CN104151261A - 取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的五元氮杂环类化合物及其可药用的盐和水合物，式中各个基团的定义如说明书中所述。本发明还涉及包含上述化合物或其可药用的盐或水合物的药物组合物，以及这些药物组合物用于(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎的用途。本发明还涉及上述化合物或其可药用的盐或水合物用于制备防止或逆转牙齿着色的口腔用制剂的用途，或者用于制备各种农作物植物蛋白或动物蛋白保鲜剂的用途。

Description

取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
本分案申请是基于申请号为200610002391.6，申请日为2006年1月27日，发明名称为“新的取代五元氮杂环盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途”的原始中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及取代五元氮杂环盐类化合物，其制备方法，含有它们的药物组合物以及所述化合物在预防或治疗与AGEs有关的疾病或症状中的用途，包括(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，和(xi)治疗或缓解骨关节炎。
背景技术
已知糖和蛋白之间存在反应。早在1912年，Maillard发现葡萄糖和其它还原糖与氨基酸反应，经过一系列的脱氢重排形成了稳定的褐色色素。进一步的研究发现贮存和加热食物也能够产生这种由糖和多肽形成的色素。这种色素的形成降低了蛋白的生物活性，相关的应用专利可以参考US.08/588249。这种非酶催化的还原糖和自由氨基酸的反应会形成一种稳定的二酮基副产物，即已知的Amadori产物。特别是血红素表面氨基酸的β侧链残基与葡萄糖反应生成血红素A1c。体内其它蛋白也会发生这样的反应，比如晶状体、胶原蛋白和神经蛋白(Advanced Glycosylation；Chemistry,Bilolgy andImplications for Diabetes and Aging,Advances inPharmacology,Vol.23,pp.1-34A cademic Press 1992)。
上述反应在糖尿病血糖水平增高的情况下会加速发生，正常血糖状态下也会发生上述反应。同时衰老过程与脂褐素的形成密切相关。同样胶原蛋白老化在体外可以用糖和胶原蛋白模拟。葡萄糖诱导的胶原产物被其它蛋白捕获反应，这样引起了蛋白之间的交联反应。这种葡萄糖诱导的交联反应所产生的是晚期糖基化终产物(advancedglycosylation endproducts，AGEs)。已知AGEs与糖尿病的并发症相关，正常的衰老过程也引起AGEs的增加。体内的AGEs不仅由于其异常的病理化学结构，而且还由于其会被一些特定的受体识别，从而引起复杂的糖尿病和衰老相关的病理改变。
目前，已经有一些通过阻止AGEs的累积方面的治疗方法。其中一个方法可参见USP 4758583,其中先导物氨基胍及其类似物可以阻止AGEs的形成,即通过与早期糖基化产物反应从而阻止了糖基化产物进一步转化成为AGEs，同时也阻止了AGEs与组织进一步交联。这个方法的有效性在糖尿病和老龄化大鼠的动物模型上进行了评价，同时也包括如大血管、肾脏和神经病理方面的其他指标。Vlassara等人对这些数据进行了总结。(Vlassara et al.,1994 Biology ofDiseases,“Pathogenic effects of advanced glycosylation:biochemical,biologic and clinical implications fordiabetes and aging”Laboratory Investigation 70:138-151；Brownlee,1995,“The pathological implica tions of proteinglycation”Clin.Invest.Med.,18:275-281；以及Brownlee,1995,“Advanced protein glycosylation in diabetes and aging”，Ann.Rev.Med.46:223-34.)
