs形成，同时采用Lowery方法进行蛋白定量。
分析测定方法流程：
尾胶原包被96孔板，用pH7.4PBS满孔中和酸性胶原1h；SuperBlock(PIERCE)37℃，封闭1h；PBST(PBS-Tween)洗板3次，每次振荡1分钟；用PBS稀释AGE-BSA，以获得最大交联度浓度的AGE-BSA100μl加入96孔板的A、B、C、D行的孔中，相同浓度的BSA加入E、F、G、H行的孔中，1列前3孔中PBS作为系统和试剂空白，37℃下，使之与胶原交联4h；PBST洗板4次，间隔振荡1min；受试化合物采用pH7.4PBS稀释，取100μl/孔分别加于AGE-BSA交联和BSA孔各4孔，同样方式加入PBS100μl/孔作为非裂解对照，37℃孵育16h；PBST洗板4次，间隔振荡1min；加80μl/孔兔抗BSA抗体(1：500)37℃，50min；PBST洗板4次，间隔振荡1min；加入80μl/孔辣根过氧化物酶标记羊抗兔IgG(1：1000)37℃，50min；PBST洗板3次，间隔振荡1min；加底物液TMB(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺)100μl/孔室温，闭光20min；用2mol/LH2SO4终止反应；10min内，在BOBRAD Mode1550读板机450nm下，板空白孔调零读取OD值。
数据分析：
平均OD值采用4孔平均值。
校正OD＝AGE-BSA孔的OD平均值-BSA孔的OD平均值
裂解率以OD值降低的百分率表示：
[(PBS孔的OD平均值-受试药物孔OD平均值)/PBS孔的OD平均值]×％
根据上述步骤，受试化合物在0.1、0.3、1mmol/L或较低浓度下裂解率结果见表1(结果均为3次以上筛选结果的平均值)：
表1：ELISA测定化合物对AGE-BSA-胶原交联的裂解率
Figure G2008102116577D00101
实施例6：体外裂解红细胞表面交联IgG的实验
血细胞处理方法：16周糖尿病大鼠麻醉后颈总动脉取血，加肝素抗凝，4℃1000g离心3min，取下层红细胞(RBC)；0.1mol/LPBS(pH7.4)洗三次，每次4℃1000g离心3min；取下层RBC用于实验。
体外给药方法：以0.1mol/L等渗PBS(pH7.4)为阴性对照，各受试化合物以其为溶剂配制成不同浓度药液。每900μl药液或溶剂对照中加入100μlRBC，37℃轻微振摇16-18小时；1000g，4℃离心3min，弃上清，0.1mol/L PBS(pH7.4)洗板4次除去残留化合物；1000g，4℃离心3min，取下层RBC，1:100稀释用于ELISA测定。
RBC表面交联IgG含量免疫吸附法测定流程：Multiscreen-HA0.45μm96孔板(Millipore)，以Superblock封闭(300μl/孔)，37℃1小时；然后在5mmHg负压的条件下抽干，PBST满孔洗板3次，0.1MPBS(pH7.4)洗板2次，每次振板1min；加入待测RBC(50μl/孔)，另设PBS本底对照孔(OD0)；负压抽干；0.1mol/LPBS(pH7.4)150μl洗四次，每次振板1min。负压抽干后加入1：500稀释的羊抗小鼠IgG-HRP(50μl/孔)，室温静置2h，抽干；0.1mol/L PBS(pH7.4)150μl/孔洗3次，每次振板1min；抽干；加邻苯二胺(OPD)底物显色液(100μl/孔)，室温避光放置30min，2mol/L H2SO4(100μl/孔)终止反应；快速吸出反应液(150μl/孔)转入普通96孔酶标板，于490nm下测定OD值。
受试化合物裂解率的计算：
校正OD＝待测RBC样品的OD平均值-无RBC的PBS本底孔的OD平均值，药物裂解率以OD490nm值降低的百分率表示：(PBS孔OD490nm-受试化合物OD490nm)/PBS孔OD490nm×100％。
Figure G2008102116577D00111
实施例7：改善大鼠血管顺应性的实验
大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(0.8％，50mg/kg)麻醉，气管插管，肝素抗凝，右颈总动脉插管，通过压力换能器连于Biopac生理记录仪，记录血压；胸骨正中行开胸术，分离升主动脉，套以合适的脉冲多普勒探头，将脉冲多普勒血流计连于Biopac生理记录仪上并通过Biopac自带软件(Acknowledge，Version3)实时记录并计算血流动力学各参数：收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、心输出量(CO)、心指数(CI)、总外周阻力(TPR)、总外周阻力指数(TPRIndex)、每搏输出量(SV)及系统动脉顺应性(SAC)等。待术后稳定10min，连续记录各参数，并求得各参数连续30s的均值作为各参数的测量值。
