CN108498507A - 苯甲酰乌头原碱在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体公开了苯甲酰乌头原碱制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途，公开了苯甲酰乌头原碱作为天然药材提取物，能够通过抗炎消肿、减少踝关节病理改变、减少免疫脏器病理改变和/或减少降低血清细胞因子多重作用机制，对类风湿关节炎起到多作用靶点、低毒高效的显著治疗效果，增加了类风湿性关节炎患者治愈率、减少用药种类与用药量的可能性，将其用于制备治疗类风湿性关节炎药物中使用，具有突出显著进步意义。

Description

苯甲酰乌头原碱在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及是药制川乌、草乌和附子中单酯型生物碱类的重要活性成分苯甲酰乌头原碱的一种新的医药用途，即其在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病，主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。全球发病率约为0.24％，具有较高的致残率，多见于中年女性。RA发病机制仍不明确，主要的病理特征是滑膜组织增生、炎症细胞浸润及血管翳形成，并出现软骨和骨的破坏，最终可致关节畸形和功能丧失。
目前RA的治疗主要采用药物来缓解关节症状，延缓病情，保护关节功能等。主要治疗药物包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、改善病情抗风湿药(DMARDs)、生物制剂TNF-α抑制剂和IL-1拮抗剂等，但其毒副作用较大，影响患者的用药依从性。
苯甲酰乌头原碱(benzoylaconine,BAC)作为药制川乌、草乌和附子中提取的单酯型生物碱类的重要组成成分。1997年，通过硅胶柱层析，以三氯甲烷-甲醇(99:1-95:1)洗脱，pH梯度氯仿萃取等方法，从草乌中分离鉴定出了苯甲酰乌头原碱。现有研究发现碱苯甲酰乌头原碱(BAC)、苯甲酰中乌头原碱(BMA)、苯甲酰次乌头原碱(BHA)3种单酯型生物碱均对脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞具有抗炎作用，且BAC的有效抗炎剂量低于BMA和BHA。迄今为止，未见有关苯甲酰乌头原碱(BAC)对鸡蛋清所致足肿胀的抗炎作用、对胶原诱导性关节炎的药效作用及其作用机制的研究。
发明内容
本发明的目的在于针对现有风湿关节炎治疗药物存在的用药毒副作用大，用药依从性强的缺点，旨在提供一种能够针对风湿性关节炎疾病治疗产生低毒高效、多作用靶点的的天然药物苯甲醛乌头原碱及其在制备治疗风湿性关节炎药物中的用途。
式(I)的化合物苯甲酰乌头原碱制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
进一步，所述式(I)的化合物在制备能够通过抗炎消肿、减少踝关节病理改变、减少免疫脏器病理改变和/或减少降低血清细胞因子，从而达到治疗类风湿性关节炎效果的药物中的用途。其中，所述血清细胞因子包括血清IL-1β细胞因子、血清TNF-α细胞因子和/或血清VEGF细胞因子。
进一步，所述式(I)的化合物可从天然药材中提取获得。其中，所述天然药材包括川乌、草乌和附子。
进一步，所述治疗类风湿关节炎药物，还包括医学上可接受的辅料。
进一步，所述的药物的剂型为胶囊剂、片剂、微囊制剂或注射剂。
经本发明实验研究发现：苯甲酰乌头原碱能够通过抗炎消肿、减少踝关节病理改变、减少免疫脏器病理改变和/或减少降低血清细胞因子，降低能够引起关节滑膜组织病变的血清细胞因子的表达的多重药效作用机理，对类风湿性关节炎疾病起到多作用靶点、多作用效果、低毒高效的预防和治疗效果。
并且，上述苯甲酰乌头原碱的多位点共同作用机理及药效特点也是目前临床使用的类风湿性关节炎治疗药物所不具备的，将其用于制备治疗类风湿性关节炎药物中使用，相对于现有类风湿性关节炎治疗药物而言，具有突出显著进步意义。