另一种控制组织中AGEs，特别是在组织中已经形成并累积的AGEs交联产物(这些交联产物导致临床或者亚临床病理改变)的方法是逆转或者裂解已经形成的AGEs交联产物。Vassan等人证明这种裂解AGEs的方法是有效的(vassan et al.,Nature.1996,Vol.382(18)275-278)。在美国专利USP 5656261以及US08/588249和US08/848776中公布的化合物、制剂以及方法都可以在体内和体外裂解已经形成的AGEs交联结构。研究表明这类化合物对于衰老造成的心血管疾病有良好的作用(Wolffenbuttel et al.,1998,“Breakers of Advanced Glycation End Products RestoresLarge Artery Properites in Experimental Diabetes”，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.95:4630-4634)。在这些研究中，给予9周的糖尿病大鼠AGEs裂解剂1-3周逆转了由于糖尿病造成的大动脉硬化。改善的参数有心输出量、外周阻力、体动脉顺应性、主动脉输入阻力以及颈动脉顺应性(USP 6319934)。
发明内容
本发明的目的是寻找并且开发作用于AGEs的小分子裂解剂，用来裂解已经形成的AGEs从而阻止蛋白交联，并对已经交联的蛋白进行裂解，从而促进蛋白的代谢，治疗或预防由于AGEs在体内的增高而导致的各种病理改变，包括增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，治疗糖尿病或者治疗或缓解糖尿病的后遗症、肾脏损伤、血管损伤、高血压、视网膜病变、晶状体蛋白损伤、白内障、周围神经病或者骨关节炎。同时这种蛋白交联结构裂解剂所作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白，还包括农作物中的植物蛋白或者动物蛋白，因而可以扩展用于农作物中植物蛋白和动物蛋白的保鲜用途。
本发明人已经发现，下述的通式I的化合物可以用于治疗和/或预防由蛋白糖基化造成的多种疾病。
本发明人发现，通式I化合物在体外和体内多种模型上有比USP5656261中披露的优选化合物ALT-711更好的AGEs裂解活性和更低的毒性。
因此，本发明第一方面涉及通式I的化合物，或其可药用盐或水合物，
其中：
X是O或S,
Y是O或S，
Q是O或NH,
R1和R2可以相同或者不同，且独立地选自氢，C1～C4烷基，C2～C4烯基和羟基C1～C4烷基，或者R1和R2相连形成芳香环Ar2，或者五元或六元脂肪环，
R3为氢，C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，腈基，或者三氟甲基，
R4是氢,C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，或者单环、双环或三环的芳香碳环或者杂环基团，其中每个环由5～6个环原子组成，杂环基团中包含1～6个选自O,S和N的杂原子；环上可以无取代，也可以被1-3个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基和氨基，
Z-是药学上可以接受的酸根。
按照一个优选的实施方案，本发明涉及式I化合物，或者其药用盐或其水合物
其中：
X是S,
Y是O或S，
Q是O或NH,
R1和R2可以相同或者不同，且独立地选自氢，C1～C4烷基，C2～C4烯基和羟基C1～C4烷基；或者R1和R2相连形成芳香环Ar2或五元或六元脂肪环，
R3为氢，C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，腈基，或三氟甲基，
R4是氢,C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，或者单环、双环或三环的芳香碳环或者杂环基团，其中每个环由5～6个环原子组成，杂环基团中包含1～6个选自O,S和N的杂原子；环上可以无取代，也可以被1-3个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基和氨基，
Z-是药学上可以接受的酸根。
按照一个更优选的实施方案，本发明涉及下述式I化合物或其可药用盐或水合物，
其中：
X是S，
Y是O,
Q是O,
R1，R2，R3和R4的定义同上，
Z-是药学上可以接受的酸根，例如F-、Cl-、Br-、I-、甲磺酸根或对甲基磺酸根，其中优选氢溴酸根和甲磺酸根。
本发明的化合物包括但不限于：
或它们的药用盐或水合物。
其中更优选3-苄氧羰基甲基-4-甲基-噻唑-3-氢溴酸盐。
根据本发明，本发明化合物的可药用盐包括其无机酸盐或有机酸盐，包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天门冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。
本发明另一方面涉及制备通式I化合物或者其药用盐或其水合物的方法，其包括：
a)将下式硫脲或脲
与式II的酮
其中R1和R2的定义同上面式I化合物中的定义，