部分血流动力学参数计算公式：
TPR＝平均动脉压(MAP)/CO
SAC＝SV/(SBP-DBP)
与正常对照组比较，糖尿病模型组大鼠体重和心率均显著下降(P<0.01)，但收缩压和舒张压均无明显改变(Table1-1)，各脏器脏体系数均显著增加(P<0.01)(Table1-2)。与模型大鼠比较，给药组大鼠体重、心率、收缩压、舒张压及各脏体系数均无显著变化。
表1-1 在用A治疗4星期的糖尿病大鼠上测得的血压和心率
Figure G2008102116577D00121
##P<0.01vs.Normal
表1-2 器官参数(n＝9-12Mean±SD)
Figure G2008102116577D00122
##P<0.01vs.Normal
采用多普勒血流测定仪对大鼠SBP、DBP、HR进行检测，并计算大鼠CO、CI及SAC。从表1-3可以看出，与正常大鼠比较，糖尿病模型大鼠CO、CI及SAC显著降低(P<0.01)，TPR和TPRI显著增高(P<0.01)；说明糖尿病大鼠的总外周阻力显著增加，心输出量和系统顺应性显著降低，表明长期糖尿病导致了大鼠心血管系统的硬化或其它结构和功能的紊乱。与糖尿病模型组比较，给药4周后，所有给药组的CO，CI和SAC有显著提高；TPR和TPRI均有显著降低。表明A有改善长期糖尿病大鼠血管硬化的作用。
Figure G2008102116577D00131
Figure G2008102116577D00132
实施例8：改善大鼠左心室功能的实验
大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(0.8％，50mg/kg)麻醉，气管插管，肝素抗凝，右颈总动脉插管至左心室，通过压力换能器连于Biopac生理记录仪，记录左心室压力曲线，通过Biopac自带软件(Acknowledge，Version3)实时记录：心率、左室收缩压峰值(LVSP)、左室内压最大变化速率(±dp/dtmax)、左室舒张末期压(LVEDP)。待术后稳定10min，连续记录上述参数，并求得各参数连续30s的均值作为各参数的测量值。结果见表1-4.
与正常对照组相比，糖尿病模型组大鼠心率、LVSP、+dp/dt、-dp/dt均显著下降(P<0.01)，同时LVEDP显著升高(P<0.01)，表明糖尿病大鼠的左室功能异常。与糖尿病模型组比，所有给药组在给药四周后+dp/dt均能够显著升高；LVEDP显著降低(P<0.05或P<0.01)；除A9mg/kg组外均有显著提高LVSP(P<0.05或P<0.01)的作用；A9mg/kg组的-dp/dt有显著提高(P<0.05)，A18mg/kg、36mg/kg两个剂量组P值分别为0.055和0.057，也存在升高趋势。表明，A能够改善糖尿病引起的心脏收缩功能障碍，能够改善糖尿病引起的心脏舒张功能障碍，有显著性改善左室功能的作用。(Table1-4)
实施例9：大鼠尾胶原溶解性实验
冰浴下抽取尾腱胶原丝，生理盐水清洗并去除非胶原组织，冷冻干燥后，-70℃贮存备用。
将冻干的尾胶原剪碎，精确称取2mg尾胶原，加入10μg/ml胃蛋白酶(溶剂：0.5mol/L乙酸)，使其终浓度为5μg胃蛋白酶/mg尾胶原，4℃振摇2小时，40000g离心60min，精确测定上清体积后，将500μl上清及全部沉淀分别移至5ml安瓿中，加入6mol/LHCl，封管后放入恒温干燥箱中，110℃水解24小时。
测定水解液中羟脯氨酸浓度：①取各管水解液100μl，加入约50μl10mol/L NaOH调pH值至6.0，用柠檬酸缓冲液(50g柠檬酸.H20，72.36g无水乙酸钠，34gNaOH，11.52ml冰醋酸混合加水至1200ml，加入300ml正丙醇)850μl。②加入氯胺T(1.41g氯胺T溶于10ml蒸馏水后，分别加入10ml正丙醇及80ml柠檬酸缓冲液)500μl，混匀后，室温反应10min。③加入3.15mol/L高氯酸500μl，迅速混匀，室温5min。④加入10％P-DMAB(对二甲氨基苯甲醛1g，加3.15mol/L高氯酸2.6ml溶解后用正丙醇稀释至10ml，即用即配)500μl，迅速混匀，75℃水浴10min。⑤冰水中迅速冷却反应液，酶标仪570nm测定吸光度值。⑥对应同步测定的羟脯氨酸标准曲线(0、0.5、1、2、3、4、5、6μg/ml)换算出水解液中羟脯氨酸含量。尾胶原溶解性按如下公式求得：