附图说明：
图1是各组大鼠给药前后足爪肿胀情况示意图；
图中：A1：空白对照组；B1：模型对照组；C1：雷公藤多苷组；D1：苯甲酰乌头原碱组(给药前)；A2：空白对照组；B2：模型对照组；C2：雷公藤多苷组；D2：苯甲酰乌头原碱组(给药结束时)。
图2是苯甲酰乌头原碱减少CIA大鼠踝关节病理改变示意图；
图中：A1:空白对照组；B1:模型对照组；C1:雷公藤多苷组；D1:苯甲酰乌头原碱组(H.E×4)；A2:空白对照组；B2：模型对照组；C2:雷公藤多苷组；D2:苯甲酰乌头原碱组(H.E×10)。
图3是苯甲酰乌头原碱对CIA大鼠脾脏病理改变影响示意图(H.E染色×4)；
图中：A:空白对照组；B:模型对照组；C:雷公藤多苷组；D:苯甲酰乌头原碱组。
图4是苯甲酰乌头原碱对CIA大鼠胸腺病理改变的影响示意图(H.E染色×4)；
图中：A:空白对照组；B:模型对照组；C:雷公藤多苷组；D:苯甲酰乌头原碱组。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中所用苯甲酰乌头原碱为从川乌、草乌或附子等天然中药材中提取获得。
实施例1
苯甲酰乌头原碱对类风湿性关节炎导致的足肿胀的治疗效果研究
通过由现有鸡蛋清致大鼠足肿胀模拟类风湿关节炎疾病导致的足肿胀症状，进行如下动物模拟实验，研究苯甲酰乌头原碱对类风湿关节炎的影响
具体实验操作如下：
S1：取体重(180±10)g的雄性大鼠50只，随机分为5组，每组10只，即模型对照组(N＝10)、醋酸地塞米松组(阳性对照组，)(N＝10)、苯甲酰乌头原碱低剂量组(N＝10)、苯甲酰乌头原碱中剂量组(N＝10)、苯甲酰乌头原碱高剂量组(N＝10)。
S2：试验前在各大鼠右后足跖同一部位作标记，用游标卡尺测定各大鼠右后足跖标记处厚度。模型对照组蒸馏水灌胃，其它各组按各组药物浓度配制后进行灌胃：具体分别将模型对照组、醋酸地塞米松组(0.3mg/ml)、苯甲酰乌头原碱低剂量组(0.0375mg/ml)、苯甲酰乌头原碱中剂量组(0.075mg/ml)、苯甲酰乌头原碱高剂量组(0.15mg/ml)，每组按照10ml·kg-1的剂量进行灌胃，连续给药3天，给药方式同上，于末次给药后0.5h，在每只大鼠右后足跖部皮下注射新鲜鸡蛋清液0.1ml致炎。
S3：再分别于注射蛋清后的0.5h、1h、2h、4h、6h时间段，用游标卡尺测量大鼠致炎右后足跖标记处的厚度，所测数据即为大鼠致炎后右后足的肿胀度。
S4：记录并分析处理实验检测数据。
具体实验检测数据及其统计结果如表1所示：
表1苯甲酰乌头原碱对鸡蛋清致大鼠足肿胀的影响
注：与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与苯甲酰乌头原碱低剂量组比较：□P<0.05，□□P<0.01；与苯甲酰乌头原碱中剂量组比较：△P<0.05，△△P<0.01；与苯甲酰乌头原碱高剂量组比较：▽P<0.05，▽▽P<0.01。
依据表1所示结果显示：
给药前，各组大鼠右后足跖肿胀差异无统计学意义(P＞0.05)；
模型对照组大鼠右后足跖注射新鲜蛋清后足跖迅速肿胀，1h时达肿胀高峰，随后随时间的推移肿胀度呈下降趋势，6h仍可见右后足跖肿胀明显；
造模0.5h后，醋酸地塞米松组大鼠右后足跖肿胀显著减轻，与模型对照组比较，差异具有统计学意义(P＜0.01)，其余各治疗组大鼠右后足跖肿胀相对于模型组均减轻，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
造模1h后，醋酸地塞米松组、苯甲酰乌头原碱中剂量组、苯甲酰乌头原碱高剂量组大鼠右后足跖肿胀显著减轻，与模型对照组比较，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。
由此可知：苯甲酰乌头原碱能够对类风湿关节炎引起的足肿胀病状，起到显著抗炎消肿作用。
实施例2
苯甲酰乌头原碱对类风湿关节炎的作用机制研究
发明人通过胶原诱导性关节炎动物模型实验研究苯甲酰乌头原碱对类风湿关节炎疾病的作用机制，具体实验操作步骤为：
