CN109674793A - 苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱在制备抗心衰药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体公开苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱在制备抗心衰药物中的应用。本发明提出的苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱作为唯一活性成分在制备抗心衰药物中的应用系首次公开。经药效学研究表明，可显著抑制大鼠心室重构，具有明显的抗心衰作用，因此可用于制备抗心衰药物。由于药物的活性成分单一，药物制备过程中质量易控，可实施性强，为将来药物开发中低成本和高产率的制备奠定了基础。另外，此类药物的制剂形式多样，可根据患者需要制成不同制剂形式，还可作为抗心衰食品和保健品的活性成分，便于不同疾病患者服用。本发明新型抗心衰药物的发现，具有非常好的开发应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱在制备抗心衰药物中的应用。
背景技术
附子为毛茛科乌头属植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx.)子根的加工品，是著名的、疗效确切的传统有毒中药，其味辛、甘、性热，入心、脾、肾经，具有回阳救逆、补火助阳和逐风寒湿邪的功效。多年来研究学者分别从化学、药理、分析、炮制等诸多方面对其进行了广泛的研究，以期揭开其神秘的面纱，明晰其治病和致毒的根本原因。但是受到附子中“毒性成分也是有效成分”传统观念的影响，极大地限制了附子的临床使用和开发利用，且至今没有取得突破性进展。
为了明确附子发挥作用的“毒-效”物质基础，课题组前期开展了多年的研究工作并深入剖析发现，附子中的有效成分和毒性成分是可区分的。生物碱是附子中研究最多且最具有代表性的化学成分，包括C19型二萜生物碱类、C20型二萜生物碱类、酰胺类等。目前对于附子的认识表明：(1)以乌头碱为代表的双酯型生物碱具有明显的强心作用，但相同剂量下也会引起多源性心律失常的心脏毒性及神经毒性，所以双酯型生物碱是附子致心脏毒性的主要物质基础，而不能作为有效成分对待；(2)醇胺无酯型生物碱由于生物学效应弱、极性大、吸收差、生物利用度低，也不是附子中的主要有效成分；(3)单酯型生物碱的治疗剂量远小于毒性剂量，因而具有极大的应用潜力。专利文献201310237760.X公开一种附子甘草提取物及其制备方法和用途，所述的提取物是由附子、甘草加水合煮，煎煮液离心、所得的沉积物干燥，即得；其中，提取物中含有苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱、乌头碱，以及该附子甘草提取物在制备抗心衰的药物中的用途。然而，关于单独以苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱为代表的单酯型生物碱类成分是否具有明显的抗心衰作用，目前未见相关文献报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱新的制药用途。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗心衰药物。
本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗心衰的功能食品。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱作为唯一活性成分在制备抗心衰药物中的应用。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗心衰药物，所述药物抗心衰药物的药效成分为苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱。
在上述药物中，作为一个优选方案，所述药物还可包括一种或多种制药学上可接受的辅助成分，所述制药学上可接受的辅助成分为赋形剂、填充剂或稀释剂。
在上述药物中，作为一个优选方案，所述心衰为慢性缺血性心衰或是由心脏毒性化合物所致的心衰。
更佳地，所述药物或药物组合物包括0.01～99.99％的苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱，以及0.01～99.99％的辅助成分，所述百分比为占所述药物或药物组合物的质量百分比。
本发明的药物可以为本领域常规的各种剂型，较佳的为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳的为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液等。所述药物的给药途径较佳的为注射给药或口服给药。所述注射给药较佳的包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