在卤素催化下反应得到式III化合物，或按照文献(J.Amer.Chem.Soc.,1949,71,4007)在卤素催化下反应得到式III化合物，
其中R1，R2和X的定义同上面式I化合物中的定义，
b)将式III化合物与亚硝酸异戊酯反应得到式IV化合物
其中R1，R2和X的定义同上，
c)将式IV化合物与式V的化合物
其中R3，Y,Q和R4的定义同上面通式I化合物中的定义，X’是离去基团，例如F、Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲基磺酸根，
反应得到通式I化合物
其中R1，R2，R3，X，Y，Q,R4和Z的定义同上。
任选地，进一步水解其中R4不是H的通式I化合物得到式Ia化合物：
其中R1，R2，R3，X，Y，Q,和Z的定义同上，
其中Q为O的式Ia化合物任选再与C1～C8直链或支链烷基醇，C2～C8直链或者支链烯基醇，C3～C8环烷基醇，或芳香醇进行缩合脱水反应，得到各种酯。
根据需要，所得到的化合物可以按照本质上已知的方法由一种盐转变为另一种盐。
按照一个具体的实施方案，本发明的化合物可以通过下面的反应路线制备：
反应路线I：
其包括使式IV化合物：
其中，X是O或S,
R1和R2可以相同或者不同，且独立地选自氢，C1～C4烷基和C2～C4烯基；或者R1和R2相连形成芳香环Ar2，
与式Va的化合物反应
其中
Y是O或S，
Q是O或NH
R3为氢，C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氨基，腈基，或三氟甲基，
R4是C1～C8直链或者支链烷基，C2～C8直链或者支链烯基，C3～C8环烷基，或者单环、双环或三环的芳香碳环或者杂环基团，其中每个环由5～6个环原子组成，杂环基团中包含1～6个选自O,S和N的杂原子；环上可以无取代，也可以被1-3个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基和氨基，
得到通式I化合物
其中X，Y，Q,R1，R2，R3和R4的定义同上，
Z-是Br-。
在上面的反应路线中，式IV化合物与式Va化合物的反应在溶剂如乙醇或乙腈或丁酮存在下或者当两种原料有一种为液体时不加溶剂的情况下，于80℃～100℃，在氮气中进行5～96小时。
反应得到的产物可以静置析晶，再重结晶或者使用硅胶柱层析提纯。这里所使用的硅胶可以为常规层析用硅胶，颗粒度10～40um，洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成，优选由二氯甲烷与甲醇按不同比例配制的混合溶剂。纯化后得到本发明的式I化合物。
式IV化合物与其它式V化合物间反应的反应条件及产物后处理与上述类似。
上述反应路线中所使用的式IV化合物是已知的，或者可以采用多种本质上已知的方法合成，例如反应路线II。
反应路线II：
其中R1、R2和X的定义同式I化合物。
其中使式II的化合物与脲或硫脲在碘的作用下反应得到式III化合物，然后在无水四氢呋喃中用亚硝酸异戊酯处理脱去氨基，得到式IV化合物。可以采用高真空蒸馏或者硅胶层析的方法纯化式IV化合物，这里所使用的硅胶可以为常规层析用硅胶，颗粒度10～40um，洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成，优选由乙酸乙酯与环己烷按不同比例配制的混合溶剂。
在反应路线I中所使用的式Va化合物是已知的，或者可以采用本质上已知的方法合成。例如，可以按照以下方法合成：
采用溴化铜或者溴素或者NBS对式VII的化合物进行α位的溴代得到式Va化合物。可以采用的纯化式Va化合物的方式为高真空蒸馏或者层析的方法。这里所使用的硅胶可以为常规层析用硅胶，颗粒度10～40um，洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成，优选由乙酸乙酯与环己烷按不同比例配制的混合溶剂。式Va化合物必须纯化以除去少量的α位二溴代物。
任选地，其中R4不是H的通式I化合物可以进一步水解以得到式Ia的化合物：
其中R1，R2，R3，X，Y，Q,和Z的定义同上，
水解可以按照本领域的常规程序进行，例如在酸或碱的催化作用下进行。
其中Q为O的式Ia的化合物可以再与各种C1～C8直链或支链烷基醇，C2～C8直链或者支链烯基醇，C3～C8环烷基醇，或芳香醇进行缩合脱水反应，得到各种酯。
当R3不为氢时，通式I化合物可以为立体异构体。本发明可能涉及的立体异构体可以采用不对称合成得到单一的旋光异构体。但是对外消旋体的拆分是获得光学纯化合物的主要手段。拆分方法主要有以下四种：结晶法、层析法、动力学法和酶法。对于本发明涉及的化合物消旋体的拆分，优选有实用价值的结晶法：向消旋体在水、有机溶剂或水和有机溶剂形成的混合溶剂中的溶液中加入一种手性拆分剂，形成非对映异构体，利用非对映异构体在溶剂中的溶解度不同而使其中之一优先析出。优选的手性酸拆分剂可以是酒石酸，苦杏仁酸，樟脑磺酸等，手性碱拆分剂可以是例如α-苯乙胺、各种手性生物碱等。而层析法主要使用HPLC手性柱进行分离得到单一光学纯度的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种通式I的化合物或者其药用盐或其水合物，以及药用载体或赋形剂。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其可药用盐或水合物，和一种或多种适宜的可药用载体或赋形剂。这里的药用载体或赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明的又一方面涉及至少一种式I化合物或者其药用盐或其水合物用于制备预防和/或治疗蛋白糖基化所导致的各种疾病的药物的用途。