与正常对照组比较，糖尿病模型组大鼠尾胶原溶解性显著降低(19.7±7.2vs.79.8±12.0％，P<0.01)。与糖尿病模型组比较，A18mg/kg，36mg/kg剂量组能够显著提高糖尿病大鼠尾胶原溶解性(33.7±17.8，37.5±11.1vs.19.7±7.2％，P<0.01)。
实施例10：增加大鼠心肌胶原溶解性实验
血管顺应性实验结束后，迅速取大鼠心脏，修剪剔除心耳及右心室，只保留左心室，将修剪好的组织块放入研钵，加入少量液氮迅速研磨，待组织将变软再加少量液氮继续研磨，直至研成细粉，-70℃贮存备用。称量约100mg心肌粉末，加入1ml200μg/ml胃蛋白酶(溶剂：0.5mol/L乙酸)，37℃分别振摇2和24小时。40000g离心60min，分别取2和24小时胃蛋白酶消化液上清，水解并测定羟脯氨酸含量(水解及测定方法同上)。心肌胶原溶解性按如下公式求得：
与正常对照组比较，糖尿病模型组大鼠左心室心肌胶原溶解性显著降低(42.8±4.3％vs.68.9±14.1％，P<0.01)。与糖尿病模型组比较，A18mg/kg剂量组均能够显著提高糖尿病大鼠心肌胶原溶解性(54.7±11.0，53.7±11.9，57.7±7.3vs.42.8±4.3％，P<0.01)。
实施例5～10的结果表明A在体外具有裂解AGEs交联结构的作用；在体内能够显著减少长期糖尿病大鼠主动脉、左心室心肌、肾脏AGEs荧光含量，同时提高心肌胶原、尾胶原溶解性，且能够提高糖尿病大鼠主动脉顺应性，降低总外周阻力，增加心输出量，显著改善左心室功能。因此该化合物A可以裂解已经形成的AGEs交联，重构血管结构，逆转糖尿病诱发的心血管系统硬化及功能紊乱，是一个新型AGEs裂解剂。
实施例11：增强老年及糖尿病心血管药物治疗敏感性的实验
在糖尿病-高血压大鼠模型上进行AGEs裂解剂对硝苯地平降压作用的影响实验。实验动物及糖尿病、高血压模型，选取与对照组比较确认模型成立的大鼠进行实验。实验期间自由进食，不使用降糖、降压药物进行干预。
动物分组及给药方式
A用蒸馏水溶解，现用现配。大鼠随机分为糖尿病-高血压对照(DM-HTN)、A(18mg/kg)组。每日灌胃给药一次，糖尿病-高血压对照组给予等量蒸馏水，连续4周。实验完成后取血，胸主动脉、肝脏、肾脏，-70℃保存备用，用于组织生化指标及基因表达的检测，另取一部分肾脏4％多聚甲醛固定，用于病理染色。
硝苯地平溶液的配制
硝苯地平粉末用DMSO配成5mg/ml的溶液，然后用15％乙醇-10％DMSO-25％PEG400稀释成500μg/ml的溶液，再依次稀释成125μg/ml、62.5μg/ml、31.25μg/ml、15.62μg/ml、7.8μg/ml的溶液。
AGEs裂解剂对硝苯地平降压作用的影响研究实验方法
大鼠用乌氯合剂i.p.麻醉，肝素抗凝，右侧颈总动脉插管通过压力换能器连于Biopac生理记录仪。右侧股静脉插留置针，浓度由低至高分5次缓慢注射硝苯地平溶液，连续记录动脉收缩压、舒张压、脉压差以及心率变化情况。
AGEs裂解剂对糖尿病-高血压大鼠血压的影响
在体测定大鼠血压结果显示，给予化合物A4周对糖尿病-高血压大鼠心率、血压无明显变化。表明AGEs裂解剂对糖尿病-高血压大鼠血压无直接影响。(Table2-2)
表2-2 大鼠上测得的血压和心率
(n＝12Mean±SD)
Figure G2008102116577D00171
AGEs裂解剂对硝苯地平降压作用的影响
采用从低到高梯度浓度给予降压药，观察其降低糖尿病-高血压大鼠血压的程度。从给予硝苯地平的第二个剂量(15.62μg/ml)起，化合物A组降压作用较糖尿病-高血压模型组开始有增加趋势，到第三个剂量(31.25μg/ml)时，硝苯地平对化合物A组大鼠的降压幅度都较模型组有显著提高(19.49±13.29vs.9.35±6.46mmHg，P<0.05)，在第四个剂量(62.5μg/ml)时，化合物A组有较强的增强效果(29.99±9.06vs.18.92±10.54mmHg)，与模型组相比P<0.05。表明AGEs裂解剂化合物A治疗后能够增加糖尿病-高血压大鼠对硝苯地平的敏感程度。