所述的药物还可进一步包含常规载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在药物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗心衰的功能食品，所述功能食品含有苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱，并含有常规功能食品辅助成分。
在上述抗心衰的功能食品中，作为一个优选方案，所述功能食品是中药保健品。
在上述抗心衰的功能食品中，作为一个优选方案，所述苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱的重量含量为0.1％～99.9％。
在上述抗心衰的功能食品中，作为一个优选方案，所述辅助成分为赋形剂、填充剂或稀释剂。
本发明人研究发现苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱具有显著的抗心衰作用。本发明构建阿霉素诱导的大鼠心衰模型和慢性缺血性大鼠心衰模型，给药苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱后，发现三个单酯型生物碱类成分可显著逆转大鼠心室重构，具有良好的抗心衰作用，因此苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱对心衰起着治疗作用。
本发明提出的苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱作为唯一活性成分在制备抗心衰的药物中的应用系首次公开。本发明动物实验证明：苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱可以显著提高心力衰竭模型组大鼠左室射血分数和短轴缩短率，改善心力衰竭模型大鼠心功能；抑制心力衰竭大鼠神经内分泌的过度激活。因此，苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱能用于制备抗心衰药物。
本发明首次通过实验证明，苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱可以单独使用具有抗心衰功效，药物活性成分可通过人工化学合成技术进行大规模制备。由于药物的活性成分单一，药物制备过程中质量易控，可实施性强，为将来药物开发中低成本和高产率的制备奠定了基础。另外，此类药物的制剂形式多样，可根据患者需要制成不同制剂形式，还可作为抗心衰的食品和保健品的活性成分，便于不同疾病患者服用。本发明的新型抗心衰药物的发现，具有非常好的开发应用前景。
附图说明
附图1：阿霉素诱导的心衰模型大鼠心肌细胞HE染色。
附图2：慢性缺血性心衰模型大鼠心肌细胞HE染色。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1：苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱对阿霉素诱导的心衰模型大鼠的治疗作用
1.实验方法
1.1动物
SD大鼠50只，雄性，体重180-200g。
1.2动物造模
配制1mg/mL浓度盐酸阿霉素生理盐水，给予大鼠腹腔注射3mg/kg盐酸阿霉素，5日一次，连续注射6次，累积剂量达18mg/kg；空白对照大鼠腹腔注射相同剂量的生理盐水，5日一次，连续注射6次。末次注射后，2组均随机抽取3只大鼠进行心功能参数检测，最后一次注射完成后做心脏超声检测大鼠LVEDD、LVESD、LVFS、EF，EF值。以EF值≤55％为标准，结合大鼠一般情况，筛选心衰大鼠模型。
1.3给药分组
选取体重接近的36只造模大鼠按性别、体重随机分为6组，分别为模型对照组(模型大鼠灌胃生理盐水)、正常对照组(空白大鼠灌胃生理盐水)、阳性对照组(依那普利片剂)、药物组(苯甲酰乌头原碱BAC、苯甲酰次乌头碱BHC、苯甲酰新乌头原碱BMC)，每组6只。给药大鼠按体重分别灌胃给予相应剂量的单酯型生物碱成分(40mg/kg)和依那普利水溶液(10mg/kg)。正常对照组、模型对照组大鼠分别灌胃给予相应体积的生理盐水，每日1次，连续给药28d。
1.4观测指标
1.4.1超声心动图检测评价
在胸骨旁用二维超声测量或计算如下指标：左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)、心脏射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)。所有参数均在3个连续心动周期中测量并取均值。
1.4.2HE染色病理形态学评价
完成超声心动图检测后，将大鼠开胸留取心脏标本，分离左心室，于4℃的4％多聚甲醛中固定。24h后取心肌标本，常规取材、脱水、石蜡包埋，沿左室长轴线每隔1mm横断面切取数张5μm厚的组织切片，常规HE染色。400倍光镜下观察组织形态学及胶原纤维沉积情况。