S1：取SPF(无特定病源体)级雄性SD大鼠70只，体重(140±10)g，适应性喂养5d后，随机选取10只作为正常对照组，其余进行胶原性关节炎模型造模。
S2：造模方法参照现有相关文献，具体为：
将牛Ⅱ型胶原(typeⅡcollagen，CⅡ)的醋酸溶液(含牛CⅡ2.0mg·ml-1)与等体积完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant，CFA)完全混匀，充分乳化，乳化液以其滴加于水中不扩散为度，最终配制成含牛CⅡ1.0mg·ml-1的乳化液。取乳化液按每只0.2ml于背部、尾根部皮内分四点注射(背部两点、尾根部两点)进行初次免疫(d0)，初次免疫第7d(d7)后按上述方法再次加强免疫，于第14(d14)天进行关节炎指数(arthritis index，AI)评分，参照《中药药效研究方法学》中的评分标准，筛选出成功模型26只，随机分为CIA模型组、雷公藤多苷组(阳性对照组)、苯甲酰乌头原碱组，各组分得大鼠只数具体见表2“动物数(只)”一栏。
S3：初次免疫第14(d14)天开始灌胃给药，具体给药方案为：空白对照组和模型对照组灌胃蒸馏水，其它各组按各组药物浓度配制后进行灌胃。其中空白对照组、模型对照组、雷公藤多苷组(0.8mg/ml)、苯甲酰乌头原碱组(0.15mg/ml)每组按照10ml·kg-1的剂量进行灌胃，每天1次，连续4周。
经实验观察得到如下现象：
1、苯甲酰乌头原碱能够显著减轻CIA大鼠的足爪肿胀度
CIA造模成功后的大鼠精神状态差，活动明显减少，毛色暗淡，饮食减少，体重增长缓慢，有的甚至出现体重降低；足爪肿胀逐渐加重，第22天(d22)左右肿胀达最高峰，严重者后肢呈拖行，然后肿胀缓慢减轻。
给药24天(d38)后，雷公藤多苷组、苯甲酰乌头原碱组与模型对照组比较，足爪肿胀度显著减低，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。
各组大鼠右后足足爪肿胀度变化情况详见表2和表3，给药前后足爪肿胀见图1。
表2各组大鼠右后足肿胀度变化情况
Tab.2 The change of paw swelling
注：与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较#P<0.05，##P<0.01；与苯甲酰乌头原碱组比较△P<0.05，△△P<0.01。
表3各组大鼠右后足肿胀度变化情况
Tab.3 The change of paw swelling
注：与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较#P<0.05，##P<0.01；与苯甲酰乌头原碱组比较△P<0.05，△△P<0.01。
由此可知：相对于现有已验证的阳性药物对照组雷公藤多苷组而言，苯甲酰乌头原碱同样能够对CIA大鼠足爪肿胀度症状起到显著抗炎消肿的治疗作用。
2、苯甲酰乌头原碱能够显著减低CIA大鼠的关节炎指数(arthritis index，AI)
初次免疫后第14天(d14)，治疗前各CIA组相对于空白对照组大鼠AI显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)，各CIA组大鼠AI无显著性差异(P＞0.05)。
治疗20天(d20)后，雷公藤多苷组与模型对照组比较，AI显著降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗24天(d34)后，雷公藤多苷组与模型对照组比较，AI显著降低，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)，说明阳性组建立成功。
治疗28天(d42)后，雷公藤多苷组、苯甲酰乌头原碱组与模型对照组比较，AI显著减低，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。
具体各组CIA大鼠AI变化情况详见表4和表5。
表4各组CIA大鼠关节炎指数评分变化情况