本发明还涉及预防和/或治疗蛋白糖基化所导致的各种疾病的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物或者其药用盐或其水合物给予需要上述预防和/或治疗的患者。
本发明化合物是一类强效交联蛋白裂解剂，与ALT-711相比，本发明化合物具有相当或更好的裂解糖基化蛋白的能力，因此可以用于但不局限于(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎。
本发明所公开的化合物可作用的糖基化蛋白不局限于人体蛋白，还包括农作物中的植物蛋白或者动物器官蛋白，因而本发明公开的化合物或药物组合物可以用于保鲜用途。
本发明化合物也可以扩展应用于阻止或逆转由于口腔中的非酶促糖基化反应导致的牙齿着色。含有本发明的化合物的用药方案可以根据所涉及的用途进行变化。
发生在口腔中的非酶促糖基化反应可以导致牙齿着色。目前所使用的抗蛀蚀剂可以加速这种糖基化反应进一步导致了牙齿的着色。最近有一类具有抗蛀蚀功能的阳离子杀菌剂用于常规口腔清洗。这些阳离子抗菌剂有阿莱西丁，十六烷基吡啶氯酸盐等等。而这些制剂可以加速糖基化反应中关键的一步Maillard反应，进而加速牙齿的着色(Nordbo,J.Dent.Res.,58:1429(1979))。并且有报道在体外观察到了洗必泰和洁而灭能够催化糖基化反应(褐化反应)。由于Maillard反应，洗必泰加入糖和氨基酸的混合物中加速了色素的形成。
基于上述原因，本发明所涉及的化合物及其药物组合物可以用于口腔。特别是用作口腔清洗液和牙膏中的添加剂。
在有关本发明化合物的上述用途中，可以采用无毒且药学上可接受的载体的适当形式应用于洁口液和牙膏中。
包含本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药如皮下,静脉,肌内,腹膜内,鞘内,心室内,胸骨内和颅内注射或输入,或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内或局部给药方式。
当口服用药时,本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式,包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中,片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉,另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要,以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时,特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官,如眼睛、皮肤或下肠道时,可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式,具体说明如下:
当眼部局部施用时,本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式,所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水,其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用,也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时,本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式,其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于:矿物油,液体凡士林,白凡士林,丙二醇,聚环氧乙烷,聚环氧丙烷,乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于:矿物油,脱水山梨糖醇单硬脂酸酯,吐温60,十六烷酯蜡,十六碳烯芳醇,2-辛基十二烷醇,苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药,包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中,可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质,如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出,本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、使用的化合物的活性、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优选剂量在20-30mg/kg体重/天范围内。