1.4.3血清中醛固酮及心房利钠肽的含量测定
采集实各组大鼠的血样，置于干燥试管内，经高速离心分离血清，-20℃冰箱保存。用放射免疫法测定醛固酮(ALD)与心房利钠肽(ANP)浓度。
2实验结果
2.1超声心动图检测评价
造模后，与正常组比较，心力衰竭模型组大鼠EF、FS显著降低，LVEDV、LVESV显著升高(p<0.01)；经药物干预后，各治疗组EF、FS均升高，LVEDV、LVESV均降低，见表1。对于EF，苯甲酰乌头原碱(BAC)组和依那普利组升高最明显，苯甲酰乌头原碱(BAC)是模型组的1.85倍(p<0.01)，依那普利组是模型组的1.83倍(p<0.01)，苯甲酰新乌头原碱(BMC)是模型组的1.72倍(p<0.05)，苯甲酰次乌头碱(BHC)是模型组的1.61倍(p<0.05)。对于FS，苯甲酰乌头原碱(BAC)组和依那普利组升高最明显，苯甲酰乌头原碱(BAC)是模型组的2.15倍(p<0.01)，依那普利组是模型组的2.12倍(p<0.01)，苯甲酰新乌头原碱(BMC)是模型组的1.97倍(p<0.05)，苯甲酰次乌头碱(BHC)是模型组的1.92倍(p<0.05)。对于LVESV，苯甲酰乌头原碱(BAC)组和依那普利组下降最明显，苯甲酰乌头原碱(BAC)是模型组的0.23倍(p<0.01)，依那普利组是模型组的0.27倍(p<0.01)，苯甲酰新乌头原碱(BMC)是模型组的0.40倍(p<0.05)，苯甲酰次乌头碱(BHC)是模型组的0.42倍(p<0.05)。对于LVEDV，苯甲酰乌头原碱(BAC)组下降最明显，苯甲酰乌头原碱(BAC)是模型组的0.54倍(p<0.01)，依那普利组是模型组的0.62倍(p<0.05)，苯甲酰新乌头原碱(BMC)是模型组的0.74倍(p<0.05)，苯甲酰次乌头碱(BHC)是模型组的0.78倍(p<0.05)。
上述结果说明苯甲酰乌头原碱(BAC)、苯甲酰次乌头碱(BHC)、苯甲酰新乌头原碱(BMC)和西药依那普利均能改善阿霉素心衰模型大鼠的心功能，但改善程度不同，苯甲酰乌头原碱(BAC)与依那普利治疗效果最显著，其次为苯甲酰次乌头碱(BHC)和苯甲酰新乌头原碱(BMC)。
表1阿霉素模型大鼠超声心动图检测结果(n＝6，x±sd)
▲▲P<0.01vs正常组；**P<0.01,*P<0.05vs模型组
2.2HE染色病理形态学评价
结果如图1所示，假手术组大鼠心肌细胞排列整齐，胞质染色均一，无坏死灶；与假手术组相比，心力衰竭模型组大鼠心肌细胞紊乱，可见坏死灶；与心力衰竭模型组大鼠相比，三种单酯型生物碱组大鼠心肌细胞情况明显改善。
2.3血清中醛固酮及心房利钠肽的含量测定
与正常组相比，心力衰竭模型组的ALD和ANP显著性升高(p<0.01)，提示心力衰竭大鼠存在神经内分泌过度激活(见表2)。苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱均可显著性降低心力衰竭大鼠血清中ALD和ANP(p<0.05)，提示这三个单酯型生物碱可以通过降低ALD和/或ANP，部分抑制心力衰竭大鼠神经内分泌的过度激活。
表2阿霉素模型大鼠血清中ANP和ALD水平
▲▲P<0.01vs正常组；**P<0.01,*P<0.05vs模型组
实施例2：苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱对慢性缺血性心衰模型大鼠的治疗作用
1.实验方法
1.1动物
SD大鼠50只，雄性，体重180-200g。
1.2动物造模
称量大鼠体重，乙醚麻醉，备皮后手术区碘酒消毒，铺巾。沿第3、4肋间依次切开皮肤、胸大肌，暴露肋骨。打开胸膜，暴露心脏，于左心耳边缘与肺动脉圆锥之间下1mm结扎左冠状动脉前降支(LAD)。依次缝合第3、4肋间，肌层和皮肤。假手术组穿线不结扎。术后腹腔注射青霉素800万u，用3d，防止感染。术后第7天，大鼠1％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔麻醉，背位固定，进行心电图检测，观察Q波发生情况，以标准12导联中出现6-8个导联Q波为操作成功。
1.3给药分组
手术5周后，选取体重接近的36只造模大鼠按性别、体重随机分为6组，分别为模型对照组(模型大鼠灌胃生理盐水)、正常对照组(空白大鼠灌胃生理盐水)、阳性对照组(依那普利片剂)、药物组(苯甲酰乌头原碱BAC、苯甲酰次乌头碱BHC、苯甲酰新乌头原碱BMC)，每组6只。给药大鼠按体重分别灌胃给予相应剂量的单酯型生物碱成分(40mg/kg)和依那普利水溶液(10mg/kg)。正常对照组、模型对照组大鼠分别灌胃给予相应体积的生理盐水，每日1次，连续给药28d。
1.4观测指标
1.4.1超声心动图检测评价
在胸骨旁用二维超声测量或计算如下指标：左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)、心脏射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)。所有参数均在3个连续心动周期中测量并取均值。
