CN104873527B - 一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物，本发明的天然药物组合物是由乌头碱、甘草苷和6‑姜酚组成，利用其中各成分的协同作用，制成口服制剂，如硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、药酒。本发明的组合物可以治疗心肌梗死导致的心力衰竭大鼠，提高其射血分数和缩短分数，明显改善心肌细胞形态，减轻心脏胶原纤维化程度，降低血清中醛固酮和心房利钠肽的含量，具有治疗心血管疾病的作用。本发明药效作用明确，质量控制严谨、服用剂量小、服用方便。

Description

一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物

技术领域：

本发明涉及种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物，具体涉及一种具有治疗心血管疾病作用的天然药物组合物成分配比，属于医药制药领域。

背景技术：

心血管疾病日益增多，其病情严重，位居全世界因病死亡患者死因首位。对于数以千万计的全球心血管疾病患者，尤其是心血管疾病高危患者来说，如何通过有效的干预手段，降低心血管疾病发病率与死亡率，已经成为一个日益迫切的重大公共卫生问题。随着我国近年的经济发展，人均寿命延长，心血管疾病增多，对心血管药物的需求日益增加，因此开发新的心血管药物仍是目前迫切的需要。

四逆汤是《伤寒论》中的经典名方，具有回阳救逆之功效，临床常用于治疗心肌梗死和心力衰竭。四逆汤由附子、干姜、甘草组成，其中附子具为君药，起主要药效作用，其主要成分为乌头类生物碱；干姜作为臣药，可以加强附子的药理活性，其主要成分为总挥发油和姜辣素类化合物；甘草为佐使药，可以降低附子的毒性，主要成分为黄酮和皂苷类化合物。乌头碱是附子中的活性成分之一，具有正性肌力的作用，但其毒性很强，容易引发心律失常，难以单独运用于临床。

目前尚无文献报道既能充分发挥经典名方“四逆汤”功效，又能降低其毒副作用的药物组合物。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物，本发明的另一目的在于提供该天然药物组合物制备得到的药物制剂，及其应用。

本发明经筛选、配伍，发现将乌头碱配上干姜中的6-姜酚和甘草中的甘草苷，既能充分发挥经典名方“四逆汤”功效，又能降低其毒副作用，因此本发明得到的一种具有心血管治疗作用药物组合物毒性低药效强。

本发明提供了一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物，所述的天然药物组合物，是由乌头碱、6-姜酚和甘草苷以重量计按1-5:5-10:100-200比例组成。乌头碱、6-姜酚和甘草苷按1-2:5-10:100-150比例组成的组合物治疗心血管疾病效果较佳。乌头碱、6-姜酚和甘草苷按1:5-10:100、2:5-10:150比例组成的组合物治疗心血管疾病效果最佳。乌头碱比例大于5或小于1，甘草苷比例大于150或小于100的组合物则无明显治疗心血管疾病效果

本发明提供的天然药物组合物，可以单独作为药物使用，也可以作为原料制成片剂、丸剂、颗粒剂、注射剂等剂型使用，制成各种剂型时，按制药现有技术加入各种辅料。进一步地，本发明提供了上述天然药物组合物制备得到的药物制剂。

本发明独创性地将乌头碱、6-姜酚和甘草苷进行组合，并通过反复实验研究，本发明的天然药物组合物各成分比例在时产生协同作用，增效明显，对副作用起到非常好的抑制效果。

本发明还提供了上述天然药物组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

所述的心血管疾病，包括但不限于心力衰竭、心肌梗死、心绞痛等。

本发明通过药理实验证明，本发明制备的天然药物组合物具有很好的强心作用，可用于治疗心力衰竭等疾病。

附图说明

图1为各组大鼠心肌细胞HE染色(×400)；

图2为各组大鼠心肌细胞MASSON染色(×400)。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明天然药物组合物的成分和配比，以及其在治疗心血管疾病中的有益效果。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1：天然药物组合物的制备