实施例
下面的实施例对本发明进行进一步的举例说明,对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由SRY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H-NMR光谱由Bruker ARX400或US Varian Unity Inova600型核磁仪测定，FAB质谱由Zabspect高分辨质谱仪测定。
通用方法：噻唑母核与α-溴代酯反应的通法
在上面的反应路线上，噻唑母核与各种α-溴代酯化合物的反应是在溶剂如乙醇或乙腈或丁酮存在下或者当两种原料有一种为液体时不加溶剂的情况下，于80℃～100℃，氮气中进行5～96小时。
反应得到的产物可以静置析晶，再重结晶或者使用硅胶柱层析处理提纯。使用的硅胶为常规层析用硅胶，颗粒度10～40μm，洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成，例如由二氯甲烷与甲醇按不同比例配制的混合溶剂。纯化后得到目标化合物。
实施例1：3-苄氧羰基甲基-4,5-二甲基-噻唑-3-氢溴酸盐
按上述通用方法，使用溴乙酸苄基酯和4，5-二甲基噻唑，得到标题化合物(0.4g，26％，油状物)。
MS[M+]＝262.1m/e；1H-NMR(400MHz,DMSO)δ2.349(s3H)；2.510(s3H)；5.273(s2H)；5.728(s2H)；7.416-7.427(m5H)；10.104(s1H)。
实施例2：3-苄氧羰基甲基-5-(2-羟基-乙基)-4-甲基-噻唑-3-氢溴酸盐
按通用方法，使用溴乙酸苄基酯和4-甲基-5-羟乙基噻唑为原料，得到标题化合物(0.5g，28％，油状物)。
MS[M+]＝292.1m/e；1H-NMR(400MHz,DMSO)δ2.322(s3H)；3.016(t J＝5.2Hz2H)；3.769(t J＝5.2Hz2H)；5.213(s2H)；5.730(s2H)；7.337-7.356(m5H)；10.521(d J＝5.5Hz1H)。
实施例3：3-苄氧羰基甲基-4-甲基-噻唑-3-氢溴酸盐
按通用方法，使用溴乙酸苄基酯和4-甲基噻唑，得到标题化合物(1.2g，30％，油状物)。
MS[M+]＝313.9m/e；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ2.512(s3H)；5.293(s2H)；5.600(s2H)；7.356-7.399(m5H)；7.991(s1H)。
实施例4：3-苄氧羰基甲基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-3-氢溴酸盐
按通用方法，使用溴代乙酸苄酯和4,5,6,7-四氢-苯并噻唑，得到标题化合物(1.3g，31％，淡黄色固体，m.p.160-166℃)。MS[M+]＝288.0m/e；1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.798(m4H)；2.681(m2H)；2.903(t J＝4.3Hz2H)；5.269(s2H)；5.702(s2H)；7.312-7.423(m5H)；10.172(s1H)。
实施例5：3-羧甲基-4-甲基-噻唑-3-氢溴酸盐
将由实施例3得到的3-苄氧羰基甲基-4-甲基-噻唑-3-氢溴酸盐1g溶于1N K2CO3水溶液中，室温搅拌3hr,TLC监测反应。反应结束后用氯仿10ml×3萃取，取水层，冰浴下滴加1N HBr水溶液使溶液呈酸性pH＝2，蒸发水溶液至干。加入20无水乙醇洗涤残渣，过滤出去不溶物；得到的乙醇溶液蒸干，得到黄褐色固体,即标题化合物(700mg，产率50％，m.p.223-230℃)。
MS[M+]＝158.2m/e；1H-NMR(400MHz,DMSO)2.3606(d J＝0.8Hz3H)；5.0936(s2H)；7.7131(d J＝1.7Hz1H)；9.7258(d J＝2.8Hz1H)。
实施例6：裂解AGE-BSA-胶原交联结构的ELISA筛选试验
使AGE-BSA与包被在96孔酶标板上的大鼠尾胶原蛋白交联，体外制备AGEs交联结构。采用ELISA方法评价化合物对AGEs交联的裂解作用。
尾胶原包被96孔酶标板制备：
正常Wister大鼠(体重200±20g)，急性处死，取尾，4℃下进行以下尾胶原蛋白制备过程。首先，抽取尾腱胶原丝，用生理盐水洗涤并去除非胶原丝组织，再经双蒸水洗3次，剪碎、浸泡于4℃的0.1％冰醋酸中1周，期间时常进行震摇。最后以8000g离心30min，收集离心上清胶原蛋白溶液，稀释后测定蛋白含量。以每孔70μg胶原蛋白满孔包被96孔酶标板(Costar)，4℃、24h，弃去包被液，无菌条件下风干、保鲜膜包被，4℃贮存备用。
AGE-BSA制备：
牛血清白蛋白BSA(Ⅴ)(Roch)50mg/ml及0.5M葡萄糖在0.2MPBS(pH7.4)中，37℃无菌条件下，避光孵育3-4个月,使其形成糖基化BSA即BSA-AGEs。同时，以无葡萄糖的BSA制备无糖基化BSA。然后在0.01M PBS(pH7.4)透析液中透析，除去未反应的葡萄糖，荧光扫描(Exi/Em(395/460nm))及SDS-PAGE鉴定BSA-AGEs形成，同时采用Lowery方法进行蛋白定量。