1.4.2HE染色病理形态学评价
完成超声心动图检测后，将大鼠开胸留取心脏标本，分离左心室，于4℃的4％多聚甲醛中固定。24h后取心肌标本，常规取材、脱水、石蜡包埋，沿左室长轴线每隔1mm横断面切取数张5μm厚的组织切片，常规HE染色。400倍光镜下观察组织形态学及胶原纤维沉积情况。
1.4.3血清中醛固酮及心房利钠肽的含量测定
采集实各组大鼠的血样，置于干燥试管内，经高速离心分离血清，-20℃冰箱保存。用放射免疫法测定醛固酮(ALD)与心房利钠肽(ANP)浓度。
2实验结果
2.1超声心动图检测评价
造模后，与假手术比较，心力衰竭模型组大鼠EF、FS显著降低，LVEDV、LVESV显著升高(p<0.01)；经药物干预后，各治疗组EF、FS均升高，LVEDV、LVESV均降低，且具有显著性差异(p<0.05)，提示三个单酯型生物碱具有改善慢性缺血性心衰模型大鼠心功能的治疗作用(见表3)。
表3慢性缺血性心衰模型大鼠超声心动图检测结果(n＝6，x±sd)
▲▲P<0.01vs假手术组；**P<0.01,*P<0.05vs模型组
2.2HE染色病理形态学评价
如图2所示，假手术组大鼠心肌细胞排列整齐，胞质染色均一，无坏死灶；与假手术组相比，心力衰竭模型组大鼠心肌细胞紊乱，可见坏死灶；与心力衰竭模型组大鼠相比，三个单酯型生物碱给药后，大鼠心肌细胞情况明显改善。
2.3血清中醛固酮及心房利钠肽的含量测定
与假手术组相比，心力衰竭模型组的ALD和ANP显著性升高(p<0.01)，提示心力衰竭大鼠存在神经内分泌过度激活(见表4)。苯甲酰新乌头原碱和苯甲酰乌头原碱可显著性降低心力衰竭大鼠血清中ALD和ANP(p<0.05或p<0.01)，苯甲酰次乌头原碱可显著性降低心力衰竭大鼠血清中ANP(p<0.05)，提示三个单酯型生物碱可以通过降低ALD和/或ANP，部分抑制心力衰竭大鼠神经内分泌的过度激活。
表4冠状动脉结扎模型大鼠血清中ANP和ALD水平
▲▲P<0.01vs正常组；**P<0.01,*P<0.05vs模型组
苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱对慢性缺血性心衰大鼠具有显著的抗心衰作用。
结论：本发明中所述苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱能用于制备抗心衰药物，具有良好的开发用途前景。
实施例3：苯甲酰新乌头原碱片剂/胶囊剂/合剂/颗粒剂/丸剂的制备
取市售的苯甲酰新乌头原碱，加入片剂适用的辅料，制粒，干燥，加入片剂适用的润滑剂，压片，或包衣，即得苯甲酰新乌头原碱片剂。或取市售的苯甲酰新乌头原碱，加入胶囊剂适用的辅料，制粒，干燥，装入空心胶囊，即得苯甲酰新乌头原碱胶囊剂。或取市售的苯甲酰新乌头原碱，加入适量的防腐剂，加常用溶剂至规定量，滤过，得苯甲酰新乌头原碱合剂。或取市售的苯甲酰新乌头原碱，加入颗粒剂适用的填充剂，制粒，干燥，得苯甲酰新乌头原碱颗粒剂。或取市售的苯甲酰新乌头原碱，加入常规制剂用的粘合剂，制成浓缩丸，干燥，打光，即得苯甲酰新乌头原碱浓缩丸剂。所述苯甲酰新乌头原碱与辅助成分的用量为0.01～99.99％：0.01～99.99％。具体用量可根据制剂的生产需要进行选择。
实施例4：苯甲酰新乌头原碱口服液的制备
取市售的苯甲酰新乌头原碱，加入溶剂溶解，溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、PEG400或水，然后加入辅料三氯蔗糖和柠檬味香精，配成100mL溶液，分装，湿热灭菌灌装即得口服液。
实施例5：苯甲酰乌头原碱片剂/胶囊剂/合剂/颗粒剂/丸剂的制备
取市售的苯甲酰乌头原碱，加入片剂适用的辅料，制粒，干燥，加入片剂适用的润滑剂，压片，或包衣，即得苯甲酰乌头原碱片剂。或取市售的苯甲酰乌头原碱，加入胶囊剂适用的辅料，制粒，干燥，装入空心胶囊，即得苯甲酰乌头原碱胶囊剂。或取市售的苯甲酰乌头原碱，加入适量的防腐剂，加常用溶剂至规定量，滤过，得苯甲酰乌头原碱合剂。或取市售的苯甲酰乌头原碱，加入颗粒剂适用的填充剂，制粒，干燥，得苯甲酰乌头原碱颗粒剂。或取市售的苯甲酰乌头原碱，加入常规制剂用的粘合剂，制成浓缩丸，干燥，打光，即得苯甲酰乌头原碱浓缩丸剂。所述苯甲酰乌头原碱与辅助成分的用量为0.01～99.99％：0.01～99.99％，具体用量可根据制剂的生产需要进行选择。
实施例6：苯甲酰乌头原碱口服液的制备
取市售的苯甲酰乌头原碱，加入溶剂溶解，溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、PEG400或水，然后加入辅料三氯蔗糖和柠檬味香精，配成100mL溶液，分装，湿热灭菌灌装即得口服液。
实施例7：苯甲酰次乌头原碱片剂/胶囊剂/合剂/颗粒剂/丸剂的制备