取乌头碱1mg、6-姜酚10mg、甘草苷100mg溶于适量水，待完全溶 解后得到本发明天然药物组合物。

实施例2：天然药物组合物的制备

取乌头碱2mg、6-姜酚5mg、甘草苷150mg溶于适量水，待完全溶解后得到本发明天然药物组合物。

实施例3：天然药物组合物对心力衰竭模型大鼠的影响试验

1.实验方法

1.1动物

SD大鼠50只(购自中国人民解放军第二军医大学动物中心)，雄性，体重180-200g。

1.2动物造模

称量大鼠体重，乙醚麻醉，备皮后手术区碘酒消毒，铺巾。沿第3、4肋间依次切开皮肤、胸大肌，暴露肋骨。打开胸膜，暴露心脏，于左心耳边缘与肺动脉圆锥之间下1mm结扎左冠状动脉前降支(LAD)。依次缝合第3、4肋问，肌层和皮肤。假手术组穿线不结扎。术后腹腔注射青霉素800万u，用3d，防止感染。术后第7天，大鼠1％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔麻醉，背位固定，进行心电图检测，观察Q波发生情况，以标准12导联中出现6-8个导联Q波为操作成功。

1.3给药分组

手术5周后，将心力衰竭大鼠随机分成5组，每组10只，即：

心力衰竭模型组、

传统四逆汤水煎液组(按2010版中国煎制，剂量5g/kg)、

实施例1天然药物组合物的制备(剂量15mg/kg)、

实施例2天然药物组合物的制备(剂量15mg/kg)，

另外设置假手术组。

连续4周灌服给药，假手术组及心脏衰竭模型组灌服等量蒸馏水。

1.4观测指标

1.4.1超声心动图检测评价

在胸骨旁用二维超声测量或计算如下指标：左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室射血分数(LVEF)和短轴缩短 率(FS)。所有参数均在3个连续心动周期中测量并取均值。结果见表1。

表1 各组大鼠超声心动检测结果

注：与假手术组比较*p<0.05，与心力衰竭模型组比较▲p<0.05。

如表1所示，造模4周后，与假手术比较，心力衰竭模型组大鼠的EF、FS值显著降低，LVEDV、LVESV值显著升高(p<0.05)。四逆汤水煎液组、实施例1和实施例2的天然药物组合物组的LVEF、FS数值较心力衰竭组有显著差异(p<0.05)，表明四逆汤水煎液、天然药物组合物具有改善心力衰竭模型大鼠心功能的作用。

1.4.2HE染色与MASSON染色病理形态学评价

完成超声心动图检测后，将大鼠开胸留取心脏标本，分离左心室，于4℃的4％多聚甲醛中固定。24h后取心肌标本，常规取材、脱水、石蜡包埋，沿左室长轴线每隔1mm横断面切取数张5μm厚的组织切片，常规HE和Masson染色。400倍光镜下观察组织形态学及胶原纤维沉积情况。结果见图1、图2。

如图1所示，假手术组大鼠心肌细胞排列整齐，胞质染色均一，无坏死灶，与假手术组相比，心力衰竭模型组大鼠心肌细胞紊乱，可见坏死灶，与心力衰竭模型组大鼠相比，四逆汤水煎液组、实施例1和实施例2天然药物组合物组的大鼠心肌细胞情况明显改善。

如图2所示，假手术组大鼠心肌细胞间质胶原纤维增生不明显。与假手术组相比，心力衰竭模型组大鼠的心肌细胞间质胶原纤维大量沉积。与心力衰竭模型组相比，四逆汤水煎液组、实施例1和实施例2天然药物组合物组间质纤维化程度显著减轻，间质少量胶原纤维沉积。表明四逆汤水煎液、四逆汤有效组分组合物可以改善心力衰竭大鼠的心肌细胞形态，抑制胶原蛋白沉积，减轻纤维化程度。