Tab.4 The change of arthritis index
注：与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较#P<0.05，##P<0.01；与苯甲酰乌头原碱组比较△P<0.05，△△P<0.01。
表5各组CIA大鼠关节炎指数评分变化情况
Tab.5 The change of arthritis index
注：与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较#P<0.05，##P<0.01；与苯甲酰乌头原碱组比较△P<0.05，△△P<0.01。
3、苯甲酰乌头原碱能够显著改善CIA大鼠的踝关节病理改变情况
实验观察显示：
空白对照组滑膜薄而完整，由1～2层滑膜细胞组成，未见组织水肿、炎细胞浸润及血管增生，软骨表面光滑，未见骨破坏，关节结构完整。
模型对照组关节腔内滑膜组织增生明显，形成多层(可达10～15层)滑膜层，排列紊乱，部分滑膜缺失，并伴有滑膜下组织血管扩张，数量增多，血管翳形成；滑膜组织增生并呈绒毛状深入关节腔内，关节腔内有大量炎细胞浸润，关节透明软骨与骨组织发生破坏，局部纤维化并相互粘连，关节结构不清，与空白对照组比较，踝关节病理评分显著升高，差异具有统计学意义(P<0.01)。
雷公藤多苷组滑膜细胞层数基本处于或略高于正常水平，炎细胞浸润和血管翳基本消失，偶见软骨面粗糙或少许骨组织破坏，与模型对照组比较，病理改变显著减轻，病理评分显著降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。
苯甲酰乌头原碱组可见滑膜细胞层数减少(5～8层)，少量炎细胞浸润和血管增生，少见软骨与骨组织破坏，与模型对照组比较，病理评分显著降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。
关节病理改变结果详见表6和图2。
表6苯甲酰乌头原碱对CIA大鼠踝关节病理变化评分的影响
Tab.6 Effect of benzoylaconine on Histopathological scores of anklejoint in rats
注：与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较#P<0.05，##P<0.01；与苯甲酰乌头原碱组比较△P<0.05，△△P<0.01。
4、苯甲酰乌头原碱能够显著改善CIA大鼠的免疫脏器病理改变状况
实验观察显示：
空白对照组：脾脏结构清晰，红髓、白髓和边缘区比例正常，脾小体B细胞和动脉周围淋巴鞘T细胞数量正常；胸腺结构清晰，皮质和髓质比例正常，可见皮质区大量胸腺细胞(T细胞)、少量巨噬细胞等，着色较深。
模型对照组：脾脏结构清晰，脾小体变大，B淋巴细胞明显增生，可见生发中心；胸腺结构清晰，皮质区增宽，淋巴细胞明显增生，皮质/髓质比例增大。
雷公藤多苷组：脾小体B区结构不清，轻度萎缩，淋巴细胞数量明显减少；胸腺皮质淋巴细胞数量减少，颜色变浅，胸腺上皮细胞明显可见。
苯甲酰乌头原碱组：脾小体B区轻微萎缩，淋巴细胞数量减少；胸腺结构清晰，皮、髓质比例正常。结果详见图3和图4。
由此可见，苯甲酰乌头原碱能够显著改善CIA大鼠的免疫脏器病变状况。
5、苯甲酰乌头原碱还能显著减少CIA大鼠的血清细胞因子
发明人还发现：
模型对照组大鼠血清IL-1β(大鼠白介素1β)相对于空白对照组显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)；各治疗组大鼠血清IL-1β相对于模型对照组均呈下降趋势，其中雷公藤多苷组、苯甲酰乌头原碱组大鼠血清IL-1β相对于模型对照组显著下降，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。
模型对照组大鼠血清TNF-α(大鼠肿瘤坏死因子α)相对于空白对照组显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)；各治疗组大鼠血清TNF-α相对于模型对组均显著下降，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。