取市售的苯甲酰次乌头原碱，加入片剂适用的辅料，制粒，干燥，加入片剂适用的润滑剂，压片，或包衣，即得苯甲酰次乌头原碱片剂。或取市售的苯甲酰次乌头原碱，加入胶囊剂适用的辅料，制粒，干燥，装入空心胶囊，即得苯甲酰次乌头原碱胶囊剂。或取市售的苯甲酰次乌头原碱，加入适量的防腐剂，加常用溶剂至规定量，滤过，得苯甲酰次乌头原碱合剂。或取市售的苯甲酰次乌头原碱，加入颗粒剂适用的填充剂，制粒，干燥，得苯甲酰次乌头原碱颗粒剂。或取市售的苯甲酰次乌头原碱，加入常规制剂用的粘合剂，制成浓缩丸，干燥，打光，即得苯甲酰次乌头原碱浓缩丸剂。所述苯甲酰次乌头原碱与辅助成分的用量为0.01～99.99％：0.01～99.99％，具体用量可根据制剂的生产需要进行选择。
实施例8：苯甲酰次乌头原碱口服液的制备
取市售的苯甲酰次乌头原碱，加入溶剂溶解，溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、PEG400或水，然后加入辅料三氯蔗糖和柠檬味香精，配成100mL溶液，分装，湿热灭菌灌装即得口服液。
实施例9：毒性试验
一、试验材料
动物：昆明种小鼠，体重21-24g，雌雄各半。
药物：纯度大于95％市售苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱。
二、试验方法
1、LD50计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，将残黄片加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量按剂量依次为18，14.4，11.5，9.2，7.4(g.kg-1)，在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml，观察动物死亡情况。
2、最大耐受剂量测定(MTD值)：取小鼠20只，雌雄各10只。将残黄片加蒸馏水溶解，配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml(每ml含生药0.36g)，总药量为18g生药/kg.d，相当于临床成人50Kg体重用量的300倍。给药后连续观察7天。
三、试验结果
在LD50计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时(18g/Kg.d)，未见小鼠死亡，即未测出LD50，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的300倍药量，并无不良反应发生，表明急性毒性极小。
本发明首次通过实验证明，苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱可以单独使用具有抗心衰功效，药物活性成分可通过人工化学合成技术进行大规模制备。由于药物的活性成分单一，药物制备过程中质量易控，可实施性强，为将来药物开发中低成本和高产率的制备奠定了基础。另外，此类药物的制剂形式多样，可根据患者需要制成不同制剂形式，还可作为抗心衰的食品和保健品的活性成分，便于不同疾病患者服用。本发明的新型抗心衰药物的发现，具有非常好的开发应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱作为唯一活性成分在制备抗心衰的药物中的应用。
2.一种抗心衰药物，其特征在于，所述药物抗心衰药物的药效成分为苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱。
3.根据权利要求2所述的抗心衰药物，其特征在于，还包括一种或多种制药学上可接受的辅助成分。
4.一种抗心衰的功能食品，其特征在于，所述功能食品含有苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱，并含有常规功能食品辅助成分。
5.根据权利要求4所述的抗心衰的功能食品，其特征在于，所述功能食品是中药保健品。
6.根据权利要求3所述的抗心衰药物或权利要求4所述的抗心衰的功能食品，其特征在于，所述苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱或苯甲酰次乌头原碱的重量含量为0.1％～99.9％。
7.根据权利要求1所述的应用或2-3任一所述的抗心衰药物或权利要求4-5任一所述的抗心衰功能食品，其特征在于，所述辅助成分为赋形剂、填充剂或稀释剂。
8.根据权利要求1所述的应用或2-3任一所述的抗心衰药物，其特征在于，药物剂型为粉剂、合剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、悬浮液或注射液。
9.根据权利要求1所述的应用或2-3任一所述的抗心衰药物，其特征在于，所述心衰为慢性缺血性心衰或是由心脏毒性化合物所致的心衰。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190426 |
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