1.4.3血清中醛固酮及心房利钠肽的含量测定

采集实各组大鼠的血样，置于干燥试管内，经高速离心分离血清，-20℃冰箱保存。用放射免疫法测定醛固酮(ALD)与心房利钠肽(ANP)浓度。结果见表2。

表2 各组大鼠ALD和ANP含量的比较

注：与假手术组比较**p<0.01，与心力衰竭模型组比较^▲p<0.05，^▲▲p<0.05。

如表2所示，与假手术组相比，心力衰竭模型组的ALD和ANP值显著升高(P<0.01)，提示心力衰竭大鼠存在神经内分泌过度激活。四逆汤水煎液、实施例1和实施例2的天然药物组合物可显著降低心力衰竭大鼠血清中ALD和ANP(P<0.05或P<0.01)，表明四逆汤水煎液和本发明天然药物组合物可以通过降低ALD和ANP，部分抑制心力衰竭大鼠神经内分泌的过度激活。

2结论

本发明制备的天然药物组合物能提高心肌梗死导致的心力衰竭大鼠射血分数和缩短分数，明显改善心肌细胞形态，减轻心脏胶原纤维化程度，降低血清中醛固酮和心房利钠肽的含量，具有治疗心血管疾病的作用。与传统四逆汤水煎液相比，本发明的天然药物组合物其药理作用相当，用药剂量低，质量可控，服用方便。

实施例4：天然药物组合物中甘草苷减毒作用试验

1实验方法

1.1动物

同实施例3。

1.2动物分组

将40只SD大鼠分为2组，分别为乌头碱组和乌头碱+甘草苷组。

乌头碱组灌胃给予0.2mg/kg剂量乌头碱，乌头碱+甘草苷组灌胃给予 0.2mg/kg剂量乌头碱和10mg/kg剂量甘草苷。每日一次，连续7日。

通过心电图观察大鼠是否发生心律失常并统计数量和发生率。

2结果

如表3所示，0.2mg/kg剂量乌头碱可以引导大鼠发生心律失常，当与10mg/kg剂量甘草苷配伍后，其心律失常发生率明显降低。

表3 两组大鼠发生心律失常的数量

实施例5：天然药物组合物中6-姜酚增效作用试验

1实验方法

1.1动物

同实施例3。

1.2动物分组

将20只SD大鼠分为2组，分别为乌头碱组和乌头碱+6-姜酚组。

大鼠经乌拉坦(300mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧固定四肢，分别进行股动脉插管和左心室插管。记录给药后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)和左心室收缩压最大变化速率(±dp/dt max)数值。

乌头碱组灌胃给予0.1 mg /kg剂量乌头碱，乌头碱+6-姜酚组灌胃给予0.1 mg /kg剂量乌头碱和1 mg/kg 剂量6-姜酚。

1.3结果

通过统计分析各组大鼠给药后血流动力学指标，结果如表4所示，与乌头碱相比，乌头碱和6-姜酚配伍组可以提高大鼠SBP，DBP，MBP，LVSP，HR、±DP/dtmax，且具显著性差异(*p<0.05或**p<0.01)，说明乌头碱与6-姜酚配伍后，其增强大鼠心功能作用明显增强。

表4 各组大鼠给药后血流动力指标变化

注：与乌头碱组比较*p<0.05。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (7)

1.一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物，其特征在于，所述的天然药物组合物是由乌头碱、6-姜酚和甘草苷以重量计按1-5:5-10:100-200比例组成。

2.根据权利要求1所述的一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物，其特征在于，所述的天然药物组合物是由乌头碱、6-姜酚和甘草苷按1-2:5-10:100-150比例组成。

3.根据权利要求1所述的一种用于治疗心血管疾病的天然药物组合物，其特征在于，所述的天然药物组合物是由乌头碱、6-姜酚和甘草苷按1:5-10:100或2:5-10:150比例组成。

4.一种用于治疗心血管疾病的药物制剂，是由如权利要求1至3任一项所述的天然药物组合物和药用辅料组成。

5.根据权利要求4所述的一种用于治疗心血管疾病的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂。

6.如权利要求1至3任一项所述的天然药物组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的天然药物组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用，其特征在于，所述的心血管疾病是指心力衰竭。