分析测定方法流程：
尾胶原包被96孔板，用pH7.4PBS满孔中和酸性胶原1h；SuperBlock(PIERCE)37℃，封闭1h；PBST(PBS-Tween)洗板3次，每次振荡1分钟；用PBS稀释AGE-BSA，以获得最大交联度浓度的AGE-BSA100μl加入96孔板的A、B、C、D行的孔中，相同浓度的BSA加入E、F、G、H行的孔中，1列前3孔中PBS作为系统和试剂空白，37℃下，使之与胶原交联4h；PBST洗板4次，间隔振荡1min；受试化合物采用pH7.4PBS稀释，取100μl/孔分别加于AGE-BSA交联和BSA孔各4孔，同样方式加入PBS100μl/孔作为非裂解对照，37℃孵育16h；PBST洗板4次，间隔振荡1min；加80μl/孔兔抗BSA抗体(1﹕500)37℃，50min；PBST洗板4次，间隔振荡1min；加入80μl/孔辣根过氧化物酶标记羊抗兔IgG(1﹕1000)37℃，50min；PBST洗板3次，间隔振荡1min；加底物液TMB(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺)100μl/孔室温，闭光20min；用2mol/L H2SO4终止反应；10min内，在BOBRAD Model550读板机450nm下，板空白孔调零读取OD值。
数据分析：
平均OD值采用4孔平均值。
校正OD＝AGE-BSA孔的OD平均值-BSA孔的OD平均值
裂解率以OD值降低的百分率表示：
[(PBS孔的OD平均值-受试药物孔OD平均值)/PBS孔的OD平均值]×％
根据上述步骤，测试了受试化合物在0.1、0.3、1mmol/L或较低浓度下的裂解率，并且在0.1和1mmol/L浓度下的结果见表1(结果均为3次以上筛选结果的平均值)：
表1：ELISA测定化合物对AGE-BSA-胶原交联的裂解率

Claims (11)

1.通式I的化合物，
其中：
X是S,
Y是O，
Q是O,
R1是甲基，或者与R2相连形成六元脂肪环，
R2是甲基，或者与R1相连形成六元脂肪环，
R3为氢，
R4是苄基，
Z-是药学上可以接受的酸根。
2.权利要求1的化合物，
其中：
Z-是F-、Cl-、Br-、I-，或者甲磺酸根，对甲苯磺酸根。
3.化合物，其选自：
3-苄氧羰基甲基-4,5-二甲基-噻唑-3-氢溴酸盐，
3-苄氧羰基甲基-4-甲基-噻唑-3-氢溴酸盐，
3-苄氧羰基甲基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑-3-氢溴酸盐，
以及通过将上述化合物中的氢溴酸根替换为另一种可药学上可以接受的酸根而获得的可药用的盐。
4.药物组合物，其包含权利要求1～3任一项所述的化合物，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
5.制备权利要求1-3任一项所述化合物或式Ia化合物或式Ia化合物的酯的方法，其包括使式IV化合物
其中R1，R2和X的定义同权利要求1，
与式V的化合物反应
其中
R3，Y,Q和R4的定义同权利要求1，X’是离去基团，
得到通式I化合物
其中R1，R2，R3，X，Y，Q,R4和Z的定义同权利要求1，
任选地，进一步水解通式I化合物得到式Ia化合物：
其中R1，R2，R3，X，Y，Q,和Z的定义同权利要求1,
和任选地，式Ia化合物再与C1～C8直链或支链烷基醇，C2～C8直链或者支链烯基醇，C3～C8环烷基醇，或芳香醇进行反应，得到酯。
6.权利要求5的方法，其中X’是F、Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲基苯磺酸根。
7.权利要求1～3任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防与晚期糖基化终产物有关的疾病或症状的药物中的用途。
8.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备具有如下功能的药物中的用途：(i)增加皮肤弹性或者减少皮肤皱纹，(ii)治疗糖尿病，(iii)治疗或缓解糖尿病的后遗症，(iv)治疗或缓解肾脏损伤，(v)治疗或缓解血管损伤，(vi)治疗或缓解高血压，(vii)治疗或缓解视网膜病变，(viii)治疗或缓解晶状体蛋白损伤，(ix)治疗或缓解白内障，(x)治疗或缓解周围神经病，(xi)治疗或缓解骨关节炎。
9.权利要求1～3任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备动物体内牙齿着色的逆转剂或者其它用于防止和逆转牙齿着色的口腔用制剂的用途。
10.权利要求1～3任一项所述的化合物或其可药用盐用于防止或逆转牙齿着色的用途。
11.权利要求1～3任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备农作物中植物蛋白或动物蛋白保鲜剂的用途。
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