在本实验中，糖尿病高血压大鼠化合物A预给药4周，之后采用经典的降压药物评价方法，从低到高浓度依次给予作用于血管平滑肌细胞上的降压药物硝苯地平，随着给药浓度的增大，硝苯地平对A化合物A组大鼠的降压效果逐渐好于高血压模型组，待硝苯地平浓度增至31.25μg/ml时，AGEs裂解剂化合物A组的降压幅度均比高血压模型组有显著的统计学差别，表明，AGEs裂解剂化合物A确具增强硝苯地平地降压作用，能增强老年及糖尿病心血管药物治疗的敏感性。
实施例12：治疗慢性心衰的药效学实验
动物分组及给药方式
第一批：采用心力衰竭成模20周NaCl处理糖尿病大鼠，分4组，模型对照组(Model Control)、缬沙坦组(VAL，ig，10mg/kg)、化合物A组(ig，18mg/kg)。每日给药一次，连续16周。采用无创超声心动图检测方法进行药效评价。
第二批：采用心力衰竭成模20周NaCl处理糖尿病大鼠及同步常规饮水正常对照大鼠，分5组，同步常规饮水正常对照大鼠(NormalControl)、模型对照组(Model Control)、化合物A组(ig，9mg/kg)、化合物A组(ig，36mg/kg)。每日给药一次，连续10周。采用心室插管技术进行左室功能进行药效评价。
评价指标：(1)形态学指标：左室后壁厚度(LVPWd)、左室舒张末期内径(LVDd)、收缩末期内径(LVDs)；(2)功能学指标：射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)、心室早期血流充盈速度(E)、心房充盈速度(A)和E/A比值；多普勒组织成像；在心尖四腔切面上，以二尖瓣前瓣瓣环为取样点，舒张早期运动峰值(Ea峰)、舒张晚期运动峰值(Aa峰)，和Ea/Aa比值反映左室整体的收缩和舒张运动。
应用SPSS统计软件分析处理数据，所有数据均采用均数±标准差(Mean±SD)表示。实验结果组间差异的显著性检验均采用单因素方差分析(one-way ANOVA analysis)进行统计学处理，以P<0.05为有显著性差异。
第一批模型药效评价结果
超声心动图评价测定结果：
左室形态学指标：在造模30周(给药10周)时超声心动图测定显示，与NaCl饮水处理的糖尿病模型对照大鼠比较，灌胃10周后缬沙坦组(10mg/kg)、化合物A组(18mg/kg)大鼠PWd略有增厚、LVDd和LVDs略有降低。
在造模36周(给药16周)时超声心动图测定显示，与NaCl饮水处理的糖尿病模型对照大鼠比较，灌胃16周后，各给药组上述左室形态学指标变化趋势与造模30周(给药10周)时测定结果相似。
左室舒张功能指标
在造模30周(给药10周)时，超声心动图测定显示，与NaCl饮水处理的糖尿病模型对照大鼠比较，灌胃10周后，缬沙坦组(10mg/kg)、化合物A(18mg/kg)组大鼠E/A比值均显著降低(模型2.5±0.31；缬沙坦组1.24±0.32；化合物A组1.32±0.31，P<0.05或P<0.01)，同时Ea/Aa比值均显著提高(P<0.05或P<0.01，)；表明在造模30周时，缬沙坦、化合物A给药10周均能够显著改善NaCl饮水处理的糖尿病大鼠左室舒张功能。
在造模36周(给药16周)时，超声心动图测定显示，与NaCl饮水处理的糖尿病模型对照大鼠比较，灌胃16周后，缬沙坦组(10mg/kg)化合物A组(18mg/kg)组大鼠E/A比值均显著降低(模型2.5±0.52；缬沙坦组1.32±0.25；化合物A组1.45±0.18，P<0.05或P<0.01)；且缬沙坦(10mg/kg)能够显著提高大鼠Ea/Aa比值(P<0.01)；表明在造模36周时，缬沙坦、化合物A给药16周均能够显著改善NaCl饮水处理的糖尿病大鼠左室舒张功能。
第二批模型评价结果
化合物A模型大鼠左室功能及血浆BNP水平的影响
如表3-1所示，与正常对照组相比，NaCl饮水处理的糖尿病大鼠+dp/dt及-dp/dt均显著降低，同时LVEDP以及血浆BNP水平显著升高，表现出心室的收舒张功能均显著降低。化合物A组(9，36mg/kg)均能够显著升高大鼠+dp/dt及-dp/dt(P<0.05或P<0.01)，同时显著降低LVEDP(P<0.01)。表明，化合物A能够改善NaCl饮水处理的糖尿病大鼠心室的舒张功能。
表3-1 A对NaC1处理的糖尿病大鼠LV功能的作用(n＝8-10)
Figure G2008102116577D00201
LVSP：左心室收缩压；LVEDP：左心室末端舒张压；BNP：B-type natrluretic peptide；Nc：正常对照；MC：模型对照
aP<0.05，bP<0.01 vs．NC；cP<0.05，dP<0.01 vs．MC

Claims (6)