模型对照组大鼠血清VEGF(VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR，血管内皮生长因子)相对于空白对照组显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)；各治疗组大鼠血清VEGF相对于模型对照组均呈下降趋势，其中雷公藤多苷组相对于模型对照组显著降低，差异具有统计学意义(P＜0.01)。具体结果详见表7。
表7苯甲酰乌头原碱对CIA大鼠血清细胞因子的影响
Tab.7 Effect of benzoylaconine on serum cytokine in CIA rats
注：与空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较#P<0.05，##P<0.01；与苯甲酰乌头原碱组比较△P<0.05，△△P<0.01。
由此可见，苯甲酰乌头原碱能够显著减少CIA大鼠血清IL-1β、TNF-α和VEGF因子的表达作用。其中，IL-1β是产生滑膜炎症和血管翳的关键因子，可促进RA患者滑膜组织和骨关节炎症及损害，滑膜组织中IL-1β水平增高与关节炎病理特征相关。TNF-α主要由单核/巨噬细胞产生，是RA疾病过程中的促炎因子，在关节软骨侵蚀和骨质破坏过程中起重要作用。VEGF可促进内皮细胞的增殖和迁移，诱导新生血管的形成，增加血管通透性，影响炎性细胞的活化，是血管炎性反应的重要刺激因素，被认为是RA的发病机制之一。
总体而言：经本发明实施例1中动物模拟实验研究结果显示：苯甲酰乌头原碱能减轻鸡蛋清致大鼠足肿胀，由此可知，苯甲酰乌头原碱能够对类风湿关节炎起到显著治疗效果。
经本发明实施例2中的动物模拟实验研究结果显示：苯甲酰乌头原碱能够通过：降低CIA大鼠足肿胀，降低CIA大鼠关节炎指数，减少CIA大鼠踝关节病理改变以及减少CIA大鼠免疫脏器病理改变；此外，苯甲酰乌头原碱还能降低CIA大鼠血清细胞因子表达。由此可知，苯甲酰乌头原碱在制备能够通过抗炎消肿、减少踝关节病理改变、减少免疫脏器病理改变和/或减少降低血清细胞因子，上述多重作用效果及作用机制对CIA关节炎起到多作用靶点的显著治疗效果。
综合上述动物模拟实验检测结果可知：苯甲酰乌头原碱能够通过：降低类风湿关节炎引起的足肿胀症状、降低类风湿关节炎指数(即通过消肿抗炎作用)、减少踝关节病理改变、减少免疫脏器病理改变和/或减少CIA大鼠血清IL-1β、TNF-α、VEGF细胞因子的表达，上述多重作用效果及作用机制，对类风湿关节炎起到多靶点作用的显著治疗效果。

Claims (7)

1.式(I)的化合物苯甲酰乌头原碱制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物在制备能够通过抗炎消肿、减少踝关节病理改变、减少免疫脏器病理改变和/或减少降低血清细胞因子，从而达到治疗类风湿性关节炎效果的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述血清细胞因子包括血清IL-1β细胞因子、血清TNF-α细胞因子和/或血清VEGF细胞因子。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物是从天然药材中提取获得的。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述天然药材是川乌、草乌和附子中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任一所述的用途，其特征在于，所述治疗类风湿关节炎药物，还包括医学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的药物的剂型为胶囊剂、片剂、微囊制剂或注射剂。
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