1.一种具有通式I的化合物，
Figure FSB00001048597100011
其中：
M是Na或K
X是Br或Cl、I。
2.权利要求1的化合物，其为：
3-羧甲基-4-甲基-溴化噻唑鎓钠盐，或
3-羧甲基-4-甲基-氯化噻唑鎓钠盐。
3.一种组合物，其包括权利要求1或2的化合物及载体或赋形剂。
4.权利要求1或2化合物在制备用于治疗或缓解蛋白老化相关疾病的产品中用途，所述蛋白老化相关疾病，包括但不局限：
(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎。
5.权利要求1或2任一项所述的化合物用于制备在动物体内牙齿着色的逆转剂或者其它用于防止和逆转牙齿着色的口腔用制剂的用途。
6.权利要求1或2任一项所述的化合物用于制备农作物中植物蛋白、动物蛋白保鲜剂的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015003625A1 (zh) 2013-07-09 2015-01-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑内盐类化合物、其制备方法及用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015007879A (es) * 2012-12-20 2015-09-21 Colgate Palmolive Co Composicion para el cuidado oral.
EP2934470B1 (en) 2012-12-20 2017-06-14 Colgate-Palmolive Company Oral care composition containing ionic liquids

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1185736A (zh) * 1995-01-18 1998-06-24 奥尔顿有限公司 噻唑鎓化合物用于预防和逆转高级糖基化终产物形成的用途
CN101007789A (zh) * 2006-01-27 2007-08-01 北京摩力克科技有限公司 新的取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185334A (en) * 1989-07-31 1993-02-09 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
US6777557B2 (en) * 2001-02-07 2004-08-17 Peter C Ulrich Method and composition for rejuvenating cells, tissues organs, hair and nails
PE20030968A1 (es) * 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
CN100349881C (zh) * 2003-04-02 2007-11-21 深圳市东阳光实业发展有限公司 取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1185736A (zh) * 1995-01-18 1998-06-24 奥尔顿有限公司 噻唑鎓化合物用于预防和逆转高级糖基化终产物形成的用途
CA2210684C (en) * 1995-01-18 2008-01-15 Alteon Inc. Use of thiazolium compounds for preventing and reversing the formation of advanced glycosylation endproducts
CN101007789A (zh) * 2006-01-27 2007-08-01 北京摩力克科技有限公司 新的取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015003625A1 (zh) 2013-07-09 2015-01-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑内盐类化合物、其制备方法及用途

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